DE2257397A1

DE2257397A1 - Neue dekahydrochinolinolderivate, vererfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2257397A1
Application number: DE2257397A
Authority: DE
Inventors: Maurice Prost; Marcel Urbain
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1971-11-23
Filing date: 1972-11-23
Publication date: 1973-05-30
Also published as: US3882129A; DE2257397B2; DE2257397C3; GB1364723A; CH562801A5; FR2160939B1; BE791678A; NL176171B; NL176171C; FR2160939A1; ES408929A1; NL7215791A

Description

OOR7397

PATENTANWÄLTE L Δ <J I O *J I

Dipl,lng. P. WIRJH · Dr. V. SCHMIEDrKOWARZIK DlpWng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

^{TELEFONf0e11)} 287014 ©Η- ESCHENHEIMER STBASSE 39

Br. 101
Wd/Sch

LABAZ

Avenue Pierre 1er de SerMe 39

F-75 Paris 8e

Frankreich

Heue Dekahydrochinolinolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

309822/1172

_ 2 —

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterozyklische Verbindungen, und zwar auf neue Dekahydrochinolinolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Dekahydrochinolinolderivate.

Die erfindungsgeraäßen Dekahydrochinolinolderivate Bind Verbindungen der allgemeinen Formel:

O-C-KHR-

in welcher R₁ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, eine zykloaliphatische Gruppe, z.B. Zyklopentyl oder Zyklohexyl; eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe substituiert ist; oder eine Aralkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe; und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man 1-/"~4-(4-Fluor-phenyl )-4-oxo-bu tyl/-4- hydro xy-trans-dekahydrochinolin der folgenden Formel:

2 "2 2

II

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vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Zimmertemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: · -

'■■■■■ χ ■■■-..■■

III

Cl-C-R₂

in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Ep , Chlor oder eine Phenoxygruppe bedeutet, ..-··. ·

umsetzt, um ein Thio- oder Karbonyloxyderivat der allgemeinen Formel: .. - - ^ ·

•.. ' IV

¹H₂-CH₂-CH₂-C-^

in welcher X und Rp dieselbe Bedeutung wie oben haben, zu erhalten, i^elches mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel: .

in welcher R^ dasselbe wie in Formel I bedeutet, vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol,und bei Zimmertemperatur kondensiert werden kann, um den entsprechenden Dekahydrochinolinolkarbaminsäureester der Formel I in Form seiner freien Base zu bilden,v/elcher dann gegebenenfalls mit einer, organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um das-entsprechende pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalz von diesem zu bilden.

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Die Ausgangsverbindung der Formel IIj nämlich 1-/"4-(4-FIuOrphenyl)-4-oxo-butyl7-4-hydroxy-trans-dekahydro chinolin * kann durch Umsetzung von 4-Hydroxy-trans-dekahydrochinolin mit einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:

HaI-CH₂-CH₂-CH₂-Z-^ ^y-F YI

in welcher Hai Chlor, Brom oder Jod und Z die Gruppen:

• 8 0

Π oder y bedeutet,

hergestellt werden.

Diese Reaktion wird vorzugsweise entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, oder in einem alkoholischen Medium, z.B. in Butanol oder wässrigem Äthanol, oder in einem ketonartig en Medium, z.B. in Azeton oder Methyläthylketon, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, vorzugsweise einem alkalischen Karbonat, z.B. Kaliumkarbonat oder Natriumbikarbonat, durchgeführt.

Die Reaktion, die durch Verwendung kleiner Mengen an Kaliumiodid beschleunigt werden kann, wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Wenn Z eine Ketalgruppe bedeutet, kann diese Gruppe gegebenenfalls durch Erhitzen in einem wässrigen sauren Medium weiter zu einer Oxogruppe hydrolysiert werden.

Die halogenhaltigen Verbindungen der Formal VI können gemäß dem in Ind. Chim. Beige 1960, 2£, 1075 beschriebenen Verfahren "hergestellt werden, und die Ketalisierung kann durch bekannte Verfahren erfolgen.

- 5 -j O 9 8 2 2 / 1 1 7 2

^--Hydroxy-trans-dekahydrochinolin ist eine bekannte Verbindung und kann durch Reduktion von ^--Oxo-trans-dekahydrochinolin gemäß dem in Bull. Acad. Sei. USSR, 1962, 1599 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bei diesem Verfahren entsteht eine Mischung aus achsialen und äquatorialen Isomeren. Deshalb erhält man durch die Umsetzung von 4-Hydroxy-trans-dekahydrochinolin mit der halogenhaltigen Verbindung der Formel VI die Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich T-/ 4~(4—Fluorphenyl )-4- oxo-butyl/⁷-^- hydroxy-trans-dekahydrochinolin ,in Form einer Mischung der achsialen und äquatorialen Isomeren. Diese Mischung kann aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit der Isomeren in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in zwei Fraktionen getrennt werden. Bisher hat die Anmelderin noch nicht bestimmt, ob die in aromatischen Kohlenwasserstoffen unlösliche Fraktion aus den achsialen oder den äquatorialen Isomeren oder möglicherweise aus einer Mischung der beiden besteht. Dasselbe gilt auch für die lösliche Fraktion. Deshalb wird im folgenden der Begriff "Form (1)" benutzt, um jenes Carbinol der Formel II zu bezeichnen, dessen Rf-Wert in dem gewählten Test bei der Dühnschichtchromatographie höher liegt als derjenige des entsprechenden isomeren Carbinols, welches mit "Form (2)" bezeichnet wird. Die Ergebnisse des entsprechenden Dünnschichtchromatographie-Tests sind aus der beiliegenden Zeichnung ersichtlich. Die Einzelheiten des Tests waren wie folgt:

Träger: Kieselgel Merck HF 254 . -

Dicke: o,25 mm '
(Aktivierung,von 30 Minuten bei 110⁰O)

'Entwicklung- und Sättigungslösungsmittel (in Ammoniakatmosphäre)

Hexan: 50,0 ml
Chloroform: 47,5 ml
Methanol: 2,5 ml .

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Technik: Ansteigen von 10 cm (3 Wanderungen) Abgeschieden: 200 ,ug (Chloroformlösung) Sichtbarmachung: U.V. hei 2540 & in Joddampf

(1) = 1-/~4-(4-I^lluor-phenyl)-4-oxo-hutyl7-4-hydroxy-tiansdekahydrochinolin /""Form

. (2) = 1-/~4-(4-i^<luor-phenyl)-4-oxo-hutyl7-4-hydroxy-trans-. dekahydrochinolin /"Form (2j/

Das Isomere "Form (1)" ist das Carbinol der Formel II, welches in einem aromatischen Kohlenwasserstoff leichter löslich ist und einen Schmelzpunkt bei 111 - 113°C besitzt, während das Isomere "Form (2)" jenes Carbinol der Formel II ist, das in einem aromatischen Kohlenwasserstoff weniger löslich ist und dessen Schmelzpunkt bei 110⁰C liegt.

Dieselben Bezeichnungen "Form (1)" und "Form (2)" werden im folgenden benutzt, um die entsprechenden Isomeren der Substanzen der Formeln IV und I zu bezeichnen, deren Ausgangsprodukt entweder "Form (1)" oder "Form (2)" des Carbinols der Formel II ist.

Folglich können die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I unter Verwendung von Derivaten der Formel II als Ausgangsprodukte gleichermaßen für "Form (1)" und "Form (2)" der Derivate der Formel II zur Herstellung der entsprechenden Isomeren der Formel I angewendet werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine unerwartete anti-adrenergische Wirksamkeit hinsichtlich bestimmter Brenzkatechinamine, wie Epinephrin und Norepinephrin.

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-7-· I2B7397

Es würde gefunden; daß Verbindungen, die unter· die Definition der Formel I fallen, eine starke. Wirköariikeit gegen die Toxizität dieser biogenetischen Amine besitzen. Sie üben eine Gegenwirkung .siü verschiedenen sys.temiseheh Effekten, der betrdffenen Brenzkäteohinamine aus ,irisbesondere auf Effekte, die im kardiovaskulären System auftreten, wie durch Epinephrin und Norepinephrin verursachte arterielle Hypertension und durch Epinephrin verursachte Tachykardie. Es würde auch gefunden, daß diese Verbindungen die Menge des Epinephrine, das versuchs-. weise im Herzen von Tieren erhöht worden war, sowie bestimmte, durch Stress verursachte biologische Störungen verringern.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch eine Anti-Arhythmie>Wirkung, die bei Dosen von 1 bis 10 mg/kg bei verschiedenen Arten von Herzarhythmie', wie sie versuchsweise bei Tieren hervorgerufen wurde, wie z.B. ventrikularerTachykardie, die durch Substanzen, die den Herzrhythmus stören können, wie Strophantin, Bariumchlörid öder Azetylcholin, verursacht wird, wirksam wird.

Es wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sedative Wirkung aurj wotilität ausüben. Wie von DE SCHEPPER in seiner Diskussion über die anti-adrenergischen Verbindungen, die seiner "Introduction pharmacologique generale" (siehe "Compendium des Specialites pharmaceutiques beiges" - 1. Ausgabe, Seite 38, 1972) entnommen ist, ausgeführt wird, kann diese (sedative Wirkung) hinderlich sein, obwohl sich normalerweise eine gewisse Gewöhnung bemerkbar macht - andererseits kann sie jedoch in den Fällen, in denen eine Beruhigung notwendig ist j nützlich sein. Es wurde beobachtet, daß die motorsedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenem Ausmaß auftritt. So wurde z.B. festgestellt, daß.einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie in den therapeutischen Dosen verwendet werden, wie sie zur Hervorrufung einer anti-adrenergischen oder anti-arhythmischen-Wirkung üblich sind, eine merkliche sedative Wirkung auf die Motilität ausüben, während andere in dieser Hinsicht praktisch wirkungslos sind.

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Die erfindungsgemäßen anti-adrenergischen und anti-arhythmjlschen Verbindungen können daher im Hinblick darauf, ob eine sedative Wirkung erwünscht ist oder nicht, ausgewählt werden.

Schließlich wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine günstige Wirkung auf fibrinolytische und thrombolytische Vorgänge ausüben.

Aufgrund dieser verschiedenartigen Eigenschaften ist es sicher, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Dienste bei der Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems adrenergisehen Ursprungs, wie z.B. bestimmten Formen von Hypertension Tachykardie und Arhythmie, Erkrankungen des periphere» vaskuläreri Systems, wie Arteriitis,und atheromatösen und thrombotischen Zuständen, bei denen Epinephrin und Norepinephrin eine Rolle spielen können, leisten werden. Darüber hinaus ist die anti-arhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf Arhythmien adrenergischen Ursprungs beschränkt, was sie zu einem wertvollen Mittel bei der Behandlung aller Arten von Arhythmie macht. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer selektiven Wirksamkeit hinsichtlich der Wirkungen von Epinephrin und Norepinephrin bei der Regulierung jener cerebralen Funktionen, in welchen diese beiden Brenekatechinamine bekanntermaßen eine Rolle spielen, von Nutzen sein.

Es gibt zur Zeit zahlreiche Substanzen, die sowohl eine antiadrenergische Wirkung besitzen als auch den Herzrhythmus in Fällen von Arhythmie wieder herstellen. Obwohl die meisten dieser Substanzen zufriedenstellende Ergebnisse hervorbringen, so sind sie doch nicht frei von unerwünschten Nebenwirkungen. So haben einige anti-adrenergische Mittel, insbesondere jene des OC-Typs, im allgemeinen adrenolytische Eigenschaften und 'können daher oft Bradykardie,Hyperaktivität des Magen-Darm-Trakts und insbesondere orthostatische Hypotension auslösen. Folglich ist es notwendig, bei Verwendung dieser Substanzen die für Jeden einzelnen Patienten benötigte Dosis zu bestimmen,

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um das Auftreten von orthostatischer Hypotension so weit wie möglich zu vermeiden. Dies bedeutet für den Arzt eine langwierige und heikle Aufgabe. -

Dekahydrochinolinolderivate mit pharmakologischen Eigenschaften sind bereits bekannt. In J. Med. Ohem. 9, 455-457 (1966) wird z.B. berichtet, daß die Isomeren von .1-Methyl~4-phenyl-transdekahydro-4-propionoxychinolin eine analgetische Wirkung besitzen. ·

Bisher wurde jedoch noch nichts über anti-adrenergische und änti-arhythmische Verbindungen der Dekahydroehinolinol-Reihe berichtet. Es war daher nicht möglich, vom derzeitigen Stand der Technik eine anti-adrenergische oder anti-arhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen' abzuleiten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen Klasse von anti-arhythmischen und anti-adrenergischen Verbindungen, insbesondere von oc-anti-adrenergischen Mitteln, welche frei -von adrenolytischer Wirkung sind. Es wurde nicht gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, selbst in hohen Dosen, die hypertensiven Wirkungen von Epinephrin umkehren. Polglich können bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen die oben genannten Nachteile, welche von der adrenolytisehen Wirkung herrühren, vollkommen ausgeschaltet oder zumindest beträchtlich verringert werden.

Von KERWIN et al. (siehe BURGER - Medicinal Chemistry - 2. Ausgabe, Seite 576, 1960) ist bekannt, daß die bekannten antiadrenergischen Mittel "zu schwach oder zu kurz anhaltend in ihrer Wirkung sind, um wirksam zu sein; die stärkeren und länger wirkenden haben Nebenwirkungen, die ihre Nützlichkeit beschränken". Dieser Autor kritisiert hier insbesondere die ot-antiadrenergischen Mittel, die adrenolytisch wirken. Hieraus läßt sich folgern, daß die Suche nach einem idealen änti-adrenergischen Mittel, nämlich nach einem, welches keine adrenolytisahe

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Wirkung hat, von äußerster Wichtigkeit ist.

In dieser Hinsicht sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ein wertvoller Beitrag zur Förderung der anti-adrenergisehen Therapie.

Zur Verdeutlichung der antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Toxizität von Epinephrin und Norepinephrin wurden verschiedene Versuche durchgeführt, um zu bestimmen, welche Dosen der entsprechenden Verbindungen Mäusen verabreicht werden müssen, um das Überleben von 50 % der Tiere nach Verabreichung der bekannten LD^₀₀-Menge dieser Brenzkatechinamine sicherzustellen.

Es wurde das folgende Verfahren angewendet,wobei Epinephrin als Brenzkatechinarain verwendet wurde.

Die Mäuse wurden in 6 Gruppen zu je 20 Tieren aufgeteilt.Die folgenden Dosen der zu untersuchenden Verbindung wurden auf intragastrischem V/eg verabreicht:

Gruppe	Dosis in mg/kg der zu
	untersuchenden Verbindung
1	50
2	25
3	10
4	5
5	2,5
6	1

30 Minuten später wurde 1 mg/kg Epinephrin (d.h. d ie LD₁₀₀- Menge) jeder Gruppe von Tieren intravenös injiziert. Dann wurde die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die die Sterblichkeit^

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die unter den angswendeten VersTichsbedingungen durch das Epinephrin ausgelöst worden wäre, um 50 $ reduzierte, "bestimmt.. Diese Schutzdosis wird in der folgenden Tabelle als in mg/kg angegeben.

Alle Verbindungen wurden in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Saureadditionssalzes, wie als Hydrochlorid, Säureoxalat, Säurefumarat oder Methansulfonat, verwendet. . ^;

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Tabelle I

V-F

X	^R1	Schutzdosie gegen Ep inephrin-Toxiζ itat = ED₅₀ (mg/kg)	Form
O	Wasserstoff	2,50	(D
O	Methyl	5,00	(D
O	Äthyl	7,50	(D
O	Isopropyl	7,50	(D
O	Allyl	17,50	(D
O	Phenyl	3,75	(D
O	4-Methoxy-phenyl	3,75	(D
O	4-Fluor-phenyl	2,50	(D
O	4-Chlor-phenyl	5,00	CD
O	4-Brom-phenyl	2,50	(D
O	3-Chlor-phenyl	17,50	(D
O	Cyclopentyl	5^,00	(D
O	Cyclohexyl	17,50	(D
S	Wasserstoff	7,00	(D
S	Methyl	25,00	(D
S	Isopropyl	12,50	(D
S	Phenyl	15,00	(D
S	3-Chlor-phenyl	25,00	(D
O	Wasserstoff	25,00	(2)
O	Allyl	25,00	(2)

Es wurde gefunden, daß der ED,-₀-Wert von Thymoxamin unter denselben Bedingungen 25 mg/kg ist.

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Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antagonistische Wirkung hinsichtlich der allgemeinen Toxizität von Epinephrin besitzen-, insbesondere die Verbindungen: 4-/~(4-Brom - phenyl)-karbamoyloxy_7-1-/"4-(4-fluorphenyl )-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin /""Form (1.17, 4-Karbamoyloxy-1-/""4-(4-f luor-phenyl )-4~oxo-butyl_;7-transdekahydrochinolin /"Form (I)J und 4-/""(4-Chlor-phenyl)-karbaraoyloxv7-1-/~4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-tran s-dekahydrochinolin /"Form (1^7 (im folgenden Verbindung A, Verbindung B bzw. Verbindung C genannt), die 5- bis 10-mal wirksamer als Thymoxamin sind.

Es wurden auch Versuche mit Hunden, die mit Natriumpentobarbital anästhetisiert und atropinisiert worden waren, durchgeführt, um die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich durch Epinephrin verursachter Hypertension zu demonstrieren.

Diese Versuche zeigten, daß z.B. die Verbindung B bei intravenöser Verabreichung einer.Dosis von 2 mg/kg eine merkliche Verringerung der Hypertension bewirkte. Um mit Thyraoxamin die ^; gleiche Verringerung einer durch Epinephrin hervorgerufenen Hypertension zu erreichen, wurde eine Dosis von 10 mg/kg, intravenös verabreicht, benötigt.

Es wurden weitere Versuche durchgeführt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich Arhythmie verschiedenen Ursprungs zu bestimmen. Für diese Versuche wurden als Arhythmie-verursachende Mittel Strophantin, Bariumchlorid und Azetylcholin verwendet.

In diesen Versuchen wurde gefunden, daß die in einem Hund durch das Verfahren nach Harris et al mit Strophantin hervorgerufene ventrikuläre Tachykardie durch Verabreichung der Verbindung B rasch beseitigt und der Sinus-Rhythmus wiederhergestellt wurde.Der normale Herzrhythmus hielt zumindest während der anschließenden zweistündigen Beobachtungszeit an.

309822/1172 " .. "

Positive Ergebnisse wurden auch in Versuchen erzielt, bei denen nach dem Verfahren von Van Dongen durch eine intravenöse Injektion von 3 mg/kg Bariumchlorid bei einem anästhetisierten Hund ventriculare Extrasystölen erzeugt wurden. Durch intravenöse Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbindung B wurde der normale Rhythmus innerhalb einiger Sekunden wiederhergestellt. Es wurde außerdem gefunden, daß der auf diese Weise hergestellte normale Rhythmus durch eine weitere Dosis von 3 mg/kg Bariumchlorid, die 30 Minuten später intravenös verabreicht wurde, in keiner Weise beeinträchtigt wurde. Dies zeigt, daß die Verbindung B bei Arhythmie sowohl heilend als auch vorbeugend wirkt.

In einem weiteren Versuch mit anästhetißierten Hunden wurde nach dem Verfahren von Scherf et al durch Azetylcholin hervorgerufenes Vorhofflimmern durch die intravenöse Verabreichung von 5 mg/kg der Verbindung B innerhalb von 60 Sekunden behoben und der Sinus-Rhythmus wiederhergestellt. Der Herzrhythmus blieb, zumindest während der anschließenden dreistündigen Beobachtung, normal.

Weitere pharmakologische Versuche wurden mit Mäusen durchgeführt, um die sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Motilität zu bestimmen.

Die Tiere wurden zunächst in zwei Gruppen aufgeteilt, wovon einer die zu untersuchende Verbindung auf intragaatrischem V/eg verabreicht wurde, während die andere Gruppe, die Vergleichsgruppe, eine äquivalente Menge des Arzneimittelträgers, welches mit der zu untersuchenden Verbindung verwendet wurde, erhielt. Dreißig Minuten später wurde jede Gruppe in einen zylindrisch geformten Behälter gegeben, durch den ein Lichtstrahl projiziert wurde.

Mittels einer photoelektrischen Zelle wurde registriert, wie oft die Tiere jeder Gruppe in einer Zeit von 15 Minuten den Lichtstrahl passieren. Derselbe Versuch wurde mit mehreren

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Gruppen von Mäusen durchgeführt, bei denen die Dosis der zu untersuchenden Verbindung jeweils variiert wurde.

Der A-D₁-Q-Wert ("active depressive dose 50", d.h. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die auf 50 % der Tiere eine depressive Wirkung ausübt) kann auf diese Weise bestimmt werden.

Alle Verbindungen wurden in Porm eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie HydroChlorid, Säureoxälat, Säurefumarat oder Methansülf onat, untersucht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden- Tabelle aufgeführt. T

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Tabelle II

X	^R1	Depressiver AD^Q-Wert in mg/kg-*	Form
O O O O O O O O O O O O S S S S S S	Wasserstoff Methyl Äthyl Isopropyl Allyl Phenyl 4-Methoxy-phenyl 4-Fluor-phenyl 4-Chlor-phenyl 4-BroTD-phenyl 3-Chlor-phenyl Benzyl Methyl n-Propyl Isopropyl Allyl Phenyl 3-Chlor-phenyl	20 10 50 50 15 35 35 35 100 75 50 10 35 20 10	(D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D (D
O O	Wasserstoff Allyl	20 15	(2) (2)

■1 Π 9 8 2 2 M 1 7 2

Aufgrund der obigen Tabellen I und II, in denen die Dosis, die dem EDp-Q-Wert gegenüber der allgemeinen Toxizität von Epinephrin bzw. der motordepressiven Wirkung ADj-q bei Mäusen entspricht, angegeben ist, kann man, ;je nach der erwünschten Wirkung, wie folgt auswählen:

- entweder die Verbindungen, bei denen im Verhältnis zwischen der motorsedativen Wirkung und der anti-adrenergischen Wir-

» kung die antiadrenergische Wirkung überwiegt, wie bei Verbindung A und C,

- oder die Verbindungen,' bei denen die sedative Wirkung maximal ist, wie bei Verbindung B.

Aufgrund ihrer beträchtlichen sedativen Wirkung, welche bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, wie z.B. Verbindung B, kennzeichnet, werden diese von besonderem Wert auf dem Gebiet der JNeuropsychiatrie und insbesondere bei der Behandlung verschiedener Geistesstörungen sein*

Es wurde auch eine Reihe von Toxizitätsversuchen durchgeführt, inbesondere akute Toxizitätsversuche bei Mäusen und Ratten durch Verabreichung auf intragastrischem und intraperitonealem Weg.

Für die akuten Toxizitätsversuche an Mäusen wurden die Tiere in fünf Gruppen zu je 10 Tieren geteilt. Jede Gruppe erhielt durch intragastrische Verabreichung eine unterschiedliche Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die in 5 $igem Gummi-arabikum suspendiert war. Es handelte sich um die folgenden Dosen:

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309822/1172

Gruppe	mg der Verbindung B
1	300
2	500
3	750
4	1000
5	1500

Die mit. der Verbindung B erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Dosis in	Anzahl c	ler	Todesfälle	7	nach:
mg/kg	24 Std.	48	Std.		Tagen
300	0		0		0
500	0		0		0
750	2		2		2
1000	4		4		4
1500	5		5	5

Aus diesen Ergebnissen kann man errechnen, daß der LDj-Q-Wert der Verbindung B bei Mäusen bei intragastrischer Verabreichung 1100 mg/kg beträgt.

Auf intraperitonealem Weg wurde die Verbindung 5 Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht. Jede Gruppe von Tieren erhielt eine unterschiedliche Dosis der Verbindung B in einer wässrigen Lösung. Die auf diese Weise verabreichten Dosen waren wie folgt:

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3 09822M172

Gruppe mg der Verbindung B

1 125

2 150

3 175

4 200

5 ' 250 -

Die mit der Verbindung B erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Dosis in mg/kg	Anzahl	der Todesfälle	nach:
125	24 Std	. 48 Std. 7	Tagen
150	0	0	1
175	2	2	2
200	3	3	3
250	7	8	8
10	10	10

Aus diesen Ergebnissen läßt sich errechnen, daß der Q der Verbindung B bei Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung bei 180 mg/kg liegt.

Es wurde gefunden, daß der LD,~₀-Wert der Verbindungen A und B bei Ratten und bei intragastrischer Verabreichung mindestens bei 2500 mg/kg bzw. 1500 mg/kg und bei intraperitonealer Verabreichung bei etwa 300 mg/kg bzw. 155 mg/kg liegt.

Es wurde auch gefunden,daß Thymoxamin im Vergleich zu diesen

-

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Werten viel stärker toxisch ist; sein LD,-Q-Wert liegt, wenn es z.B. Mäusen auf intraperitonealem Weg verabreicht wird, bei 75 mg/kg.

Bei therapeutischer Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthält, verabreicht. Der Träger kann ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger der Art sein, wie sie normalerweise bei der Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden, z.B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen: destilliertes Wasser, Benzylalkohol, Milchzucker, Stärke, Talkum , Magnesimnstearat, Polyvinylpyrrolidon, Monokaliumphosphat, dihydratisiertes Dinatriumphosphat, Alginsäure, kolloidales Siliziumoxyd, Polyäthylenglykol.

Die Zusammensetzung kann in einer für die gewünschte Verabreichung geeigneter Form hergestellt werden, wobei es sich um orale, parenterale oder rektale Verabreichung handeln kann.

Die Zusammensetzung wird in für den klinischen Gebrauch geeigneten Dosierungseinheiten, die der jeweiligen Verabreichungsart angepaßt sind, hergestellt. Die Dosierungseinheit kann z.B. eine Tablette, eine Pille, dosiertes Pulver,eine Kapsel, Sirup, eine sterile Lösung in einem verschlossenen Behälter, wie z.B. eine Injektionsampulle, oder ein Suppositorium sein. Die Menge an aktivem Wirkstoff in jeder Dosierungseinheit ist so dosiert, daß für jede therapeutische Verabreichung eine oder mehrere Einheiten benötigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

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Beispiel 1

4-Karbamoyloxy-1 ~/~4·- (4-f luor-phenyl )-4-oxo-butyl7--transdekahydroohinolin-hydroChlorid /""Form (1)7*

a ) 4-Hydroxy-trana-dekahydro chinolin

Eine Suspension von 532 g Aluminiumisopropylat in 1 Liter trockenem Isopropanol wurde unter Rückfluß erhitzt j und eine lösung von 326 g (2,13 Mol) 4-Oxo-trans-dekahydrochinolin in 425 ml trockenem Isopropanol wurde tropfenweise zugegeben. Das sich bildende Keton wurde während 2 Stunden ständig mittels eines Dean-Stark-Systems beseitigt. Durch Zugabe von Isopropanol wurde ein gleichbleibendes Volumen aufrechterhalten. Wach der Beseitigung des Ketons wurde die Mischung weitere 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der auf diese Weise gebildete Komplex wurde durch Zugabe von 950 ml Wasser und 2 1 Benzol zersetzt. Das sich bildende Aluminiumhydroxyd wurde abfiltriert und das Filter mit etwa 2 1 Benzol gewaschen.

Nachdem die Benzolphase getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Bei diesem Verfahren erhielt man 200 g rohes 4-Hydroxy-trans-dekahydrochinolin (Schmelzpunkt bei 120 - 145⁰C), was einer Ausbeute von 62,2 $ entspricht.

b ) 1 ->£"4- ( 4-Pluor-phenyl) -4--oxo-butyJL7-4-hydro xy-tran s-dekahydrochinolin

Abtrennung von "Form (2)"

Eine Lösung von 200 g rohem 4-Hydroxy_rtrmis--dekahydröchinolin und 350 g 4-Chlor-1,1-äthylendioxy-1-(4-fluor-phenyl)-butsn in 2 1 n-Butanol wurde 72 Stunden lang in Anwesenheit von 200,2 g trockenem Kaliumkarbonat unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, die anorganische Ausfällung abfiltriert,

. 309822/1172

das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 1,5 1 Benzol aufgenommen. Dann wurde die Benzollösung unter Rühren in eine Salzsäurelösung (4OO ml konzentrierte Salzsäure und 1000 ml Wasser) gegossen. Um die Hydrolyse der Ketalgruppe vollständig durchzuführen, wurde 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Mischung abdekantiert, die wässrige Phase mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 2 1 Benzol 15 Minuten lang bei 18 - 20⁰O extrahiert. %n beiden Phasen wurde eine Ausfällung beobachtet und abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 47 g der unlöslichen Form von 1-/~4-(4-Pluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-hydroxy-transdekahydrochinolin /"Form (2^7» Schmelzpunkt bei 85 - 95⁰C (unkorrigiert), was einer Ausbeute von 11 $> entspricht.

Abtrennung von "Form (1)"

Danach wurde die organische Phase des zuvor erhaltenen Filtrats abdekantiert , mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der rohe Rückstand umkristallisiert. Durch dieses Verfahren wurden 238 g der löslichen Form von !-/^-(-i-Fluor-phenyl)^- oxo-"butyl7-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin /""Form (1j,7i Schmelzpunkt bei 95 - 100⁰C, abgetrennt, was einer Ausbeute von 58 % entspricht.

Nachdem das rohe Produkt mit Hexan gewaschen worden war, erhielt man 174,5 g der reinen Verbindung, Schmelzpunkt bei 108 - 109⁰C, was einer Ausbeute von 42 i» entspricht.

c) 4,~Karbamoyloxy-1/'"4-(4-fluor-phenyl)-»4-oxo-~butyX7~tran8-dekahydrochinolin-hydro Chlorid /""Form (1)7

■ 520 ml einer 20#igen Phosgenlösung in Toluol wurde auf eine Temperatur zwischen -5° und O⁰C abgekühlt. Dieser Phosgenlösung (0,545 Mol) wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 174 g 1-/""4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-hydroxy-transdekahydrochinolin /""Form (I)J in 2 1 einer Toluol-Benzol-

- 23 309822/1172

Mischung (Verhältnis 1 ; 1 ) zugegeben. Dann wurde 3 Stunden lang bei O⁰C und.danach 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt ♦ - ·

TJm den Überschuß an Phosgen zu entfernen, wurde die Reaktionsmischung zuerst 2 Stunden an Vakuum angeschlossen und dann auf etwa 40 - 45⁰C erhitzt. Nachdem etwa 750 ml an Lösungsmitteln abdestilliert worden waren, wurde die Lösung, welche 4as entsprechende 4-Chlor-karbonyloxy-derivat /"Form (1^7 enthielt, welches auf diese Weise gebildet worden war, auf O⁰G abgekühlt, mit Ammoniak gesättigt und 48 Stunden gerührt, wonach dann 500 ml Wasser und 500 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung zugegeben wurden. Die Mischung wurde nochmals 24 Stunden gerührt,·dann wurde die Lösung abfiltriert und das Filter mit Wasser gewaschen.

Auf diese Weise erhielt man 187,5 g rohes 4-Karbamoyloxy-i-/~"4-(4-fluor-phenyl) -^-oxo-butylZ-trans-dekahydro chinolin /""Form (1_)7, welches nach dem Umkristallisieren aus Ä'thylazetat 144,5 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 110⁰C ergab.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde hergestellt, indem man 218,5 g der in einer Mischung von Methanol und Äthylazetat aufgelösten Base mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelte, bis man einen stark sauren pH-Wert erhielt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, bis sie anfing auszukristallisieren, dann ließ man sie abkühlen, und die sich bildenden Kristalle wurden danach durch Filtrieren abgetrennt.

Auf diese Weise erhielt man 147,5 g 4-Karbamoyloxy-1-/~4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin-hydro-•Chlorid /"Form (I)J, Schmelzpunkt bei 252 - 254⁰C, was einer Ausbeute von 67,5 % entspricht.

. - 24 309822/1172

- 24 - Beispiel 2

4-Allylkarbamoyloxy-1-_J/~4~(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trän's-» dekahydrochinolin-hydrochlorid /""Form 027

Aus 3,19 g (0,01 Mol) 1-/~4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4- hydroxy-trans-dekahydrochinolin /""Form 027 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das entsprechende 4-Chlorkarbonyloxy-derivat /""Form 027 hergestellt. Zu der das 4-Chlor-karbonyloxy-derivat /"Form 027 enthaltenden Benzollösung wurden 10 ml Allylamin, aufgelöst in 25 ml Benzol, gegeben, und die entstandene Lösung ließ man 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur umsetzen.

Dann wurden 100 ml Wasser zugegeben, und nach einer Stunde wurde die Lösung durch Zugabe von Kaliumkarbonat alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wurde abdekantiert, und nach einer weiteren Extraktion mit Benzol wurde die Benzolphaae mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Benzol entfernt und das rohe Produkt aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,30 g 4-Allylkarbamoyloxy-1-/~"4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin /""Form (127, Schmelzpunkt bei 92⁰C.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde hergestellt, indem man eine Lösung der Base in Äther mit gasförmiger Chlorwasserßtoffßäure behandelte; das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 148 - 160⁰C (wenn es aus Ithylazetat umkristallisiert worden war).

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem • entpprechenden 4-Chlor-karbonyloxy-derivat /""Form 027 und dem entsprechenden Amin hergestellt:

- 25 -309822/1172

- 25 Verbindung Schmelzpunkt in ⁰G

1^""4-(4-Pluor-phenyi)-4-oxo-butyl7-4-methyl- · kärbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin-hydro-

chlorid /""Form (1^7 119-122

4-Äthylkarbämoyloxy-1 -/~"4- (4-f luor-phenyl )-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin-.hal■b-

oxalat /"Form (1j/ 146-150

1 -/"4- (4-Fluor-phenyl) -4-oxo-l)u tyl/-4-n-propylkarbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin—halb-

oxala-fc /""Form (127 123-130

1-/""4-(4-I^lluor-phenyl )-4-oxo-butyl7-4-isopropylkarbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin-halb-

fumarat /""Form (1^7 +90

1-/~4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-phenylkarbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin-hydro-

chlorid /"Porra (1J_7 144-146

• i7/~"4- (4-Fluor-phenyl) -4-oxo-but yl7-4-/""'( 4-raethoxy-phenyl)-karbamoyloxy_7-trans-dekahydrochinolin-hydrochlorid /"Form (1JT7 149 -

-S'luor-phenyl)-karbamoyloxyy-i-/"*"4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-traris-dekahydrochinolin-hydrochlorid /~Porm (1^7 120-123

4/~(4-Chlor-phenyl)-karbamoylox27-1-/"4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin-hydroChlorid /~IOrm (1^7 191 -

4-/""( 4-Bro m-phenyl)-kar bamoyl oxj_7-1-/""4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans-dekahydroehinolin-hydrochlorid ^"Porm (1j/ 165-175

■■—·■■ .

309822/1172

4-/~(3-Chlor-phenyl)-karbaraoyloxv/-1-/~4-(4·- fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin-methansulfonat /""Form (Ij/ 179-181

4-Benzylkarbamoyloxy-1-/~~4-(4-fluor-phenyl)- ■

4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin-hydro-

chlorid /"Form (1j/ 112—115

4-Cyclopentylkarbaraoyloxy-i-/~4-(4-fluorphenyl )-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolinmethansulfonat /""Form (1j/ 209 - 210

4-Cycl ohexylkarbamoyl oxy-1 -/~4- (4-f luorphenyl )-4-oxo-butyl/-trana-dekahydroch inolinhydrochlorid /"Form (1j/ 120 - 125

Beispiel 3

4-Karbamoyloxy-1-/~4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl/-trans-dekahydrochinolin /""Form (1j/

Unter Rühren wurden 11,73 g (0,075 Mol) Phenylchlorformiat tropfenweise zu einer Lösung von 15,97 g (0,05 Mol) 1-/~"4-(4-Pluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin /"Form (1j/ in 10 ml Pyridin und 160 ml Benzol gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß eine Temperatur zwischen O⁰C und 30⁰C aufrechterhalten wurde. Es wurde 48 Stunden lang, bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde die Lösutig in eine wässrige Lösung aus Natriumkarbonat gegossen. Die wässrige Phase wurde abdekantiert und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit .Aktivkohle entfärbt;danach wurde das Lösungsmittel entfernt." Dann wurden 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol zu dem Rückstand gegeben. Nachdem die Lösung 34 Stunden lang bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde sie abfiltriert und das Filter mit Äther gewaschen.

" ^V - 27 -

309822/1172

Auf diese Weise erhielt man 11,1 g rohes ^- _J^~4-.(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochiiiolin /""Form 027, Schmelzpunkt bei 94 - 95⁰C.

Beispiel 4

4-Karbaraoyloxy-1-/~~4-(4-fluor-ph^enyl)^-öxo-butylT'-tranB-dekahydrochinolin-hydroChlorid /""Form (2^7

Aus 3,19 g (0,01 Mol) des in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhaltenen 1 -/""4-(4-Fluor-phenyl )-4-oxo-butyl7-4~hydroxytrans-dekahydrochinoline /""Form (2)J wurde das entsprechende 4-Chlor-karbonyloxy-derivat /""Form (2)J in Tetrahydrofuran, auf ähnliche Weise-wie in Beispiel 1, hergestellt.

Das 4-Chlor-karbonyloxy-derivat /"Form (2^7 wirde dann mit Ammoniak umgesetzt und die so erhaltene Verbindung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise abgetrennt und aus Azeton umkristallisiert» ·

Durch dieees Verfahren erhielt man 1,5 g 4-Karbamoyloxy-1-/"4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans~dekahydrochinolin /""Form (2)_7» Schmelzpunkt bei 153 - 155°C.

Das entsprechende Hydrochlorid wurde aus einer ätherischen Lösung der freien Base und Chlorwasserstoffsäure in bekannter Weise hergestellt und wurde aus einer · A'thylazetat-Azetqn-Methanol-Mischung umkristallisiert; sein Schmelzpunkt lag dann bei 243 - 244⁰C

In derselben Weise wurden durch Umsetzen des entsprechenden 4-Chlor-karbonyloxy-derivat8 /""Form (2^7 mit den entsprechenden Aminen die folgenden Verbindungen hergestellt:

- 28 -309822/1172

- 28 Verbindung Schmelzpunkt in C

4-Allylkarbamoyloxy~1-/~*4-(4-fluor-phenyl) ^

4-oxo-butylT-trans-dekahydrochinolin-hydro-

chlorid /"Form (2J/ 224 - 226

chlorid /"Form (2)J 232 - 234

4-/~~( 4-Chlor-phenyl) -karbämoyloxy_7-1 -£"A- (4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl_7-tran8-äekahydrochinolin-hydrochlorid /""Form (2^7 215 - 218

1-/~"4-(4-Fluor-phenyl )-4-oxo-butyl7-4-/~"4-methoxy-phenyl)-karbamoyloxy_7-trans-dekahydrochinolin-hydrochlorid /""Form (2^7 203 - 205

4-/"* (3-Chlor-phenyl) -karbamoyl oxjj-1 -/~4- (4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-tians-dekahydrochinolin-hydrochlorid /""Form (2}/ 231 - 233

Beispiel 5

1 -/""4- (4-Fluor-phenyl) -4 -oxo-bu t yl7~4- th i oka rbamoyl oxy-trän sdekahydrochinolin-hydrochlorid /"Form (1^7

3,19 g (0,01 Mol) 1-/""4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin /""Form (1^7, aufgelöst in 40 ml Benzol, wurden 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit 2,3 g (0,02 Mol) in 10 ml Benzol gelöstem Thiophosgen umgesetzt, •um das entsprechende 4-Chlor-thiokarbonyloxy-derivat /"Form zu bilden.

Durch teilweise Abdestillation des Benzols wurde der, Überschuß an Thiophosgen entfernt,und durch ein dem in Beispiel 1 be-

- 29 -309822/1172

Verfahren;
schriebenen/ähnlichen Verfahren wurde das 4-Chlor-thiokarbonyloxyderivat /"Form (1J_7 mit Ammoniak behandelt, um 1,27 g 1 -/""4- (4-Fluor-phenyl-}-4-oxQ-butylJ7-4-thiokarbaraoyl oxy-transdekahydrochinolin /""Form O_-]/ zu erhalten. Das in bekannter Weise aus der Base hergestellte Hydrochlorid hatte einen
Schmelzpunkt bei 223 - 225°C, wenn es. aus einer Äthylazetat-Azeton-Methanol -Mischung umkristallisiert worden war.

Durch dasselbe Verfahren, jedoch unter Verwendung des 4-Chlorthiökarbonyloxy-derivats /""Form 027 ^m^ &^em entsprechenden Amin anstelle des Ammoniaks, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmel z-punkt in C

.1-/~4-(4-I^lluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-methyl-

thiokarbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin-

hydrochlorid /""Form (1^7 - 191 - 193

1-/"4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-n-propylthiokarbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin-hydrochlorid /"Form (1^7 ' * 200 - 202

1-/~4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-isopropyl-

thiokarbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin-hydro-

chlorid /""Form (1^7 183-185

4-Allylthiokarbamoyloxy-1-/~4-(4-fluor-phenyl)-

4-oxo-butyl7-trans-dekahydrochinolin-hydro-

chlorid /""Form (1^7 180-182

1 -/""4- (4-Fluor-phenyl) -4=-oxo-butyl7-4-phenyl-

thiokarbamoyloxy-trans-dekahydrochinolin-

fumarat /"Form (1^7 193 - 194

4-/"( 3-Chlor-phenyl )-thiokarbamoyloxy_7-1-/"4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-trans-dekahydro-. ' '

chinolin-fumarat /"Form (1J7 184 - 185

309822/1172' - 30 -

_ 30 -

Beispiel 6

Durch Granulieren und Pressen der folgenden Bestandteile nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Tabletten hergestellt:

Bestandteil mg pro Tablette

4-Karbamoyloxy~1-/"4-(4-fluor-phenyl)-4-

oxo-butylZ-trans-dekahydrochinolin-hydro-

chlorid /"Form (1^7 * 40,0

Laktose 90,0

Stärke 54_f0

Polyvinylpyrrolidon 6,0

Alginsäure , 4»0

Talkum 4_f0

Kolloidales Siliziumoxyd 0,5

Magnesiumstearat 1,5

200,0 Beispiel 7

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden aus den folgenden Bestandteilen zur Injektion geeignete Lösungen hergestellt:

Injektionslösung I

Bestandteil mg

,4-Karbamoyloxy-1-/~"4-(4~fluor-phenyl)-4-oxobuty^-trans-dekahydrochinolin-hydrochlorid /"Form (1^7 10,0

Benzylalkohol 10,0

- 31 -309822/1172

Polyäthylenglykol 400 40,0

Destilliertes Wasser auf · * 1,0 ml

Injektionslösung II Bestandteil mg

4-Kärbamoyloxy-1 -/~*4-(4-fluor-phenyl )-4-oxo-

butyl7-trans-dekahydrochinolin-hydrochlorid

/""Form (1_27 10,0

Benzylalkohol . ." 20,0 Monokaliumphosphat 1,5

Dinatriumphosphat · 2HgO 1,0

Polyvinylpyrrolidon 20,0

Destilliertes Wasser auf 1_T0 ml

309822/1172

Claims

Pa t en t a η s ρ r ü ehe
/

Derivate von 1-/~4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-hydroxytrans-dekahydrochinolin £~1?0Tm (1^7» dessen Carbinol einen höheren Rf-Wert in einer gewählten Probe bei der Dünnschicht· Chromatographie aufweist als derjenige des entsprechenden isomeren Carbinols, der allgemeinen Formel:

0-C-NHH

in welcher R^ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, eine zykloaliphatische Gruppe, vorzugsweise Zyklopentyl oder Zyklohexyl, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe; und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen.

2. 1-/~4-(4-Fluor-phenyl)-4-pxo-butyl7-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinderivat /"Form (1^7 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom bedeutet.

3 0 9 8 7 2/1172

3. 1 -/~*4- (4-Fluor-phenyl) -4-oxo-bu tyl/-4-hy dro xy-trans-dekahydrochinolinderivat /""Form (1J/ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß IL eine 4~Brora-phenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Dekahydrochinolinolderivaten /"Form (I)J nach Anspruch 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -^f4-(4-J¹IuOr-phenyl)-4-oxo· butyl7~4-hydroxy-Ttrans-dekahydrochinolin /""Form ("\)J der Formel:

dessen Rf-Wert in einer gewählten Probe bei der Dünnschichtchromatographie höher liegt als derjenige des entsprechenden isomeren Carbinols, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

Il

L>X—w>—JXn ' XXX

in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₂ ein Chloratom oder eine. Phenoxygruppe bedeutet,

umsetzt und das ThIo- oder Karbonyloxyderivat /""Form (1j/ der allgemeinen Formel:

- 34 -

Ί09Β22/Π72

^IVa

in welcher X und Rg dieselbe Bedeutung wie oben haben,

in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel:

in welcher R. dasselbe wie in Formel I bedeutet,

kondensiert, um das erwünschte Dekahydrochinolinölderivat zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt, um das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalz zu erhalten.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol verwendet wird.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur Bekämpfung von Herzarythmie, Arteriitis und Hypertension, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1-3 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

- 35 -J 0 9 8 2 2 / 1 1 7 2

- 35 ·

Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur Bekämpfung von Geistesstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

Derivate von 1-/"4-(4-i^lluor-phenyl)-4-oxo-butyl7-4-hy,droxytrans-dekahydrochinolin /""Form (2^7» dessen Carbinol einen niedrigeren Rf-Wert in einer gewählten Probe bei der Dünnschichtchromatographie aufweist alß derjenige des entsprechenden isomeren Garbinols, der allgemeinen Formel:

in welcher IL Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, eine zykloaliphatische Gruppe, vorzugsweise Zyklopentyl oder Zyklohexylj eine Phenylgruppe, . die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe substituiert ist; oder eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppej und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen.

-.36 -

109822/1 17

9. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Dekahydrochinolinolderivaten /"Form (2^7 nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-/""4-(4-^Iluor-phenyl7-4-oxo-butyl7-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin /"Form (2J/ der Formel:

H₁

-F

dessen Rf-Wert in einer gewählten Probe "bei der Dünnschicht« Chromatographie niedriger ist ale derjenige des entsprechenden isomeren Carbinols, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

Il

Cl-C-R,

III

In welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R„ ein Chloratom oder eine Phenoxygruppe bedeutet,

umsetzt und das Thio- oder Karbonyloxyderivat /"Form (2j[7 der allgemeinen Formel:

IV.

-F

309822/1172

- 37 in welcher X und R« dieselbe Bedeutung wie oben haben,

in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel:

in welcher R.. dieselbe Bedeutung wie in Formel I^ hat,

kondensiert, um das erwünschte DekahydrsDchinolinolderivat zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt, um das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalζ zu erhalten.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol verwendet wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere zur Bekämpfung von Herzarhythmie, Arteriitis, Hypertension und Geistesstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach . Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.

09822/1171'

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