DE1620007C3

DE1620007C3 - Decahydroisochinoline

Info

Publication number: DE1620007C3
Application number: DE1620007A
Authority: DE
Inventors: Ian William Memphis Tenn. Mathison (V.St.A.)
Original assignee: Marion Laboratories Inc Kansas City Miss (vsta)
Current assignee: Marion Laboratories Inc Kansas City Miss (vsta)
Priority date: 1965-07-16
Filing date: 1966-06-10
Publication date: 1974-10-03
Also published as: DE1620007B2; US3379730A; DE1620007A1; FR5619M; GB1144246A

Description

(I)

worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Decahydroisochinoline gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Hydroxy-isochinolin der allgemeinen Formel

OH

(Π)

N-R

mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft Decahydro-isochinoline der allgemeinen Formel

OCH₃

O —CO

Tabelle I

Verbindung	LD₅₀	ED₅₀	Wirksam keit")	T. I.")
	(mg/kg i. p.)	(mg/kg i. p.)	1,0
Chinidin	187	60	2,9	3,1
A	63	21	1,3	3,0
B	88	45	2,2	2,0
C	76	27	2,8

Die erfindungsgemäßen Isochinolinderviate sind wertvolle antiarrhythmische Mittel; da Chinidin das wichtigste bekannte Mittel zur Behandlung der Arrhythmie des Herzens ist, wurde Chinidin als Vergleichssubstanz zur Prüfung der antiarrhythmischen Aktivität dieser Isochinoline verwendet. In den folgenden Ausführungen und Tabellen ist das 2-Äthyl-5 - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy) - decaisochinolin in seiner cis-Form mit A und das 2-Methyl-5-(3',4', 5' - trimethoxybenzoyloxy) - decahydro - isochinolin in seiner cis-Form mit B und in seiner trans-Form mit C bezeichnet.

Die Prüfung der antiarrhythmischen Wirksamkeit erfolgte nach der von L a w s ο η in Journal Pharmacol. Exptl. Therap., 16,22(1968), veröffentlichten Methode, ") Wirksamkeit in bezug auf Chinidin = 1.
^b) Therapeutischer Index (LD₅₀ZED₅₀).

Aus der vorstehenden Tabelle folgt, daß 45 mg/kg B und 27 mg/kg C bei der Prüfung der antiarrhythmischen Aktivität 60 mg/kg Chinidin äquivalent sind. Wenn man diese Werte auf das isolierte Atriummaterial zurück extrapoliert, dann ist es offensichtlich, daß der Prozentabfall in der spontanen Atriumschlagzahl um einen Faktor von 1,3 erniedrigt werden muß, was klar auf die Überlegenheit von B über Chinidin bei äquivalenten therapeutischen Dosen hinweist. Für C muß ein Faktor von 2,2 berücksichtigt werden, um zu äquivalenten therapeutischen Dosen zu kommen. Man muß also in Wirklichkeit 10 mg/1 Chinidin und 5,5 mg/1 C vergleichen. Unterstellt man einen linearen Verlauf der Dosis/Reflexkurve, dann ergibt sich, daß C bei 5,5 mg/1 zu einer Erniedrigung der spontanen Atriumschlagzahl von 22% führt, während 10 mg/1 Chinidin einen Abfall von 28% bewirken. Demnach sind A, B und C dem Chinidin insoweit überlegen, als sie zu einer geringeren Herzschwächung führen.

Die therapeutischen Indizes von A (3,0) und C (2,8) liegen nur ganz geringfügig unter dem therapeutischen Index von Chinidin, wobei indes zu beachten ist, daß A, B und C eine wesentlich höhere Wirksamkeit als Chinidin haben.

Zur Prüfung der antiarrhythmischen Aktivität wurden weitere Vergleichsversuche mit isolierten Präparaten der Herzvorhöfe von Meerschweinchen durchgeführt.

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II

Verbindung	ED₂₀ (mg/1)	y
Chinidin A, Base	8,62 2,44	26,53 12,36

Wie aus der Tabellen ersichtlich, ist die Verbindung A dem Chinidin therapeutisch überlegen, da zu berücksichtigen ist, daß äquivalente therapeutische Dosen (ED₂₀-Werte) von A (2,44 mg/1) eine Verringerung der spontanen Atriumschlagzahl (y) von lediglich 12,3% herbeiführen, während Chinidin (8,62 mg/1) zu einer Verringerung von 26,53% führt. Das bedeutet infolgedessen, daß bei äquivalenten antiarrhythmischen Dosen Chinidin eine wesentlich größere Herzschwächung herbeiführt als A. Die von der Verabreichung von A herrührende geringere Herzschwächung ist infolgedessen ein beachtlicher Vorteil dieser Verbindung. Diese an isoliertem Gewebe erzielten Vergleichswerte wurden durch Versuche an anästhesierten unverletzten Hunden bestätigt, wie aus der folgenden Tabelle III hervorgeht; es ist offensichtlich, daß nach der Verabreichung von A eine geringere Herzschlagverlangsamung eintritt als nach der Verabreichung von Chinidin.

Tabelle III

' Wirkung von A und Chinidin auf Elektrokardiogramm, arteriellen Blutdruck und Herzschlag anästhesierter Hunde

Die Messung des Herzschlages erfolgt in Schlägen je Minute (vgl. »Technicians Guide to Electrocardiography«).

Verbindung	Infusionszeit Minuten	Blutdruck (mm Hg)	Herzschlag	(-2)
A")				(0)
0,8 mg/kg/min	Kontrolle	129")	150	(-5)
	1	127 (-2f)	147	(-V)
	3	126 (-2)	150
	5	121 (-6) ·	143
	7	103 (-20)	140	( + 6)
Chinidin**)				(-3)
3,8 mg/kg/min	Kontrolle	128^C)	170	(-19)
	1	93 (-27)	181	(-31)
	3	78 (-39)	165
	5	67 (-48)	138
	7	50 (-61)	118

Die Decahydro-isochinoline der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden in der Weise hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Hydroxyisochinolin der allgemeinen Formel

OH

(Π)

20

45

") Die angegebenen Werte sind der Durchschnitt von drei Versuchen. ·

^h) Die in Klammern angegebenen Zahlen bedeuten die Abweichung in Prozent von der entsprechenden Zahl des Kontrollwertes.

') Die Werte sind der Durchschnitt von vier Versuchen.

**) Konstante Infusionsgeschwindigkeit in die Oberschenkel-Schlagader.

Versuche mit einem isolierten Atriumpräparat von Meerschweinchen ergaben bei der Verabreichung von 20 mg/1 B eine Verringerung von 28% und bei der Verabreichung von 10 mg/I C eine Verringerung von 44% der spontanen Atriumschlagzahl. Wenn diese Versuchswerte mit denen von A verglichen werden, müßten an sich äquivalente antiarrhythmische Dosen verglichen werden, was bei diesen Versuchen jedoch nicht geschehen ist. Es sei aber auf die oben zu Tabelle I gemachten Ausführungen über die Extrapolation der Wirksamkeit verwiesen.

mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 5 g (0,027 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-decahydro-isochinolin in 20 ml mittels Natrium getrocknetem Toluol gelöst und einer Lösung von 15 g (0,065 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zugesetzt und 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Toluolfiltrat mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Auf die Neutralisation dieses sauren Extraktes folgte eine Extraktion mit Äther. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und verdampft und ein braunes viskoses öl erhalten. Das öl wurde in einer sehr kleinen Menge wasserfreiem Äthyläther chromatographisch über Magnesiumsilikatgel gereinigt und mit Petroläther (60 bis 90° C)— Äther (10:1) eluiert. Während des Stehenlassens über Nacht schieden sich große Prismen aus den Fraktionen ab; eine Kristallisation aus Petroläther (30 bis 6O⁰C) ergab 4,52 g 2-Äthyl-5-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-decahydro-isochinolin als cis-trans-Gemisch mit einem Schmelzpunkt von 99,8 bis 100,3⁰C; Ausbeute 52%.
Die Elementaranalyse ergab für C₂₁ H₃₁NO₅ folgende Werte:

Gefunden
berechnet

C 67,06, H 8,32, N 3,64%;
C 66,82, H 8,28, N 3,71%.

60

Ein Gramm der Base wurde in das Hydrobromid übergeführt und aus Äthanol—Äther umkristallisiert; es wurden 1,06 g (88%) kurze weiße Nadeln erhalten; F. 197,8 bis 198,6° C.

Die Elementaranalyse ergab für C₂₁H₃₂NO₅Br folgende Werte:

Gefunden ... C55,12, H7,15, N3,11, Br 17,50%; berechnet ... C 55,02, H 7,04, N 3,06, Br 17,43%.

Beispiel 2

Es wurden 1,01 g cis-5,9,10H-2-Methyl-5-hydroxydecahydro-isochinolin in 50 ml trockenem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 4 Tage mit überschüssigem 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid behandelt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der

klebrige Rückstand mit einer Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthyläther extrahiert. Die Verdampfung des trockenen Ätherextraktes ergab 1,86 g eines viskosen Öls, das bei der Umkristallisation aus Benzol-Pentan 0,5 g cis-5,9,10H-2-Methyl-5-(3',4', 5' - trimethoxybenzoyloxy) - decahydro - isochinolin in Form feiner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 91,8 bis 93° C ergab.

Die Elementaranalyse ergab für C₂₀H₂₀NO₅ folgende Werte:

Gefunden ... C 66,33, H 7,92, N 4,00%;
berechnet ... C 66,09, H 8,04, N 3,85%.

Beispiel 3

Es wurden 2 g trans^lO-SH-S^-Methylhydroxydecahydro-isochinolin in 50 ml trockenem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 4 Tage mit 3 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid behandelt. Die gemäß Beispiel 2 erfolgende Aufarbeitung des Reaktionsproduktes ergab 2 g eines viskosen Öls. Eine Säulenchromatographie (Säule: 20 χ 2cm, Florisil, Fisher, 60 bis 100 Maschen, Äthylenoxid 2000 ml) dieses Öls ergab 1,4 g trans - 9,10,5 H - 5 - 2 - Methyl - (3,4,5 - trimethoxybenzoyloxy)-decahydro-isöchinolin in Form eines wachsartigen Feststoffs, F. 103 bis 104⁰C (Fraktionen 300 bis 1500 ml).

Die Elementaranalyse ergab für C₂₀H₂₀NO₅ folgende Werte:

Gefunden ... C66,33, H7,92, N4,00%;
berechnet ... C 66,09, H 8,05, N 3,85%.

Zur Herstellung des als Ausgangsstoff benötigten 2 - Methyl - 5 - hydroxy - decahydro - isochinolins wird 5-Hydroxyisochinolin mit einem Methylhalogenid, wie Methylbromid, in absolutem Äthanol unter schwachem Rückfluß während eines Zeitraums bis zu 48 Stunden umgesetzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt das entsprechende quaternäre Methylhalogenid, das aus einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert werden kann. Die katalytische Hydrierung zum Tetrahydroderivat kann über einem Platinoxid-Katalysator in Wasser bei einem Druck von etwa 2,8 kg/cm² erfolgen. Das erhaltene Hydrierungsgemisch wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wird zur Trockne verdampft und so 2-Methyl-5-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid erhalten. Dieses Hydrobromid wird in Eisessig, der Schwefelsäure und Platin enthält, bei einem Druck von 2,8 kp/cm² hydriert und so eine Mischung von eis- und trans-2-Methyl-5-hydroxy-decahydro-isochinolin erhalten. Die Trennung in die eis- und trans-Isomere erfolgt durch eine Säulenchromatographie.

Claims

Patentansprüche:

1. Decahydro - isochinoline
Formel

OCH

N-R

die im wesentlichen auf der Verhütung eines durch Chloroform verursachten ventrikulären Zitterns durch eine Vorbehandlung mit den zu prüfenden Verbinder allgemeinen düngen beruht. Die Verbindungen wurden auch auf 5 akute Toxizität (24 Stunden) geprüft. Für beide Versuche dienten drei oder mehr Gruppen von Mäusen, wobei jede Gruppe aus mindestens zehn Tieren bestand, und die größte Menge der für die Prüfung der antiarrhythmischen Wirksamkeit verwendeten Menge io betrug 1000 mg/kg. Alle Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht; die Dosen wurden in Form der freien Base gegeben.

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

OCH