DE1720018B2 - N-monosubstituierte pyrrylaminoaethanole - Google Patents

N-monosubstituierte pyrrylaminoaethanole

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DE1720018B2 DE19671720018 DE1720018A DE1720018B2 DE 1720018 B2 DE1720018 B2 DE 1720018B2 DE 19671720018 DE19671720018 DE 19671720018 DE 1720018 A DE1720018 A DE 1720018A DE 1720018 B2 DE1720018 B2 DE 1720018B2
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Description

CHOH -CH2-NHR1
U)
in der R eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe und Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen :c nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
C — CH1
in der R eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe und Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel bestehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken pliarmakologisch günstig auf das Zentralnervensystem, das periphere autonome System oder das kardiovaskulär? System, wie später noch näher ausgeführt wird.
Das Verfahren zur Herstellung der N-monosubstituierten Pyrrylaminoäthanole ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
— N — R1
(Π)
C)
C — CH, — N — R1
ill)
in der R und Ri die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropoxyd als Reduktionsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 900C während einer Zeit von 2 bis 60 Stunden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R und Ri die zuvor genannte Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropoxyd als Reduktionsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 90° C während einer Zeit von 2 bis 60 Stunden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
-CHOH-CH1-N
Ri HI 45 1) ί
\		 N
CH2 - C ,Hs R
CHOH-CH1-N
CH2 — C1. H,
in der R und Ri die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, bei einer Temperatur von 15 bis 60° C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bis zur Aufnahme der theoretischen Menge mit Wasserstoff behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure umsetzt. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
60
6-s in der R und Ri die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, bei einer Temperatur von 15 bis 60°C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bis zur Aufnahme der theoretischen Menge mit Wasserstoff behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
Die Arbeitsweise unter Punkt a) ist besonders
brauchbar, um nur die Ketogruppe zu reduzieren, wenn im Molekül andere Gruppen vorhanden sind, die durch die Hydrierung beeinflußt werden können.
Als Hydrierkataiysator kann man 5%iges Palladiumauf-Kohle verwenden.
Die Arbeitsweise unter Punkt b) ist besonders brauchbar, wenn keine anderen Gruppen im Molekül vorhanden sind, die durch katalytische Hydrierung beeinflußt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden, können gemäß der Offenbarung der britischen Patentschrift 11 54 742 hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze gemäß der Erfindung können durch Umsetzung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I entweder mit der chemisch äquivalenten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter Abtrennung des Salzes durch Konzentration und Abkühlen oder mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Dijthyläther cder Chloroform, unter direkter Abscheidung des gewünschten Salzes hergestellt werden. Beispiele dieser organi sehen Salze sind diejenigen mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon- oder Hydroxybenzoesäure. Die bevorzugten Salze gemäß der Erfindung sind diejenigen mit einer aromatischen Hydroxycarbonsäure, wie p-Hydroxybenzoe-, Gentisin-, Gallus-, Protokatechu- oder ]3-Resorcyl säure. Beispiele für anorganische Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff und Schwefel säure.
Pharmakologische Eigenschaften Zentralnervensystem
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen Ri einen niederen Alkylrest bedeutet, wie Methyl und Äthyl, zeigen deutliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem; diesi Wirkungen sind sympathetische Reizvorgänge, die entsprechend der verabreichten Dosis in Hypermobilität, Zittern und Krämpfen oder Zuckungen, bestehen. Die erfindungsgemäßeK Verbindungen erhöhen die analgetische Kodeinwirkung und besitzen direkte analgetische Eigenschaften.
Autonomes Nervensystem
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Wechselwirkung mit sympathetischer Aktivität und sympathicomimetische sowie iympathicolytische Effekte. Andererseits scheint der parasympathetische Abschnitt kaum berührt zu sein. Was die sympathicolytischc Aktivität anbelangt, so werden die Verbindungen < der allgemeinen Formel I, in der Ri einen Rest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze bevorzugt. l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-isopropylaminoäthanol wirkt dem hemmenden sympathicomimetischen System durch selektive Blockierung der
ir j3-adrenergischen Rezeptoren entgegen. Die Untersuchung dieser Eigenschaften wurde dadurch ausgeführt, daß man den Antagonismus gegen N-Äthylnoradrenalin, dessen hypotensiver Effekt durch l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-isopropylaminoäthanol umgekehrt wird, und
ι« die Tachykardie und Hypotension mißt, die bei Tieren in vivo durch N-isopropylnoradrenalin hervorgerufen wurden. Die die vorstehend genannten Effekte hervorrufende wirksame Dosis betrug 3 bis 5 mg/kg intravenös.
Kardiovaskuläres System
Wenn R: einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, zeigen die erfindüngsgemäßen Verbindungen eine hypertensive Wirksamkeit und erhöhen die Herzfrequenz, während sie hypotensive und Bradykardieeffekte zeigen, wenn Ri einen Rest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
Vergleichsversuche
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit 2-n-Butylamino-l-p-hydroxyphenyläthanol, das als Verbindung mit vasodilatatorischer Aktivität bekannt ist, verglichen. Die Versuche erfolgten an isolierten Rattenartorien unter elektrisch transmuraler Stimulierung (T. E. Nicholas, J. Pharm. Pharmacol., 1969, 21, S. 826 bis 832), Die Verbindungen wurden in einer physiologischen Lösung in einer Konzentration von 500 μ/ml aufgelöst und mit konstanter Geschwindigkeit von 0,1 ml/Min, in die Arterien eingeführt. Bestimmt wurde der Aktivitätsindex, der durch folgende Gleichungdefiniert ist:
Aktivitätsindex —
maximale Hemmung in %
Minuten Peilusion · Dosis in μΜ/Μιπ
Bei dieser Gleichung bedeutet:
a) Maximale Hemmung in %
Die in geeigneter Weise durchströmte Arterie (vgl. Beschreibung in J. Pharm. Pharmac., 1965, 21, S. 826 bis 832) wird in regelmäßigen Zeitabständen elektrischer Stimulierung unterzogen, die eine Vasokonstriktion hervorruft und so zu einer Druckerhöhung führt. Die Druckänderungen werden mit Hilfe eines Stathmann-Transduktors graphisch registriert.
Aus der jeweils im Versuch aufgenommenen graphischen Darstellung ergeben sich die folgenden Drucke:
60 R = Grundperfusionsdruck in der von Krebsscher
Lösung durchströmten Arterie, Ps = Druck in der von Krebsscher Lösung durchströmten Arterie unter elektrischer Stimulierung, Pi = Druck in der von Krebsscher Lösung durchströmten Arterie unter elektrischer Stimulierung, wobei zur Krebsschen Lösung die auf ihre therapeutische Aktivität zu untersuchende Substanz zugesetzt ist. Lösungskonzentration 500 y/ml, Geschwindigkeit 0,1 ml/Min.
Die maximale Hemmung in % berechnet sich wie folgt:
P1 - P., = (H
maximale Hemmuni· in "/■
a - b
-« = ■ 100.
b) Minuten Perfusion
Zeit (Min.) zur Erreichung der maximalen Hemmung des Ansprechens auf die elektrische Stimulierung (Plateau), durch Perfusion der Arterie mit einer Lösung der Konzentration 500y/ml bei konstanter Zufuhrgeschwindigkeit von 0,1 ml/Min.
c) Dosis in uM/Min.
Menge an verabreichter, zu untersuchender Substanz, ausgedrückt in Mol (um vergleichbare Werte zu erhalten).
Es wurden auch die LDso-Werte der untersuchten Verbindungen bestimmt.
Man erhielt folgende Ergebnisse:
Verbindung
Aktivi- LD50
tätsindex (mg/kg)
2-n-Butylamino-l-p-hydroxy- 5,17 170
phenyläthanol
(Stand der Technik )
l-[<x-(N-Phenyl)-pyrryl]-2-iso- 12,5 115,0
propyfaminoäthanoi
l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-n-butyl- 57,2 87,5
aminoäthanol
l-[Ä-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-n-butyl- 57,2 98,8
aminoäthanoI-Hydrochlorid
Beispiel 1
7 g (0,082 Mol) l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-(N'-benzyl-N'-methyl)aminoäthanol, 1 g 5°/oiges Palladium auf Kohle und 25 ml absolutes Äthanol werden in eine 100-ml-Flasche einer Hydriervorrichtung mit Atmasphärendruck eingebracht. Die Mischung wird auf etwa 500C erwärmt und bei dieser Temperatur gehalten, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren aus der Reaktionsmischung entfernt und die Lösung unter verringertem Druck konzentriert. Der Feststoffrückstand an l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-methylaminoäthano! wiegt 5,4 g und wird durch Kristallisation aus Diisopropyläther gereinigt. F = 84 bis 86° C.
Durch analoge Arbeitsweisen wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
![*{NBeniyl)p>rr>J
2-propylaminoätbano!
l-[a-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-isopropylaminoätharioi
i -[a-(N - Benzyl)-pyrryl]-
2-isopropylaminoäthanoi-
hydrochlorid
l-[«-( N-Benzyl)-pyrry I]-
2-butylaminoäthanol
1-[a-(N-Benzyl)-pyrryi]-
2-isobutylaminoäthanol
l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-
2-sek.-butylaminoäthano!
l-[«-(N-Phenyl)-pyrryl]-2-isopropyiaminoäthanoi
l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-
2-isopropylaminoäthanol-
p-hydroxybenzoat
F.
F.
F.
F.
F.
F.
F.
F.
135 bis 14 j C/ 0,4bisü,5 mi,. HG 101 bis 1Oi-C (Zersetzung)
S3 bis 85= C 85,5 bis 86,5°C
165 bis 175CC/ 0,5 bis 0,6 mm Hg 91 bis 93°C
140 bis 142=C (Zersetzung)
l-[«-(N-Benzyl)-pyrryl]-2-äthylaminoäthanol
F. = 94 bis 96°C
Beispiel 2
6,85 g (0,03 Mol) l-Benzyl-2-methylaminoacetylpyrrol und 55 ml Methylalkhol werden in einen 100-ml-Viernalskolben eingebracht, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Rückflußkondensator und einem Thermometer ausgestattet ist. Die Lösung wird gerührt und eine Mischung von 2,27 g(0,06 Mol) Natriumborhydrid in 6 ml Wasser langsam durch den Tropftrichter mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß das Lösungsmittel ohne äußeres Erhitzen leicht zurück fließt. Nachdem die Zugabe beendet und die anfängliche Reaktion zurückgegangen ist, wird die Mischung gerührt und 6 Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt.
Die Lösungsmittel werden unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Diäthyläther geschüttelt, das Lösungsmittel durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt und der feste Rückstand an l-[«-(N-BenzyI)-pyrryl]-2-methylaminoäthanol mit einem Gewicht von 6,2 g durch Kristallisation aus Diisopropyläther gereinigt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-monosuhstituierte Pyrrylaminoäthanole der allgemeinen Formel I
Die Erfindung betrifft N-monosubstituierte Pyrrylaminoäthanole der allgemeinen Formel I
CHOH "CH1- NHR1
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