DE2740080A1 - 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2740080A1 DE19772740080 DE2740080A DE2740080A1 DE 2740080 A1 DE2740080 A1 DE 2740080A1 DE 19772740080 DE19772740080 DE 19772740080 DE 2740080 A DE2740080 A DE 2740080A DE 2740080 A1 DE2740080 A1 DE 2740080A1
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Stanislav Dr Kazda
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Description

  • 2-Alkylenaminodihydropyridine, Verfahren zu ihrer Her-
  • stellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Alkylenaminodihydropyridine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäurediäthyl ester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Amino-crotonsäure-äthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber.
  • dtsch. chem. Ges. 31, 743 (1898)). Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W, Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971).
  • Die Erfindung betrifft neue 2-Alkylenaminodihydropyridine der Formel in welcher R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, A für einen geradkettigen oder verzeigten Alkylenrest steht, Y und Z gleich oder verschieden sind und a) für die Gruppierung COOR2 oder COR2 stehen, wobei R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, AUolrlamirmoaralkyl oder Aralkyl steht.
  • wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind oder b) für einen Cyanorest stehen oder c) für den Rest SO(n)-R3 stehen, wobei R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Aninoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl-und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind, n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff, oder Alkyl steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert oder durch Saucrstoff unterbrochen ist oder für den Rest A-NH2 steht, wobei A die oben genannte Bedeutung besitzt und X für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Alkylamino, Acylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonazriido oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) enthält oder für ein gegebenenfalls durch Alkyl, Alkylamino, Nitro oder Halogen substituierten Chlnolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-oder Styrylrest steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Alkylenaminodihydropyridine der Formel I erhält, wenn man 2-Alkylen-phthalimido-1,4-dihydropyridine der Formel II in welcher R1, R4, A, X, Y:und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen oder R4 für den Rest steht durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse unter Abspaltung der Phtnalsaure-Gruppe gegebenenfalls in Gegenwart von inerten orCanischen Lösungsmitteln, in primäre Amine der Formel I überführt.
  • Durch Umsetzung der so erhaltenen Aminverbindungen der Formel I mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren nach an sich bekannten Methoden erhält man die erfindungsgemäß ebenfalls verwendbaren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze zeigen starke pharmakologische Wirkungen. Insbesondere zeichnen sie sich durch Wirkungen auf den Kreislauf aus und können vorzugsweise verwendet werden als Coronarmittel, antihypertensive Mittel und Mittel zur Steigerung der pheripheren Durchblutung. Aufgrund ihrer neuartigen Struktur, insbesondere aufgrund der durch die Aminogruppe bedingte bessere Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und aufgrund ihrer vielseitigen Wirkungsweise, stellt die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Phthalimido-1,4-dihydropyridine sind bisher noch nicht bekannt, können aber erhalten werden (gemäß der Deutschen Anmeldung P 2 658 183.9) indem man B-Ketocarbonsäureester der Formel mit Enaminen der Formel und Aldehyden der Formel X-CHO (v) wobei die Substituenten A, X, Y, Z, R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, miteinander umsetzt.
  • Von besonderem Interesse sind 2-Alkylenaminodihydropyridine der Formel (I) in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Alkoxyalkyl mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, A für einen Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl, äthylen, Propylen, Isopropylen, Butylen oder Isobutylen steht, Y und Z gleich oder verschieden sind und für die Gruppierung COOR² stehen, wobei R² für Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl oder für Alkoxyalkyl mit 2 - 6, insbesondere mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Alkylaminoalkyl-oder Alkylaminobenzylrest wobei die Alkylgruppierungen jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatome enthalten, steht, R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl oder für den Rest A-NH2 steht, wobei A die obengenannte Bedeutung besitzt und X für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy oder Alkylmercapto mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylmercapto oder für einen Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-oder Chinolylring steht.
  • Als erfindungsgemäße Verbindungen seien genannt: 2-(ß-Aminoäthyl)-6-äthyl-4-(2-methoxy-4-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurepropylester, 2 ,6-Diaminomethyl-4- (3-nitrophenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-tert. -butylester-5-carbonsäure- (ß-äthoxyäthyl) -ester, 2,6-(f -Diaminopropyl)-4-ß-pyridyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dibenzylester, 2-Aminopropyl-6-propyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurebutylester-5-carbonsäureisopropylester, 2-Aminomethyl-6,1-methyl-4-(3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethoxypropylester, 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2-nitro-4-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-acetyl, 2,6-Diaminomethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrídin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Falls nicht ausdrücklich anders definiert, steht in der vorliegenden Anmeldung der Ausdruck gegebenenfalls substituiertes Alkyl für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesonders 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl genannt.
  • Als gegebenenfalls subsituiertes Alkenyl steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Alkinyl steht geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Propinyl-(1), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Aryl seien vorzugsweise gegebenenfalls substiutiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei gegebenenfalls der Arylteil und/oder der Alkylteil substituiert ist. Beispielhaft seien genannt gegebenenfalls substiutiertes Benzyl und Phenäthyl.
  • Als Halogen steht vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor und Chlor.
  • Alkylamino steht vorzugsweise für Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielhaft seien genannt Monomethylamino, N,N-Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Methyl-benzylamino, n-Butylamino. Die genannten Carbalkoxyreste enthalten vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien genannt Carbomethoxy und Carboäthoxy.
  • Die genannten Alkoxyalkylsubstituenten enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil. Beispielhaft seien genannt Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Propoxyäthyl.
  • Die erfindungsgemäßen Salze der 1,4-Dihydropyridinderivate werden nach allgemein bekannten Methoden, z. B. durch Auflösen der Base in ether und Versetzen der Lösung mit geeigneten Säuren hergestellt.
  • Als anorganische und organische Säuren, die mit den Dihydropyridinen der Formel (I) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden seien beisp haft genannt: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindicarbonsäure und Naphthalindisulfonsäure.
  • Als Verdünnungsmittel kommen bei der Herstellung Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, z.B. niedere Alkylalkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstofatomen, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther, z.B. niedere Dialkyläther (vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Diäthyläther oder Ringäther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, niedere aliphatische Carbonsäuren (vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Essigsäure, Propionsäure, niedere Dialkylformamide (vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe), wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile (vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome), wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, flüssige heteroaromatische Basen wie Pyridin, sowie Gemische dieser Lösungsmittel einschließlich Wasser untereinander.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die Umsctzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als gefäß- und kreislaufbeeinflussende Wirkstoffe verwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungssprektrum.
  • Im einzelnen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Hauptwirkungen auf: 1. Die neuen Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und pedingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße.
  • Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
  • 2. Die neuen Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
  • 3. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herahgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
  • 4. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten ( wie z B. dem Zentralnervensystem) manifestieren; 5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
  • 6. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw.
  • Lipidspiegel des Blutes.
  • Die neuen Verbindungen sind demnach zur Vorbeugung, Besserung oder Heilung von Erkrankungen geeignet, bei denen insbesondere die oben angegebenen Effekte erwünscht sind.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheizen können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige VerdUnnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit, und i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter a) - i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.
  • Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C 14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermitt- -ler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropyla]kohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulionen Durch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B.
  • Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B.
  • äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und SüBmittel, z. B. Saccharin enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, insbesondere perlingual und intravenös appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler (intravenöser) Applikation in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei oraler Applikation in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,005 bis 50, insbesondere 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optinolesl Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester.
  • Man erhitzt 14 g 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester unter Zusatz von 5 ccm Hydrazinhydrat in 150 ccm Äthanol 2 - 3 Stundel-l zum Sieden, saugt heiß und nochmals nach Kühlen ab und engt im Vakuum ein.
  • Aus Äther gelbe Kristalle vom Fp. 134-1360C, Ausbeute: 65 %.
  • Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel 2 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Fp. 140-1420C (Äther),Ausbeute: 70 %.
  • Durch 3-stündiges Kochen von 22 g 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 11 g Hydrazinhydrat in 250 ccm Äthanol.
  • Beispiel 3 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (3'-chlorphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester und 22 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle (Äther) vom Fp. 128-1300C Ausbeute: 60 %.
  • Beispiel 4 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester as 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- (2' -nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester und 22 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 134-1360C Ausbeute: 40 %.
  • Beispiel 5 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(4'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 0,2 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- 2'-methoxyphenyl)-3,5-dicarbonsäurediäthylester-1,4-dihydropyridin und 22 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Gelbe Kristalle (Äther) vom Fp. 78-800C Ausbeute: 65 %.
  • Beispiel 6 2=Amino ethyl-£- ethyl-4-(2'-trifluor ethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredläthylester und 22 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Xthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 136-1380C (Äther) Ausbeute: 50 %.
  • Beispiel 7 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (3' -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- (3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsaurediäthyleStor-5-carbonsäuremethylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 137 - 1380C (Äther) Ausbeute: 40 % Beispiel 8 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(C-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- (α- pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm thanol.
  • Beispiel 9 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(ß-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- (ß-pyridyl) -1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Beispiel 10 2-Aminomethyl-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-phenyl-l, dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Beispiel 11 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester aus 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- (2' -methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Beispiel 12 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2' -methylmercaptophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- (2' -methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Beispiel 13 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2'-nitro-3'-methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridin -3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester aus 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4- (2'-nitro-3'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Beispiel 14 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (4'-nitrophenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(4'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol Beispiel 15 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (J' -pyridyl) -1, 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(t-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Beispiel 16 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(4'-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Ausbeute: 75 % Beispiel 17 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3'-cyanophenyl)-1,4-dthydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3'-cyanophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 500 ccm Äthanol.
  • Gelbliche Kristalle vom Fp. 110-1120C Ausbeute: 50 %.
  • Beispiel 18 2,6-(Diaminomethyl)-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäurediäthylester Man erhitzt 20 g 2,6-(Diphthalimidomethyl)-4-(2'-chlorphenyl) 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 600 ccm Äthanol unter Zusatz von 12 ccm Hydrazinhydrat 3 Std. zum Sieden, saugt heiß und anschließend in der Kälte ab und dampft i.V. ein.
  • Hellgelbe Kristalle (Äther) vom Fp. 1150C Ausbeute; 40 » Beispiel 19 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3'-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure- (ß-methoxyäthylester) aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3'-fluorphenyl)-1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-(B-methoxyäthylester) und 20 ccm Hydrazinhydrat in 1000 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 78-80°C Ausbeute: 75 % Beispiel 20 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureallylester aus 0,1 Mol Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure allylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 1000 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 1200C Ausbeute: 60 % Beispiel 21 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2' -chlorphenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurepropargylester aus 0,1 Mol 2-phthalimidomethyl-6-methyl-4-(22-chlorphenyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurepropargylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 10CO ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 1150 Ausbeute: 60 % Beispiel 22 2-Aminomethyl-6-methyl-4-phenyl-1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureisopropylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-phenyl-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureisopropylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 1000 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 980 Ausbeute: 50 % Beispiel 23 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2' -äthoxyphenyl) -3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-äthoxyphenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 1000 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 1510 Ausbeute: 70 % Beispiel 24 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurebenzylester aus 0,1 Mol 2-Phthalimido-6-methyl-4- (3'-chlorphenyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurebenzylester und 20 ccm Hydrazinhydrat in 1000 ccm Äthanol.
  • Hellgelbe Kristalle vom Fp. 73-75° Ausbeute 90 %

Claims (6)

  1. Patentansp rüclie 1. 2-Alkylenaminodihydropyridine der Formel in welcher R1 fUr Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, A fUr einen geradkettigen oder verzeigten Alkylenrest steht, Y und Z gleich oder verschieden sind und a) f- dIc Cr>pierung COOR2 oder COR2 stehen, wobei R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, ALkylaminoaralkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind oder b) für einen Cyanorest stehen oder c) für den Rest SO/R3 stehen, wobei R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Aninoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl-und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind.
    n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff, oder Alkyl steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert oder durch Sauerstoff unterbrochen ist oder für den Rest A-NH2 steht, wobei A die oben genannte Bedeutung besitzt und X für einen Arylrest steht, der sesebenenfalls ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trlfluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Alkylamino, Acylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonznido oder SOn-Alkyl (n - O bis 2) ert hält oder für einen gegebenenfalls durch Alicyl Alkylamino, Nitro oder Halogen substituicrten Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-oder Styrylrest steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionasalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylenaminoulnyaropyridinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Alkylen-phthalimido-1,4-dihydropyridine der Formel II in welcher R1, R4, A, X, Y,und Z die oben angegebene Bcdeutur,g besitzen oder R4 für den Rest steht durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse unter Abspaltung der Phth lsaure-Gruppe gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, in primäre Anine der Formel 1 Uberführt, und diese gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen umsetzt.
  3. 3. 2-Alkylenaminodihydropyridine der Formel I in welcher R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Alkoxyalkyl mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, A für einen Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methylen, Xthylen, Propylen, Isopropylen, Butylen oder Isobutylen steht, Y und Z gleich oder verschieden sind und für die Gruppierung COOR2 stehen, wobei R2 für Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl oder für Alkoxyalkyl mit 2 - 6, insbesondere mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Alkylaminoalkyl-oder Alkylaminobenzylrest wobei die Alkylgruppierungen jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatome enthalten, steht, R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Xthyl oder für den Rest A-NH2 steht, wobei A die obengenannte Bedeutung besitzt und X für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalLS durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy oder Alkylmercapto mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylmercapto oder für einen Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-oder Chinolylring steht.
  4. 4. Pharmazeutisches Mittel enthaltend ein 2-Alkylenaminodihydropyridin gemäß Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels,dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Alkylenaminodihydropyridine gemäß Anspruch 1 mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen vermischt.
  6. 6. Verwendung von 2-Alkylenaminodihydropyridinen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Kreislauferkrankungen.
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