DE2302866A1 - Neue 1-substituierte-1,4-dihydropyridinderivate - Google Patents

Neue 1-substituierte-1,4-dihydropyridinderivate

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DE2302866A1 DE19732302866 DE2302866A DE2302866A1 DE 2302866 A1 DE2302866 A1 DE 2302866A1 DE 19732302866 DE19732302866 DE 19732302866 DE 2302866 A DE2302866 A DE 2302866A DE 2302866 A1 DE2302866 A1 DE 2302866A1
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Description

5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chtto-ku, Tokyo/Japan
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1-substituierte-l,4-ßihydropyridinderivate, die hohe cerebrale gefäßerweiternde Aktivität aufweisen und eine geringe Toxizität besitzen. Die Erfindung bezieht sich hauptsächlich auf Diäthyl-l-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l,il-dihydropyridin-34 5-
Als ein 1,4-Dihydropyridinderivat ist bereits Diäthyl-4-( y -nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l^-dihydropyridine, S-dicarboxylat mit der Formel
H5C2OOC 1. COOC2H5
eine bekannte Verbindung (vergl. z.B. deutsche Patentschrift 42 295 und Journal of American Chemical Society, 71, 4003-4007 (1949)). Es sind auch zahlreiche andere Verbindungen als 1,4-Dihydropyrindinderivate beschrieben worden (vergl. deutsche Offenlegungsschriften 1 813 436, 1 963 186, 1 963 188, 2 003 146, 2 013 431, 1 963 738 und andere).
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Unter den praktisch in diesen Patentbeschreibungen näher beschriebenen Verbindungen wird als am günstigsten 1i-(2l-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l,^-dihydropyridine,5-dicarboxymethylester angesehen (vergl. Naturwissenschaften, 58» i11)* 578 (1971). (Diese Verbindung ist von der britischen Pharmacopöe-Komission als Nifedipene bezeichnet worden oder auch als BAY a 1040 bekannt). Diese Verbindung besitzt coronare gefäßerweiternde Wirkung, spasmolytische Wirkung und dergleichen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue 1-substituierte-l,4-dihydropyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt
(B-O),
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jedes eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxy1-gruppe, die durch eine niedere Alkoxylgruppe substituiert
2 4
sein kann, bedeutet; R und R , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine niedere Alkylgruppe; jedes der genannten R und R oder R^ und R können zusammen kombiniert sein, um eine niedere Alkylengruppe zu bilden; R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, ein Halogenatora, eine Azidgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere AIkoxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe t eine di-niedere-Alkylaminogruppe, oder eine mono-niedere-Alkylaminogruppe; R bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenyl-
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gruppe oder eine Pheny!gruppe; A bedeutet -CH=CH-, -CH=N-, -S- oder -O-; B bedeutet eine niedere Alkylengruppe; eines von m und η ist 1 und das andere igt null oder m und η sind jedes 1.
Die Verbindungen dieser Erfindung weisen ausgezeichnete gefäßerweiternde Aktivität und niaiere Toxizität auf und können daher sicher bei Erkrankungen des Blutzirkulationssystems Anwendung finden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Umsetzen der 1,4-Dihydropyridinderivate, hergestellt nach dem Hantsch-Pyridin-Synthese-Verfahren, mit der allgemeinen Formel (II) „5
(ID,
worin R , R , R , R , R^ und A die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (I), mit einer äquimolaren oder vorzugsweise überschüssigen molaren Menge der Halogenverbindung mit der allgemeinen Formel (III)
X-(B-O)1n-(CO)n-R6 (III),
worin X ein Halogenatom und R , B, m und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, hergestellt werden.
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Die Umsetzung wird gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines Alkalimetalle, z.B. metallischen Natriums, eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallamids, z.B. Natriumamid, durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur für die vorstehend erläuterte Umsetzung kann als am günstigsten aus einem Bereich von -5O0C bis 12O°C ausgewählt werdeni
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch hergestellt werden, indem die Aldehydverbindung, die Acylacetoverbindung und das Amin, von denen jedes durch die entsprechenden Formeln (IV), (V) und (VI) dargestellt werden
CHO
(IV)
^-CO-CH2-CO-R1 (V) H2N-(B-O)1n-(CO)n-R6 (VI),
Λ p C C
wobei in den vorstehenden Formeln R , R , R , R , A, B, m und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen, dem Hantsch-Pyridin-Synthese-Verfahren unterworfen werden.
Diese Methoden nach Hantsch können in geeigneter Weise unter Berücksichtigung zu den Eigenschaften der herzustellenden Verbindung und der Reaktionsteilnehmer ausgewählt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung, die nach dem schon genannten Verfahren hergestellt wurden, können nach üblichen chemischen Arbeitsverfahren, wie Extraktion, Säulenchromatographi^Umkristallisation und dergleichen, isoliert werden.
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In der allgemeinen Formel (I), durch die die Verbindungen dieser Erfindung wiedergegeben werden, werden als Beispiele der niederen Alkylgruppen, die durch die Substituenten R1, R , R^, R , R-* und R wiedergegeben werden, genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n-Butyl , t-Butyl, Pentyl und dergleichen; Beispiele für die niederen Alkoxylgruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, Amyloxy und dergleichen; Beispiele für die niederen Alkylengruppen, die durch die Kombina-
12 "3 U tion der Substituenten R und R oder R und R gebildet werden, beinhalten eine Äthylengruppe, Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe und dergleichen. Weiterhin werden als Beispiele der niederen alkoxylsubstituierten
1 2 Alkoxylgruppen, die durch die Substituenten R und R dargestellt werden, eine 2-Methoxyäthoxygruppe, eine 2-ÄthoxySthoxygruppe, eine 1-Äthoxyäthoxygruppe und dergleichen genannt.
Beispiele für die niedere Alkylsulfonylgruppe, welche durch den Substituenten R^ dargestellt werden, umfassen Methylsulfonylgruppen, eine Äthylsulfonylgruppe, eine Isopropylsulfonylgruppe und dergleichen. Beispiele, für die Di- oder Mono-niedere-Alkylaminogruppen umfassen eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe, eine Isopropylaminogruppe, eine Pentylaminogruppe und dergleichen. Als Beispiele für das Halogenatom seinen genannt Chlor, Brom, Fluor und dergleichen.
Beispielhaft für die niedere Alkenylgruppe ,die durch den Substituenten R dargestellt wird ,seien genannt: Vinylgruppe, Propenylgruppe, Allylgruppe, Isopropenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe und dergleichen.
Beispiele für die niedere Alkylengruppe ,durch die Substituenten B dargestellt, schließen eine Methylengruppe,
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eine Äthylengruppe, eine Äthyliden-, eine Propylengruppe und dergleichen ein.
Nun werden als typische Beispiele der 1-substituierten-1,4-Dihydropyridinderivate dieser Erfindung folgende Verbindungen genannt, jedoch ist die Erfindung nicht auf diese beschränkt:
Diäthyl-2>6-dimethyl-ii-(3-nitrophenyl)«l-isopropoxymethi7ll,4-dihydropyridin-3j5-dicarboxylat, Diäthyl-1-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Diäthyl-l-propionyloxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)-1}4-dihydropyridin-3 3 5-dlcarboxylat, Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)-1-pivaloyloxymethyl-1 j ^l-dihydropyridin-3»5~dicarboxylat, Dimethyl-l-äthoxymethyl-4-(2-nitrophenyl)-2,6-diraethyll,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat3 Diäthyl-l-(l-äthoxyäthyl)-236-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Bis(2-äthoxyäthyl)-l-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1 )4,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Diäthyl-4-(3-azidophenyl)-l-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3 j 5"dicarboxylat, Diraethyl-4-(4-cyanophenyl)-l-äthoxymethyl-2a6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3i5-dicarboxylat, Diisopropyl-4-(3-methylsulf onylphenyl) -1-äthoxymethy 1-2,6-dimethyl-i, 4-dihydropyridin-3»5~<iicarboxylat, Dimethyl-4-(4-dimethylaminophenyl)-l-methoxymethyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-methoxyntethyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyrindin-3»5-dicarboxylatj Dimethyl-4-(2-furyl)-l-methoxymethyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,Dimethyl-4-(2-pyridyl)-l-isopropoxymethyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Dimethyl-4-(5-nitro-2-thienyl)-1-äthoxymethy 1-2,6-dimethyl-ls4-dihydropyridin-3s5-dicarboxylat, Diäthyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1-benzyloxymethyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-l-äthoxyäthyl-2-methyl-6-propy1-1,4-
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dihydropyridin-3,5-dicarboxylät, Äthyl-l-äthoxymethyl-2-methy1-4-(3-nitropheny1)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroehinolin-3-carboxylat, 10-Äth jxymethyl-9-(3-nitrophenyl)-1a8-dioxo-l,2,3>4,5j6,7s8Jg,10-decahydroacridin und Diäthyl-l-allyloxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3~nitrophenyl)-1}4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Einige der Verbindungen dieser Erfindung können in den breiteren Ausführungen in den Beschreibungen der vorstehend schon genannten Patentbeschreibungen mit eingeschlossen sein, da jedoch keine praktisch hergestellten Verbindungen darin genannt sind, sind die Verbindungen dieser Erfindung substantiell neue Verbindungen.
Die neuen l~substituierten-l,4-Dihydropyridinderivate dieser Erfindung liefern ausgezeichnete Effekte im Vergleich mit den vorgehend schon genannten gut bekannten 1,4-Dihydropyridinderivaten, welche in den schon genannten deutschen Patentanmeldungen näher beschrieben sind. Dies wird durch die folgenden Untersuchungen verdeutlicht:
Untersuchung 1: Effekt einer cerebralen Zirkulation:
Unter Ve*^ Endung von mit Chloralose-Urethan betäubten Hunden wurde der carotide Blutdurchfluß und der vertebrale Blutdurchfluß mittels eines elektromagnetischen Durchflußmeßgerätes (MF-5 Hersteller: Nihon Kohoden Kogyo Co., Ltd) gemessen. Ferner wurde der regionale cerebrale Blutdurchfluß mittels eines Thermopaarblutdurchflußmeters (Shincorder CTE-202,Hersteller: K.K. Shin-Ei Denki Seisaku-sho) nach einer Wärmeabgabemethode bestimmt. Weiterhin wurde der Blutdruck mit einem Blutdruckumwandler (MPU-O,5, Hersteller: Nihon Kohoden Kogyo Co., Ltd) ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben.
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Probe Dosis jier±onalsr cerebral ρ- Carotins τη,*- Vertebral er Blutdurchfluß Mittlerer U.G/KgJBlutdurchfluß durchfluß Erhöhung (fr) Dauer Abfall ?n
utdurchfluß durchfluß Erhöhung (uV) Dauer Erhöhung Dauer (Kin) (^) (i,iin.)
A 0,1 8,6
B 0,01 9,2
C 0,01 8,2
Papa
verin 1,0 8,2
120 80
30' 83
30 90
120 120
30 130
30 120
100 9 1-3 I
30 29 er OO
30 28 CD
. H I
6 18 Φ
(-*
• 1 ·
« verin 1,0 8,2 7 120 6
.I A: Diäthyl-l-äthoxyäthyl-2,6-dimethyl-ij- (3' -nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-
^ dicarboxylat (Verbindung gemäß Beispiel 2 der Erfindung) ' ■ ^
05 B: Diäthy 1-2,o-dimethyl-^-C3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-clicarboxylat S"
(Bekannte Verbindung) C: Dimethyl-2,6-dimethyl-il-(2' -nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
(Bekannte Verbindung, Nifedipine, BAY a 1040)
I co
? P^ CD
Untersuchung 2: Akute Toxizität bei Mäusen:
Die Toxizität,der in der Untersuchung 1 verwendeten Verbindungen,wurde bestimmt und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben
Tabelle 2
Probe Dosis (mg/kg)
i.p.p.o.
A MLD ^3000 MLD >5000
B LD50= 525 LD50=5000
C ^κπ= h00 Ld _n= 2000
MLD = Minimumletaldosis
Aus den Ergebnissen der vorstehend beschriebenen zwei Untersuchungen ergibt sich, daß die Verbindung dieser Erfindung einen geringeren Einfluß auf den Blutdruck bewirkte und einen überlegenen Effekt bei der bemerkenswerten Erhöhung des cerebralen Blutdurchflusses für einen langen Zeitabschnitt zeigte, im Vergleich mit den bekannten Verbindungen. Weiterhin ist auffällig, daß die Verbindung dieser Erfindung sehr geringe Toxizität besitzt, im Vergleich mit den bekannten Verbindungen. So ist die Verbindung dieser Erfindung wesentlich besser geeignet, als die bekannten Verbindungen in Bezug auf sichere Verwendung.
Weiterhin kann die Verbindung dieser Erfindung wirksamer den coronaren Blutdurchfluß für einen längerer Zeitabschnitt erhöhen, im Vergleich mit den bekannten Verbindungen. Daher ist die Verbindung dieser Erfindung ganz besonders für die Behandlung chronischer Erkrankungen geeignet.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder
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parenteral in herkömmlicher Dosierung und Verabreichungsform, wie Tabletten, Kapseln Injektionen und dergleichen oral in Mengen von 10-100 mg verabreicht werden und intravenös in .Mengen von 1-10 mg an einen erwachsenen Menschen am Tage, wobei die Menge an Kondition und Alter des Patienten angepaßt wird.
Die Erfindung solümua· praktisch durch die folgenden Beispiele ausführlicher verdeutlicht werden.
Beispiel 1
In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 482 mg einer 5OJ5igen öldispersion von Natriumhydrid suspendiert. Dann wurde 15 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung von 2,5 g Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat hinzugegeben und das Gemisch einige Zeit bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Gemisch wurde auf -40°C bis auf -500C abgekühlt und dann wurde tropfenweise zu dem Gemisch 10 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung von 1,57 g Isopropoxymethylchlorid bei der vorstehend angegebenen Temperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Zimmertemperatur durchge.-rührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 50 ml Wasser vermischt und dann wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Entwickelt wurde hierbei mit 1:4 Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Benzol und dann mit einem 40:1 Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Äthylacetat eluiert. Das Eluat wurde mittels Dünnschichtchromatographie geprüft und die Hauptfraktion des Eluates wurde abgetrennt und eingeengt. Es wurde 2S3 g weißes kristallines Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l-isopropoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3s5~dicarboxylat mit einem
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Schmelzpunkt bei 117°C erhalten. Durch sein Ir.frarotabsorptionsSpektrum und durch das kernmagnetische Resonanzspektrum wurde das Produkt in Bezug auf die angenommene Struktur vollständig identifiziert.
Elementaranalyse für C23H30N2°7:
C(S) _ H(%) N(JO Berechnet 61,87 6,77 6,27 Gefunden 6l,72 6,93 6,21
Beispiel 2
In 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 193 mg einer 5OJSigen öldispersion von Natriumhydrid suspendiert. Dann wurde zu dem Gemisch 7 ml wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von 1 g Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
l,4-dihydropyridin-3>5-dicarboxylat hinzugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur einige Zeit durchgerührt. Das dadurch erhaltene rotbraune Reaktionsprodukt wurde auf Temperaturen von -40°C bis -500C abgekühlt. Dann wurde 5 ml wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von 380 mg Äthoxymethylchlorid bei der gleichen Temperatur hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch eine Stunde und 45 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Durch weitere Behandlung des Reaktionsproduktes, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden 370 mg weißes kristallines Diäthyl-l-äthoxymethyl-2 J6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
l,4-dihydropyrindin-3j5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 125°C erhalten. Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch ihr kernmagnetisches Resonanzspektrum und ihr Infrarotabsorptionsspektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C22H2gN2O,,:
C {%) H(Ji) N(Ji)
Berechnet 61,10 6,53 6,48
Gefunden 61,03 6,71 6,31
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Beispiel 3
Ein Gemisch, bestehend aus 10 g Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny 1) -1, il-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 2,0 g einer 5O#igen öldispersion von Natriumhydrid und 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auf -40°C abgekühlt und es wurde 10 ml Propionyloxymethylchlorid bei der gleichen Temperatur hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde noch einige Zeit bei -400C stehen gelassen. Dann wurden 2 ml Essigsäure, Äther und Wasser zu dem Gemisch hinzugegeben und die gebildete Ätherschicht wurde abgetrennt. Nach dem Waschen der Ätherschicht mit Wasser und ihrer Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde unter vermindertem Druck Äther abdestilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und die Kristalle wurden mit einer kleinen Menge Äther gewaschen. Der zum Waschen verwendete Äther wurde mit dem FiItrat vereinigt und der Äther wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus 20:1 Benzol-Äthylacetat als Eluiermittel verwendet wurde. Das erhaltene Eluat wurde eingeengt. Es wurde schwach gelbes kristallines Diäthyl-1-propionyloxymethy1-1,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhalten. Nach der Umkristallisation dieses Produktes aus Benzol-Hexan zeigte es einen Schmelzpunkt bei 1O2-1O4°C. Die Ausbeute an erhaltenem Produkt betrug 2 g. Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch ihr kernmagnetisches Resonanzspektrum und ihr Infrarotabsorptionsspektrum vollständig bestätigt.
ElementaranaIyse als(C2,H2gN2Og:
C(Jf) H(Ji) .N(Jt) Berechnet 59,99 6,13 6,08 Gefunden 60,12 6,13 6,05
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Beispiel 4
Ein Gemisch aus 10 g Diäthyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl) ■
l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 2,0 g einer 50?igen öldispersion von Natriumhydrid und 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde auf -400C abgekühlt. Bei der gleichen Temperatur wurde 10 ml Pivaloyloxymethylchlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Durch Behandlung des Ansatzes, wie schon im Beispiel 3 beschrieben, wurde schwach gelbes kristallines Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1-pivaloyloxymethy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhalten. Nach der Umkristallisation dieses Produktes aus Benzol-Hexan -besaß dieses einen Schmelzpunkt bei 133-1340C. Die Ausbeute betrug 1,1g. Durch das Infrarotabsorptionsspektrum und üurch das kernmagnetische Resonanzspektrum wurde die angenommene Struktur der hergestellten Verbindung vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C25H"52N2°8:
C(S) Ht*) N(?)
Berechnet: 61,46 6,60 5,73
Gefunden: 61,65 6,53 5,62
Durch die Ausführung des vorstehenden Verfahrens, wobei jedoch abweichend 10 ml Pivaloyloxymethylbromid oder 10 ml Pivaloyloxymethyljodid anstelle von 10 ml Pivaloylcxymethylchlorid eingesetzt wurde, wurde Diäthy1-2,6-iimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1-pivaloyloxymethy1-1,4-dihydroxypyridin-3,5-dicarboxylat erhalten.
Beispiel 5
In 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 5 g Dimethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-
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dicarboxylat unter einem Stickstoffgasstrom aufgelöst. Dann wurde 1,25 g 5O/»ige öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Gemisch auf -40°C abgekühlt und bei der gleichen Temperatur 3 ml Äthoxymethylchlorid hinzugegeben. Die Kühlung wurde abgebrochen und das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde 1 ml Eisessig zu dem Reaktionsprodukt hinzugefügt und dann wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt. Das Reaktionsprodukt wurde dann mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit wasser gewaschen. Es wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde rohes Dimethyl-N-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l3 il-dihydropyridin-3s5-dicarboxylat erhalten. Durch Umkr-istallisation des Produktes aus Benzol-n-Hexan wurden 5,05 g weiße nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 85-86°C erhalten.
Die für die Verbindung angenommene Struktur wurde durch das Infrarotabsorptionsspektrum, durch das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C20H2^N2O7:
C(JS) H(Ji) M(Si) Berechnet: 59,40 5,98 6,93 Gefunden: 59,62 5,87 6,98
Beispiel 6
In 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 5 g Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl) -1, *l-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in einem Stickstoffgasstrom aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1,25 g 5OySige öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten bei
309 8 31/1198
Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde 3 ml Sthoxymethylchlorid zu dem Gemisch unter Abkühlen auf -40°C hinzugegeben. Nach Entfernung das Kühlbades wurde das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Durch Behandlung des Ansatzes, wie im Beispiel 5 beschrieben, wurde ein Rohprodukt erhalten. Durch Umkristallisation des Produktes aus Benzol-n-Hexan wurden 3,7 g weiße Kirstallnadeln aus Dimethy1-N-äthoxymethy1-4-(2-nitropheny1)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin~3»5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 13O-131°C erhalten. Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch das Infrarotabsorptionsspektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C20H21-N2O7:
C(*) M) N(J) Berechnet: 59,40 5,98 6,93 Gefunden: 59,56 5,93 6,86
Zusätzlich wurde die bei der Kristallisation erhaltene Mutterlauge einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Anschließend wurde mit einem Lösungsmittelgemisch 20:1 Benzol-Äthylacetat behandelt. Aus der Fraktion des ersten gelben Bandes wurde 0,6 g Dimethy1-N-äthoxymethy 1- 4-(2-nitropheny1)-2,6-dimethy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 130-131OC erhalten. Wenn das Produkt mit Kristallen vermischt wurde, die aus der vorstehend genannten Umkristallisation stammten, ergab sich bei der Schmelzpunktbestimmung keine Depression des Schmelzpunktes.
Aus der Fraktion des zweiten gelben Bandes wurde 1,5g Dimethyl-N-3-bis(äthoxymethyl)-4-(2-nitrophenyl)-6-methyl-2-methylen-1,2,3,4-tetrahydropyridin-3,5-dicarboxylat als schwach gelbes öliges Produkt erhalten.
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Die angenommene Struktur des Produktes wurde durch das Infrarotsorptionsspektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C23 H3ON2 8: N(JI)
C(SS) H(JI) 6,06
Berechnet: 59,37 6,54 6,02
Gefunden: 59,63 6,57
Beispiel 7
In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 5 g Diäthyl-
2,6-dimethyl-il-(3-nitrophenyl)-l,i»-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat unter einem Stickstoffgasstrom aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1 g einer 50/iigen öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gehalten. Dann wurde 3 ml 1-Chloro-
1-äthoxyäthan zu dem Gemisch hinzugegeben, wobei das Gemisch auf -40°C abgekühlt wurde. Nach Entfernung des Kühlbades wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Nach durchgeführter Umsetzung wurde 1 ml Eisessig zu dem Produkt hinzugegeben und dann der Ansatz mit Äthylacetat verdünnt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde als Rohprodukt Diäthyl-N-(l-äthoxyäthyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,^-dihydropyridine,5-dicarboxylat erhalten. Durch Reinigung des Produktes mittels Silikagelsäulenchromatographie und durch Verwendung von 20:1 Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelgemisch wurde 1 g schwach gelbes öliges Diäthyl-N-(l-äthoxyäthyl) -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, Jj-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhalten.
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Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch ihr Infrarotabsorptionsspektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C23 H3ON2°7: N(J)
CtS) H(JO 6,27
Berechnet: 61,87 6,77 6,03
Gefunden: 62,13 6,75
Beispiel 8
In 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 10 g Bis-(2-äthoxyäthyl >-2,6dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb/Oxylat aufgelöst. Dann wurde die Lösung tropfenweise mit 10 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuransuspension von 1,2 g 5O56iger öldispersion von Natriumhydrid unter Rühren versetzt. Nach weiterem Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf -100C abgekühlt. Dann wurde 5 ml wasser freie Tetrahydrofuranlösung von 2,5 g Chlormethoxyäthan zum Ansatz im Verlaufe von 15 Minuten in Anteilen hinzugefügt . Die Temperatur des Ansatzes wurde allmählich in 15 Minuten bis auf 00C erhöht und dann wurde der Ansatz noch bei 0°C 15 Minuten gehalten. Der Ansatz wurde erneut auf -100C abgekühlt und 2 ml Essigsäure diesem zugesetzt. Nach Beendigung der Kühlung wurde 100 ml Wasser zu dem Ansatz gefügt und dann wurde das Produkt dreimal jeweils mit 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach Äther abdestilliert. Durch Umkristal lisation des Rückstandes aus 20:1 Hexan-Äthanol-Lösungsmittelgemisch wurden 8,6 g farbloses plättchenförmiges kristallines Bis(2-äthoxyäthyl-N-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,lJ-dihydropyridin-3 > 5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 63-63 j50C erhalten.
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Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch das Infrarotabsorptionsspektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Element ar analyse für cp6H"56N2°Q:
C(Ji) H(Ji) N(Ji)
Berechnet: 59,98 6,97 5,38
Gefunden: 60,02 6,95 5,34
Beispiel 9
In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 3,7 g Diäthyl-4-(3-azidophenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-
3,5-dicarboxylat aufgelöst. Diese Lösung wurde zu 5 ml einer wasserfreien Tetrahydrofurandispersion von 0,7 g 50$iger öldispersion von Natriumhydrid unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Durchrühren des Ansatzes für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Ansatz auf -100C abgekühlt. Dann wurde 5 ml wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von 1,9 g Chlormethoxyäthan zu dem Gemisch im Verlaufe von 15 Minuten bei dieser Temperatur hinzugegeben. Der erhaltene Ansatz wurde dann, wie im Beispiel 8 angegeben, weiterbehandelt. Der erhaltene Rückstand wurde aus 20:1 n-Hexan-Äthanol-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert. Es wurde 2,5 g farbloses nadelförmiges kristallines Diäthy1-4-(3-azidophenyI)-N-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5~dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 102-1030C erhalten.
Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch das InfrarotabscrptionsSpektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Element ar analyse für Cp2H2QN1IO-:
C( %) H($) N(Ji)
Berechnet: 61 ,67 6,59 13,08
Gefunden: 61 ,46 6,60 13,12
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Beispiele 10 - 2*4
Durch Ausführung der Verfahren, die in den vorstehend
geschilderten Beispielen angegeben worden sind, wurden die neuen Verbindungen dieser Erfindung, welche in der folgenden Tabelle3aufgeführt sind, hergestellt. In der Tabelle sind R1, R2, R^, R , B,A und η des Ausgangsmaterials (I) und des Reaktionsteilnehmers (II) gleich mit jenen in dem hergestellten Produkt (III).
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• Beispiel
Menge des Reaktions- , R"
Ausgangs- teilnehmer
materials (II) ..
(I) (g) X Menge (ml)
4n
10 • ι Cl
11 1 Cl
12 1 Cl
O
(O
GO
O 1 Cl
0,6 -CH3 -CH3 0,6 -CH3 -CH3
0,5 -CH -CH
-CH, -CH, 3 3
-CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2CH3
-CH2CH3
-CH0CH-?
/CH, CH,
0,46 -CH ·> -CH ^ -CH, -CH, -CH0CH, -CH0-CH3 NCH3 3 3 ά 5 d
Cl 0,4 -CH0CH, -CH0CH, -CH, -CH, -CH* -CH0-
3 33 2
NO2 0
-^V-CN 0
0
0
O2CH3
0
O2CH3
Cl
VJ j *T JL "Ui-I-J \JXl-z WII7 V^ii — "VU-7
-CH-
—CH-, -CH^ -CH-
0
1^ ρ
ι P
ο- ,
OT Φ K I
1 ?
M M Cf-Φ CQ
CH-
Cl 0,41 -CH3 -CH3 · -CH3 -CH3 -CH -CH2-
Cl 0,41 -CH3 -CH, -CH3 -CH3 -CH -CH2-
Cl 0,45 -CH- -CH, -CH, -CH, -CH, -CH0-
3 3 3 3 2
OCH.
Cl
1
1
. ο 1
Tabelle 3 (Fortsetzung)
1 Cl 0,7
-CH3 -CH3
-CH, -CH -CH- Γ Il 2 ^
1 Cl 0,7 -CH
-CH
0,25 Cl 0,14 -CH3 -CK3 -CH,
1 Cl 0,84 -CH2CH3 -CH2CH3
0,5 Cl 0,42 -CHx -CHx -CIL
-CH, -CH
-CH
-CH-
-CH2- -(
-CH„-
2 -"
NO,
-CH2-
NO,
0
O
0,5 Cl 0,42 -CHx -CHx -CHx -CHx -CH
Ausbeute Schmelzpunkt
(ε) (0C)
0,9 ■ . 126-127
Tabelle 3 (Portsetzung)
Bemerkungen
Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme,
. 0,9 ■ 125-127 daß ein Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde und Äthylacetat-Hexan als Lösungsmittel für die Umkristallisation • · ' verwendet wurde. ■
Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß
ω 11 0,88 98 ein Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und. 4 ml Dimethylformamid
«ο als Lösungsmittel verwendet wurde und Äthylacetat-Hexan als Lo-
^ sungsmittel für die Umkristallisation verwendet wird.
->» Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit eier Ausnahme, daß ein
^ 12 0,85 134,5-13555 Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid als
*f* ' Lösungsmittel verwendet wurde.
Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß ein 0,8 . 74-75 Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid als
Lösungsmittel verwendet wurde.
Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß ein 0,9 134-135 Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid als
Lösungsmittel verwendet wurde.
Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß ein 0,8 170-171 Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid als
Lösungsmittel,verwendet wurde und Äthylacetat als Lösungsmittel für die Umkristallisation verwendet wurde.
Tabelle 3 (Fortsetzung)
0,95 lli-112 Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß
ein Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde.
0,8 ' I59-I6O Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß ein
Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde und Äthylacetat als Lösungsmittel
ω zur Umkristallisation verwendet wurde.
£ 18 0,8 141-142 dito
CO I
_* 19 0,7 151-152 Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß
_, Äthylacetat als Lösungsmittel zur Umkristallisation verwendet ^
wurde.
co
0,5 124-125 Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß ein
Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dimethylformamid
■, als Lösungsmittel verwendet wurde und Äthylacetat - Hexan als
Lösungsmittel für die Umkristallisation benutzt wurde.
21 0 ,27 115-116 ,5 Gleiches Verfahren wie im Beispiel 5.
22 1 ,1 86-87 dito
23 0 ,6 151-152 dito
24 0 ,6 122-124 dito
23Q2866
Jetzt sollen die Herstellungsverfahren für einige der Ausgangsmaterialien nachstehend praktisch beschrieben werden.
Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 23: Ein Gemisch aus 2,2 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd, 2,8 g Methylacetoacetat und 6 ml Methanol, welches 0,2 g Ammoniak enthielt, wurde 5 Stunden bei 1000C in einem Druckkessel gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Hierdurch wurde 1,8 g schwach gelbes säulenförmiges kristallines Dimethy1-2,6-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 224-225°<? in einer Ausbeute von 39$ erhalten.
Elementaranalyse
C(JO H(Ji).. N(JO S(Ji)
Berechnet: 57,26 5,60 3,85 8,47
Gefunden: 56,98 5,58 3,69 8,45
Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 24 und 14 Durch Verwendung des vorstehend erläuterten Verfahrens unter Verwendung von m-Methylsulfony!benzaldehyd, Methylacetoacetat und Ammoniak wurde schwachgelbes säulenförmiges kristallines Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 153-154°C in einer Ausbeute von 79% erhalten.
Weiterhin wurde der entsprechende Diäthylester ebenfalls als schwachgelbe säulenförmige kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt bei l80°C in einer Ausbeute von 60% erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 12:
Durch Verwendung des vorstehend angegebenen Verfahrens,
wie bei der Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 23
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beschrieben, wurde unter Verwendung von o-Methylsulfonylbenzaldehyd und gegen Schluß durch Umkristallisation aus wasserhaltigem Dimethylformamid schwachgelbes nadeiförmiges kristallines Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-methylsulfonylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 279-282°C in einer Ausbeute von J>2% erhalten.
Elementaranalyse
M(Ji) S(Ji)
Berechnet:3,65 8,42 Gefunden: 3,69 8,45
Weiterhin wurde der entsprechende Diäthylester als schwacn" gelbe nadeiförmige ^ristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt bei 235-236°C in einer Ausbeute von 39% erhalten.
Elementaranalyse
Berechnet:7,83 Gefunden: 7,87
Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 21: Durch die Verwendung des gleichen Verfahrens, wie bei der Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 23 beschrieben, wurde aus 5-Nitro-2-thiophenaldehyd gelbes nadeiförmiges kristallines Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(5-nitro-2-thieny 1) -1, ^-dihydropyridine»5-dicarboxy lat mit einem Schmelzpunkt bei 192°C in einer Ausbeute von
36* erhalten. H(Ji) N(JO S(Ji)
Elementaranalyse 4,56 8,01 8,97
C(Ji) 4,58 7,95 9,10
Berechnet: 51,00
Gefunden: 51,13
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Weiterhin wurde der entsprechende Diäthylester als gelbe nadeiförmige kristalline Verbindung (umkristallisiert aus wasserhaltigem Äthanol) mit einem Schmelzpunkt bei 141-142°C in einer Ausbeute von 25$ erhalten.
Elementaranalyse
C(Ji) E(%) N(Ji) S(Ji)
Berechnet: 53,62 5,32 7,32 8/43
Gefunden: 53,67 5,30 7,36 8,43
Beispiel 25
In 7 ml Tetrahydrofuran wurde 0,5 g Methyläthyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat aufgelöst. In der Lösung wurde 0,2 g 50$ige öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf -100C wurde 0,5 ml Chlormethoxyäthan hinzugegeben und die Temperatur des Gemisches in Verlaufe von 20 Minuten auf Zimmertemperatur erhöht. Nach 15 Minuten wurde dann der Ansatz erneut auf -10°C abgekühlt und nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig und 20 ml Wasser wurde das Produkt dreimal mit jeweils 5 ml Äther bei Raumtemperatur extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösmig gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Der "Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines 10:1 Benzol-Aceton-Lösungsmittelgemisches als Eluiermittel. Das Eluat wurde durch Dünnschichtchromatographie geprüft und dann wurde das Eluat der Hauptfraktion isoliert und eingeengt. Durch Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus 10:1 Benzol-Hexan-Lösungsmittelgemisch wurde 0,4 g farbloses nadeiförmiges kristallines Methyläthyl-l-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
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carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92-91I0C erhalten.
Elementaranalyse für cpiH26N2°7:
C(Si) H(Ji) N(Ji)
Berechnet: 60,28 6,26 6,70
Gefunden: 60,25 6,28 6,66
Beispiel 26
Durch die Anwendung des Verfahrens, wie im Beispiel 25 beschrieben, jedoch mit der Abänderung, daß 0,5 g Diäthyl-2-methyl-6-propyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und 0,5 g Chlormethoxyäthan als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel und Hexan als Lösungsmittel für die Umkristallisation, wurde 0,35 g farbloses, nadelfömiges kristallines Diäthyl-l-äthoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -6-propyl-l,^-dihydropyridine,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 97°C erhalten.
Elementaranalys e für C2I} H32N2 7: N(*)
C(JO H(JS) 6,08
Berechnet: 62,59 7,00 6,15
Gefunden: 62,60 6,98
Beispiel 27
In 10 ml Tetrahydrofuran wurde 0,5 g Diäthyl-4-(3-nitrophenyl) -2,6-dipropy1-1,4-dihydropyridin-3 * 5-dicarboxylat aufgelöst und zu der Lösung 0,2 g 50Jiige öldispersion von Natriumhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf -20°C wurde 0,5 ml Chlormethoxyäthan hinzugefügt und 1,5 Stunden bei Temperaturen von -200C bis -100C umgesetzt. Nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig und 20 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt, wurde das Produkt dreimal mit je 5 ml Äther bei Raumtemperatur extrahiert. Die Ex-
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trakte wurden vereinigt} mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei ein 10:1 Benzol-Aceton-Lösungsmittelgemisch als Eluiermittel verwendet wurde. Das Eluat wurde gesammelt und mittels Dünnschichtchromatographie geprüft. Die Hauptfraktion des Eluates wurde eingeengt. Durch ümkristallisation des Rückstandes aus Hexan wurde 0,4 g farbloses nadeiförmiges kristallines Diäthyl-1-äthoxymethy1-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dipropy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 109-1100C erhalten.
Elementaranalyse für cp6H36N2°7:
CC*) H(J?) N(JO
Berechnet: 63,92 7,43 5,73
Gefunden: 63,86 7,52 5,71
Beispiel 28
Zu 100 ml entwässertem Dimethylformamid wurden 6 g Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarboxylat und 0,75 g 50$ige öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt und dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde 6 ml wasserfreie Dimethylformamidlösung von 3,6 g Benzoesäureanhydrid hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt.
Nach Zugabe von 150 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt wurde das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit lOjtiger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther und
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Petroläther hinzugegeben und dann wurde Ί,Ο g abgeschiedenes kristallines f nicht umgesetztes Diäthyl-2s6-dimethyl-
4-(3-nitropheny1)-1 3 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Durch Abtrennung des Produktes unter Verwendung von 40:1 Benzol-Äther-Lösungsmittelgemisch als Eluiermittel wurden 552 mg rohes kristallines Diäthyl-1-benzoyl-
2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhalten. Durch Umkristallisation der rohen Kristalle aus 1:6:3 Aceton-Äther-Petroläther-Lösungsmittelgemisch wurde 310 mg kristallines Diäthyl-l-benzoyl~
2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 98-101°C erhalten.
Elementaranalyse für cp6H26N2°7:
C(%) H(X) N(X)
Berechnet: 65,26 5,48 5,86
Gefunden: 65,00 5,32 5,53
Beispiel 29
Zu 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 2 g Diäthyl-
2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und 0,2 g 50Xige öldispersion von Natriumhydrid hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde 2 ml Propionsäureanhydrid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt wurde dieses mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit lOiiger wSsseriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Produkt unter
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vermindertem Druck abdestilliert, Äther und Petrolä'ther wurde zu dem gebildeten Rückstand hinzugefügt und dann wurden 0,759g kristallines,nicht umgesetztes Diäthy1-2,6-dimethyl-1i-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3s5-dicarboxylat abfiltriert.
Das PiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Durch Abtrennung des Produktes unter Verwendung von 10:1 Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelgemisch als Eluiermittel wurde 170 mg öliges Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l-propionyl-l,4-dihydropyridin-3,5~dicarboxylat erhalten.
Elementaranalyse für C22 H26N2°7: N(SS)
C(*) H(JI) 6,51
Berechnet: 61,39 6,09 6,32
Gefunden: 61,03 5,99
Beispiel 30
Zu 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 2 g Diäthy1-
2,6-dimethy 1-4- (3-nitropheny1) -1, Jl-dihydropyridin-3 > 5-dicarboxylat und 0,2 g einer 50#igen öldispersion von Natriumhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden durchgerührt. Nach Kühlen des Gemisches auf -5°C wurde 2 ml Propionsäureanhydrid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde durch Behandlung des Reaktionsproduktes, wie im Beispiel 29 beschrieben, 3»% kristallines nicht umgesetztes Diäthyl-
2,6-dimethy1-*»-(3-nitropheny1)-1,^-dihydropyridine,5-dicarboxylat abfiltriert.
Das PiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Durch Abtrennung des Produktes unter Verwendung eines 10:1 Benzol-Äthylacetat-Lösungs-
309831/1198
■ - 31 -
mittelgemisches als Eluiermittel wurde 325 mg kristallines Diäthyl-2.,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l-(l-propionyloxy-1-propenyl .)-l,4-dihydropyridin-3j5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 101 bis 103°C erhalten. Massenanalyse-Spektrum: m/e: 486(M+) Infrarotabsorptionsspektrum:
176O m"1 Carbonyl(Enolester)
I68O nf1 Carbonyl(Äthylester) Elementaranalyse für cp5H3O°8N2:
C{%) H(Si) N(JS) Berechnet: 61,39 6,09 6,51 Gefunden: 61,60 6,30 6,33
Zusätzlich wurde das bei der Abtrennung des kristallinen Diäthyl^jö-dimethyl-M-O-nitrophenyl^Ml-propionyloxy-
1-propenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5~dicarboxylat angefallenes Piltrat eingeengt und einer Silikageldünnschichtchromätographie unterworfen, wobei unter Verwendung eines 200:6 Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelgemisches die Fraktion mit dem Wert Rf = 0,4 gesammelt und mit Methanol extrahiert wurde. Aus dem Extrakt wurde 250 mg Diäthyl-
2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)-1-propiony1-1^-dihydropyridine s5-dicarboxylat erhalten.
Beispiel 31
In 10 ml Dimethylformamid wurde 1 g Diäthyl-2s6-dimethyl-
H-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,1 g Natriumhydrid hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde 1 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt, wurde das Produkt zweimal jeweils mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem
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Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und das Produkt wurde unter Verwendung eines 10:1 Benzol-Aceton-Lösungsmittelgemisches als Eluiermittel abgetrennt. Es wurde 0,5g gelbes viskos flüssiges Diäthyl-1-acetyl-
2,6-dimethy 1-4- (3-nitropheny 1) -1, ^-dihydropyridine, 5~ dicarboxylat erhalten.
Elementaranalyse für cpiH24N2°7:
C(Si) H(JI) N(*)
Berechnet: 60,57 5,81 6,73
Gefunden: 60,18 6,03 6,55
Beispiel 32
In 7 ml Tetrahydrofuran wurde 0,5 g Äthyl-3-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carboxylat aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,2 g einer 50?igen öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf -100C wurde 0,5 ml Chlormethoxyäthan dazugegeben. Im Verlaufe von etwa 20 Minuten wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur erhöht. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch erneut auf -100C abgekühlt. Dann wurde zu dem Reaktionsprodukt 0,5 ml Eisessig und 20 ml Wasser hinzugefügt und das Produkt wurde dreimal mit jeweils 5 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Äther abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer SMkagelsäulenchromatographie unterworfen. Als Eluiermittel wurde 10:1 Benzol-Aceton-Lösungsmittelgemisch verwendet. Das Eluat wurde einer Prüfung mittels Dünnschichtchromatographie unterzogen und dann wurde das Eluat der Hauptfraktion einge-
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engt. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstandes aus einem 10:1 Benzol-Hexan-Lösungsmittelgemisch wurden 0,^5 g schwachgelbes nadeiförmiges kristallines Äthy1-3-acety1-l-äthoxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,*l-dihydropyridin-5-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei HO-IIl0C erhalten.
Elementaranalyse für cpiH26N2°6:
C(%) H(S) N(JO
Berechnet: 61,67 6*51 6,96
Gefunden: 62,71 6,53 6,90
Beispiele 33-36
Durch die Verwendung der gleichen Verfahren, wie im Beispiel 32 beschrieben, wurden die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. In der Tabelle^ sind R , R , R·^ und R des Ausgangsmaterials (I) und des Umsetzungsteilnehmers (II) gleich jenen, die dem hergestellten Produkt entsprechen.
309831/1 198
Tabelle
.1U* Menge des Reälctionsteilspiel Ausgangs- 'nehmer (II) Nrr materials(I) X Menge (g) (ml)
hergestelltes Produkt (HI) +
Rc R-
η m
33 0,5
0,5
Cl 0,5
Cl 0,5 -CH
-OCH2CH3
-CH -CH -CH
-CH3 -CH3
-CH3 -CH2CH3
1 •
35 36
0,5
0,5
Cl · 0,5
Cl 0,5 OCH2CH3
OCH CH3
CH
CH2CH3
-CH3 -CH
/Λ
10.
In diesen hergestellten Produkten ist B immer -CH3-v
OO -CD
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Beispiel
Nr.		 Ausbeute
Cg)		 Schmelz
punkt
(°C)
33 0,4 70
34 0,35 99-101
35
0,3
0,4
117
111 Elementaranalyse
Berechnet
NC?)
61,85 6,23 7,21 64,50 6,50 7,52
63,76 6,32 6,76
Gefunden ,66 H (%) N (%) Bemerkungen Lösungsmittel
61 ,40 6 ,27 7 \ f° J
,18		 die Elution
64 5 ,56 7 ,53 Das Chloroform
für
,75 ist
63 6 ,31 6 ,74
62,99 6,04 7,00 62,82 6,10 6,97
Re£ mit'tol ist ein Ger.isch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Dimethylformamid
CjO O K) OO
Beispiel 37
In 10 ml Dimethylformamid wurde 0,5 g 9-(3~Nitrophenyl)-
1,8^10X0-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydroacridin suspend·' · diert. Zu der Suspension wurde 0,2 g 50$ige öldispersion von Natriumhydrid hinzugegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf -100C wurde 0,5 ml Chlormethoxyäthan dazugegeben. Die Temperatur des Ansatzes wurde auf Zimmertemperatur innerhalb etwa 20 Minuten erhöht f 2 Stunden ' durchgerührt, und dann wurde der Ansatz erneut auf -100C abgekühlt. Dann wurde zu dem Reaktionsprodukt 0,5 ml Eisessig und 20 ml Wasser zugefügt. Das Produkt wurde dreimal mit je 5 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Äther abdestilliert. Durch die Zugabe von 5 ml Äthanol zum Rückstand kristallisierte dieser aus. Die Kristalle wurden abfiltriertund in 2 ml Chloroform aufgelöst und durch Zugabe von Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,4 g schwach braune prismatische Kristalle aus 10-Äthoxymethyl-9-(3-nitrophenyl)-• 1,8-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydroacridin mit einem Schmelzpunkt von 222°C erhalten.
Elementaranalyse für C22H2HN2Ol5:
C(JI) H(Ji) N(Si)
Berechnet: 66,65 6,10 7,07 Gefunden: 65,89 6,14 7,17
Beispiel 38
In 10 ml Tetrahydrofuran wurde 1,0 g Diäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny 1) -1, ^-dihydropyridine, 5-dicarboxylat aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,2 g 50$ige öldispersion von Natriumhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach
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dem Abkühlen des Gemisches auf -1O°C wurde 0,5 ml 3-Chlormethoxy-1-propen dazugegeben und die Temperatur auf Zimmertemperatur innerhalb von 20 Minuten erhöht. Nach 15 Minuten wurde der Ansatz erneut auf -100C abgekühlt. Zu dem Reaktionsprodukt wurde 0,5 ml Eisessig und 20 ml Wasser hinzugegeben. Das Produkt wurde dreimal mit je 5 ml Äther bei Raumtemperatur extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Hierbei wurde Benzol als Eluiermittel verwendet. Das Eluat wurde einer Dünnschichtchromatographie unterworfen und dann wurde das Eluat der Hauptfraktion eingeengt, wodurch weiße Kristalle erhalten wurden. Durch ümkristallisation der Kristalle aus Benzol-Hexan wurde 0,71I g Diäthyl-1-allyloxymethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,^-dihydropyridine,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 111-1120C erhalten.
Elementaranalyse für Ο23Η?8Ν2°7:
C(%) H(Jt) N(Jt)
Berechnet: 62,15 6,35 6,30
Gefunden: 62,12 6,50 6,37
Beispiel 39 (Tabletten)
Formulierung:
Diäthyl-l-äthoxyäthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 1,0g
Lactose 10,0 g
Stärke 3,5 g
Talkum 0,5 g
Aus der Formulierung wurden 100 Tabletten hergestellt.
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Die Tabletten hatten einen Durchmesser von 7 mm. Palls erforderlich, können die Tabletten überzogen werden.
Beispiel 4P (Injektion)
Formulierung:
Diäthyl-l-äthoxyäthyl-2,6-dimethyl-4-
(3-nitropheny1)-1,4-dihydro-
pyridin-3»5-dicarboxylat 100 mg
Triglycerylpolyoxyäthylen (60)-
oxystearat 12,0 g
Propylenglycol 10,0 g
•Anmachwasser 100 ml
Von der Formulierung wurden 100 Injektionsampullen mit 1 ml Inhalt hergestellt. Die Injektionslösuftg wurde durch Auflösung der Komponenten in Wasser, Sterilisation durch Filtration und Abfüllen der Lösung in 1 ml Ampullen und Zuschmelzen hergestellt.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    N-substituierte-1 ,^-Dihyciropyridinderivate mit der allgemeinen Formel R
    R
    \B-0)m-(C0)n-R6
    m(C0)n
    1 3
    worin R. und R , die gleich oder verschieden sind, jedes eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxylgruppe darstellt, die durch eine niedere Alkoxylgruppe substi-
    2 Zl
    tuiert sein kann; R und R , die gleich oder verschieden
    1 2 sind, bedeutet jedes eine niedere Alkylgruppe; R und R oder Br und R^" können zusammenkombiniert sein, um eine niedere Alkylengruppe zu bilden; R bedeutet ein Wasserstoff atom, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Azidgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine di- oder mononiedere Alkylaminogruppe; R bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Cyangruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylgruppe; A bedeutet -CH=CH-, -CH=N-^ -S- oder -O-; B stellt eine niedere Alkylengruppe dar; eines von m und η ist 1, während das andere null ist oder m und η sind jedes 1 .
  2. 2) N-substituierte-1,4-Dihydropyridinderivate nach Anspruch 1 , worin A die Bedeutung -CH=CH- (Vinylen) und B die Bedeutung -CH2~ (Methylen) haben; m den Wert 1 in der allgemeinen Formel des Anspruchs 1 besitzt, wobei die N-substituierten-4-phenyl-l,4-dihydropyridinderivate die allgemeine Formel
    309831/1198
    CH2O-(CO)n-R6
    besitzen, worin R1, R2, R3, R , R5, R und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel des Anspruches 1 haben.
  3. 3) Diäthyl-l-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-
    3ι5-dicarboxylat.
  4. 4) Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Verbindungen als Wirkstoff mit gefäßerweiternder Aktivität und niederer Toxizität zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Blutzirkulationssystems bei Mensch und Tier.
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