DE1470216B2 - 4-diisopropylamino-2-phenyl-2-(2pyridyl)-butyramid, dessen pharmakologisch vertraegliche saeureadditionssalze sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

4-diisopropylamino-2-phenyl-2-(2pyridyl)-butyramid, dessen pharmakologisch vertraegliche saeureadditionssalze sowie verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Gegenstand der Erfindung sind das 4-Diisopropylamino - 2 - phenyl - 2 - (2 - pyridyl) - butyramid, dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das 4 - Diisopr opylamino - 2 - phenyl - 2 - (2 - pyridyl)-butyramid und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine chinidinähnliche eurhythmische Wirksamkeit, z. B. verursachen sie die Umwandlung von durch Aconitinnitrat erzeugten oder elektrisch induzierten Arrhythmen in einen normalen Sinus-Rhythmus. Sie verursachen keine der unerwünschten Nebenwirkungen von Chinidin. Außerdem wirken sie entzündungshemmend.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyronitril in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent Wasser in Anwesenheit eines Hydratisierungsmittels hydratisiert und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Hydratisierung des 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyronitrils wird durch die Anwesenheit der am α-Kohlenstoffatom zur Nitrilgruppe befindlichen Phenyl- und Pyridyl-Gruppe erschwert, so daß drastischere Hydratisierungsbedingungen als im Falle von nicht sterisch behinderten Nitrilen erforderlich sind. Geeignete Hydratisierungsmittel sind konzentrierte Säuren (z. B. Mineralsäuren, insbesondere Schwefel-, Bromwasserstoff-, Polyphosphor- oder Salzsäure oder ein Gemisch aus Schwefel- und Essigsäure) sowie Basen (z. B. Alkalimetallhydroxide in einem geeigneten Lösungsmittel, wie alkoholisches Kaliumhydroxid). Die Hydratisierung des 4-Diisopropylamino - 2 - phenyl - 2 - (2 - pyridyl) - butyronitrils kann auch durch Verwendung eines sauren oder basischen Ionenaustauscherharzes bewirkt werden. Ferner ist es möglich, das Nitril mit Wasserstoffsuperoxid in einer schwach basischen Lösung zu hydratisieren, doch wird dieses Verfahren nicht bevorzugt. Werden als Hydratisierungsmittel saure oder basische Ionenaustauscherharze verwendet, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erhitzen und insbesondere bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Hydratisierung in Anwesenheit einer konzentrierten Säure wird bevorzugt, da hierbei im Gegensatz zur basischen Hydratisierung eine kürzere Reaktionszeit bei einer gegebenen Temperatur benötigt wird.
Die Säureadditionssalze lassen sich einfach durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure, wie Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, Glucon- und Ascorbinsäure, herstellen.
Das 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyronitril läßt sich wie folgt herstellen: Zuerst führt man durch Behandlung des Benzylcyanids mit Natriumamid dieses in das Alkalimetallderivat über und setzt dieses anschließend mit einem 2-Halogenpyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, zum a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril, F. etwa 87 bis 88° C,
um. f"'
Dieses substituierte Acetonitril wird sodann in das (Jp Alkalimetallderivat (z. B. durch Erhitzen mit Natriumamid) übergeführt und dieses mit einem 2-Diisopropylamino-äthylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel
(z. B. Toluol) kondensiert, wobei man das gewünschte Butyronitril erhält.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, dieses zweistufige Verfahren in einer einzigen Stufe durchzuführen, wobei man gleich so viel Natriumamid, wie vorher zur Durchführung beider Stufen nötig war, verwendet und-anschließend ohne Isolierung des Zwischenprodukts das 2-Diisopropylamino-äthylhalogenid dem entstandenen Gemisch zusetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Mengen der Materialien sind — falls nicht anders angegeben — in Gewichtsteilen aufgeführt.
Beispiel!
Eine Lösung von 27,3 Teilen 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyronitril und 200 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend auf Eis gegossen. Das entstandene Gemisch wird mit 10 n-Natrönlauge ·
alkalisch gemacht, und der pH-Wert; wird durch Zusatz von Essigsäure auf 6 gebracht. Die Lösung wird einmal mit Benzol gewaschen und anschließend erneut mit 10 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mit Benzol extrahiert und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Alkohollösung mit Holzkohle behandelt und filtriert. Beim Verdampfen des Lösungsmittels bleibt 4-Diisopropylamino - 2 - phenyl - 2 - (2 - pyridyl) - butyramid zurück, welches aus Hexan umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 94,5 bis 95° C.
B eispiel 2
Eine Lösung von 33,8 Teilen 4-Diisopropylamino-2 - phenyl - 2 - (2 - pyridyl) - butyramid in 200 Teilen Wasser wird mit 6 Teilen Essigsäure versetzt. Die er-
haltene Lösung wird anschließend eingedampft, wobei man essigsaures 4 - Diisopropylamino - 2 - phenyl-2-(2-pyridyl)-butyramid mit einem Schmelzpunkt von etwa 78 bis 82° C erhält.
Bei Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Säure an Stelle der Essigsäure erhält man die folgenden Salze von 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyramid.
Äthyldisulfonat . erweicht bei 90° C,
schäumt bei
.1Ob bis'110°C
Citrat erweicht bei 62,50C,
schmilzt bei etwa
65 bis 700C
Sulfamat ........... F. etwa 65 bis 83°C
p-Toluolsulfonat .... F. etwa 65 bis 830C
Natriumsulfat ...... F. etwa 110 bis 1200C
. Hydrobromid .. F. etwa 89° C
•*Hydrochlorid . .. F. etwa 102 bis 105° C
Phosphat ·.·;· F. etwa 198 bis 2000C
Arrhythmie durch elektrische Stimulation
20
1. Arrhythmie im Herzvorhof
Ausgewachsene männliche und weibliche Bastardhunde wurden mit Natrium-Pentobarbital betäubt. Man führte nach 2 Methoden Rhythmusstörungen im Vorhof herbei:
a) Durch Modifizierung der Methode von R osenblueth und Ramos, vgl. Amer. Heart J., 33, (1947), S. 677. Die Vorhofwand in der Nähe der Intervenenbrücke wurde eingedrückt und der Vorhof mit 5 bis 10 V stimuliert, bei 15 bis 30 Zyklen pro Sekunde mit einer Dauer von 0,5 bis 1 Millisekunde, wodurch ein Vorhoffiattern von 300 bis 400 Schlägen in der Minute hervorgerufen wurde.
b) Modifizierung der Methode von S c h e r f, vgl. Proc. Soc., exp.. Biol., New York, 64. (1947), S. 233. Ein Wattebausch wurde in einiger Entfernung vom Ventrikel auf den Vorhof aufgenäht und mit ein paar Tropfen 0,05%iger Aconitinnitratlösung versehen. Dies führte innerhalb von 5 bis 10 Minuten zu einem Flattern oder Flimmern. Diese Art von Arrhythmie zeigte keine spontane Umkehrung, solange Aconitin periodisch angewandt wurde; ; ;-. ■ ; r; ■;
Von jeder; Testverbindung ;wurde in der Minute 1 mg/kg durch eine Kanüle in die Oberschenkelvene eingespritzt, oder man verabreichte bei oralen Dosierungen die gesamte Menge durch einen Magenschlauch zum Null-Zeitpunkt. ;:
Die Dosis wurde als wirksam betrachtet, wenn sie wieder einen normalen Herzrhythmus bei dem Rosenblueth-Verfahren herstellte. oder wenn sie bei dem Verfahren nach S c h e r f die Vorhof- und Herzkammerschläge: gleichmäßig werden ließ und die Schläge weniger als 200 in der Minute betrugen.
In der folgenden Tabelle wird die Wirkung von intravenös verabreichtem 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyramid (I) und Procainamid auf eine experimentell herbeigeführte Vorhofarrhythmie bei Hunden gezeigt.
Anzahl der Versuche
Anzahl der Umkehrungen ..
Wirksame Dosis
[mg/kg ± S. I.*)]
Verbindung I
9
9
5,8 ± 0,9
Procainamid
24, 42
Arrhythmie durch Aconitin
Anzahl der Versuche
Anzahl der Umkehrungen ..
Wirksame Dosis
[mg/kg ± S. I.*)]
*) S. I. = Statist. Irrtum.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die folgenden Vergleichsversuche mit dem anerkannten Herzmittel Procainamid [p-Aminobenzoesäure-N-(2-diäthyiamirioäthyl)-amid].
Verbindung I
10
10
2,7 ± 0,5
Procainamid
4 2
11, 28
Im obigen Versuch ist die wirksame Dosis als Gewicht der freien Base jeder Verbindung errechnet.
2. Ventrikuläre Arrhythmie
An Hunden wurde eine zwei Stufen umfassende Ligatur der vorderen absteigenden Koronararterie vorgenommen. 18 bis 24 Stunden nach der zweistufigen Ligatur wurden die Versuchsverbindungen intravenös in ausgesuchten Dosen verabreicht, und die EKG-Ableitung II (Elektrokardiogramm, bei dem der Ström vom rechten Arm und dem linken Bein abgeleitet wird, was im wesentlichen der langen Herzachse entspricht) wurde in bestimmten Zeitabständen nach jeder Dosis aufgezeichnet. Die Ergebnisse wurden als die prozentuale Abnahme der verlagerten Fokusaktivität im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung aufgezeichnet, und die Umkehrungsdauer wurde festgestellt. Verbindungen, die in Dosierungen von 12 mg/kg oder weniger gegeben werden und eine Abnahme der anomalen Schläge von wenigstens 25% für 10 Minuten oder länger herbeiführen, werden als wirksam bezeichnet.
Folgende Ergebnisse wurden ermittelt: ■
Verbindung Dosis Anzahl der
Hunde		 %-Ver- Ungefähre
ringerung Dauer
der Ver
der ekto- ringerung
55 pischen
Fokus		 (Minuten)
60 : aktivität
verglichen
' ■ mit den
(mg/kg) Werten
I 3 1 vor der
65I 3 1 Behand 60
I 5 1 lung 120
I . 5 1 50
99 30
45
100
98
Fortsetzung
Dosis Anzahl der
Hunde		 %-Ver Ungefähre
ringerung Dauer
der Ver
der ekto- ringerung
pischen
Fokus		 (Minuten)
Verbindung aktivität
verglichen
mit den
(mg/kg) Werten
5 1 vor der
5 1 Behand 3
10 1 lung 4
10 1 30
Procainamid 20 1 71 30
Procainamid 21 0
Procainamid 53
Procainamid 100
Procainamid 3
20
Aus den obigen Angaben geht hervor, daß Verbindung I bei intravenöser Verabreichung gegen experimentell verursachte ventrikuläre Arrhythmie in allen aufgeführten Fällen wirksam ist bei verlängerter Wirkungsdauer gegenüber Procainamid.
Weitere Untersuchungen ergaben noch Folgendes: An Hunden wurde eine zwei Stufen umfassende Ligatur der vorderen absteigenden Coronararterie nach dem Verfahren von A. S. Harris, vgl. Circulation, 1, (1950), S. 318, vorgenommen. Am ersten Tag nach der Operation zeigten die Hunde anormale Elektrokardiogramme, die den von D. E. D ο η a 1 d und H. E., vgl. Essex Amer. J. Physiol., 176, (1954),
S. 431, beschriebenen Kardiogrammen sehr ähnlich waren. Die meisten Vergleichsaufzeichnungen bestanden fast gänzlich aus ektopischen ventrikulären Komplexen. Hunde, deren Elektrokardiogramm mehr als 25% Herzschläge vom Sinus-Rhythmus zeigten, wurden nicht verwendet. Die Verbindungen wurden intravenös verabreicht, und die EKG-Ableitung wurde in bestimmten Zeitabständen nach jeder Dosis aufgezeichnet. Bei oraler Verabreichung wurde das EKG in Abständen von 15 Minuten mindestens 7 Stunden lang aufgenommen. Die Ergebnisse wurden als die prozentuale Verminderung der ektopischen Focus-Aktivität im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung aufgezeichnet. Eine Verbindung wird dann als potentiell brauchbares Mittel gegen Herzarrhythmien angesehen, wenn sie eine 25% ige Verminderung der ektopischen ventrikulären Aktivität während mindestens 10 Minuten verursacht.
Bei der so herbeigeführten ventrikulären ektopischen Arrhythmie wurden folgende Werte ermittelt:
Verbindung Mittlere wirk
same Dosis
(mg/kg)		 N Aktivitätszahl
(AZ)
II
Procainamid		 6,6
10,0		 3U
73 		4,10
3,10
(Verbindung II = Phosphorsäuresalz von I.)
Die Aktivitätszahl gleicht die Abweichungen bei mehreren Versuchen aus und liefert einen einzigen numerischen Index, der einen Vergleich der in Betracht stehenden Verbindungen auf ihre antiarrhythmische Wirkung erlaubt. Die Aktivitätszahl wird wie folgt berechnet:
worin
red. Es
THR
ED
_ (red. ES ■ THR)1 + (red. ES · THR)2 + ... (red. ES · THR)n 5 (ED1 + ED2 + ... EDn)
maximale Verminderung der Extrasystolen (%),
Gesamt-Herzgeschwindigkeit bei Versuchsbeginn,
wirksame Dosis.
Aus den Werten der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung II wesentlich wirksamer ist als Procainamid.
Zur direkten Bestimmung des therapeutischen Index bei intravenöser Verabreichung wurden folgende Versuche mit drei nicht anästhetisierten Hunden durchgeführt: Die Tiere erhielten eine Aorta-Kanüle zur Kontrolle des Blutdrucks und wurden mit Elektroden zur Kontrolle der Standard-Ableitung versehen. Die Verbindung II wurde in l%iger Lösung stetig in die Oberschenkelvene in einer Menge von 1 mg/kg pro Minute bis zum Tod der Tiere infundiert. Die Dosis bis zu einer 50%igen Reduktion des mittleren Blutdrucks wurde berechnet und zur Bestimmung des therapeutischen Index verwendet. Sie betrug für die Verbindung II44 mg/kg, für die Vergleichsverbindung Procainamid 45 mg/kg. Daraus berechnet sich der therapeutische Index wie folgt:
i. v. Dosis bis zur 50%igen Reduktion des Blutdrucks
TI für II = -=- = 6,6
0,0
45
TI für Procainamid = — = 4,5 .
i. ν. mittlere wirksame Dosis bei der durch Ligatur herbeigeführten Herzarrhythmie 44
3. Mittlere akute Toxizität (LD50)
Ver
bindung		 Art der Verabreichung Maus 45 Ratt< 15
I oral 587 ± 70 17
II oral 700 ± 98 37
III oral 650 ± 15
I intraperitoneal 144 ± 21 205 ±
II intraperitoneal 208 ± 23 220 ±
III intraperitoneal 300 ± 368 ±
stehende Tafel zeigt die durchschnittliche prozentuale Blutdruckveränderung der behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren.
IO
Verbindung Durchschnittliche Blutdruck
veränderung in %
I
Procainamid		 0
-22
I = 4-DiisopropyIamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyramid. II = Phosphorsäuresalz von I.
III = Procainamid.
Während des oben beschriebenen Versuchs über Vorhofarrhythmiefi wurde auch der Blutdruck der Versuchstiere, die sowohl Procainamid als auch die Verbindung I durch intravenöse Injektion erhielten, während des gesamten Versuchs fortlaufend mit Hilfe eines Stratham-Drucküberträgers kontrolliert und von einem Grass-Apparat aufgezeichnet. Nach-Die oben gezeigten Ergebnisse errechnen sich aus der Summe der prozentualen Veränderungen des Blutdrucks für alle Dosierungen, in denen die Verbindung I und Procainamid im Vorhofarrhythmie-Test ausprobiert und als wirksam befunden wurden, d. h. wirksam insofern, als sie eine Umkehrung des Vorhof-Flimmerns zum Sinus-Rhythmus bewirkten. Bei Dosierungen also, bei denen sowohl Procainamid als auch die Verbindung I die Vorhofarrhythmie wirksam vermindert, ruft die Verbindung I im wesentlichen keine Veränderungen des Blutdrucks hervor, während Procainamid ein bedeutendes Absinken des Blutdrucks herbeiführt und so unerwünschte hypotonische Auswirkungen zeigt.
309 534/525

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyramid und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Phosphorsäuresalz des 4 - Diisopropylamino - 2 - phenyl - 2 - (2 - pyridyl) - butyramids.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyronitril in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent Wasser in Anwesenheit eines Hydratisierungsmittels hydratisiert und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
DE1470216A 1961-05-17 1962-05-16 4-Diisopropylamino-2-pheny l-2-(2pyridyl)-butyramid, dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1470216C3 (de)

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