DE2407115C3 - 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3carbonsäureamino-alkylesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung - Google Patents
2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3carbonsäureamino-alkylesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre VerwendungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
Die Erfindung bezieht sich auf 2,6-Dimethyl-l,4-diliydropyridin-3-ca,rbons8qreamina-alky|esterderivqte der
allgemeinen Formel I
R2 —OC
R'
CO-O-(CHO11-N
in der R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, Ri ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine NO2- oder CFj-Gruppe und
π die Zahl 2 oder 3 bedeutet, sowie deren therapeutisch
nichttoxische Säureadditionssalze.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatoiische Aktivität.
Beispielsweise sind durch Chem. Ben, 20, 1338—1343
(1887) und J. Am. Chem. Soc 71, 4003-4007 (1949) als l^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurederivate bereits
4-Nitro-substituierte-phenyI-2.6-dimethyl-l,4-dihydrcpyridin-3.5-dicarbonsäurediäthylester
beschrieben worden. Als weitere Beispiele sind 1.4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureaIkoxyalkylester
in den Beschreibungen zu den US-PS 34 85 847. 35 11847 und DE-OS
18 13 436. 20 13 431 und 20 18 738 beschrieben worden. Ferner sind in der DE-OS 22 18 644 basische Ester
von 1,4-Dihydropyridinen beschrieben, die jedoch am Stickstoffatom der 3-Carbonsäureaminogruppe keine
substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe aufweisen, wie dies bei den Verbindungen dieser Erfindung
immer der Fall ist. Die bekannten Verbindungen können jedoch nicht für Arzneimittel mit cerebraler
vaskulärer dilatatorischer Aktivität verwendet werden. Ihr Anwendungsgebiet sind Coronarminel. Unter diesen
bekannten Verbindungen ist der 4-(2'-Nilrophenyl)-
2.6-dimethyl-1.4 dihydropyridin-3.5-dicarbonsäuremethylester
gut als eine Verbindung bekannt, die coronare vasodilatatorische Aktivität und spasmolytische
Aktivität besitzt (vgl. US-PS 34 85 847, auch unter der Bezeichnung »Nifedipine« bekannt, die von dur British
Pharmacopoea Commission festgesetzt wurde). Ferner ist bekannt, daß l.4Dihydro-2,6-dimethyI-4-(2-tri-
fluormethy !phenyl)-J.5-pyridin-dicarbtinsäurediä thy I-ester
eine blutdrucksenkende Aktivität (vgl. US-PS 35 11 847) besitzt. Es ist jedoch praktisch nicht bekannt,
daß diese bekannten Verbindungen cerebrale vaskuläre dilaiatorisi/he Aktivität besitzen.
AK Ergebnisse von verschiedenen Untersuchungen der 2.6-Dimethyl-1.4dihydropyridin-3-carbonsäure·
amino-alkylesterderivate wurde nun gefunden, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine muskulotro pische spasmolytische Aktivität haben, wie auch eine ausgezeichnete
cerebrale Vaskuläre diktatorische Aktivität und eine niedrige Toxizkät. Daher sind diese Verbindungen
besonders zur Behandlung der Behinderung des cercbralen vaskulären Bluldurchflusses geeignet.
Die Verbindungen dieser Erfindung der allgemeinem
Formel I Werden in an sich bekannter Weise nach den folgenden Verfahren "Hergestellt:
A) ein Benzaldehyd der allgemeinen Formel H
(II)
in der R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen For «el 1 besitzt, wird mit einem niederen Alkanoylessigsäureaminoalkylester
der allgemeinen Formel III
CH3-COCH2-COO-(CH2In N
111
/ (III)
in der R1 und η die gleiche Bedeutung wie in Jer allgemeinen
Formel I besitzen und mit einem Enarninderivat der allgemeinen Formel IV
CH3-C=CH COR2
NH,
(IV)
in der R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, umgesetzt
oder
oder
eine j3-Diketoverbinduing der allgemeinen Formel V
CH3 COCH2 COR2
(V)
in der R2 die g! iiche Bedeutung wie in der aligemeinen
Formel I besitzt, wird mit Ammoniak
NK3
umgesetzt und zu der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel IV dann eine Verbindung der allgemeinen
Formel II und eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches
die Verbindung der allgemeinen Formel JV ohne Isolierung enthält
oder
oder
B) eine Verbiffdtffig der allgemeinen Formel II, eine Enamirivefbindufig der ätgiimeifien Fortfiel Vl
CH1-C=ClI-COO (CHi)n-N (Vl)
NH2
in der R. R1 und η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
und eine Verbindung der allgemeinen Formel V werden miteinander umgesetzt,
oder
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel III wird mit NH3 (XVI) umgesetzt und zu der so gebildeten Verbindung
der allgemeinen Formel Vl eine Verbindung der allgemeinen Formel Il und eine Verbindung der allgemeinen
Formel V zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der so gebildeten Verbindung Vl hinzugefügt,
oder
oder
G) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
umgesetzt, der so gebildete niedere Alkanoylzimml· säurealkylester der allgemeinen Formel VlI
>~CH=C — COO—(CH2)n— N
CO-CH,
(VII)
in der R, R1, R3 und η die gleiche Bedeutung wie oben
haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel Il wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt,
und die so gebildete Verbindung mit der allgemeinen Formel VIII
R3
I = C-COR2 (VIII)
CO-CH3
in der R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vi umgesetzt,
oder
oder
D) eine Verbindung der allgemeinen Formel H wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen formel III
umgesetzt, die so gebildete Verbindung der allgemeinen
Formel VII wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt und das so erhaltene
Reaktionsprodukt mit NH3 umgesetzt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
umgesetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Viii wird mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III und NH3 umgesetzt,
oder
oder
E) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, eine Verbindung
der allgemeinen Formel V und NH3 werden miteinander umgesetzt
F) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und eine
Verbindung der allgemeinen Formel IX
CH3- COCH2COO- (CH2),,- X (IX)
in der X ein Halogenatom darstellt, werden miteinander
umgesetzt, di\* so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel X
R2OC
COO-(CH2In-X
(X)
■to in der R2, R3, X und η die vorstehende Bedeutung
haben, wird mit einem Amin der allgemeinen Formel XI
R1
HN
(XI)
in der R1 und R die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, umgesetzt,
oder
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel II. eine Verbindung der allgemeinen Formel V und eine Verbindung
der allgemeinen Formel XII
CH3-C=-CHCOO—(CH2).—X (ΧΠ)
NH2
in der π und X die vorstehende Bedeutung haben, werden
miteinander umgesetzt und die so gebildete Verbindung der allgemeinen Forme! X wird mil einem Amin der
allgemeinen Formel XI umgesetzt
oder
oder
030 219/170
G) eine Verbindung der allgemeiner) Formel XIII
R2OC
COOR4
(XlII)
R1
HO-(CH2J11-N
31Cl t, Ulli ClH
r»
fl
j..<.. j _ii :
IO
in der R4 eine niedere Alkylgruppe darstellt, R3 eine
niedere Alkoxyalkylgruppe und R2 und R1 die
vorstehende Bedeutung haben, wird mit einem Amino- is
alkohol der allgemeinen Formel XIV
(XIV)
25
in der R und R1 und η die vorstehend genannte
Bedeutung haben, umgesetzt, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV
30
35
-RJ R1
R2OC T COO—(CH2)„—N
in der R, R1, R2, R3, η und R5 die schon genannte
Bedeutung besitzen, unter sauren Bedingungen hydroly-
tt j< jii:ι
45
herzustellen, wobei der Substituent Rä durch ein
Wasserstoffatom ausgetauscht wird und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch
geeigneten Säure in ihr nicht toxisches Säureadditionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutisch
wirksame Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.
Bei der Umsetzung gemäß A werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II, III und IV
im substantiellen äquimolaren Verhältnis im Iösungsmittelfreien
Zustand oder in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Acetonitril umgesetzt Die Umsetzung kann durch Erhitzen des Reaktionsansatzes
begünstigt werden. Weiterhin kann bei der Umsetzung gemäß A die Verbindung der allgemeinen Formel V mit
einer substantiell äquimolaren oder überschüssigenen molaren Menge des Amins der allgemeinen Formel
XVI in einem Rcaktionsgefäß, vorzugsweise in der
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Äthanol, umgesetzt werden, um eine Verbindung der
allgemeinen Formel IV zu bilden, und dann wird die
ίο
Verbindung der allgemeinen Formel Il Und die
Verbindung der allgemeinen Formel III zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung enthält, um die Umsetzung fortzusetzen.
Bei der Umsetzung gemäß B werden die Verbindung der allgemeinen Formel II, die Enaminvcrbindung der
allgemeinen Formel IV und die Verbindung der allgemeinen Formel V unter ähnlichen Bedingungen,
wie bei dem Verfahren A angegeben, umgesetzt. Zusätzlich wie bei dem Verfahren A kann die
Verbindung mit der allgemeinen Formel III mit NIIi Umgesetzt werden, um eine Verbindung der allge
meinen Formel Vl zu bilden, und die Verbindung der allgemeinen Formel Il und die Verbindung der
allgemeinen Formel V können zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der so gebildeten Verbindung Vl
hinzugefügt werden.
Bei dem Verfahren gemäli E werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel II, 111, V und die Verbindung der allgemeinen Formel XVI im äquimolaren
Verhältnis, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, umgesetzt.
In den Fällen, in denen die Verbindung der
allgemeinen Formel Vl oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen einer
Verbindung der allgemeinen Formel III oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel XVI nach den vorstehend schon genannten Methoden hergestellt
wird, wird es bevorzugt, die Verbindung der allgemeinen Formel XVI in substantiell äquimolarer
Menge oder in überschüssiger Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel III oder der
Verbindung der allgemeinen Formel V zu verwenden und die Verbindung der allgemeinen Formel XVI, falls
erforderlich, als deren Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, zu dem
Reaktionsansatz hinzuzufügen. Ferner, wenn eine überschüssige Menge der Verbindung der allgemeinen
Formel XVI verwendet wird, ist es erforderlich, daß
der allgemeinen Formel XVI aus dem Reaktionsgemisch durch ein Einengungsverfahren unter vermindertem
Druck oder dergleichen entfernt wird. Dann wird das Produkt mit den anderen Reaktionsteilnehmern
umgesetzt; dies ist die Verbindung der allgemeinen Formel II und die Verbindung der
allgemeinen Formel III oder die Verbindung der allgemeinen Formel 11 und die Verbindung der
allgemeinen Formel V.
Die so erhaltenen Produkte, die nach den vorstehenden verschiedenen Verfahren hergestellt
wurden, können nach an sich bekannten chemischen Aufarbeitungsverfahren, beispielsweise Extraktion,
Säulenchromatographie, Umkristallisation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls als therapeutisch
nichttoxische Säureadditionssalze, wie z. B. von Mineralsäuren, z. B. als Hydrochloride, Sulfate oder
Phosphate, oder als organische Säureadditionssalze, wie z. B. Acetate, Fumarate, Maleate oder Tartrate,
nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die geeignete Dosis fur die Verbindungen dieser Erfindung für die Behandlung von Menschen beträgt
0,1—0,5 mg bei einmaliger intravenöser Verabreichung und 5— IO mg bei oraler Verabreichung, wobei die
Il
Gabe' in zwei bis drei Tcilgaben pro Tag aufgeteilt wird.
Beispiele der Alkylgruppe, durch R1 Und R2
dargestellt, sind: Methyl, Äthyl, Propyl und IsopropyL
Beispiele für die Alkoxygruppe, dargestellt durch
R2, sind:
Melhoxy, Äthoxv, Propoxy und Isopropoxy.
Melhoxy, Äthoxv, Propoxy und Isopropoxy.
Praktische Beispiele für die nach dem erfindurigsgemäßen
Verfahren hergestellten Verbindungen sind die folgenden:
i.ö-Dimeihyl^-p'-nilrophcnylJ-M'dihydropyriclin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-ben7.yl-N-methylamino)-älhylester-5-methylester,
2,6-Diniethyl-4-(3'-nilropheriyl)-i,4-dihydföpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyUN-methylamino)-Mthylestcr-5-äthylester,
2,6-Dimethyl-4-(3'-nilrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-j?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-isopropylcster,
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-j?-(N-benzyI-N-melhylamino)-itthylesler-5-isopropylester,
216-Dimelhyl-4-(3'-nilrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-äthylamino)-äthylester-5-isopropylester,
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-
R2OC
R1 COO-(CH2)„—N -HCI
S^dicarbonsäure V/?-(N-bertzyl-N-methylamino)-propylester-5-isopropylester,
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)il,4-dihydropyriclin-3,5-dicaι·bonsäure·3-i3-(N-p-melhoxybenzyl·N-n^ethyla'mino)-athylesler-5-isopropylesler, 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitröpheiiyl)-1 ^dihydropyridine 3,5·dicarbonsäure-3^(Nφ-chlofbcnzyl·N-mcthyl* äffiino)-äthylester-5-ätnylesier,
ldil^i
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)il,4-dihydropyriclin-3,5-dicaι·bonsäure·3-i3-(N-p-melhoxybenzyl·N-n^ethyla'mino)-athylesler-5-isopropylesler, 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitröpheiiyl)-1 ^dihydropyridine 3,5·dicarbonsäure-3^(Nφ-chlofbcnzyl·N-mcthyl* äffiino)-äthylester-5-ätnylesier,
ldil^i
yJy
pyridin-3-carbonsäure-jS-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester,
^yipyJ^ hydropyridin-S-carbonsäure-jS-fN-p-chlorbenzyl-N-methylamino)-ülhylester.
Die Ergebnisse von Prüfungen zur Ermittlung der cerebralen vasodilatatorischen Aktivität der Verbindungen
dieser Erfindung sind in der folgenden Taöellc wiedergegeben:
Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhundc wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i. v.) anästhesiert
und künstlich beatmet. Der vertebrale Blutdurchfluß wurde mit einem elektromagnetischen Durchflußmesser
(Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), del- um das
Blutgefäß angebracht war, gemessen. Die LD50 wurde
unter Verwendung von Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben:
Verbindungen der Erfindung RJ R2
(CH2), R1
Vertebraler BlutdurchHuß effektive Dosis
(mg/kg, i. v.)
(mg/kg i. v.)
ItI-NO2 CH3
m-N02 C2H5
H3C
m-NO,
m-NO,
m-N02
CHO
H3C H3C
H3C H3C,
H3C
m-N02 C2H5O
m-NO, C2H5O m-NO, CH3
CH2CH2 CH2CH2
CH7CH,
CHO CH2CH2
CHO CH2CH2CH2
CH2CH2 CH2CH2
CH2CH2
H CH3 0,0003—0,01
H CH3 0,0003—0,01
H CH3 0,0003—0,01
H C2H5 0,0003—0,01
| H | CH3 | 0,0003—0,01 |
| CH3O | CH3 | 0,0003—0,0! |
| Cl | CH3 | 0,0003—0,01 |
| H | CH3 | 0,001—0,01 |
20,7 15
15
12
10
10 12 40
Fortsetzung
Verbindungen der Erfindung
RJ R2
RJ R2
-(CH2),-
m-NO2 CU., CH2CH2 CI CH3
Nifedipine (gut wirksames Handelsprodukl zum Vergleich)*)
o-CF3 CHjO CH2CH2 H CH3
Bekanntes Produkt gemäß DE-OS 22 18
Bi-NO2 CH3O CH2CH2 C2H5 C2H5
| Verteforaler Blutdurchfluß effektive Dosis |
LD50 |
| (mg/kg, i. v.) | (mg/kg i. v.) |
| 0,001-0,01 | 45 |
| 0,001—0,01 | 5,6 |
| 0,001—0,01 | 24 |
0,01 --0,1
*) 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimcthyI-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsi;uremcthylcslcr gemäß US-PS 34 85 847.
39,5
Die folgenden pharmakologischen Daten beweisen «tic Cef eufüie VitsOuMäiäionschc Akuviiai, die SpäsinGiytische
Aktivität und die akute Toxizität des 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyi)-1
^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureO-j^N-benzyl-N-methylaminoJ-äthylester-5-methylestcr-Hydrochlorids,
nachfolgend als Verbindung A bezeichnet, im Vergleich mit den Wirkungen von Papaverin und Nifedipine.
1. Effekt auf die cerebrale Zirkulation, Herzrate und Blutdruck nach intravenöser Injektion
Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i. v.) anästhesiert
und künstlich beatmet. Der vertebrale Blut-
2ü iiurüriiiuu vvüfue il'iii cineü'i elekiruinägiiciiSencil
Durchflußmessef (Nihoii Kohden Co, Ltd. MF-5), der
um das Blutgefäß angebracht war, gemessen. Der Blutdruck an der Femoiralarterie wurde mit einem
Drucküberträger (Nihon Kohden Co, Ltd. MPU-0,5)
gemessen und die Herzrate mit einem Cardiotachometer (Nihon Kohden Co, Ltd. RT-2) bestimmt. Alle
Produkte wurden in die Femoralvene verabreicht.
Ergebnisse: Die Effekte von Verbindung A1
Papaverin und Nifedipine auf den vertebralen Blutdurchfluß, den mittleren Blutdruck und die Herzrale
an anästhesierten Hunden werden in der folgenden Tabelle II wiedergegeben:
tabelle II
Produkt
Produkt
Dosis Anzahl Vertebraler Mittlerer
der Tiere Blutdurchfluß Blutdruck
(mg/kg i.v.) (4°/o±SE) (mmHg + SE)
Herzrate
(dSchläge/Min.±SE)
(dSchläge/Min.±SE)
| Papaverin | 0,1 | 8 | 22 ±3,4 | -9±1,1 | 8+1,5 |
| 0,3 | 8 | 67 + 7,1 | -21+2,8 | 22+3,5 | |
|
4 r\
I,Ό |
8 | 124 ± 13,S | —32 i. 3,5 | 44 ±4,3 | |
| Nifedipine | 0,001 | 5 | 47 ±13,5 | -1Oi: 1,6 | 10±3,5 |
| 0,003 | 4 | 104 + 25,8 | -24 ±53 | 18±3,2 | |
| 0,01 | 6 | 135 ±28,8 | -39 + 3,2 | 17 ±4,0 | |
| Verbindung A | 0,0003 | 8 | 27+4,4 | -1+0,6 | 4±13 |
| 0,001 | 8 | 61 ±9,5 | -7 + 1,5 | 12±2,2 | |
| 0,003 | 8 | 132 ±13,8 | -14±2,2 | 18±2,0 | |
| 0,01 | 8 | 200 ±273 | -29 ±3,6 | 25 ±53 |
2. Direkte Effekte auf die cerebrale und femorale Arterie
Zur Analyse des selektiven Effektes auf die Gefäße durch die Produkte wurden die direkten Effekte auf das
cerebrale (vertebrale Arterie) und auf das peripherale (femorale Arterie) vasculare Bett durch die Untersuchungen
von dem Verfahren der konstanten Volumenperfusion durchgeführt
Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden anästhetisiert mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg,
i.v.) und künstlich beatmet Heparin (1000μ/kg, Lv.)
wurde als Antikoagulant verwendet Das Verfahren zur Perfusion jeder Arterie wurde, wie folgend angegeben,
durchgeführt Für die vertebrale Arterie wurde das arterielle Blut von der linken Carotisarterie mittels des
Tygonrohres und mit der Sigma-Motor-Pumpe (Mippleport N.Y,T-8) in die rechte Vertebralarterie geleitet
Für die femorale Arterie wurde das arterielle Blut von der proximalen femoralen Arterie mittels der
Sigma-Motor-Pumpe in die distale femorale Arterie geleitet Vasculare Reaktionen wurden als Wechsel im
Perfusionsdruck ausgedrückt, die mit dem Drucküberträger
(Nihon Kohden Co, Ltd. MPU-0,5) gemessen wurden. Alle Produkte lvurden in einen Gummischlauch
gegeben, der eng mit jedem arteriellen Kanal mit einem Mikroinjektor (Jintan Terumo, NSN-100) verbunden
war. Die Dosisreaktionskurve jedes Produkts wurde bestimmt und die 50% effektive Dosis (ED50) jedes
Produkts wurde erhalten, wenn die maximalen Reak-
tionen auf Papaverin bei 3000 μg als 100% Reaktion
angenommen wurden.
Ergebnisse: Die Effekte von intraarteriell verabreich-
Ergebnisse: Die Effekte von intraarteriell verabreich-
tem Papaverin, Nifedipine und Verbindung A auf die
vertebrate und femorale Arterie werden in der folgenden Tabelle III angegeben:
Produkt
Anzahl Gefäßerweiterung ED50 μg±SE
der
Tiere
vertebrate femorale
Arterie Arterie
SelsUtivitats-
verhältnis
(ED50 in
d. femoralen Arterie/
5O
d. vertebralen Arterie)
d. vertebralen Arterie)
Papaverin
Nifedipine
Verbindung A
Nifedipine
Verbindung A
4
4
4
4
4
72,8 ±8,71 0,74 ±0,15 0,66 + 0,20
48,8 ±3,73 037 ±0,11
0,86 + 0,11 0,67
0,50
0,50
3. Spasmolylische Aktivität
Prüfverfahren: Isolierte Ileumabschnitte von Guinea-Schweinen
wurden in Tyrode-Lösung suspendiert unter Verwendung einer Magnus-Apparatur und die Bewegungen
des Muskels wurden mit einem Kymograph mit einem isotonischen Hebel aufgezeichnet. Bariumchlond.
A.cetylchoün und Histamin wurden als Agonist verwendet; und 50% Inhibition durch den Antagonisten
wurde als kontraktile Reaktion auf den Agonisten gemessen.
| Tabelle IV | Konzentration (g/ml) |
Spasmolytische Papaverin | Aktivität Nifedipine | (g/ml ± S.E) Verbindung A |
| Ergebnisse: | 2 · 10-" 10-7 ΙΟ-7 |
(7,2±0.2)- 10-6 (1,1 ±0,1)· 10-5 (7,0+1.9) - 10-6 |
(33±02) ■ 10-' (1.6±1.1)· ΙΟ« (5.5 ± OS)- 10-8 |
(1.9 ±0.4)· 10-" (5.2± 10) · 10-" (1.8±0.2)· 10-" |
| Agonisv | 4. Akute Toxizität | |||
| BaCI2 Acetylcholin Histamin |
||||
Vergleiche der intravenösen akuten Toxizität zwischen der Verbindung A und Nifedipine wurden unter
Verwendung von ICR-männlichen Mäusen und Bastardhunden
bestimmt.
Beispiel 2 angegeben. 2.5 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-5-isopropylester-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl-
eMer-Hydrochlorid erhallen.
LDw (mg/kg. 1. v.)
Mäuse Hunde
Mäuse Hunde
Verbindung A
Nifedipine
Nifedipine
20.7
5.6
5.6
b.l
1.5
1.5
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß
die Verbindungen dieser Erfindung potente spasmolytische Aktivitäten und potente selektive cerebrale
vasodilatatorische Aktivitäten und eine niedrige Toxizität
besitzen.
Daher können sie für die Behandlung von akutem Schlaganfall wegen occlusiver cerebraler vaskulärer
Erkrankung und Apoplexie und postapoplektischen Folgen aus cerebral-vaskulären Störungen sowohl
durch Injektion als auch durch langandauernde orale Verabreichung Verwendung finden.
Ein Gemisch aus 5 g Acetessigsäure-/3-(N-betizyl-N-mcthylaminoJ-äthylester,
2,8 g ^Arninocrotonsäureisopropylcster und 3 g m-Nitrobenzaldehyd wurde
6 Stunden bei 1000C auf einem Ölbad durchgerührt.
Elementaranalyse I
Berechnet: C 61.82. H 6JO. N 7.72. Cl 6.52%:
' gefunden: C 61.58. H 6.15. N 7.42. Cl 6.50%.
' gefunden: C 61.58. H 6.15. N 7.42. Cl 6.50%.
Ein Gemisch aus 4,98 g Acetessigsäure-ji-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester.
2JgJS-AmInOCrOiOnSOiIrC-methylester
und 3 g m-Nitrobenzaldehyd wurde 6 Stunden bei 100°C auf einem Ölbad durchgerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm und Höhe 25 cm) unter-
Y, worfen und mil einem 20 : !-Gemisch aus Chloroform
und Acelon eluieri. Das Eluat mit dem hergestellten Produkt wurde eingeengt und mittels Dünnschichtchromatographie
geprüft. Das so irhaltene pulvrige Produkt wurde in Aceton aufgelöst und nach Einstellen
der Lösung mit Äthanollösung gesättigt, mit Chlorwasserstoff
auf einen Wert von pH i bis 2 eingestellt, danach würde die Losung eingeengti Es Wurden 2 g
2,6-Dimethym-(3'initrophenyl)'l,4'dlhydropyridini
y/iy
methytäffimö)-äthyleslef*Hydrochlorid erhalten. Das so erhaltene Produkt Wurde dann aus einem Aceton' Äthergemisch umkrislallisierl.
Schmelzpunkt: 136 bis I40°C (unter ZersetzUfig).
methytäffimö)-äthyleslef*Hydrochlorid erhalten. Das so erhaltene Produkt Wurde dann aus einem Aceton' Äthergemisch umkrislallisierl.
Schmelzpunkt: 136 bis I40°C (unter ZersetzUfig).
020 219/170
24
Λ7 1 1
Elementaranalyse I
Berechnet: C 60,52, H 5,86, N 8,14, CI 6,87%;
gefunden: C 60,25, H 5,87, N 7,88, CI 6,67%.
gefunden: C 60,25, H 5,87, N 7,88, CI 6,67%.
In 6 ml Methanol wurden 2,0 g der so erhaltenen Kristalle aufgelöst, dann wurde die Lösung unter vermindertem
Druck eingeengt Der so erhaltene karamelartige Rückstand wurde mit 10 ml Aceton versetzt,
dann wurde die Lösung unter Eiskühlung durchgerührt. Hierdurch wurden 1,5 g des hergestellten Produktes mit
einem Schmelzpunkt bei 168 bis 1700C erhalten.
In 3 ml Isopropanol wurden 4,4 g Acetessigsäure-0-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyIester,
2,6 g j3-Aminocrotonsäureisopropylester
und 2,7 g o-Nitrobenzaldehyd aufgelöst, dann wurde die hergestellte Lösung 5
Stunden bei 800C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Dann wurde die Lösung
mit 20 ml 10%iger Salzsäure gewaschen und mit 20 ml Wasser, danach mit 30 ml 10%iger Natronlauge und
schließlich mit 20 ml Wasser nachgewaschen. Die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der gebildete Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde
einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 3 cm. Höhe 20 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit
einem Chloroform-Acetongemisch im Volumenverhältnis 20 :1 eluiert. Das Eluai wurde mittels Dünnschichtchromatographie
geprüft. Das das hergestellte Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und unter
vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2.2 g 2.6-Di-
meihyl-4-(2'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-ji-(N-benzyI-N-methylaminoj-äthylester
erhallen. Das Produkt wurde in Aceton aufgelöst Dann wurde die Lösung mit an Chlorwasserstoff
gesättigtem Äthanol neutralisiert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengi. um
das Hydrochlorid der vorstehenden Verbindung zu erhallen.
Schmelzpunkt: 20m bis 210C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 20m bis 210C (Zersetzung).
ElementarnnaKsc für C jkIImN ,Oh(. I:
Berechnet C 61.82. H 6.30. N 7.72. Cl 6.52%:
gefunden ( 61.63. 116.25. N 7.65. Cl6.73%
gefunden ( 61.63. 116.25. N 7.65. Cl6.73%
In 5 ml Isopropanol wurden 5.0g Acetessjgsäure-}'-(N-benzyl-N-methylamino)-propylcster.
2.7 g /J-Ami nocTotonsäureisopropylester und 2.Pg m-Niirobenz
aldehvd aufgelöst, und die Losung wurde auf 80 C für
5 Stunden erhitzt.
Dann wurde das so erhaltene Reaktionsgemische wie
im Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet Es wurden 3.1 g
2.6-Dimethyl-4-( 3' nitrophenyl)-1.4 dihydropyridin
3,5'dicarbönsäure>3-isopropyleslef-5-y'(N»benzyl'N·
melliylärriirio)-pfopylcslei' erhallen. Der Sühhiclzpunkl
des HydrochJofids dieser Verbindung betrüg 166 bis
1690C (Zersetzung).
Efemehlilfnnaryse für 0291136N)O6Cl:
Berechnet: C 62,41, 116*50, N 7,53, CI 6,35%;
gcfundcti! C62.J5, H6,39. N7,41, 0635%.
Berechnet: C 62,41, 116*50, N 7,53, CI 6,35%;
gcfundcti! C62.J5, H6,39. N7,41, 0635%.
In 3 ml Isopropanol wurden 4,0 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyI-N-methyIamino)-äthy!ester,
2,1 g /?-Aminocrotonsäureäthylester und 2,4 g m-Nitrobenzaldehyd
aufgelöst Dann wurde die Lösung auf 80°C für 5 Stunden
erhitzt
Hierauf wurde der Ansatz, wie im Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet. Es wurden 13 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-
säure-3-äthylester-5-j9-(N-benzyl-N-methyIamino)-äthylester
erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse des Hydrochlorids des Produktes werden nachstehend
angegeben.
Elementaranalyse für C27H33N3O6Cl:
Berechnet: C61.19, H 6,09, N 753. Cl 6,69%;
gefunden: C 61,43. H 633, N 7,66, Cl* 59%.
gefunden: C 61,43. H 633, N 7,66, Cl* 59%.
B e i s ρ i e 1 6
!n 6 ml Isopropylalkohol wurden 2,6 g fl-Aminocrotonsäure-/J-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester,
1.1g Methylacetacetat und 1.5 g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst. Die so hergestellte Lösung wurde 6 Stunden
bei 85° C durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 10 ml Chloroform aufgelöst, dann wurde die Lösung einmal
mit überschüssiger verdünnter Salzsäure, dann dreimal mit je 7 ml Wasser nachgewaschen. Danach wurde die
gebildete Chlorofonnschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert.
Wenn der Ruckstand mit 15 ml Äthylacetat vermischt und durchgerührt wurde, kristallisierte das Produkt
aus. Nach Abtrem ung. Trocknung und Umkristal-
!isation aus Aceton wurden 2.4g kristallines 2,6-Dimethyl--4-(3'
nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-33-dicarbonsäure-3-methylester-5-/i-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 129 bis 132"C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 129 bis 132"C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C26H)nN,O6CI 1/2CH)COCH):
Berechnet: C 60.60. H 6.10. N 7,71. Cl 6,50%;
gefunden: CbO.bl. H 6.14. N 7,46. C I 6.71%.
Berechnet: C 60.60. H 6.10. N 7,71. Cl 6,50%;
gefunden: CbO.bl. H 6.14. N 7,46. C I 6.71%.
H c ι s ρ ι e I 7
(a) In 5 ml Isopropanol wurden 3.0 g f?-Chloräthylacelat.
3.1g Niirobenzaldehyd und 2.3 g /?-Aniinocrolonsäurenu'ihylesier
aufgelöst. Die Lösung wurde auf 80"C fur 4 Stunden erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch
wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge
Älnylaietat aufgelöst.die Lösung wurde einerSilikagelsäulenchromatogrnphie
(Durchmesser 3.3 cm. Höhe 20 cm) unterworfen Dann wurde das Produkt mit
Äthylacetat eluiert Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluaie wurden gesammelt und eingeengt. Ls
wunlrn 2.0 g 2.6-Dimethyl 4 (3' nitrophenyl)-l.4di
hydropyridin- 3.5-dicarbonsäurc- 3 β chloräthylesier-5-methylester
erhalten.
Schmelzpunkt: I 30bis 131 (
Elemenlitriinalyse für Ci8Hi1)N2C6CI:
Berechnet: £54,76, H4,85, N7.1Ö, Cl 8,98%;
gefunden: C54.43, H 4,74, N 6,91, Cl 9,18%.
Berechnet: £54,76, H4,85, N7.1Ö, Cl 8,98%;
gefunden: C54.43, H 4,74, N 6,91, Cl 9,18%.
(b) In 6 ml Toluol wurden 2*,Ög 2,6^Dirriethyl'4-(3'-
niirophCfiyl^f^-dihydfopyridin^.ä'dicarboilsäürc'
i-ZJ-GhlorälhylestGr-S-niethylester und 1,-3 g N'Meihylbönzamifi aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde
i-ZJ-GhlorälhylestGr-S-niethylester und 1,-3 g N'Meihylbönzamifi aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde
OA Π7
i 1 f
durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt. Die dadurch
erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1OmI 10%iger Salzsäure gewaschen und dann
mit Wasser nachgewaschen. Die so erhaltene organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand
wurde zu 10 ml Äthylacetat gegeben, und das Gemisch wurde unter Kühlen durchgerührt, wobei 2,6-DimethyI-4-(3'-nitrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyI-N-methyIamino)-äthylester-5-methyIester-HydrochIorid
auskristallisierten. Es wurden 1,6 g des Produktes erhalten. Das Produkt wurde aus einem Methanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert
beil80bisl81°C
Elementaranalyse für C2OH3ON3O6CI:
Berechnet: C 60,52. H 5.86. N 8.!4. CI 6,87%;
gefunden: C bOJS. H 5.87. N 7,90, CI 6,67%.
Berechnet: C 60,52. H 5.86. N 8.!4. CI 6,87%;
gefunden: C bOJS. H 5.87. N 7,90, CI 6,67%.
(c) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-DimethyI-4-(3'-nitrophenyl)-1
A-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-3-jS-chloräthyIester-5-methyIester
und 1,2 g Benzylamin aufgelöst. Die Lösung wurde dann durch Erhitzen 3
Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform
und 10 ml Wasser vermischt. Die dadurch gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
(!Durchmesser 4 cm. Höhe
25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton im v» jlumenverhältnis
10:1 eluiert. Das das hergestellte Produkt enthaltende
Eluat wurde mittels Dünnschichtchromatographie geprüft und gesammelt, danach unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 0.8 g kristalliner pulvriger 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure
3 ß-{N benzylamino)-älhylesler-5-methylester
erhalten.
Elementarjnalyse furCjsHnNjOb:
Berechnet: C 6430. H 5.85. N 9.03%;
gefunden: C 64.41. H 5.72. N 8.85%.
gefunden: C 64.41. H 5.72. N 8.85%.
Das Hydrochlorid des Produktes, hergestellt durch
dessen Behandlung mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure,
besaß einen Schmelzpunkt bei 128 bis 130"C
(Zersetzung).
(a) In 10 ml Isopropanol wurden 5J2g Acetessigsäure
-0-chloräthylestcr, 3.0 g m-Nitrobcnzaldchyd und
2.86 g /J-Aminocrolonsäurcisopropylcstcr aufgelöst.
Die Lösung wurde durch Krhit/cn 5 Stunden unter Rückfluß gehalten Das Rcakiionsgemisch wurde ein
geengt und einer Silikagclsäulenchromatographie unterworfen.
Dann wurde das Produkt aus der Säule mit einem Gemisch aus C hloroform und Aceton im Volumen
verhältnis IO ί I cluicrl. Die das hergestellte PrO-dükt
enthaltenden Eluatc wurden gesammelt und das Lösungsmittel aus der Lösung abdeslillicrl. Die dadurch
gebildeten Kristalle wurden aus einem Chloroform^ Älhergemisch UmkristallisicrU Es wurden 2,2 g 2,6-Di-
methyM^^ni Irophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dl·
carbonsiiure^-^chlofathylcster^S-isopropylcstcr er* hillteil.
carbonsiiure^-^chlofathylcster^S-isopropylcstcr er* hillteil.
Schmelzpunkt: 140 bis 145°C.
Elementaranalyse
Berechnet: C 56,81, H 5,48, N 6,62, Cl 8,38%;
gefunden: C 56,52, H 5,22, N 6.46, CI 8,63%.
gefunden: C 56,52, H 5,22, N 6.46, CI 8,63%.
(b) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-DimethyI-4-(3'-nitrophenylJ-i^-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure-3-^-chloräth
>lester-5-isopropylester und 1,4 g N-Äthylbenzylamin
aufgelöst Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter
Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt Die gebildete
organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungs-
mittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm. Höhe 25 cm) unterworfen.
Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton im Volumenverhältnis
10:1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Elua'.e wurden gesammelt und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst Die Lösung wurde mit einer Äthanol-Salzsäurelösung
angesäuert und danach unter verminderten! Druck eingeengt. Durch Umkristallisation
des erhaltenen Produktes aus einem Chloroforin-Äthergemisch
wurden 1.1 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dinitropyridin-3^-dicarbonsäure-3-^-(N-
benzyl-N-äthylamino)-äthylester-5-isopropylester-
Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 132 bis 135°C.
Elementaranalyse für CmHk1N jOöCI:
Berechnet: C 62,41. H 6JO. N 7.53. Cl 6.35%:
gefunden: C 62.30. H 6.38. N 7.49. Cl 6.41%.
gefunden: C 62.30. H 6.38. N 7.49. Cl 6.41%.
Ein Gemisch aus 5,26 g Acetessigsäure-/?-(N-methyl-N-p-meihylben/\lamino)-äthyIester.
2.86g /9-Aminocrotonsäureisopropylester und 3.02 g m-Nitrobenzaldehyd
wurde 6 Stunden bei 100"C auf einem Ölbad durchgerührt.
Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch einer Silikagelsäulencliromatographie (Durchmesser
4 cm. Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde dann aus der Säule mit einem Gemisch aus
Chloroform und Aceton im Volumenverhältnis 20 : 1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden EIuate
wurden mittels Dünnschichtchromatographie gc prüft, gesammelt und eingeengt. Es wurde 2,6-Di
methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3,5-di-
earbonsäure-3-isopropylester 5 /J-fN-methyl Np-
methylbcn/ylaminoj-athylester erhalten
Das so erhaltene Produkt wurde in Aceton aufgelöst und durch Zugabe von mit Salzsäure gesättigtem Ätha
nol auf einen pH Wert von I bis 2 eingestellt, dann wurde die Losung eingeengt. Der gebildete Rückstand
wurde in wenig Aceton aufgelöst. Na* ti Zugabe von
pGlroläther zu der Lösung wurden 4 g pulvriges 2,6-Di-
mc(hyli4-(3'*nitrophenylH,4idihydrOpyfidin-3,5-dl·
Garbohsäure-3'isopropylester-5^-(N'iTidihyUN-p-
IriethylbenzylamitioJ-äthylesler-Hydrochlorid erhalten,
Elementaranalyse-für C2^Hj6NjO6Cl;
Berechnet: C 62,41, H 6,50, N 7,53, Cl 6,35%;
gefunden; C62.61. H 6,69. N 7,23, Gi 6,35%.
Berechnet: C 62,41, H 6,50, N 7,53, Cl 6,35%;
gefunden; C62.61. H 6,69. N 7,23, Gi 6,35%.
2!
Ein Gemisch aus 5,0 g Acetessigsäure-j3-(N-methy]-N-p-met.hoxybenzylaminoJ-äthylester,
2,4 g jS-Aminocrotonsäureäthylester und 2,4 g m-Nitrobenzaldehyd
wurde auf 85°C für 5 Stunden erhitzt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 9 angegeben, aufgearbeitet. Es wurden 4,1 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitropheny^-l^dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-äthylester-5-j3-(N-methyl-N-p-methoxybenzyIamino)-äthylester
erhalten.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes stimmte mit seiner chemischen Struktur überein.
Elementaranalyse für C2S
Berechnet: C 64,23, H 6,35, N 8,03%·,
gefunden: C 64,01, H 6,41, N 7,85%.
gefunden: C 64,01, H 6,41, N 7,85%.
Ein Gemisch aus 1,5 g Nitrobenzaldehyd, 2.8 g Acetessigsaure-^N-methyl-N-p-chlorbenzylarpmoJ-pthylester,
Ug /7-Aminocrotonsäureäthylester und 5 ml
Äthanol wurde 3 Stunden bei 95° C durchgei ührt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand
wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen.
Das Produkt wurde mit einem Benzol-Acetongemisch im Volumenverhältnis 10 : 1 eluiert. Die das hergestellte
Produkt enthaltenden Eluate wuruen gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der
gebildete Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Dann wurde die Lösung mit 1 π äthanolischer Salzsäurelösung
angesäuert. Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde
in wenig Aceton aufgelöst. Dann wurde Äther bis zur eintretenden Trübung der Lösung hinzugegeben. Die
Lösung wurde bei OC stehengelassen. Es wurden 2,8 g hellgelbe, nadeiförmige Kristalle von 2.6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbon-
säure-3-athyIester-5-/J-(N-methyl-N-p-chIorben7ylamino)-äthylesler
Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 135 bis 139 C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 135 bis 139 C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C27H πNjOhCI2:
Berechnet: C 57.45. H 5.54. N 7.44. Cl 12.56%.
gefunden: C 57.10. H 5.62. N 7.35. Cl 12.77%.
gefunden: C 57.10. H 5.62. N 7.35. Cl 12.77%.
In 3 ml Isopropylalkohol wurden 1.07 g Acetessigsiiure/?-(N-methyl-Np-methylbenzylamino)
äthylestcr. 0.466 g β Aminocrotonsäuremethylester und
0,705 g m-Trifluormethylben-'aldehyd aufgelöst. Dann
wurde die !.rising durch Erhitzen 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt
und einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 15 cm) unterworfen. Die das
hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand
wurde in Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde auf einen
pH-Wert von 1 bis 2 mil Salzsäure gesättigter Äthanoltesting eingestellt. Die Lösung; wtirde eingeengt. Dann
wurde der gebildete Rückstand alls Aceton Umkristallisiert,
Es wurden 0,8 g 2,6*Dimelhyl4-(3'*trifluormethylphenyl)-l,4-dihydmpyfidin';5i5idicarbotisäUfe-3-rnethyl·
ester-S^-iN-methyNN^p-rnethylbenzylaminüJ-äthyleslcr-Hydrochtorid
cfiialieh.
Elementaranalyse für C28H32N2O4F3CI:
Berechnet: C60,81, H 5,83, N 5,07, Cl 6,41%;
gefunden: C 61,11, H 6,01, N 5,35, Cl 6,67%.
Ein Gemisch aus 1 g Acetylaceton, 0,75 ml konzentriertem
wässerigem Ammoniak, 1,5 g m-Nitrobenzaldehyd,
24 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methyl-
]0 amino)-äthylester und 5 ml Äthanol wurde auf 900C
für 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck wurde der Rückstand in 10 ml Äthylacetat aufgelösL Dann wurde das Produkt mit 2 η Salzsäure
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert. Dann wurde das Produkt mit Äthylacetat
extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt unter vermindertem Druck ahdestillierL Der
gebildete Rückstand wurde in 3 ml Äthanol aufgelösL
,0 Nach Ansäuern der Lösung mit 2 η äthanolischer Salzsäurelösung
wurde Äthylacetat zv ',er Lösung bis zum
Eintreten der Trübung hinzugcset^i, dann wurde die
Lösung 20 Stunden bei 0°C stehengelassen. Es wurden 1,4 g gelbes nadeiförmiges kristallines 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyI)-1
^-dihydropyridinO-carbonsäure-/3-(N-benzyl-N-methyIamino)-äthylester-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 154 bis 157°C(Zersetzung).
Schmelzpunkt: 154 bis 157°C(Zersetzung).
Elementaranalyse für C2I1H30N3O5O:
*° Berechnet: C 62.46. H 6.05. N 8.40. Ci 7,09%:
gefunden: C 62.75. H 6.21. N 8.22, CI 659%.
Zu 1 g Acetylaceton wurden 0.75 ml konzentriertes wässeriges Ammoniak und 5 ml Äthanol hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Hierbei bildeten sich Kristalle. Zu dem
Produkt wurden 1.5 g m-Nitrobenzaldeiiyd Ui-id 2,8 g
Acelessigsäure-ß-iN-p-chlorbenzyl-N-methyO-äthylester
hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 9jjC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Dann wurden die Fraktionen, die das hergestellte Produkt enthielten, aus der Säule mit
einem Benzol-Aceton-Gemisch im Volumenverhältnis 10:1 eluiert. Die Eluate wurden gesammelt und dann
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Die
Lösung wurde mit 2 π äthanolischer Salzsäurelösung angesäuert. Äthylacetat wurde bis zum Eintreten der
Trübung hinzugefügt. Dann wurde die Lösung 3 Tage bei 00C stehengelassen. Es wurden 1.2 g gelbe nadelförmige
Kristalle von 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitro-
phenyO-M-dil.ydropyridinO-carbonsäurr-jS-iN-pchlorbenzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 145 bis 150° C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 145 bis 150° C (Zersetzung).
Elementaranalyse WrC2SH29NjO5CI:
Berechnet: C58.43, H 5,47, N 7,86, Cl 13,27%;
gefunden: C 58,65, H 5,59, N 7,68, Cl 13,10%,
In 15 ml Isopropdnol wurden 5,0 g ß-Aminocroton^
säure^N^benzyi-N^methylamino'äthylester, 3,1 g m-Nitrobenzäldehyd
und 2,0 g Acetylaceton aufgelösL
Dann wurde clic Lösung 4 Stunden bet 85 C durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml Äthylncctal
aufgelöst. Dann wurde das Produkt mit überschüssiger verdünnter Salzsäure und danach dreimal
mit je 40 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, dann wurden 10 g Natriumchlorid in
dem Extrakt aufgelöst. Dann wurde das dadurch gebildete ölige Material viermal mit jeweils 50 ml
Chloroform extrahiert. Die Chloroformexlrakle wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdcstillicrl. Der Rückstand wurde in Aceton
aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung Äthylacetat hinzugesetzt. Es wurden 5.0 g gelbes nadelförmigcs
kristallines 5-Acctyl-2.6-dimethyl-4-(3'-nilrophenyl)-
1.4-dihydiOpyridin-3-carbonsäurc-/?-(N-bcnzyl-N-melhylaminoJ-äthylestcr-Hydrochlorid
erhallen.
Schmelzpunkt: 154 bis 157 C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 154 bis 157 C (Zersetzung).
LS c ι s ρ ι e i Ib
In 20ml Isopropylalkohol wurden 2,9g 2Amino-2-penien-4-oii,
4.41g m-Nitrobenzaldehyd und 7.7 g
Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyIester
aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß gehalten.
6 Stunden lang. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 70 ml Allylacetat hinzugegeben. Dann wurde die
Lösung auf einen pH-Wert von I -2 mit 2 η Salzsäure eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die
Äthylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und mit
Natriumchlorid gesättigt. Das Produkt wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Nach Zugaben
von wenig Äthanol zu dem Konzentrat wurden Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden durch Filtration
und Umkristallisation aus Äthanol isoliert. Es wurden
7 g 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihy-
dropyridin-3-carbonsäure-/}-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 147 bis 152'C (Zersetzung).
Flemenl;>r.inalv<;e für CVH1nN1OsCI ■ CHtOH.
Schmelzpunkt: 147 bis 152'C (Zersetzung).
Flemenl;>r.inalv<;e für CVH1nN1OsCI ■ CHtOH.
Berechnet: C 61.77. H 6.62. N 7.67. CI 6,79%:
gefunden: C 61.59. H 6,65. N 7.70. Cl 6.49%.
gefunden: C 61.59. H 6,65. N 7.70. Cl 6.49%.
In 3 ml Isopropanol wurden 1.18 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyI-N-methylamino)-äthylester.
0.48 g
2-Amino-2-penten-4-on und 0,83 g m-Trifluormethylbenzaldehyd
aufgelöst. Dann wurde die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde eingeengt, und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen (Durchmesser 4 cm, Höhe 15 cm). Das Produkt wurde mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch im Volumenverhältnis
20 : 1 eluiert. Die Eluate. die das hergestellte Produkt enthielten, wurden durch Dünnschichtchromatographie
geprüft, gesammelt und dann eingeengt Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst, und die Lösung wurde auf
einen pH-Wert von 1 —2 mit einer Äthanol-Lösung, die
mit Salzsäure gesättigt war, eingestellt und danach eingeengt. Die Kristalle wurden aus Aceton umkristailisiert
Es wurden 13 g 5-AcetyI-2,6-dimethyI-4-(3'-
trifluormethylphenyli-l/l-dihydropyridin-S-carbonsäure-p-(N-benzyi-N-meihyiarnino)-äthylesier-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 168 bis 169°C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 168 bis 169°C (Zersetzung).
Elcmentaranalyse für C^
Berechnet: C 62.01. 115.78.
gefunden: C 62.30. Il 5.90.
Berechnet: C 62.01. 115.78.
gefunden: C 62.30. Il 5.90.
N 5.36. Cl 6.78%: N 5.33. Cl 6.95%.
Ein Gemisch aus 1.0 g o-Trifluormcthylbcnzaldeliyd.
1,6 g Aeetessigsiiure-ß-(N-benzyl-N-methylamino)-älhylesicr
und 700 mg /J-Aminocrotortsiiurcmethylester
wurde 6 Stunden bei 110 bis 12O0C durchgerührt.
Das Rcaklionsgemisch wurde in wenig Chloroform-Aceton-Gcmisch. Volumcnverhiil'nis 20 : 1 aufgelöst
Dann wurde die Lösung einer Silibiigelsäulcnchromatographic
(Durchmesser 3.5 cm. Höhe 20cm) untcrworfen. Das Procfukt wurde mit einem Chloroform Aceton·
Gemisch, Volumenverhältnis 20 : I eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Fluate wurden mittels
Dünnschichlchromatographie geprüft, gesammelt und
eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Aceton aufgelöst. Nach dem Ansäuern der
Lösung mit Äthanol, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war. wurde die Lösung eingeengt. Der erhaltene
Rückstand wurde mit einem Aceton-Älher-Gemisch behandelt und umkristallisiert. Es wurden 0.7 g
2.6-Dimcthyl-4-(o-trifliiorinethylphenyl}-1.4-dihydropyridin
3.5-dicarbonsäure J-^-(N benzyl-N-mcthylämino)-aihylester-5-mcthylcstcr-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 182 bis 192 C.
Elementaranalyse für C^HmN.iCWit I: Berechnet: C 60.17. H 5.61. N 5.20. Cl 6.58%: gefunden: C 59.93. H 5.86. N 5.48. Cl 6,90%.
Elementaranalyse für C^HmN.iCWit I: Berechnet: C 60.17. H 5.61. N 5.20. Cl 6.58%: gefunden: C 59.93. H 5.86. N 5.48. Cl 6,90%.
In 3 ml Isopropylalkohol wurden 1,18 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylcster.
0.55 g jJ-Aminocrotonsäuremethylester und 0.3 g m-Trifluormethylbenzaldehyd
aufgelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde eingeengt und der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser
4 cm. Hohe i5 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit
einem Chloroform-Aceton-Gemisch. Volumenverhältnis 20 : 1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden
Eluate wurden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt und eingeengt. Der
Rückstand wurde in Aceton aufgelöst. Nach dem Einstellen der Lösung auf einen pH-Wert von 1 -2 mit
Äthanollösung, die mit Chlorwasserstoff gesättigt war. wurde die Lösung eingeengt. Unter Verwendung vo^
Äthylacetat wurde der gebildete Rückstand umkristallisiert. Es wurden 1.3 g 2,6-Dimethyl-4-(m-trifluormethyl-
benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 142 bis 152°C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 142 bis 152°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C27H30N2O4F3CI:
Berechnet: C 60.17, H 5,61. N 5,20. CI 658%:
gefunden: C 60,47. H 5,63. N 5.49. Cl 6,71%.
In 3 ml Isopropanol wurden 1.07 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methyIamino)-propyIester,
052 g
ß-Aminocrotonsäureäthyiester und 0,71 g m-Trifluormethylbenzaldehyd
aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Dann wurde, wie im Beispiel 30 angegeben, das ReaktionspiOclukt
einer Stlikagclsiiulcnchromaiographic unterworfen. Die das hergestellte Produkt enthaltenden
Eliiate wurden gesammelt und eingeengt. Es wurden"
0,9 g 2,6-Dimethyl-4-(m-trifIuomic?lhylphdhy(j-l.4-dihydropyriclin'3,5-dicarbonsäurc-3-/J-(N-benzyI-N-me-(hylamino)-propylesier-5-äthylester
erhalten.
Eldmsntaranalyse für GnI-I 11N2O^Fi:
Berechnet: C 65.65, H 6,27. N 5,28%;
gefunden: C 65.45. H 6.40. N 5.40ο'ίί.
F.in Ciomisch aus I.ig 2-(3'-Nitrobenzylidcn)-acetessigsiiure-/i-(N-bcn/yl-Nmethylaniino)-;ilhylester.
0,452 g /J-Aminocrotonsäuremethyleslcr und 7 ml Isopropylalkohol
wurde 6 Stunden unter Rückfluß durchgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30 m! Chloroform veiset/i emu liuiiii ί'Γιίί
10 ml 2 η Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde im
Schiitteltrichter durchgeschüttelt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde
abgetrennt und eingeengt. Nach Zugabe von 7 ml Äthylacetat /u dem gebildeten Rückstand wurde das
Gemisch über Nacht durchgerührt, wobei 1,4 g Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in Methanol
aufgelöst, das Lösungsmittel abdcslilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 0,98 g
2,6-Dimcthyl-4-(3'-nitrophenyl)-l.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyl-N-melhylamino)-äviiylester-S-nicthylestcr-Hydrocnlorid
erhalten.
Elemcntaranalyse für Ci6HmN1ObCh
Berechnet: C 60.52. H 5.86. N 8.14, Cl 6.87%:
gefunden: C 60.76. H 5.72. N 8.04. Cl 7.00%.
Ein Gemisch aus 1.1 g 2-(3'-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-|9-(N-benzyl-N-methyIamino)-äthylester.
0,34 g Acetessigsüiiremethylester, 5 ml Äthanol und
0,35 ml wäßrigem Ammoniak wurde 5 Stunden unter Rfihrpn nnrl RfirkfliiR (rphnlten Nnch Abdpstillipren
des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 22 angegeben, aufgearbeitet. Es wurden
0,33 g 2,6-Dimcthyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyri-
din-3.5-dicarbonsäure-|3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid
erhalten.
Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes stimmte mit dem Infrarotabsorptionsspektrum des nach
Beispiel 22 erhaltenen Produktes überein.
Ein Gemisch aus 2,49 g 2-(3'-Nitrobenzyliden)-acetessigsäuremethylester,
2,48 g 0-Aminocrotonsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äihylester
und 8 ml Isopropylalkohol wurde 6 Stunden unter Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform vermischt, um das
Produkt darin aufzulösen. Die Chloroformlösung wurde mit 2 η Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde auf einen pH-Wert von 1 -2 eingestellt. Dann wurde die Chloroformlösung zweimal mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde mit 2OmI Äthylacetat vermischt, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in
Methanol aufgelöst, und das Lösungsmittel wurde
abdesliliieri. Es wurde ein klebriges Material erhalten.
Durch Umkristallisieren des Materials aus Aceton wurden 2 g 2,6-Dinicthyl-4-(3'-nitrophChyl)-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsätire-3-/?-(N-benzyl-N-nie-
ihylamitioJ-iiihylesierö-methylesier-ilydiOchlorid
erhalten.
Das InfraiOlabsorptionsspektrum des Produktes
stimmte mit dem Infrarotabsorptionsspektrum des nach
Beispiel 22 erhaltenen Produktes übercin.
F.in Gemisch aus 2.49g 2-(3'-Nitroben/yliden)acei
cssigsäurcmethylestcr, 2,49 g Acetessigsäure-/i-(N
bcn/yl-N-mcthylnmincO-iithylcsier. 1.18 ml wäßrigem
Ammoniak und IO ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gehalten. Dann wurde das
Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulcnchromatographic unterworfen.
einem Chloroform-Aceton-Gemisch, Volumenverhältnis
10 : I. cluicrt. Die abgetrennten Portionen wurden in Chloroform aufgelöst und mit 2 η Salzsäure gewaschen.
Die wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von I 2 eingestellt.
Dann wurde die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, die Chloroformschicht wurde abgetrennt
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Wenn Äihylacetat zu dem Rückstand
hinzugegeben wurde, wurden 1.1 g Kristalle gebildet
JO Die Kristalle wurden abgetrennt und in Methanol aufgelöst. Nach Abdestilliercn des Lösungsmittels aus
der Lösung wurde ein klebriges Material erhalten. Durch Kristallisieren des Materials aus Aceton wurden
0.7 g 2.6-Dimelhyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyri-
J5 din-3.5-dicarbonsäure-3-/?-(Nbcnzyl-N-melhylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid
erhalten.
Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes stimmte mit dem Infrarotabsorplionsspektrum der
gemäß Beispiel 22 erhaltenen Verbindung überein.
a}-l !η Ϊ40 ml konropylalkohol wurden 82 e roher
m-Nitrobenzaldehyd. 135 g roher /J-Aminocrotonsäuremethylester
aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden durch F.rhitzen unter Rückfluß gehalten und
durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 580 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch
hinzugefügt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure (aus 92 ml konzentrierter Salzsäure und
320 ml Wasser hergestellt), dann mit 240 ml Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure (aus 40 ml
konzentrierter Salzsäure und 240 ml Wasser hergestellt) nachgewaschen. Die organische Schicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das
Lösungsmittel wurde abdestilliert. 1500 ml Äthylacetat wurden zu dem so erhaltenen Rückstand hinzugefügt,
und die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die dabei gebildeten Niederschläge
wurden gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen.
Hierdurch wurden 200 g Kristalle erhalten.
a)-2. In 900 ml Methylenchlorid wurden 130 g der so
erhaltenen Kristalle suspendiert und 450 ml Wasser zu der Suspension hinzugefügt, anschließend wurde
30 Minuten durchgerührt. Die organische Schicht der Suspension wurde abgetrennt und zweimal mit je
360 ml Wasser und dann einmal mit verdünnter Salzsäure (aus 22 ml konzentrierter Salzsäure und
36OmI Wasser hergestellt), gewaschen. Dann wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abcleslillicrl und der so erhaltene
kanimelartige Rückstand wurde in 800 ml Aceton
aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht unter Eiskühlung durchgerührt, wodurch 9Jg Kristalle vom
0-Typ aus 2,6-Dimcthyl-4-{3'-nitrophcnyl)-l,4-di-
nydropyridinO.S-diearbonsäurc-S-rfielhylcsier-3-0-(N-bcnzyl-Nl-methylamino)-äthyIestcr-l-lydiO-chlorid
mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis I7O°C erhalten wurde.
b) In 700 ml Mcthylcncrilorid wurden lOOg Kristalle,
die in der gleichen Weise, wie in Stufe a)-l angegeben, erhalten wurden, suspendiert und 340 ml Wasser zu der
Suspension hinzugefügt, danach wurde 30 Minuten durchgerührt. Die organische Schicht der Suspension
wurde abgetrennt und zweimal mit je 270 ml Wasser gewaschen und einmal mit verdünnter Salzsäure (aus
16 ml konzentrierter Salzsäure und 270 ml Wasser ncigcsieiii) liiiLngewasLncn. Dui'ii'i wuiiic
freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der so erhaltene karamelartige Rückstand wurde in 500 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die so gebildeten Niederschläge wurden gesammelt und mit Aceton gewaschen. Hierdurch wurden 70 g Kristalle des α-Typs aus 2,6-Dimelhyl-4-(3'-nilrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-5-me-
thyIester-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid erhalten mit dem Schmelzpunkt 179 bis I81°C.
freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der so erhaltene karamelartige Rückstand wurde in 500 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die so gebildeten Niederschläge wurden gesammelt und mit Aceton gewaschen. Hierdurch wurden 70 g Kristalle des α-Typs aus 2,6-Dimelhyl-4-(3'-nilrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-5-me-
thyIester-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid erhalten mit dem Schmelzpunkt 179 bis I81°C.
c) Eine sterile wäßrige Lösung für Injektionen, die in I ml 0,1 mg 2.6-Dimethyl-4-(3'-nitrophcnyl)-l,4-dihydiOpyridin-3.5-dicarbonsäure-3-^-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylestcr-5-melhylesler-Hydrochlorid
enthält, wird gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
2,6-DimethyI-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-di- 10 mg
hydropyridinO.S-dicarbonsäure-
3-j3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-
5-methylester-Hydrocülorid
Natriumchlorid 900 mg
mit Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt 100 ml
Vorstehende Esterverbindung wurde in etwa 80 ml Wasser aufgelöst. Dann wurde die Lösung auf 100 ml
aufgefüllt und durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in I ml Ampullen abgefüllt und diese
zugeschmolzen.
a)-l. In 340 ml Isopropylalkohol wurden 82g roher m-Nitrobenzaldehyd, 135 g roher Acetessigsäure-/?-(N-benzyI-N-methyiamino)-äthylester
und 63 g roher ^-Aminocrotonsäuremethylester aufgelöst Das Reaktionsgemisch
wurde 6 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten und durchgerührt. Nach beendeter
Umsetzung wurden 580 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die Lösung wurde mit
einem Gemisch aus 92 ml konzentrierter Salzsäure und 320 ml Wasser versetzt, dann wurde mit 240 ml Wasser
gewaschen und dann mit einem Gemisch aus 40 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml Wasser nachgewaschen.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abdeslilliert. 1500 ml Älhylacclat wurden zum
Rückstand hinzugefügt und die Lösung über Nacht bei 2fmmcr(emperatur durchgerührt. Die dabei gebildeten
Niederschläge wurden gesammelt und mit Äthylacetal gewaschen. Hierbei wurden 200 g Kristalle erhalten.
a)-2. In 900 ml Methylenchlorid wurden 130 g der so erhaltenen Kristalle suspendiert und 450 ml Wasser
wurden zu der Suspension hinzugefügt, anschließend wurde 30 Minuten durchgerührt. Die organische Schicht
der Suspension wurde abgetrennt und zweimal mit je 360 ml Wasser und dann einmal mit einem Gemisch
aus 22 ml konzentrierter Salzsäure und 360 ml Wasser
15 gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natrium
sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestillicrl Und der karamelartige Rückstand in 800 ml Aceton
aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht unter Eiskühüuci
wasser- iiirig durchgerührt, wobei 93 g Kristalle vom fi-Typ aus
2.6-Dimethyl-4-(3'-nilrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-5-meihylcstcr-3-/3-(N-bcnzyI-N-methylaminoJ-äthylester-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 1700C erhalten wurden,
b) In 700 ml Methylenchlorid wurden 100 g Kristalle,
die in der gleichen Weise, wie in Stufe a)-l angegeben, erhalten wurden, suspendiert und 340 ml
Wasser hinzugefügt, danach wurde 30 Minuten durchgerührt. Die organische Schicht der Suspension wurde
abgetrennt und zweimal mit je 270 ml Wasser
JO gewaschen und einmal mit einem Gemisch aus 16 ml konzentrierter Salzsäure und 270 ml Wasser nachgewaschen.
Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und
der karamelartige Rückstand in 500 ml Aceton aufgelöst.
Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die so gebildeten Niederschläge
wurden gesammelt und mit Aceton gewaschen. Hierbei wurden 70 g Kristalle des α-Typs aus dem
Produkt mit dem Schmelzpunkt 179 bis I8PC erhalten.
Es wurden Tabletten hergestellt: Jede Tablette enthält 10 mg 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?(N-benzyl-
N-methylamino)-äthyIester-5-methyIester-Hydrochlorid. Die Tabletten wurden gemäß der folgenden
Rezeptur hergestellt:
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l.4-dihydro- 10g pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyI-N-methylamino)-äthylester-5-methyl-
ester-Hydrochlorid
Lactose 80 g
Stärke 29 g
Magnesiumstearat 1 g
Vorstehende Esterverbindung wurde fein pulverisiert und mit Lactose und Stärke vermischt. Das Gemisch
wurde in herkömmlicher Weise granuliert. Magnesiumstearat wurde zu dem Granulat gegeben und das
Gemisch zu 1000 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 0,12 g verpreßt.
Claims (2)
- Patentansprüche;
1. !,ö-Dimethyl-l^dihydropyridin-S-carbonsaureamino-alkylesterderivate der allgemeinen Formel IR2—OCR3
CO—O —(CH2),,-1in der R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, RJ eine NOr oder CFj-Grappe und π die Zahl 2 oder 3 bedeutet, sowie deren therapeutisch nichttoxische Säureadditionssalze. - 2. Verfahren zur Herstellung der 2,6-DimethyI-l^-dihydropyridin-S-carbonsäureamino-alkylesterderivate nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter WeiseA) ein Benzaldehydderivat der allgemeinen Formel IlCHO(Π)in der RJ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, mit einem niederen Alkanoylessigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel ΙΠCH, COC-Hj COO-(CH2InNR1CH2(III)CH,C-(IINHjCOR2(IV)in der R' die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat. umgesetzt wird,
oderCO202530J5in der R. R' und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und mit einem Enaminderivat der allgemeinen Formel IV55CH-,-daß eine
Formel V/3-DiketoverbIndung der allgemeinenCH3 COCH, COR2(V)in der R- die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, mit AmmoniakNH3 (XVI)umgesetzt wird und zu der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel IV dann eine Verbindung der allgemeinen Formel II und eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt wird, welches die Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung enthält, und die Umsetzung durchgeführt wird, oderB) eine Verbindung der allgemeinen Formel II. eine Enaminverbiml'ing der allgemeinen Formel VIR1/ (Vl)CH1C -CH C-OO-(CH2In-NNH1CH2in der R. R1 und π die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel V miteinander umgesetzt werden
oderdaß eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit NHi umgesetzt wird und zu der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Vl eine Verbindung der allgemeinen Formel II und eine Verbindung der allgemeinen Formel V zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der so gebildeten Verbindung VI hinzugefügt und umgesetzt v/erden,
oderC) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il ersi mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, der so gebildete niedere AIkJiH)) l/imintsaurcalkylestcr der allgemeinen Formel VII(VU)in der R, R1, R1 Und π die gleiche Bedeutung Wie oben haben, mit einer Verbindung der all-gemeinen Formel IV umgesetzt wird,daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird und die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VIIIR3>-CH=C—COR2 CO—CHj(VIII)CH3 COCH2COO (CH2JnX(IX)R2OC(CH2In X(X)CH,Pil)IOin der R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben' besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird,
oderD) eine Verbindung der allgemeinen Formel II erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formal III umgesetzt i-ird, die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit NH3 umgesetztdaß eine Verbindung der allgemeinen Formel II erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III und NH3 umgesetztE) eine Verbindung dtr allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, eine Verbindung der allgemeinen For iel V und NH3 umgesetzt werden,F) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX253040in der X ein Halogenalom darstellt, umgesetzt werden, die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel X5055in der R', R1, X und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel XlRl65in dar IV und R die Vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird,eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel V und eine Verbindung der allgemeinen Formel XlICH3-C=CHCOO-(CH2In-X QCII)NH2in der η und X die vorstehende Bedeutung hüben, umgesetzt werden, und die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Amin der allgemeinen Fomiel XI umgesetzt wird, oder
G) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIIH,Cin der R4 eine niedere Alkylgruppe darstellt, R5 eine niedere Alkoxyalkylgruppe und R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel XIVR1CH, -<in der R und R1 und η die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XVR2OCRJ R1/ COO-(CH2InN(XV)CH3in der R, R1. R2, RJ. η und R5 die schon genannte Bedeutung besitzen, unter sauren Bedingungen hydrolysiert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I herzustellen, wobei der Substituent R'' durch ein Wasserstoffatom ausgelauscht wird undgegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch geeigneter! Säure in ihr nicht toxisches SäUfeadcll· tiönssalz übergeführt wird,3, Verwendung der" erfindungsgGlnäßen Verbindungen nach Anspruch I als therapeutisch wirksame Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.
Applications Claiming Priority (8)
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|---|---|---|---|
| JP48020423A JPS5930704B2 (ja) | 1973-02-20 | 1973-02-20 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
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| JP5230773A JPS49135976A (de) | 1973-05-11 | 1973-05-11 | |
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| JP13406973A JPS5545075B2 (de) | 1973-11-29 | 1973-11-29 | |
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|---|---|
| DE2407115A1 DE2407115A1 (de) | 1974-10-10 |
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ID=27571887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2407115A Expired DE2407115C3 (de) | 1973-02-20 | 1974-02-15 | 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3carbonsäureamino-alkylesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
Country Status (8)
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