DE1670048C3 - Neue Norscopolaminderivate - Google Patents

Neue Norscopolaminderivate

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DE1670048C3 DE1670048A DEB0085554A DE1670048C3 DE 1670048 C3 DE1670048 C3 DE 1670048C3 DE 1670048 A DE1670048 A DE 1670048A DE B0085554 A DEB0085554 A DE B0085554A DE 1670048 C3 DE1670048 C3 DE 1670048C3
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norscopolamine
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Rolf Dr. Banholzer
Werner Dr. Schulz
Gerhard Dr. Walther
Helmut Dr. Wick
Karl Prof. Dr. Zeile
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Description

in der R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2—3 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise racemisches oder optisch aktives Norscopoiamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
10
15
20
R-X
(Π)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
35
CH-CH-CH2
NR CHOCOCH-C6H5
CH-CH-CH2 CH2OH
(D
R-X
(H)
mittel verwenden, d.h. die Reaktion läuft auch ohne zusätzliches Lösungsmittel ab.
Falls die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat durchgeführt wird, fallen die Norscopolamin-Derivate der allgemeinen Formel I als tertiäre Basen an. Sie können nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführt werden. Man kann auch ein erhaltenes Säureadditionssalz durch doppelte Umsetzung (»Umsalzen«), z. B. mittels Silbersulfat, in üblicher Weise in ein anderes gewünschtes Säureadditionssalz überführen. Diese Salze besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldämpfende und anticholinergische Eigenschaften und werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von Quartärverbindungen benötigt, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.
Die erfindungsgemäßen Tertiärverbindungen selbst sind ebenfalls wirksame Arzneimittel. Ihre spasmolytische Wirkung wurde am isolierten Meerschweinchendarm nach Magnus »Versuche am überlebenden Dünndarm von Säugetieren« (Pflüger's Arch. [1904], S. 123—151) bestimmt Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in Atropin-Einheiten (Wirkung des Atropin—1) angegeben, aus der auch die an Mäusen nach peroraler Applikation ermittelten LDso-Werte ersichtlich sind. Die Toxizitäi des Scopolamins liegt nach subkutaner Applikation bei 1700 mg/kg.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive Derivate des Norscopolamins der allgemeinen Formel
worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2 — 3 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, werden erfindungsgemäß durch Umsetzung von racemischem oder optisch aktivem Norscopoiamin mit etwa äquivalenten Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel
45
50
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, hergestellt. Die Umsetzung wird nach Methoden, die für derartige Reaktionen üblich sind, durchgeführt. Man kann in einem üblichen inerten Lösungsmittel wie Äther, niederen Alkoholen, Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff arbeiten, vorzugsweise aber arbeitet man in Acetonitril. Man kann bei günstigen Lösungseigenschaften des Alkylierungsmittels auch dieses selbst gleichzeitig als Lösungs-
bO
Spasmo-
lyse		 LD50
mg/kg p.o.
(-)-N-Äthylnorscopolamin-
hydrochlorid		 1,8 800
(-)-N-PropylnorscopoIamin-
hydrochlorid		 0,5 2000
(±)-N-Isopropylnorscopol-
hydrochlorid		 4,9 600
Vergleichssubstanzen:
6-Methoxytropinbenzilat-
methobromid		 0,05 —
4-Phenylbenzyl-atropinium-
methobromid		 0,1 -
Scopolamin 0,5 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können allein oder zusammen mit üblicherweise verwendeten Hilfs- oder Trägerstoffen als Arzneimittel Anwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(— J-N-Äthylnorscopolamin-hydrochlorid
•4,5g (0,05 Mol) (-)-Norscopolamin und 5,4g (0,05 Mol) Äthylbromid werden in 30 ml Acetonitril gelöst, in dieser Lösung 5,3 g (0,05 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat suspendiert und zum Sieden erhitzt.
Nach 2,5 und 5 Stunden werden jeweils 5,4 g (0,05 Mol) Äthylbromid und 5,3 g (0,05 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. Nach einer Umsetzungsdauer von 10 Stunden werden die anorganischen Natriumsalze abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Den Destillationsrückstand löst man in Äther auf, schüttelt mit wenig Wasser
aus und destilliert den Äther nach dem Trocknen ab. Das und 8 Stunden, Gesamtreaktionsdauer 20 Stunden.
durch Zugabe der entsprechenden Menge Chlorwasserstoff erhaltene Hydrochlorid wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 188 -190° C,
[«]£-- 263Vc= 2,0).
Ausbeute: 15,1 g(85,l%d.Th.).
Beispiel 2
(—J-N-n-Propylnorscopolamin-hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Die Zugabe des n-Propylbromids erfolgt jedoch nach 5 Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmelzpunkt 177 -178° C, [a]S = -30° (c= 2,0). Ausbeute: 15,8 g (85,8% d. Th.).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 kann analog hergestellt werden:
Beispiel 3 (± J-N-Isopropylnorscopolamin-hydrochlorid Weiße Kristalle (aus Methanol-Äther), Schmelzpunkt213-214oC(Zers.)[*]ä = ±0(c=2).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Racemische oder optisch aktive Norscopolaminderivate der allgemeinen Formel I
CH-CH-CH,
NR CHOCOCH-C6H5
CH-CH-CH2 CH2OH (I)
DE1670048A 1966-01-26 1966-01-26 Neue Norscopolaminderivate Expired DE1670048C3 (de)

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