DE1005067B - Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten Aminopropanolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten AminopropanolenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von bicyclisch. substituierten Aminopropanolen Es ist bekannt, daß Abkömmlinge des 3-Phenyl-propanol-(3)-amins der Formel CBHb(R) - C(OH) - CH, - CH, - NHa, wobei R ein Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, krampflösende Eigenschaften besitzen; in verstärktem Maße kommen diese denjenigen Aminoalkoholen zu, die sich vom 3-Phenyl-3-cyclohexyl-propanol-(3)-amin ableiten, und von diesen wiederum den Abkömmlingen des Morpholins und Piperidins (vgl. Ruddy und Mitarbeiter, Abstr. of Papers, September 1946, 14k; J. J. Denton und Mitarbeiter, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 71, S. 2050 bis 2056, (1949); R. W. Cunningham, J. Pharm. Exp. Therp. 1949, S. 151; britische Patentschriften 615 136, 646 198, 678 951). Den Literaturangaben zufolge haben sich diese Aminoalkohole als wertvolle Spasmolytika erwiesen.
- Es wurde nun gefunden, daß man neue, stark wirksame Verbindungen mit hervorragendem spasmolytischem Effekt mit verhältnismäßig geringen Nebenwirkungen und geringer Toxizität erhält, wenn man gemäß dem nachfolgend bezeichneten Verfahren solche Aminoalkohole herstellt, die an Stelle des Cycloalkylrestes einen Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylrest enthalten. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel wobei R1 einen Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch die Reste Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl substituiert sein kann, R2 ein Aryl, das gegebenenfalls durch die Reste Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy oder durch tertiäre Aminogruppen substituiert sein kann, R, einen a, ß Alkvlenrest und R4 und R5 je einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, besonders einen Piperidino- oder Morpholinorest, bedeuten, werden dadurch hergestellt, daß man einen Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylrest enthaltende 1-Amino-3-ketone der allgemeinen Formel wobei R1, R3, R4 und R5 die gleichen Reste wie oben bedeuten, mit aromatischen Organometallverbindungen der allgemeinen Formel R2 - M, wobei R2 den gleichen Rest wie oben und M ein Alkalimetall oder eine Magnesiumhalogenidgruppe bedeuten,- umsetzt, oder daß man aromatische 1-Amino-3-ketone der allgemeinen Formel wobei R2, R3, R4 und RS die gleichen Reste wie oben bedeuten, mit alicy clischen Organometallverbindungen der allgemeinen Formel R1 - M, wobei R1 und M die gleichen Bedeutungen wie oben haben, umsetzt und erforderlichenfalls die so erhaltenen ungesättigten Aminoalkohole durch Hydrierung in die gesättigten Abkömmlinge überführt.
- So stellt man beispielsweise das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(bicyclo-(1, 2, 2)-heptyl-2)-propanol-1 her, indem man entweder 3-Piperidino-1-(bicyclo-(1, 2, 2)-heptyl-2)-propanon-1 mit Phenylmagnesiumhalogenid, oder indem man 3-Piperidino-1-phenyl-propanon-1 mit (Bicyclo-(1, 2, 2)-heptyl-2)-magnesiumhalogenid umsetzt, oder indem man 3-Piperidino-1-(45 bicyclo-(1,2,2)-heptenyl-2)-propanon-1 bzw. (45 Bicyclo-(1,2,2)-heptenyl-2)-magnesiumhalogenid mit den vorgenannten aromatischen Reaktionskomponenten umsetzt und das entstandene 3-Piperidino-1-phenyl-1-(ds-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 nach üblichen Verfahren zum gesättigten Aminoalkohol hydriert.
- yAls Bicycloalkyle oder Bicycloalkenyle für R1 sind demnach auch solche verwendbar, welche durch Reste wie Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl substituiert sind. So erhält man beispielsweise aus 3-Piperidino-1-(7-isopropyl-6-methyl-45-bicyclo-(2, 2, 2)-octenyl-2)-propanon-1 mit einem Phenylmagnesiumhalogenid das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(7-isopropyl-6-methyl-d5- bicyclo-(2,2,2)-octenyl-2)-propanol-l . In analoger Weise können für R2 Arylreste mit den gleichen Substituenten wie -zuvor oder.äüch durch eine Alkoxy- oder eine tertiäre Aminogruppe substituierte Arylreste zur Anwendung gelangen. Beispielsweise erhält man aus 3-Piperidino-1-(,d,-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-pröpanon-1 mit einem p-Tölyl- oder o-Anisyl-magnesiumhalogenid das 3-Piperidino=1-(p-tolyl)- bzw. -(o-anisyl)-1-(d,- bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1.
- Die neuen bicyclisch sulxstituierten Basen sind meist gut kristallisierende Verbindungen# welche sich unter vermindertem Druck ohne Zersetzung destillieren lassen und die mit anorganischen oderorganischen Säuren meist gut kristallisierende Salze bilden.
- Beim Vergleich der pharmakologischen Wirkung be-IEännter Stoffe ähnlicher Konstitution; nämlich von erstens 1-Phenyl-l-cyclohexyl-3-piperidino-propanol-1 (vgl. die britische Patentschrift 646 198, Beispiel 2) und zweitens 2 - Cyciohexyliden - 1 - (3'. - piperidino - propyl) - cyclohexanol (vgl. die deutsche Patentschrift 862 446) mit dem neuen Verfahrensprödukt 3-Piperidino-l-phenyl-1-(45 bicyclo-(1,2,2)-heptenyl-2)-propanol-1 vomF.111°, Hydrochlorid F. 271' (gemäß Beispiel 2 bzw. 4) wurden die folgenden pharmakologischen Teste angewendet: 1. Es wurden die wirksamen Grenzschwellendosen in mg/kg i. v. ermittelt, die am Blutdruck der Katze die Wirkung einer Standarddosis von Acetylcholin (0,1 mg/kg) bzw. die durch elektrische Vagusreizung ausgelöste Blutdrucksenkung mit Sicherheit aufzuheben vermögen.
- 2. Es wurden die wirksamen Grenzschwellendosen in mg/kg i. v. bestimmt, die an der Katze eine durch präganglionäre elektrische Reizung ausgelöste Nickhautkontraktur bzw. eine Erregung der ganglionären Schaltapparate durch hohe Acetylcholingaben (0,25 mg/kg i. v.) mit Sicherheit zu unterdrücken vermögen.
- 3. An der weißen Maus wurden die für 50 °;" der Tiere letalen Dosen in mg/kg i. v. bestimmt.
- Dabei ergab sich, daß das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(ds bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 über stärkere anticholinergische Eigenschaften verfügt; dies zeigt sich besonders im Vagusreizversuch, wo bereits 0,2 mg ausreichen, um den Blutdruckabfall zu verhüten, während von 1-Phenyl-l-cyclohexyl-3-piperidino-propanol-1 und der Substanz gemäß der deutschen Patentschrift 862 446 die 21/z bis 5fachen Mengen erforderlich sind. Außerdem zeigt das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(d"-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl - 2) - propanol-1 stärkere ganglienblockierende Eigenschäften: 5 mg/kg unterdrücken die Nickhautkontraktur und bewirken, daß der durch hohe Acetylcholingaben ausgelöste Blutdruckanstieg in eine Blutdrucksenkung umschlägt. 1-Phenyl-l-cyclohexyl-3-piperidinopropanol-1 vermag in der gleichen Dosierung die Nickhautkontraktur nur abzuschwächen, während das 2-Cyclohexyliden-1-(3'-piperidino-propyl)-cyclohexanol in diesem Test sogar völlig unwirksam ist.
- Auch im Antagonismus gegen Acetylcholin ist das 1-Phenyl-l-cyclohexyl-3-piperidino-propanol=1 schwächer, da es nicht eine Umkehrung des Blutdruckeffektes zu verursachen vermag.
- Schließlich ist das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(d,- bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 bei intravenösen Zufuhren besser verträglich als die Vergleichssubstanzen; es verfügt demnach über eine wesentlich höhere therapeutische Breite, da trotz stärkerer Wirksamkeit die toxischen Dosen höher liegen als bei den Vergleichssubstanzen. Beispiel 1 3-Piperidino-l-phenyl-1-(45 bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-2-methyl-propanol-1 69,3 g 3-Piperidino-l-phenyl-2-methyl-propanon-1, Cls H21 O N, vom Kp., 165 bis 168°, werden in 300 ccm wasserfreiem Benzol gelöst und im Verlauf einer Stunde bei 0° zu einer ätherischen Lösung der Organomagnesiumverbindung aus 96g (ds-Bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-chlorid, 18,5 g Magnesiumspänen und 300 ccm wasserfreiem Äther hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend der Äther abdestilliert, bis die Innentemperatur 65 bis 70° erreicht hat. Zur Aufarbeitung wird die benzolische Lösung mit Eis und verdünnter Salzsäure behandelt, wobei sich der größte Teil des wenig wasserlöslichen Hydrochlorids des 3-Piperidino-l-phenyl-1-(d.- bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-2-methyl-propanol-1, C22 H" 01`T - H Cl, vom F. 252° abscheidet. Durch Versetzen einer methylalkoholischen Lösung des erhaltenen Hydrochlorids mit wäßrigem Ammoniak erhält man die freie Base als kristallines Pulver vom F. 130° (aus Methanol-Wasser). Aus dem salzsauren Filtrat des Reaktionsgemisches können durch Behandlung mit wäßrigem Ammoniak in Gegenwart von Salmiak neben unverändertem Ausgangsstoff weitere Mengen des Aminoalkohols gewonnen werden. Ausbeute 70 bis 75 % der Theorie. Beispiel 2 3-Piperidino-l-phenyl-1-(45 bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 65g 3-Piperidino-l-phenyl-propanon-1, C14H1sON, werden in 300 ccm Benzol gelöst und mit der Lösung einer Organomagnesiumverbindung aus 96 g (d,- Bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-chlorid,18,5 g Magnesiumspänen und 300 ccm Äther nach Beispiel 1 behandelt, und das Reaktionsgemisch wird entsprechend aufgearbeitet. Das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(d"-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, C"H2aON,. schmilzt bei 101°, sein Hydrochlorid bei 238°.
- Zur Gewinnung des entsprechenden gesättigten Aminoalkohols werden 31,1g der Base in 100 ccm halbnormaler Schwefelsäure gelöst und bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Nach 3 Stunden ist nahezu die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird filtriert und die freie Base mit verdünntem Ammoniak als kristallines Pulver gefällt. Das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(bicyclo-(1, 2, 2)-heptyl-2)-propanol-1, C21 H31 O N, siedet bei KP .7 175 bis 177° und schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei 105°. Ausbeute 80 bis 850/, der Theorie.
- Beispiel 3 3-Diäthylamino-l-phenyl-1-(db bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 22,1 g 3-Diäthylamino-1-(d5-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanon-1, C14H"ON, vom Kp.7 122 bis 123°, werden in 100 ccm Benzol gelöst, mit einer Grignardlösung aus 42,5 g Phenylbromid, 7,2 g Magnesiumspänen und 100 ccm Äther nach Beispiel 1 behandelt, und das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Das 3-Diäthylamino-l-phenyl-1-(A,-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, C2oH"ON, siedetbei Kp.9163 bis 167°. Ausbeute 30 bis 350/, der Theorie. Aus 3-Diallylamino-1-(d6-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanon-1 gewinnt man durch Umsetzung mit Phenylmagnesiumbromid das 3-Diallylamino-1-phenyl-1-(db-bicyclo-(1, 2, 2) -heptenyl-2)-propanol-1, C"H"ON, vom KP-7 184 bis 186°.
- Beispiel 4 23,3 g 3-Piperidino-1-(d5-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanon-1, C"H230N, vom KP-7 123 bis 126°, werden nach dem vorigen Beispiel mit Phenylmagnesiumbromid behandelt. Man erhält das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(ds bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, C21H"ON (Formelschema siehe Beispie12), vom F.111° aus Aceton. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 271' und ist die diastereomere Form des im Beispiel 2 beschriebenen ungesättigten Aminoalkohols.
- Durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd gelangt man zu derselben gesättigten Verbindung wie im Beispiel 2 beschrieben.
- Beispiel 5 3-Morpholino-l-phenyl-1-(d"-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, 23,5 g 3-Morpholino-1-(d;-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanon-1, C14 H2102 N, vom Kp. e 143 bis 145°, werden nach Beispiel 3 mit Phenylmagnesiumbromid behandelt, und man erhält das 3-Morpholino-l-phenyl-1-(ds-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, C2oH1702N, vom F.69,5°, dessen Hydrochlorid bei 267° (aus Methanol-Äther) schmilzt. Beispiel 6 3-Piperidino-1-(p-tolyl)-1-(d,-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 93g des im Beispiel 4 verwendeten 3-Piperidino-1-(ds-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanon-1 werden in 400 ccm Benzol gelöst und mit der Lösung einer Organomagnesiumverbindung aus 171 g p-Tolylbromid, 26,5 g Magnesiumspänen und 400 ccm Äther gemäß den vorigen Beispielen umgesetzt zum 3 - Piperidino -1 - (p - tolyl) -1-(d.-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, C22H310N, vom F. 79°; sein Hydrochlorid schmilzt bei 224°. Beispiel 7 3-Piperidino-1-(o-anisyl)-1-(A,-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 93 g des im Beispiel 4 verwendeten 3 - Piperidino-1-(ds-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanon-1 werden mit o-Anisylmagnesiumbromid, das aus 187 g o-Anisylbromid, 26,5 g Magnesiumspänen und 400 ccm Äther bereitet wurde, nach Beispiel 1 umgesetzt zum 3-Piperidino-1-(o-anisyl)-1-(d,-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, C22 H3102 N, vom F. 111'; sein Hydrochlorid schmilzt bei 215°. Beispiel 8 3-Piperidino-l-phenyl-1-(7-isopropyl-6-methyl-d.-bicyclo-(2, 2, 2)-octenyl-2)-propanol-1 30,3g 3-Piperidino-1-(7-isopropyl-6-methyl-d5-bicyclo-(2, 2, 2)-octenyl 2)-propanon-1 vom Kp., 170 bis 175° werden -in 100 ccm Benzol gelöst und- mit einer ätherischen Phenylmagnesiumbromidlösung, die aus 47,1 g Phenylbromid, 8 g Magnesiumspänen und 100 ccm Äther bereitet wurde, nach Beispiel l behandelt. Man erhält das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(7-isopropyl-6-methyl-d.-bicyclo-(2, 2, 2)-octenyl-2)-propanol-1, C"H"ON, vom Kp.7 235 bis 238° als dickflüssiges Öl; sein Hydrochlorid schmilzt bei 91'.
- Beispiel 9 3-Pyrrolidino-l-phenyl-1-(d,-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1 21,9 g 3-Pyrrohdino-1-(4.-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl 2)-propanon-1, C14 Hzl O N vom Kp., 109 bis 111', werden mit Phenyhnagnesiumbromid aus 39,3 g Brombenzol und 6,6 g Magnesiumspänen in 250 ccm Äther umgesetzt, wobei 3-Pyrrolidino-l-phenyl-1-(ds-bicyclo-(1, 2, 2)-heptenyl-2)-propanol-1, C2oH"0N vom F.103° (aus verdünntem Aceton), erhalten wird. Ausbeute 30 bis 40 % der Theorie. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 246° (aus Wasser).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten Aminopropanolen der allgemeinen Formel wobei k1 einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste substituierten Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylrest, R2 einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder tertiäre Aminogruppen substituierten Arylrest, R3 einen a, ß-Alkylenrest, R4 und R5 je einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, besonders einen Piperidino- oder Morpholinorest, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daB man einen Bicycloalkyl-oder Bicycloalkenylrest enthaltende 1-Amino-3-ketone der allgemeinen Formel wobei R1, R3, R4 und R:, die gleichen Reste wie oben bedeuten, mit aromatischen Organometallverbindungen der allgemeinen Formel R2 - M, wobei R2 den gleichen Rest wie oben und M ein Alkalimetall oder eine Magnesiumhalogenidgruppe bedeuten, zur Umsetzung bringt, oder daB man aromatische 1-Amino-3-ketone der allgemeinen Formel wobei R2, R3, R4 und R" die gleichen Reste wie oben bedeuten, mit alicyclischen Organometallverbindungen der allgemeinen Formel R1 - M behandelt, wobei R1 und M die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und erforderlichenfalls die nach den vorgenannten Arbeitsweisen hergestellten ungesättigten Aminoalkohole durch Hydrierung in die gesättigten Verbindungen überführt. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Patentschrift Nr. 862 446; britische Patentschrift Nr. 646 198.
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| DEK17396A DE1005067B (de) | 1953-03-14 | 1953-03-14 | Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten Aminopropanolen |
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| DE1005067B true DE1005067B (de) | 1957-03-28 |
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- 1953-03-14 DE DEK17396A patent/DE1005067B/de active Pending
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