DE1670824B2 - 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeurealkylester - Google Patents

1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeurealkylester

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DE1670824B2 DE1967F0051878 DEF0051878A DE1670824B2 DE 1670824 B2 DE1670824 B2 DE 1670824B2 DE 1967F0051878 DE1967F0051878 DE 1967F0051878 DE F0051878 A DEF0051878 A DE F0051878A DE 1670824 B2 DE1670824 B2 DE 1670824B2
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    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Description

(I)
H3C H CH,
ROOC
in der
R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. wobei jedes Kohlenstoffatom höchstens mit einem Sauerstoffatom verbunden sein darf, und
X einen 2-. 3- oder 4-Pyridylrest oder einen Nitrophenylrest bedeutet
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze. :·"> 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel 11
COOR
H3C H CH3
(I)
R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. wobei jedes Kohlenstoffatom höchstens mit einem Sauerstoffatom verbunden sein darf, und X einen 2-, 3- oder 4-P>ridyirest oder einen Nitrophenylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel Il
X-CHO
(H) X-CHO
(II)
in der
X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem Acetessigsäureester der allgemeinen Formel III
H3C-CO-CH2-COOR
(HD
in der .
X die oben angegebene Bedeutung besitzt.
mit einem Acetessigsäureester der allgemeinen Formel II!
in der
R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und mit Ammoniak in einem inerten organischen I ösungsniittel umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend einen 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurealkylester gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurealkylester. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, ü!s Coronürniittol.
irisbcsiüidere ü!s Coronür
Die starke Zunahme coronarer Durchblutungsstörun- ·>' gen mit ihren zum Teil schwerwiegenden Folgeerkrankungen hat /ti zahlreichen Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser Erkrankungen H3C-CO-CH2-COOR
in der
R die oben angegebene Bedeutung besitzt
und mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die neuen Verbindungen können entweder in freier Form oder als Salze nichttoxischer, anorganischer oder organischer Säuren verwendet werden.
Im Gegensatz zu den einfachen Estern (R = Alkyl) besitzen die substituierten Ester der vorliegenden Erfindung, insbesondere in gelöster Form eine größere Beständigkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen insbesondere eine vorteilhafte Coronarwirkung. Neben ihrer großen Wirkungsstärke besitzen sie den Vorteil, daß sie bevorzugt über die Mundschleimhäute vom Körper aufgenommen werden können und somit ein schneller Wirkungseintritt erzielt wird. Bereits geringe Dosen verursachen nach einem Zeitraum von 3 bis 5 Minuten einen Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes, während das Vergleichsprodukt Dipyridamol sublingual nicht resorbiert wird. Bei oraler Applikation von 20 mg IJipyriüamoi crfoigt die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt und der Wirkungseintritt ist erst nach 60 Minuten feststellbar wie aus der Tabelle I ersichtlich ist.
Tabelle I
Vergleich der Coronarwirkung des bekannten Mittels Dipyridamol mit erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel Nr. Dosis mg/kg Λ .ü CVSättigung im Coronarsinus Hund
(sublingual) Wirkungseintritt max. Oi-Anstieg Wirkungsdauer
9
3a
Dipyridamol
(keine Wirkung sublingual)
0,5
1,0
oral 20 mg
3-5 Min. 5 Min.
60 Min. 24-40%
19-31%
21%
4-5,5 Std.
3-4 Std.
>4Std.
Als weiterer Vorteil ist zu sehen, daß durch die vorliegende Anmeldung eine Substanzklasse zur Behandlung von Coronarerkrankungen zur Verfügung gestellt wird, welche bei Unverträglichkeiten gegenüber bereits bekannten Coronarmitteln, wie z. B. Allergien, eine Behandlung ermöglicht. Dieses Bereitstellen eines weiteren Mittels ist gerade auf dem Arzneimittelsekior
Tabelle II
als Fortschritt anzusehen, da es den Ar/t in die Lage versetzt, auch Patienten zu behandeln, die mit bisher :o bekannten Mitteln nicht oder nur unter großem Risiko behandelt werden konnten.
Die nachfolgenden Tabellen Il und 111 zeigen ebenfalls die fortschrittlichen Eigenschaften der beanspruchten Dihydropyridin verbindungen.
Wirk stoff DL50 mg/kg DES0 mg/kg Wirksame Grenzdosis Wirkungseintritt
Maus p. o. Hund i. v. mg/kg p. o. post appl.
Hund (Anstieg
Ch-Sältigung > 20"«)
Dipyridamol 2150 0,177 20 ab 60 Min.
Beispiel 9 >4000 0,0015 0,5 ab 3 Min.
Der coronartherapeutische Effekt der Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 wird in einer um ca. zwei Zehnerpotenzen niedrigeren Dosis erreicht. Die gleichzeitig, praktisch nicht vorhandene toxische Wirkung (> 4000 mg/kg) zeigt die Überlegenheit gegenüber Dipyridamol deutlich.
Die nachfolgende Tabelle 111 enthält weitere Vergleichsdaten, die die Toxizität, die Wirkungsdauer und die wirksame Grenzdosis bei i.v.-Applikation am Hund betreffe:). Als wirksame Grenzdosis ist die Dosis bezeichnet, welche einen Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus um mindestens 20% bewirkt.
Tabelle III DL50 mg/kg Wirkungsdauer Wirksame Grenzdosis
Wirkstoff Maus p. o. Min. mg/kg i. v. Hund (Anstieg
OrSättigung >20%)
2150 40 0,2
Dipyridamol 4000 60 0,2
Beispiel 3 5000 30 0,1
Beispiel 7 >400() 40 0,1
Beispiel 8 >4000 40 0,05
Beispiel 8 a >4000 40 0,01
Beispiel 9
Die Daten dieser Tabelle zeigen ebenfalls, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch sind als Dipyridamol und auch bei i.v.-Applikation sowohl in der Dosis als auch in der Wirkungsdauer dem Vergleichsprodukt überlegen sind.
Die Verbindung des Hcrstellungsbeispiels 4 zeigt bei Applikation von 1 mg/kg i.v. einen Anbiieg der .Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes um 20 bis 30% und die Verbindung des Herstellungsbeispiels b /eint bei der Applikation von 2 mg/kg i.v einen entsprechenden Anstieg der Siuicrstoffsiittigung um 50 bis 40%.
Herstellungsbeispielc
Beispiel 1
4-(4-Pyridyl)-2,b-dimelhyl-1.4-dihydropynJin-3,5-dicarbonsäure-di-p-mi;iliux>;iuVviosio!"
Man erhitzt 10,5 ecm Pyridin-4-aldehyd. il ran Acelcssigsäure-fJ-methoxyäthylcMcr (Kp. ί 40 C).
Alkohol und 11 ecm Ammoniak einige Stunden /um Sieden, filtriert ab. engt etwas ein und erhalt nach dem Kühlen gelbe Kristalle (22 g) von Fp. i30'C.
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(3-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-/J-methoxyälhylester, Fp. 149 bis 150 "C.
b) 4-(2-Pyridyl)-2,b-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-^-methoxväthvlester, Ip. 133 C.
Beispiel 2
4-(3-Pyridyl)-2,ö-dimeihyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-fi-äthoxyäthvlester
Nach festündigem Erhitzen von 10.5 ecm Pyridin-3-aldehyd. 35 g Acetessigsäure-jj-äthoxyäthylester (Kp.u 48' C). 11 ecm Ammoniak und 30 ecm Alkohol wird abfiltriert, mit wenig Äther versetzt und gekühlt. F.s :n werden gelbe Kristalle (36 g) vom Fp. 136 bis 138CC erhalten.
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(2-Pyridyl)-2,6-dimethy!-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-;9-äthoxyäthylester, Fp. 132 :~. bis 134° C.
b) 4-(4-Pyridyl)-2.6-dimcthyl-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-/3-äthoxyäthylester. Fp. 158 bis 160 C(HCI-SaIz).
Beispiel 3
4-(3-Pyridyl)-2,b-dimethyl-l,4-dihydropyhdin-3,5-dicarbonsäure-di-/3-propoxyä thy !ester
10.5 ecm Pyridin-3-aldehyd, 38 g Acctessigsäurc-^- propoxyäthylester (Kp.4 96°C), 50 ecm Alkohol und 11 ecm Ammoniak werden mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abfiltriert, mit -κι etwas Äther versetzt und gekühlt. Es werden 30 g hellgelber Kristalle vom Fp. 131 bis 133°C erhalten.
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(2-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1.4-dihydropyridin- -n 3.5-dicarbonsäure-di-/J-propoxyäthylester. Fp. 1020C.
b) 4-(4-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäurc-di-/9-propoxyäthylcster. Fp. 97 bis 100° C. -,ο
Beispiel 4
4-(2-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-y-methoxybutylester
10,5 ecm Pyridin-2-aldehyd, 38 ecm Acetessigsäure-ymethoxy-butylester (Kp.4 1000C), 11 ecm Ammoniak und 25 ecm Alkohol werden mehrere Stunden zum Sieden erhitzt. Nach anschließendem Abfiltrieren wird eingeengt, gekühlt, abgesaugt und aus Benzol-Ligroin umkristallisiert. Man erhält 30 g hellbraune Kristalle vom Fp. 94 bis 97° C.
in analoger Weise wird erhalten:
a) 4-(3-Pyridyl)-2,6-dimcthyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-)'-methoxybutylester,
Fd. 118 bis 1200C.
Beispiel 5
4-(2-Pyridyl)-2,b-dime!hy!-l,4-dihydiOpyridin-3,5-dicarbonsüure-rii-p'-hydroxyäthylester
Nach Sstündigem Erhitzen von 10,5 ecm Pyridin-2-;:ldehyd, 30 g Acetessigsäure-p'-hydroxyathylester (Kp.,,.-112 bis 1150C), 11 ecm Ammoniak und 30 ecm Alkohol wird abfiltriert, eingeengt und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Durch Abkühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 128 bis 130"C bzw. durch Versetzen der Aceton-Lösung mit ätherischer Salzsäure das HCI-SaIz(Fp. 205'C).
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(3-Pyridy!)-2.6-diinethyl-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-^-hydroxyathylester.
l-p. 190 bis 192-C.
b) 4-(4-Pyridyl)-2,b-dimethyl-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-^-hydroxyäthylester.
Fp. 192 bis I94rC.
Beispiel 6
4-(4-Nitrophenyl)-2.6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsüure-di-jS-hydroxyäthylcstcr
Eine Lösung von 15 g Acetessigsäure-/J-oxyäthylester. 7.5 g 4-Nitrobenzaldehyd und 5.5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol wird 6 bis 8 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend abfiltriert, etwas eingeengt und mit Aceton versetzt. Nach dem Abkühlen erhält man gelbe Kristalle vom Fp. 110"'C.
Die mit 2-Nitrobenzaldehyd erhaltene entsprechende Verbindung schmilzt bei 137 bis 1401C.
Beispiel 7
4-(2-Nitrophenyl)-2.6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure-di-^-methoxyäthylcster
Nach mehrstündigem Kochen einer Lösung von 7.5 g 2-Nitrobenzaldehyd. 16 g Acetessigsäure-ß-methoxyäthylcster und 5.5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol werden nach dem Abfiltrieren und Kühlen 14 g gelbe Kristalle vom Fp. 128 bis 130'C erhalten.
Die mit 4-Nitrobenzaldehyd erhaltene entsprechende Verbindung schmilzt bei 108 bis 1120C.
Beispiel 8
4-(2-Nitrophenyl)-2.6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-/?-äthoxyälhylestcr
Eine Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 18 g Acetessigsäure-^-äthoxyäthylester und 5,5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt, abfiltriert, eingeengt und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert. 16 g goldgelber Kristalle vom Fp. 93 bis 96°C werden erhalten. Die mit 3-Nitrobenzaldehyd erhaltene entsprechende Verbindung bildet gelbe Krislalle vom Fp. 101 bis 104'C.
Beispiel 9
4-(3-Nitropheny!)-2.6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurc-di-ß-propoxyäthylester
Man erhitzt 7,5 g 3-NitiObcnzaldehyd, 19 g Acetcssigsäure-/i-propoxyäthylester und 5,5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß und erhält nach dem Abkühlen 21 g gelbe Kristalle, die aus Ligroin unter Zusatz von etwas Benzol umkristallisiert werden und einen Fp. von 83 bis 86°C besitzen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1,4- Dihydropyridin- 3.5-dicarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I
ROOC
X
C
COOR ■H.f/ufinden Die bisher angewandten handelsüblichen Präoarate haben jedoch bei der Coronannsuffizienz. vor illem bei der schmerzhaften Angina pcctoris, nicht immer sichere Erfolge gezeigt. In den meisten Fällen wir man hier immer noch auf d.e Anwendung von Nitriten mit ihrer die Herzentlastung fördernden Wirkung angewiesen.
Die Erfindung betrifft neue M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I
DE1670824A 1967-03-20 1967-03-20 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester Expired DE1670824C3 (de)

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