DE1620007C3 - Decahydroisochinoline - Google Patents
DecahydroisochinolineInfo
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Description
(I)
worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen
Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Decahydroisochinoline
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein
5-Hydroxy-isochinolin der allgemeinen Formel
OH
(Π)
N-R
mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in einem geeigneten
Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Die Erfindung betrifft Decahydro-isochinoline der allgemeinen Formel
OCH3
O —CO
Verbindung | LD50 | ED50 | Wirksam keit") |
T. I.") |
(mg/kg i. p.) | (mg/kg i. p.) | 1,0 | ||
Chinidin | 187 | 60 | 2,9 | 3,1 |
A | 63 | 21 | 1,3 | 3,0 |
B | 88 | 45 | 2,2 | 2,0 |
C | 76 | 27 | 2,8 |
worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen
Säuren.
Die erfindungsgemäßen Isochinolinderviate sind wertvolle antiarrhythmische Mittel; da Chinidin das
wichtigste bekannte Mittel zur Behandlung der Arrhythmie des Herzens ist, wurde Chinidin als Vergleichssubstanz
zur Prüfung der antiarrhythmischen Aktivität dieser Isochinoline verwendet. In den folgenden
Ausführungen und Tabellen ist das 2-Äthyl-5 - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy) - decaisochinolin in
seiner cis-Form mit A und das 2-Methyl-5-(3',4', 5' - trimethoxybenzoyloxy) - decahydro - isochinolin in
seiner cis-Form mit B und in seiner trans-Form mit C bezeichnet.
Die Prüfung der antiarrhythmischen Wirksamkeit erfolgte nach der von L a w s ο η in Journal Pharmacol.
Exptl. Therap., 16,22(1968), veröffentlichten Methode,
") Wirksamkeit in bezug auf Chinidin = 1.
b) Therapeutischer Index (LD50ZED50).
b) Therapeutischer Index (LD50ZED50).
Aus der vorstehenden Tabelle folgt, daß 45 mg/kg B und 27 mg/kg C bei der Prüfung der antiarrhythmischen
Aktivität 60 mg/kg Chinidin äquivalent sind. Wenn man diese Werte auf das isolierte
Atriummaterial zurück extrapoliert, dann ist es offensichtlich, daß der Prozentabfall in der spontanen
Atriumschlagzahl um einen Faktor von 1,3 erniedrigt werden muß, was klar auf die Überlegenheit von B
über Chinidin bei äquivalenten therapeutischen Dosen hinweist. Für C muß ein Faktor von 2,2 berücksichtigt
werden, um zu äquivalenten therapeutischen Dosen zu kommen. Man muß also in Wirklichkeit 10 mg/1
Chinidin und 5,5 mg/1 C vergleichen. Unterstellt man einen linearen Verlauf der Dosis/Reflexkurve, dann
ergibt sich, daß C bei 5,5 mg/1 zu einer Erniedrigung der spontanen Atriumschlagzahl von 22% führt, während
10 mg/1 Chinidin einen Abfall von 28% bewirken. Demnach sind A, B und C dem Chinidin insoweit
überlegen, als sie zu einer geringeren Herzschwächung führen.
Die therapeutischen Indizes von A (3,0) und C (2,8) liegen nur ganz geringfügig unter dem therapeutischen
Index von Chinidin, wobei indes zu beachten ist, daß A, B und C eine wesentlich höhere Wirksamkeit als
Chinidin haben.
Zur Prüfung der antiarrhythmischen Aktivität wurden weitere Vergleichsversuche mit isolierten Präparaten
der Herzvorhöfe von Meerschweinchen durchgeführt.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
Verbindung | ED20 (mg/1) |
y |
Chinidin A, Base |
8,62 2,44 |
26,53 12,36 |
Wie aus der Tabellen ersichtlich, ist die Verbindung
A dem Chinidin therapeutisch überlegen, da zu berücksichtigen ist, daß äquivalente therapeutische
Dosen (ED20-Werte) von A (2,44 mg/1) eine Verringerung
der spontanen Atriumschlagzahl (y) von lediglich 12,3% herbeiführen, während Chinidin (8,62 mg/1) zu
einer Verringerung von 26,53% führt. Das bedeutet infolgedessen, daß bei äquivalenten antiarrhythmischen
Dosen Chinidin eine wesentlich größere Herzschwächung herbeiführt als A. Die von der Verabreichung
von A herrührende geringere Herzschwächung ist infolgedessen ein beachtlicher Vorteil dieser Verbindung.
Diese an isoliertem Gewebe erzielten Vergleichswerte wurden durch Versuche an anästhesierten
unverletzten Hunden bestätigt, wie aus der folgenden Tabelle III hervorgeht; es ist offensichtlich, daß nach
der Verabreichung von A eine geringere Herzschlagverlangsamung eintritt als nach der Verabreichung
von Chinidin.
' Wirkung von A und Chinidin auf Elektrokardiogramm,
arteriellen Blutdruck und Herzschlag anästhesierter Hunde
Die Messung des Herzschlages erfolgt in Schlägen je Minute (vgl. »Technicians Guide to Electrocardiography«).
Verbindung | Infusionszeit Minuten |
Blutdruck (mm Hg) |
Herzschlag | (-2) |
A") | (0) | |||
0,8 mg/kg/min | Kontrolle | 129") | 150 | (-5) |
1 | 127 (-2f) | 147 | (-V) | |
3 | 126 (-2) | 150 | ||
5 | 121 (-6) · | 143 | ||
7 | 103 (-20) | 140 | ( + 6) | |
Chinidin**) | (-3) | |||
3,8 mg/kg/min | Kontrolle | 128C) | 170 | (-19) |
1 | 93 (-27) | 181 | (-31) | |
3 | 78 (-39) | 165 | ||
5 | 67 (-48) | 138 | ||
7 | 50 (-61) | 118 | ||
Die Decahydro-isochinoline der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden in der Weise hergestellt,
daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Hydroxyisochinolin der allgemeinen Formel
OH
(Π)
20
45
") Die angegebenen Werte sind der Durchschnitt von drei Versuchen.
·
h) Die in Klammern angegebenen Zahlen bedeuten die Abweichung
in Prozent von der entsprechenden Zahl des Kontrollwertes.
') Die Werte sind der Durchschnitt von vier Versuchen.
**) Konstante Infusionsgeschwindigkeit in die Oberschenkel-Schlagader.
Versuche mit einem isolierten Atriumpräparat von Meerschweinchen ergaben bei der Verabreichung von
20 mg/1 B eine Verringerung von 28% und bei der Verabreichung von 10 mg/I C eine Verringerung von
44% der spontanen Atriumschlagzahl. Wenn diese Versuchswerte mit denen von A verglichen werden,
müßten an sich äquivalente antiarrhythmische Dosen verglichen werden, was bei diesen Versuchen jedoch
nicht geschehen ist. Es sei aber auf die oben zu Tabelle I gemachten Ausführungen über die Extrapolation der
Wirksamkeit verwiesen.
mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in einem geeigneten
Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführt. Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen erläutert.
Es wurden 5 g (0,027 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-decahydro-isochinolin
in 20 ml mittels Natrium getrocknetem Toluol gelöst und einer Lösung von 15 g (0,065 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zugesetzt
und 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Toluolfiltrat mit
verdünnter Salzsäure extrahiert. Auf die Neutralisation dieses sauren Extraktes folgte eine Extraktion
mit Äther. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und verdampft und ein braunes viskoses öl erhalten. Das
öl wurde in einer sehr kleinen Menge wasserfreiem Äthyläther chromatographisch über Magnesiumsilikatgel
gereinigt und mit Petroläther (60 bis 90° C)— Äther (10:1) eluiert. Während des Stehenlassens über
Nacht schieden sich große Prismen aus den Fraktionen ab; eine Kristallisation aus Petroläther (30 bis
6O0C) ergab 4,52 g 2-Äthyl-5-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-decahydro-isochinolin
als cis-trans-Gemisch mit einem Schmelzpunkt von 99,8 bis 100,30C; Ausbeute
52%.
Die Elementaranalyse ergab für C21 H31NO5 folgende Werte:
Die Elementaranalyse ergab für C21 H31NO5 folgende Werte:
Gefunden
berechnet
berechnet
C 67,06, H 8,32, N 3,64%;
C 66,82, H 8,28, N 3,71%.
C 66,82, H 8,28, N 3,71%.
60
Ein Gramm der Base wurde in das Hydrobromid übergeführt und aus Äthanol—Äther umkristallisiert;
es wurden 1,06 g (88%) kurze weiße Nadeln erhalten; F. 197,8 bis 198,6° C.
Die Elementaranalyse ergab für C21H32NO5Br folgende
Werte:
Gefunden ... C55,12, H7,15, N3,11, Br 17,50%;
berechnet ... C 55,02, H 7,04, N 3,06, Br 17,43%.
Es wurden 1,01 g cis-5,9,10H-2-Methyl-5-hydroxydecahydro-isochinolin
in 50 ml trockenem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 4 Tage mit überschüssigem
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid behandelt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der
klebrige Rückstand mit einer Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthyläther extrahiert. Die
Verdampfung des trockenen Ätherextraktes ergab 1,86 g eines viskosen Öls, das bei der Umkristallisation
aus Benzol-Pentan 0,5 g cis-5,9,10H-2-Methyl-5-(3',4',
5' - trimethoxybenzoyloxy) - decahydro - isochinolin in Form feiner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 91,8
bis 93° C ergab.
Die Elementaranalyse ergab für C20H20NO5 folgende
Werte:
Gefunden ... C 66,33, H 7,92, N 4,00%;
berechnet ... C 66,09, H 8,04, N 3,85%.
berechnet ... C 66,09, H 8,04, N 3,85%.
Es wurden 2 g trans^lO-SH-S^-Methylhydroxydecahydro-isochinolin
in 50 ml trockenem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 4 Tage mit 3 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid behandelt. Die gemäß
Beispiel 2 erfolgende Aufarbeitung des Reaktionsproduktes ergab 2 g eines viskosen Öls. Eine Säulenchromatographie
(Säule: 20 χ 2cm, Florisil, Fisher,
60 bis 100 Maschen, Äthylenoxid 2000 ml) dieses Öls ergab 1,4 g trans - 9,10,5 H - 5 - 2 - Methyl - (3,4,5 - trimethoxybenzoyloxy)-decahydro-isöchinolin
in Form eines wachsartigen Feststoffs, F. 103 bis 1040C (Fraktionen
300 bis 1500 ml).
Die Elementaranalyse ergab für C20H20NO5 folgende
Werte:
Gefunden ... C66,33, H7,92, N4,00%;
berechnet ... C 66,09, H 8,05, N 3,85%.
berechnet ... C 66,09, H 8,05, N 3,85%.
Zur Herstellung des als Ausgangsstoff benötigten 2 - Methyl - 5 - hydroxy - decahydro - isochinolins wird
5-Hydroxyisochinolin mit einem Methylhalogenid, wie Methylbromid, in absolutem Äthanol unter schwachem
Rückfluß während eines Zeitraums bis zu 48 Stunden umgesetzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels
ergibt das entsprechende quaternäre Methylhalogenid,
das aus einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert werden kann. Die katalytische
Hydrierung zum Tetrahydroderivat kann über einem Platinoxid-Katalysator in Wasser bei einem
Druck von etwa 2,8 kg/cm2 erfolgen. Das erhaltene Hydrierungsgemisch wird filtriert, um den Katalysator
zu entfernen, und das Filtrat wird zur Trockne verdampft und so 2-Methyl-5-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid
erhalten. Dieses Hydrobromid wird in Eisessig, der Schwefelsäure und Platin enthält, bei einem Druck von 2,8 kp/cm2 hydriert und
so eine Mischung von eis- und trans-2-Methyl-5-hydroxy-decahydro-isochinolin
erhalten. Die Trennung in die eis- und trans-Isomere erfolgt durch eine Säulenchromatographie.
Claims (1)
1. Decahydro - isochinoline
Formel
Formel
OCH
OCH
N-R
die im wesentlichen auf der Verhütung eines durch Chloroform verursachten ventrikulären Zitterns durch
eine Vorbehandlung mit den zu prüfenden Verbinder allgemeinen düngen beruht. Die Verbindungen wurden auch auf
5 akute Toxizität (24 Stunden) geprüft. Für beide Versuche dienten drei oder mehr Gruppen von Mäusen,
wobei jede Gruppe aus mindestens zehn Tieren bestand, und die größte Menge der für die Prüfung der
antiarrhythmischen Wirksamkeit verwendeten Menge io betrug 1000 mg/kg. Alle Verbindungen wurden intraperitoneal
verabreicht; die Dosen wurden in Form der freien Base gegeben.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
OCH
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---|---|
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DE1620007B2 DE1620007B2 (de) | 1974-02-21 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Also Published As
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---|---|
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Legal Events
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |