FI58772B - Foerfarande foer framstaellning av hjaernblodaodror utvidgande 2,6-dimetyl-4-substituerad-fenyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra-aminoalkylestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av hjaernblodaodror utvidgande 2,6-dimetyl-4-substituerad-fenyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra-aminoalkylestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI58772B FI58772B FI446/74A FI44674A FI58772B FI 58772 B FI58772 B FI 58772B FI 446/74 A FI446/74 A FI 446/74A FI 44674 A FI44674 A FI 44674A FI 58772 B FI58772 B FI 58772B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- defined above
- ester
- same
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ m)iCUULUTUSJULKAISU c QO Ί O
m <11> utlAcgnincsskrift oo7/l C /45» Patentti myönnetty 10 04 1901 ” Patent meddelat ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 211/90 SUOMI—FIN LAND pi) PitMttihikiMii-PitiMweiwiiii ι+ι+6/τ1* (12) H»k*ml*pUvi Ansekninpdtg 15-02.7^
vr,/ (23) Alkupthfi—GHtl|h*ttd»| 15-02.7U
(41) Tullut |ulktMk*t — Bllvlt offuntllg 21.08.7U
Patentti· j· rekisterihallitut (44) Nlhctvlktipanon J* kuuLJullutMn pvm. —
Patent· och registerttyrelaen ' AmMcm utlagd och mi^krHtun pubikund 31-12.80 (32)(33)(31) Pyydttty utuolkeu* —Bujlrd prlorlwt 20.02.73 03.03.73, 20.0U.73, 11.05.73, 17.05.73, 2U.07.73, 29.11.73, 29.11.73 Japani-Japan(JP) 20U23/73, 25566/73, UU821/73, 52307/73, 5U939/73, 83276/73, 13U069/73, 13U070/73 (71) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Masuo Murakami, Tokyo, Kozo Takahashi, Tokyo, Masaru Ivanami , Kanagava, Masaharu Fujimoto, Tokyo, Tadao Shibanuma, Saitama, Ryutaro Kawai, Sai-tama, Toichi Takenaka, Tokyo, Japani-Japan(JP) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa aivoverisuonia laajentavia 2,6-dimetyyli-U-sub-stituoitu—f enyyli—1,U—dihydropyridi ini —3—karboksyylihappo—amino&lkyy— liestereitä - Förfarande för framställning av hjärnblodädror utvidgande 2,6~dimetyl-U-substituerad-fenyl-l,U-dihydropyridin-3-karboxylsyra-amino-alkylestrar
Oheisen keksinnön kohteena on yleisesti sanoen menetelmä valmistaa uusia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia ja tarkemmin sanoen sen kohteena on menetelmä valmistaa 2,6-di-alempi alkyyli-4-substituoituja fe-nyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-aminoalkyyliesterijohdannaisia, joiden yleiskaava on r6 , ^r3 R5 OC C00 AI>T 111 Ύ X "^R4 ch3^nxvch3 R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; 3 R on fenyyliryhmä tai bentsvyliryhmä, joka voi olla substituoitu p-Cl-, n-CH.,0- tai p-CH,-ryhmällä;
4 0 J
R on vetyatomi tai alemoi alkyyliryhmä; 58772 A on alempi alkyleeniryhmä; R5 on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, joka voi olla substi- r3 tuoitu alemmalla alkoksirvhmällä, tai
6 ' ’ R
R on nitroryhmä tai trifluorimetyyliryhmä.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen aivoverisuonia laajentava aktiivisuus (cerebral vascular dilartor activity).
1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon johdannaisina tunnetaan jo vanhastaan 4-nitro-substituoidut fenyyli-2,6-dimetyyli-1,4-dihyd-ropyridiini-3,5-dikarboksyvlihanon dietyvliesterit, esimerkiksi Chem. Ber., 20, 1338-1343 (1887) ja J. Am. Chem. Soc. , 71, 4003-4007 (1949). Muita esimerkkejä ovat 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon alkoksialkyyliesterit, joita on kuvattu amerikkalaisissa patenteissa 3,485,847 ja 3,511,847 ja saksalaisissa kuulutus julkaisuissa 1,813,436; 2,013,431 ja 2,018,738.
Näistä tunnetuista yhdisteistä 4-(2,-nitrofenyyli)~2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon metyyliesteri tunnetaan yhdisteenä, jolla on koronaarinen vasodilatorinen aktiivisuus ja spasmo-lyyttinen aktiivisuus (kts. amerikkalainen patentti 3.485,847; tunnetaan nimellä "Nifedipiini" (The British Pharmacopoea Comission'in hyväksymä nimi)). Tiedetään myös, että 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-3,5-nyridiini-dikarboksyvlihapon dietvylies-terillä on verenpainetta alentava aktiivisuus (kts. amerikkalainen patentti 3,511,847). Kuitenkaan ei ole tiedetty, että näillä tunnetuilla yhdisteillä on aivoverisuonia laajentava aktiivisuus.
1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon johdannaisia koskevien eri tutkimusten tuloksena tutkijat ovat havainneet, että kaavan I mukaisella yhdisteellä on muskulotrooppinen spasmolyyttinen aktiivisuus sekä erityisesti erinomainen aivoverisuonia laajentava aktiivisuus, ja sen toksisuus on pieni. Tämän keksinnön mukainen yhdiste sopii sen vuoksi erityisesti aivoverisuonten verivirran esteiden hoitamiseen.
Lisäksi tämän keksinnön mukainen 1,4-dihydropvridiini-3,5-dikarboksyylihapon typpeä sisältävällä ryhmällä substituoitu alkyyliesteri ei ole ollut tunnettu, ja on odottamatonta, että tällaisilla uusilla yhdisteillä on edellä kuvatut aktiivisuudet.
3 58772
Yleiskaavan I mukaiset keksinnön yhdisteet valmistetaan seuraavilla menetelmillä: A) Kaavan II mukainen bentsaldehydijohdannainen (Vr6 ,ni
CHO
jossa tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, kaavan III mukainen asetoetikkahapon aminoalkyyliesteri R3 /
CH,-COCH-~COO-A-N . III
J ^ R
3 4 jossa R , R ja A tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, ja yleiskaavan IV mukainen enamiinijohdannainen
CH--C=CH-COR5 IV
NH-R
5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, saatetaan reagoimaan oleellisesti yhtä suuressa moolisuhteessa liuottimettomassa tilassa tai liuottimessa, joita ovat esimerkiksi etanoli, isonronano-li, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyvlisulfoksidi, asetonitriili jne. Reaktiota voidaan edistää kuumentamalla reaktiosysteemiä. Lisäksi kaavan IV mukainen enamiinijohdannainen voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen 3-diketoniyhdiste
ch3-coch2-cor5 V
5 jossa R tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, reagoimaan kaavan XVI mukaisen amiinin kanssa
R-NH2 XVI
jossa R tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, ja erottamalla tuotteet ennen käyttöä, mutta luonnollisesti voidaan käyttää seuraavaa menetelmää. Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan oleellisesti yhtä suuren moolimäärän kanssa tai ylimäärän kanssa yleiskaavan XVI mukaista amiinia reatkioastiassa, parhaiten kun mukana on orgaanista liuo-tina, kuten etanolia, jolloin muodostuu yleiskaavan IV mukainen yhdiste, ja sen jälkeen yleiskaavan II mukainen yhdiste ja yleiskaavan III mukainen yhdiste reatkioseokseen, joka sisältää, eristämätöntä yleis-
V
4 58772 kaavan IV mukaista yhdistettä, jolloin reaktio tapahtuu edelleen.
B) . Yleiskaavan II mukainen yhdiste, yleiskaavan VI mukainen enamiini-yhdiste
X R
CH-,-C=CH-COOA-N . VI
3 I ^ R4
NH-R
3 4 jossa R, R , R ja A tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, ja yleiskaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan samanlaisissa oloissa kuin menetelmässä A). Samoin kuin menetelmässä A) voidaan yleiskaavan III mukainen yhdiste saattaa lisäksi reagoimaan yleiskaavan XVI mukaisen amiinin kanssa yleiskaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, minkä jälkeen eristämättä muodostunutta yleiskaavan VI mukaista yhdistettä lisätään reaktioseokseen yleiskaavan II mukainen yhdiste ja yleiskaavan V mukainen yhdiste.
C) . Kaavan VIII mukainen yhdiste ^β A_ CH=C-COR5 (3ΠΠ) COCH3 5 6 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa.
D) . Kaavan VIII mukainen yhdiste valmistetaan ensin samanlaisella menetelmällä kuin menetelmässä C) ja tuote saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen ja kaavan XVI mukaisen amiinin kanssa.
E) . Kaavan II mukainen yhdiste, kaavan IV mukainen yhdiste ja yleiskaavan IX mukainen yhdiste
CH3-COCH2COOA-X IX
jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja A tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi 5 58772 τ 1X1
R 5 o c 'sJk^ COO A-X
CH3^N^CH3
R
5 6 jossa R, R , R, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XI mukaisen amiinin kanssa R3 /
HN , XI
"r4 3 4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai vaihtoehtoisesti kaavan II mukainen yhdiste, kaavan V mukainen yhdiste ja kaavan XII mukainen yhdiste
CH o-C=CHCOO-A-X XII
NH-R
jossa R, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi, ja sen jälkeen tuote saatetaan reagoimaan kaava XI mukaisen yhdisteen kanssa.
Mainituilla eri menetelmillä valmistetut halutut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavallisella kemiallisella toimenpiteellä, kuten uuttamalla, pylväskromatograafisesti, kiteyttämällä uudelleen ja vastaavasti .
Haluttaessa yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa terapeuttisesti myrkyttömiksi suoloiksi, esimerkiksi mineraalihapnosuoloiksi, joita ovat esimerkiksi hydrokloridit, sulfaatit, fosfaatit, jne. tai orgaanisten happojen suoloiksi, kuten asetaateiksi, fumaraateiksi, maleaateiksi, tartraateiksi jne.
Ihmisille on tämän keksinnön mukaisen yhdisteen sopiva annos yhdellä kertaa 0,1 - 0,5 mg annettuna laskimonsisäisesti ja oraalisesti annettuna 5 - 10 mg. Kaksi - kolme antokertaa päivässä on sopiva.
Seuraavassa taulukossa on esitetty oheisten yhdisteiden serebraalisen vasodilatoivan aktiivisuuden tulokset.
6 58772
Menetelmä: Täysikasvuiset sekarotuiset koirat anestetisoitiin natrium-pentabarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.) ja ventiloitiin keinotekoisesti. Vertebraalinen verivirtaama mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), joka oli sijoitettu suonen ympärille. LD,-0 mitattiin käyttämällä hiiriä. Tulokset on esitettv seu-raavassa taulukossa.
✓*VN02 x"r3 r5°CvJL-C0°-A-N *HC1 jf T >N'Ri
H
__Näyte___Vertebraa- LD_q r5 A r3 r4 ______(mg/kq i.v.) 1,V''_ CH30- -CH2CH2- ^^-CH2- CH3- 0,0003-0,01 20,7 C H O- " 2 5 ,? 11 " 11 15
CH
^ W n It II II II
tl II
M C2H5" " " 12 " -CH~CH0CH0- " CH.- " M 10 e/./· yssv ^ C2H5°“ -CH2CH2- CH3°"4a"CH2“ " " " 10 " " Cl-Q "ch2“ " " " 12 CH3~ " C^-CH2~ " 0,001-0,01 40
Cl ^ ^ ~^2— " " " 4 5
Nifedipiini 0,001-0,01 5,6 7 58772
Seuraavat farmakologiset tiedot osoittavat erään keksinnön mukaisen yhdisteen, 2,6-dimetvyli-4-(3'-nitrofenyvli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etvyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridin (jota seuraavassa kutsutaan yhdisteeksi A), serebraalisen vasodilatoivan aktiivisuuden, spasmolyyttisen aktiivisuuden ja akuutin toksisuuden verrattuna papaveriinin ja nifedipii-niin.
1. Vaikutus serebraaliseen verenkiertoon, sydämen lyöntinopeuteen ja verenpaineeseen laskimonsisäisen ruiskeen jälkeen:
Menetelmät: Täysikasvuiset sekarotuiset koirat anestetisoitiin nätrium-pentobarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.) ja ventiloitiin keinotekoisesti. Vertebraalinen verivirtaama mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), joka oli sijoitettu suonen ympärille. Reisivaltimon verenpaine mitattiin painemuuntimen avulla (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5) ja sydämen lyöntinopeus kardiotako-metrillä (Nihon Kohden Co., Ltd. RT-2). Kaikki lääkkeet annettiin rei-silaskimoon.
Tulokset: Seuraavassa taulukossa on annettu yhdisteen A, panaveriinin ja nifedipiinin vaikutukset anestetisoitujen koirien vertebraaliseen verivirtaamaan, keskimääräiseen verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen .
Lääke Annos Eläin- Vertebraa- Keskimääräi- Sydämen (mg/kg, ten linen veri- nen veren- lvöntino- i.v.) määrä virtaama paine peus (A%±SE) (AmmHgiSE) (Alyöntiä/ min.iSE)
Papaveriini 0,1 8 22±3,4 - 9±1,1 8+1,5 0,3 8 6 7±7,1 -21±2,8 22±3,5 1,0 8 124+13,8 -32±3,5 44±4,8
Nifedipiini 0,001 5 47±13,5 -10±1,6 10±3,5 0,003 4 104±25,8 -24+5,9 18±3,2 0,01 6 135+28,8 -39±3,2 17±4,0
Yhdiste A 0,0003 8 27±4,4 1+0,6 4±1,3 0,001 8 61±9,5 7±1,5 12±2,2 0,003 8 132±13,8 14±2,2 18±2,0 0,01 8 200+27,3 29±3,0 25±5,3 8 58772 2. Suora vaikutus serebraali- ja reisivaltimoihin:
Jotta saataisiin selville lääkkeiden selektiivinen vaikutus verisuonistoon, tutkittiin vakiotilavuisella perfuusiomenetelmällä niiden suoraa vaikutusta serebraaliseen (vertebraalinen valtimo) ja periferaaliseen (reisivaltimo) verisuonipatjaan.
Menetelmä: Täysikasvuiset sekarotuiset koirat anestetisoitiin natrium-pentobarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.) ja ventiloitiin keinotekoisesti. Antikoagulanttina käytettiin hepariinia (1000 y/kg, i.v.). Kunkin valtimon perfuusiomenetelmät olivat seuraavat: 1) Vertebraalivaltimon ollessa kyseessä vasemmasta yhteisestä päänvaltimosta johdettu valtimo-veri kerättiin tygon-putkella ja valutettiin Sigma-moottoripumpun (Mippleport N.Y., T-8) avulla oikeaan vertebraaliseen valtimoon. 2) Rei-sivaltimon ollessa kyseessä proksimaalisesta reisivaltimosta johdettu valtimoveri valutettiin Sigma-moottoripumpun avulla distaaliseen rei-sivaltimoon. Vaskulaariset reaktiot ilmaistiin perfuusiopaineen muutoksina, kun paine mitattiin painemuuntimella (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5). Kaikki lääkkeet annettiin mikroinjektorin (Jinta Terumo, NSN-100) avulla kumiputkeen, joka oli yhdistetty valtimokanvyliin. Jokaiselle lääkkeelle määritettiin annos-reaktio-käyrä, jolloin saatiin jokaiselle lääkkeelle 50-prosenttisesti tehokas annos (ED,-q), kun papaveriinin maksimireaktiot annoksilla 3000 yg i.a. ilmoitettiin 100-prosenttisena reaktiona.
Tulokset: Seuraavassa taulukossa on annettu valtimonsisäisesti annetun papaveriinin, nifedipiinin ja yhdisteen A vaikutukset vertebraaliseen ja reisivaltimoon
Taulukko Lääke Eläinten Vasodilaatio Selektiivisyyssuhde määrä ED50 ^9±SE reisivaltimon ED50/
Vertebraalinen Reisival- vertebraalisen val- valtimo timo timon ED^q
Papaveriini 4 72,8 ±8,71 48,8 ±3,73 0,67
Nifedipiini 4 0,74±0,15 0,37±0,11 0,50
Yhdiste A 4 0,66±0,20 0,86±0,11 1,30 58772 3. Spasmolyyttinen aktiivisuus:
R
Menetelmät: Marsun eristetty svkkyräsuoli suspendedtiin "Tyrodes liuokseen käyttämällä Magnus-laitetta ja lihaksen liikkeet taltioitiin isotoonisen vivun avulla kymograafiin. Vaikutusalueena käytettiin bariumkloridia, asetyylikoliinia ja histamiinia. Vaikutusaineen 50-prosenttinen inhibiitio mitattiin taltioimalla vaikutusaineesta aiheutuvat supistumisreaktiot.
Tulokset: Taulukko
Vaikutusaine Konsentraa- Spasmolyyttinen aktiivisuus (g/ml±S.E)
tio (g/ml) Papaveriini Nifedipiini Yhdiste A
BaCl2 2xl0”4 (7,2±0,2)xl0~6 (3,3+O,2)xl0~9 (l,9±0,4)xl0_9
Asetyylikoliini 10 7 (l,l±0,l)xl0 9 (1,6+I,l)xl0 8 (5,2ίΐ,0)χ10 9
Histamiini 10-7 (7,0+1,9)xl0~6 (5,5±0,9)xl0_8 (l,8+0,2)xl0~9 4. Akuutti toksisuus:
Yhdisteen A ja nifedipiinin laskimonsisäistä akuuttia toksisuutta verrattiin käyttämällä ICR-koirashiiriä ja sekarotuisia koiria.
Taulukko Näyte LD50 (m9/k9' i.v.)
Hiiret Koirat
Yhdiste A 20,7 6,1
Nifedipiini 5,6 1,5
Edellä olevista tuloksista ilmenee, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on potentiaalinen spasmolyyttinen aktiivisuus, potentiaalinen ja selektiivinen serebraalinen vasodilatoiva aktiivisuus ja alhainen toksisuus.
Yhdisteet ovat sen vuoksi hyödyllisiä hoidettaessa sekä ruiskein että pitkäaikaisesti oraalisesti annettuina äkillisiä kohtauksia, jotka johtuvat aivoverisuonten tukkeutumisesta, ja apopleksisia ja postapo-plektisia tiloja, jotka ovat aiheutuneet aivoverisuonten taudeista.
10 58772 H. Aivoverisuonia laajentava vaikutus
Seuraavassa on verrattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 1193/73 ja keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden verisuonia laajentavaa vaikutusta.
X
*b°c.JL c°°ra "ch.
Λ B J
..... -........- - · - Vaikutuksen Rä Rn - X kestoaika *2 »g/Kg i-v.
Papaverin 1 f 27.0 suom. pat.hak. 1193/73 mukaiset yhdisteet . un -CH2CH2N-H -OCHj Qf 2 1 ++ 46.7
Xch3 T
-CH,CH_N—CH, * * 10 ’ 53.0.
2 2 \ 3 <»3 **CH2CH2N--CH3 * · . 33.0 ' \c2h5 -CH2CH2N^C2H5 · · · .39.5
Nc2H5 ’ *. 33-° “CH2CH2CH2N— ch3 " * 29,5 -CH-CH-N—CH, · " * " 30*° I 2 \ 3 CH- CH, CH3 -ch2ch2n^h3 -och2ch2n " ‘ 1 * 70.0 XCH3 CH3 • “0CH3 ' " 10- f+ 53.0 » ~OC_Hc * " 37.0 2 5 * * . -OCH-CH, tM* 37.0 X3 11 58772
Suom. pat.hak. 1193/73 mukaiset yhdisteet **CH-CH~N—CH, -OCH-CH, ¢5^2 10 +++ 42.0
a * N»5 \l5 V
-£C(CH3)3 " ++ 50.0 i • -0CHoCH-CH, * " " " . -------------- -.....:........ * \ · ......... .λ .. .........
' ......... -CH, · -<x{chI * * . C2H5 -CCHjCHjOCHjCHjCHj · * 2». 5
-OC2Hs © 1 « M.J
...... * ’ ,48·1 .
• · ^Y<X:H3 · ++ 28.0 Χ°*Η3 • -och3 O " f S3*4
Or^1 10 H· 18.o j£ci Q I f 43.1 • * ^-NO. 10 ** 20·5 • · (pT^ · 53.0 J»2 Q 0.3 + 76.6 -^HCH2N-CH3 " Q,m 10 ff 10.3 ch3 χη3 2 “CH2CH2,,vCH3 -CH3 Qr^V * + 85.0 ^3 -^2^2^) -«»s *h i^:raton -CH2CH2N~CH3 -OCHj β) · 0.3 · 25.0 ^3 .
·% 12 58772
Keksinnön mukaiset yhdisteet -CH2CH2N-H -OCHj (Qf 30 444 16.0
Sch2-Q T
-CH-CH-H—CH- · . 200 4444 20.7 ' ? Nch -ch2CH2Nv“C2H5 -OCH-CH3 " * * *. 13.5 “3 -CB2CH2N—CH3 · 7·4 NCB2-^-CHj -ch,ch-n—ch- -oc-h5 * " · 0.6 \*^©-OC83 -CH,CH,N—CH, -OCH» " * " *·* 2 2\ch2-Q-ci 2 -CH2CH2CH2N-CH3 -OC^-CH3 " " 9.7 \h2-® ch3 -CR2Cn2U—CH2 -OCHj · * 16.5 ^2”*® -CH2CH2N-CH3 -OCHj (pLCp 30 444 23.7
Vch2-© 3 · ¢^3 “ m. 14.0 IS^-NOj 200 *+++ ’ • -CHjCBjN-CH, -OflCHj (S * · 0.6 CH^-O CH3 ^2 . * ^fCH3 100 444 40.7 -CH5CH9N—CH- · · * 50.0 2\»]-©-.cl *1 1 Papaverin 1. . . .
*2 · f : 5-10 min. *4 : 10-20 min. 444 : 20- 30 min. 4+44 · 30-50 min.
Esimerkki 1 13 58772
Seosta, joka sisälsi 5 g asetoetikkahapon β-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyyliesteriä, 2,8 g β-aminokrotonihapon isopronyvliesteriä ja 3 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa öljy-hauteella. Käsittelemällä tuotetta kuten esimerkissä 2, joka on esitetty seuraavassa, saatiin 2,5 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia.
Alkuaineanalyysi C28H34N34N3°6('^': C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 61,82 6,30 7,72 6,52
Saatu: 61,58 6,15 7,42 6,50
Esimerkki 2
Seosta, joka sisälsi 4,98 g asetoetikkahapon N-bentsyyli-N-metyvliami-noetyyliesteriä, 2,3 g β-aminokrotonihapon metyvliesteriä ja 3 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa öljyhauteella. Reaktioseos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) ja eluoitiin sen jälkeen kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella. Halutun tuotteen sisältävä eluentti väke-vöitiin ja tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti. Näin saatu jauhemainen tuote liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 kloorivedyllä kyllästetyllä etanoliliuoksella. Liuos väkevöitiin-jolloin saatiin 2 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenvyli)-l,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-5-(N-bentsyyli-N-metyy-liamino)etyyliesteri-hydrokloridia. Näin saatu tuote kitetytetiin ase-toni-eetteri-seoksesta.
Sulamispiste: 136-140°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C26H30N3C6C^: C(%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,52 5,86 8,14 6,87
Saatu: 60,25 5,87 7,88 6,67
Esimerkki 3 58772 a) 82 g puhdistamatonta m-nitrobentsaldehydia, 135 g puhdistamatonta asetoetikkahappoa-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyvliesteriä ja 63 g puhdistamatonta 3-aminokrotonihappo-metyyliesteriä liuotettiin 340 ml:aan isorpopyylialkoholia ja reaktioseosta refluksoitiin 6 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen, kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen lisättiin 580 ml metvleenikloridia. Liuos pestiin suolahappoliuoksel-la, joka sisälsi 92 ml väkevää suolahanpoa ja 320 ml vettä, sen jälkeen 240 ml :11a vettä ja sen jälkeen suolahannoliuoksella, joka sisälsi 40 ml väkevää suolahappoa ja 240 ml vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuote tislattiin pois.
Näin saatuun jäännökseen lisättiin 1500 ml etyyliasetaattia ja liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Näin muodostunut sakka otettiin talteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Näin saatiin 200 g kiteitä .
b) -l 130 g näin saatuja kiteitä suspentoitiin 900 ml:aan metyleeni-kloridia ja suspensioon lisättiin 450 ml vettä, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Suspension orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kaksi kertaa 360 ml:11a vettä, sen jälkeen kerran suolahappoliu-oksella, joka sisälsi 22 ml väkevää suolahappoa ja 360 ml vettä, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja näin saatu karamellimainen jäännös liuotettiin 800 ml:aan asetonia. Liuos sekoitettiin yön yli jäissä jäädyttäen, jolloin saatiin 93 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyliesteri-hydrokloridin β-tyyppisiä kiteitä, joiden sulamisnis-on 168 - 170°C.
b)-2 100 g kiteitä, jotka oli saatu samalla tavoin kuin vaiheessa a), suspentoitiin 700 ml:aan metyleenikloridia ja suspensioon lisättiin 340 ml vettä, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Suspension orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kaksi kertaa 270 ml :11a vettä ja kerran suolahappoliuoksella, joka sisälsi 16 ml väkevää suolahappoa ja 270 ml vettä, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja näin saatu karamellimainen jäännös liuotettiin 500 ml:aan asetonia. Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Näin muodostunut sakka otettiin talteen ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 70 g tuotteen α-tyyppisiä kiteitä, 58772 joiden sulamispiste on 179 - 181°C.
2,0 g näin saatuja kiteitä liuotettiin 6 ml:aan metanolia ja liuos väkevöitiin alipaineessa. Näin saatuun karamellimaiseen jäännökseen lisättiin 10 ml asetonia ja liuos sekoitettiin jäissä jäähdyttäen.
Näin saatiin 1,5 g haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 168 - 170°C.
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 4,2 g asetoetikkahapon β-(N-metyyli-N-fenyyliamino)-etyyliesteriä, 2,05 β-aminokrotonihapon metyyliesteriä ja 2,68 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 5 tuntia 100°C:ssa öljyhauteella. Reaktioseos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) ja eluoitiin kloroformi-asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde). Eluentti tarkistettiin ohutlevykromatograa-fisesti. Haluttua tuotetta sisältävä eluentti otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin haluttu tuote kiteytyi. Kiteet otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,9 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyvli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-6-(N-metyyli-N-fenyyli)aminoetyyliesteriä.
Sulamispiste: 135 - 138°C
Alkuaineanalyysi C25H27N3C6: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,50 5,85 9,03
Saatu: 64,48 5,81 8,95
Esimerkki 5 3 ml:aan isopropanolia liuotettiin 4,4 g asetoetikkahapon β-(N-bent-syyli-N-metvyliamino)etyyliesteriä, 2,6 g β-aminokrotonihanon isopro-pyyliesteriä ja 2,7 g o-nitrobentsaldehydiä. Näin valmistettua liuosta kuumennettiin 5 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos liuotettiin 50 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin 20 ml :11a 10-prosenttista suolahappoa, 20 ml:11a vettä, 30 ml :11a 10-prosenttista vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta ja 20 ml :11a vettä. Muodostunut kloroformikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislat- 16 58772 tiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja saatu liuos käsiteltiin kromatograafisesti sili-kageelikolonnissa (halkaisija 3 cm, korkeus 30 cm). Tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde). Eluentti tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti. Haluttua tuotetta sisältävä eluentti otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,2 g 2,6-dimetyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-6-N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyyliesteriä. Tuote liuotettiin asetoniin ja neutraloitiin liuos etanolilla, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin edellä mainitun yhdisteen hydro-kloridi.
Sulamispiste: 208-210°C (hajoaa)
Alukaineanalyysi C28H34N3^6C1; C(%) H (%) N(%) Cl(%)
Laskettu: 61,82 6,30 7,72 6,52
Saatu: 61,63 6,25 7,65 6,73
Esimerkki 6 5 ml:aan isopropanolia liuotettiin 5,0 g asetoetikkahapon γ-(N-bent-syyli-N-metyyliamino)propyyliesteriä, 2,7 g β-aminokrotonihapon iso-propyyliesteriä ja 2,9 g m-nitrobentsaldehydiä. Liuosta kuumennettiin 80°C:ssa 5 tuntia.
Käsittelemällä näin saatua reaktioseosta samoin kuin esimerkissä 5 saatiin 3,1 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridii-ni-3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-γ-(N-bentsyyli-N-me-tyyliamino)propyyliesteriä. Tämän yhdisteen hydrokloridin sulamispiste oli 166-169°C (hajoaa).
Alkyaineanalyysi C^gH^gN^OgCl: C(%) H (%) N (%) Cl (*)
Laskettu: 62,41 6,50 7,53 6,35
Saatu: 62,35 6,39 7,41 6,55
Esimerkki 7 17 58772 3 ml:aan isopropanolia liuotettiin 4,0 g asetoetikkahapon β-(N-bent-syyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 2,1 g β-aminokrotonihapon etyyli-esteriä 2,4 g m-nitrobentsaldehydiä. Sen jälkeen liuosta kuumennettiin 5 tuntia 80°C:ssa.
Käsittelemällä saatua tuotetta samoin kuin esimerkissä 5 saatiin 1,5 g 2,6-dimetyyli-4- (3 1 -nitrofenyyli) -1, 4-di.hydropyridiini.-3,5-dikarboksyylihappo-5-etyyliesteri-3-3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyliesteriä. Tuotteen hydrokloridin alkuaineanalyysin tulokset on esitetty seuraavassa:
Alkuaineanalyysi Cj-yH^N-jOgCl: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 61,19 6,09 7,93 6,69
Saatu: 61,43 6,33 7,66 6,59
Esimerkki 8 6 mitään isopropyylialkoholia liuotettiin 2,6 g β-aminokrotonihapon β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 1,1 g metyyliasetoase-taattia ja 1,5 g m-nitrobentsaldehydiä. Saatua liuosta sekoitettiin 6 tuntia 85°C:ssa.
Reaktioseos jäähdytettiin, liuotettiin 10 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin kerran ylimäärällä laimeaa suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa 7 ml :11a vettä. Muodostunut kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois. Jäännökseen sekoitettiin 15 ml etyyliasetaattia ja sekoitettiin, jolloin tuote kiteytyi. Tuote erotettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 2,4 g kiteistä 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyridi.ini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesterin hydrokloridia. Sulamispiste: 128-132°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C2gH2QN20gCl, l/^CH^COCH^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 60,60 6,10 7,71 6,50
Saatu: 60,61 6,14 7,46 6,71
Esimerkki 9 18 58772 20 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 5,0 g g-aminokrotonihapon g-dimetyyliaminoetyyliesteriä, 7,2 g asetoetikkahapon (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä ja 4,3 g m-nitrobentsaldehydiä. Saatua liuosta sekoitettiin 5 tuntia 85°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos jäähdytettiin, liuotettiin 50 mlraan etyyliasetaattia ja tuote uutettiin kerran ylimäärällä suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa 50 ml :11a vettä. Kaikki uutteet yhdistettiin ja liuos tehtiin alkaliseksi laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, minkä jälkeen tuote uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin, puhdistettiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa käyttämällä eluointi.aineena etyyliasetaattia. Halutut jakeet otettiin talteen. Seos väkevöitiin, tehtiin happamek-si suolahappopitoisella etanolilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatiin 4,0 g kiteistä jauhetta, joka oli 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyri.diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-g- (N-bent-syyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-(β-Ν,Ν-dimetyyliamino)etyyliesteriä .
Alkuaineanalyysi C29H39N4°6C12: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 57,14 6,28 9,18 11,63
Saatu: 57,02 6,56 8,93 11,83
Esimerkki 10 12 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 4,0 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 1,22 g m-nitrobentsaldehydiä ja 1,3 ml ammoniakkivettä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 6 tuntia 85°C:ssa. Käsittelemällä saatua reaktioseosta samoin kuin esimerkissä 9 saatiin 3,0 g kiteistä jauhetta, joka oli 2,6-dimetyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-bi s/g-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri-hydrokloridi a.
Alkuaineanalyysi ^35^2^^6^2: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 61,31 6,17 8,17 10,34
Saatu: 61,06 6,20 7,95 10,22
Esimerkki 11 19 58772 7 ml:aan isopropanolia liuotettiin 2,2 g asetoetikkahapon β-kloori-etyyliesteriä, 6,6 g m-nitrobentsaldehydiä ja 5,2 g β-aminokrotöni -hapon etyyliesteriä. Liuosta kuumennettiin 4 tuntia 80°C:ssa. Reak-tioseos jäähdytettiin, muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 3,5 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-di karbok-syylihappo-3-8-kloorietyyliesteri-5-etyyliesteri ä.
Sulamispiste: 164-165°C.
Alkuaineanalyysi ^ig^i^OgCl: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 55,76 5,16 6,85 8,69
Saatu: 55,55 5,00 6,58 8,83
Esimerkki 12 (a) 5 ml:aan isopropanolia liuotettiin 3,0 g 8-kloorietyyliasetoase-taattia, 3,3 g m-nitrobentsaldehydiä ja 2,3 g metyyli-8-aminokroto-naattia. Liuosta kuumennettiin 4 tuntia 80°C:ssa.
Saatu reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja liuos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 3,3 cm, korkeus 20 cm). Tuote eluoi-tiin etyyliasetaatilla. Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,0 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli.) -1,4-dihydropyridi ini -3,5-dikarboksyyli happo-3-B-kloori -etyyliesteri-5-metyyliesteriä.
Sulamispiste 130-131°C.
Alkuaineanalyysi ci8H19N2C6C^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 54,76 4,85 7,10 8,95
Saatu: 54,43 4,74 6,91 9,18 (b) 6 ml:aan tolueenia liuotettiin 2,0 g 2,6-di.me tyyli-4-(3 1 -nitrofenyyli) -1,4-dihydropyridi.ini-3,5-di.karboksyylihappo-3-8-kloori etyy-liesteri-5-metyyliesteri.ä ja 1,3 g N-metyylibentsyyliami ini a. Muod.os·- 20 5 8772 tunutta liuosta refluksoitiin kuumentaen 5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja 10 ml vettä. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 10 ml :11a 10 prosenttista suolahappoa ja sen jälkeen vedellä. Saatu orgaaninen liuotinliuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös lisättiin 10 mlraan etyyliasetaattia ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen, jolloin 2,6-dimetyyli-4-(3 1 -nitrofenyyli) -1, 4-dihydropyri.diini-3,5-dikarboksyyl ihappo-3-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydroklori di kiteytyi. Saadun tuotteen määrä oli 1,6 g. Tuote kiteytettiin uudelleen metanoli asetoni-seoksesta.
Sulamispiste 180-181°C.
Alkuaineanalyysi C26H30N3°6C1: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu; 60,52 5,86 8,14 6,87
Saatu: 60,35 5,87 7,90 6,67 (c) 6 mlraan tolueenia liuotettiin 2,0 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli )-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-kloorietyyli-esteri-5-metyyliesteriä, 1,2 g bentsyyliamiinia ja liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja 10 ml vettä. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös käsiteltiin kromatograa-fisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) ja tuote eluoitiin bentseenin ja asetonin 10:1 (tilavuussuhde) seoksella. Haluttua tuotetta sisältävä eluaatti tarkistettiin ohutlevykromato-graafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,8 g kiteistä jauhetta 2,6-dimetyyli.-4-(3 1-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(Nbentsyyliamino)etyyli -esteri-5-metyyliesteriä.
Alkuaineanalyysi C25H27N3°6: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 64,50 5,85 9,03
Saatu: 64,41 5,72 8,85 2i 5 8772
Tuotteen hydrokloridi valmistettiin käsittelemällä sitä alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridin sulamispiste oli 128-130°C (hajoaa)
Esimerkki 13 (a) 10 ml:aan isopropanolia liuotettiin 3,32 g asetoetikkahapon β-kloorietyyliesteriä, 3,0 g m-nitrobentsaldehydiä ja 2,86 q β-amino-krotonihapon isopropyyliesteriä. Liuosta refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti silikageelillä. Tuote eluoitiin käyttämällä kloroformin ja asetonin 10:1 seosta (tilavuussuhde). Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen, liuotin tislattiin pois liuoksesta ja muodostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen kloroformin ja eetterin seoksesta. 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyyli-happo-3-B-kloorietyyliesteri-5-isopropyyliesteriä saatiin 2,5 g. Sulamispiste: 140-145°C.
Alkuaineanalyysi C20H25N2°6C^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 56,81 5,48 6,62 8,38
Saatu: 56,52 5,22 6,46 8,63 (b) 6 ml:aan tolueenia liuotettiin 2,0 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) -1,4-hydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-kloorietyyli-esteri-5-isopropyyliesteriä ja 1,4 g N-etyylibentsyyliamiinia. Liuosta refluksoitiin 5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja 10 ml vettä. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös käsiteltiin kromatograaf isesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) . Tuote eluoitiin käyttämällä bentseenin ja asetonin 10:1 seosta (tilavuussuhde) , ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja tehtiin happameksi suolahapon etanolipitoisella liuoksella. Liuos väkevöitiin alipaineessa. Kiteyttämällä saatu tuote kloroformin ja eetterin seoksesta saatiin 1,1 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-(N-bentsvyli-N-etvyli-amino)etyyliesteri-5-isopropyyliesteri-hydrokloridia.
Sulamispiste: 132-135°C.
22 5 8 7 7 2
Alkuaineanalyysi C29H36N3°6C^: C(%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 62,41 6,50 7,53 6,35
Saatu: 62,30 6,38 7,49 6,41
Esimerkki 14
Seos, joka sisälsi 5,26 g asetoetikkahapon β-(N-metyyli-N-p-metyyli -bentsyyliamino)etyyliesteriä, 2,86 g β-aminokrotonihapon isopropyy-liesteriä ja 3,02 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa öljyhauteella.
Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos käsiteltiin kromatograafises-ti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm). Tuote elu-oitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella, (tilavuussuhde), ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromato-graafisesti, otettiin taleen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,6-di-metyyli-4-(31-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyyli-happo-5-isorpopyyliesteri-3-g-(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)-etyyliesteriä.
Tuote liuotettiin asetoniin ja saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 kloorivedyllä kyllästetyllä etanoliliuoksella. Liuos väkevöitiin. Muodostunut jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja lisäämällä liuokseen petrolieetteriä saatiin 4 g jauhemaista 2,6-dimetyyli- 4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-β-(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)etyy1ies-teri-hydrokloridia.
Alkuaineanalyysi ^29^36^3^6^^ C(%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 62,41 6,50 7,53 6,35
Saatu: 62,61 6,69 7,23 6,35
Esimerkki 15
Seosta, joka sisälsi 5,0 g asetoetikkahapon β-(N-metyyli-N-p-metoksi-bentsyyliamino)etyyliesteriä, 2,4 g β-aminokrotonihapon etyyliesteriä ja 2,4 g m-nitrobentsaldehydiä, käsiteltiin 5 tuntia 85°C:ssa. Sen jälkeen käsittelemällä saatua reaktioseosta kuten esimerkissä 14, 23 58772 saatiin 4,1 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-5-etyylies te.ri-3- Q- (N-metyyli-N-p-metoksibent-syyliamino)etyyliesteriä.
Tämän tuotteen NMR-spektri vastasi sen kemiallista rakennetta. Alkuaineanalyysi C(%) H (%) N (%)
Laskettu; 64,23 6,35 8,03
Saatu: 64,01 6,41 7,85
Esimerkki 16
Seosta, joka sisälsi 1,5 g m-nitrobentsaldehydiä, 2,8 g asetoetikka-hapon β-(N-metyyli-N-p-klooribentsyyliamino)etyyliesteriä, 1,3 g β-aminokrotonihapon etyyliesteriä ja 5 ml etanolia, sekoitettiin 3 tuntia 95°C;ssa.
Liuotin tislattiin reaktioseoksesta alipaineessa, jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa ja tuote eluoitiin bentsee-nin ja asetonin 10:1 seoksella (tilavuussuhde). Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja liuotin tislattiin pois. Muodostunut jäännös liuotettiin etanoliin ja liuos tehtiin happameksi 1 N etanolipitoisella suolahappoliuoksella. Etanoli tilasttiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja lisättiin eetteriä, kunnes liuos sameni. Liuoksen annettiin seistä 0°C:ssa, jolloin saatiin 2,8 g vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä 2.6- dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarbok-syylihappo-5-etyyliesteri-3-8-(N-metyyli-N-p-klooribentsyyliamino)-etyyliesterihydrokloridia.
Sulamispiste: 135-139°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi ^7^^3^6^2 5 C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 57,45 5,54 7,44 12,56
Saatu: 57,10 5,62 7,35 12,77
Esimerkki 17 20 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 7,0 g asetoetikkahapon B-(N-metyyli-N-p-metoksibentsyyliamino)etyyliesteriä, 2,0 g m-nitro- 24 58772 bentsaldehydiä ja 2,2 ml 28-prosenttista ammoniakkivettä. Liuosta sekoitettiin 6 tuntia 85°C:ssa. Reaktioseos liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin kerran ylimäärällä laimeaa suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa vedellä. Uutteet yhdistettiin ja seos tehtiin alka-liseksi natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella. Tuote uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformia tislattiin pois alipaineessa. Jäännös käsiteltiin kroma-tograafisesti silikageelikolonnissa ja tuote eluoitiin etyyliasetaatilla sen puhdistamiseksi. Halutun tuotteen jakeet otettiin talteen ja väkevöitiin. Jäännös tehtiin happameksi 1 N etanolipitoisella suo-lahappoliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 5,0 g kiteistä jauhemaista 2,6-dimetyyli-4-(31-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-bis/3-/N-metyyli-N-p-me-toksibentsyyliamino)etyyli/esteri-dihydrokloridia.
Alkuaineanalyysi C37H46N4®8<"^2: C(%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 59,60 6,22 7,51 9,51
Saatu: 59,55 6,03 7,79 9,69
Esimerkki 18 3 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 1,6 g o-trifluorimetyyli-bentsaldehydiä, 1,6 g 0-aminokrotonihapon β-(N-bentsyyli-N-etyvli-amino)etyyliesteriä ja 0,9 g asetoetikkahapon propoksietyyliesteriä. Liuosta sekoitettiin 14 tuntia 85°C:ssa. Reaktioseos väkevöitiin, jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformin ja asetonin 20:1 seosta (tilavuussuhde) ja liuos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 3,5 cm, korkeus 20 cm). Tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde) ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,6 g 4-(2-tri-fluorimetyylifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksyylihappo-3-β-(N-bentsyyli-N-etyyliamino)etyyliesteri-5-B-propok-sietyyliesteriä.
Alkuaineanalyysi C32H39N2°5F3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,23 6,68 4,76
Saatu: 65,37 6,89 4,82 25 58772
Esimerkki 19 3 ml:aan isopropyylialkoholi liuotettiin 1,07 g asetoetikkahapon 3-(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)etyyliesteriä, 0,466 g 3-amino-krotonihapon metyyliesteriä, ja 0,705 g m-trifluorimetyylibentsalde-hydiä. Liuosta refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin, käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 15 cm) ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin. Saatu jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädetiin arvoon 1-2 kloorivedyllä kyllästetyllä etanoliliuoksel-la. Liuos väkevöitiin. Kiteyttämällä asetonin avulla muodostettu jäännös saatiin 0,8 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-trifluorimetyylifenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-3~(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia. Alkuaineanalyysi C28H32N2°4F3C^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 60,81 5,83 5,07 6,41
Saatu: 61,11 6,01 5,35 6,67
Esimerkki 20
Seosta, joka sisälsi 1 g asetyyliasetonia, 0,75 ml väkevää ammoniak-kivettä, 1,5 g m-nitrobentsaldehydiä, 2,5 g asetoetikkahapon 3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä ja 5 ml etanolia, kuumennettiin 4 tuntia 90°C:ssa. Sen jälkeen kun liuotin oli tislattu reaktio-seoksesta alipaineessa, jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia ja tuote uutettiin 2 N suolahappoliuoksella. Uute neutralisoitiin natriumkarbonaatilla ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin tislattiin pois uutteesta alipaineessa ja muodostunut jäännös liuotettiin 3 ml:aan etanolia. Liuos tehtiin happameksi 2 N etanolipitoisella kloorivetyliuoksella, lisättiin etyyliasetaattia liuokseen, kunnes se sameni, ja annettiin liuoksen seistä 20 tuntia 0°C:ssa.
5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-3“(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia saatiin 1,4 g keltaisina neulamaisina kiteinä.
Sulamispiste: 154-157°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C26H30N3°5C1: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 62,46 6,05 8,40 7,09
Saatu: 62,75 6,21 8,22 6,99 26 58772
Esimerkki 21 1 g:aan asetyyliasetonia lisättiin 0,75 ml väkevää ammoniakkivettä ja 5 ml etanolia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa jolloin muodostui kiteitä. Tuotteeseen lisättiin 1,5 g m-nit-robentsaldehydiä ja 2,8 g asetoetikkahapon B-(N-p-klooribentsyyli~N-metyyli)etyyliesteriä. Seosta kuumennettiin 4 tuntia 95°C:ssa. Liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta alipaineessa ja jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet eluoitiin bentseenin ja asetonin 10:1 seoksella (tilavuussuhde) , eluaatit otettiin talteen ja liuotin tislattiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etanoliin ja liuos tehtiin happameksi 2 N etanolipatoisella kloorivetyliuoksella. Liuokseen lisättiin etyyliasetaattia, kunnes se sameni. Liuoksen annettiin seistä kolme päivää 0°C:ssa, jolloin saatiin 1,2 g 5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrotenyyli) -1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-8·- (N-p-kloori-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesterihydrokloridia keltaisina neula-maisina kiteitä.
Sulamispiste: 145-150°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C26H29N3°5C1: C(%) H (% ) N (%) Cl(%)
Laskettu: 58,43 5,47 7,88 13,27
Saatu: 58,65 5,59 7,68 13,10
Esimerkki 22 15 ml:aan isopropanolia liuotettiin 5,0 g β-aminokrotonihapon N-bent-syyli-N-metyyliaminoetyyliesteriä, 3,1 g m-nitrobentsaldehydiä ja 2,0 g asetyyliasetonia. Liuosta sekoitettiin 4 tuntia 85°C:ssa. Reak-tioseos liuotettiin 40 mitään etyyliasetaattia ja tuote uutettiin ylimäärällä laimeaa vesipitoista suolahappoa ja vielä kolme kertaa 40 ml :11a vettä. Vesiuutteet yhdistettiin ja uutteeseen liuotettiin 10 g natriumkloridia. Muodostunut öljymäinen aines uutettiin neljä kertaa 50 ml:11a kloroformia. Kloroformiuutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin ja liuokseen lisättiin asetonia, jolloin saatiin 5,0 g 5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitro-f enyyli) -1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-i3- (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia keltaisina neulamaisina kiteinä .
27 o 58772
Sulamispiste: 154-157 C (hajoaa).
Esimerkki 23 20 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 2,9 g 2-amino-2-penten-4-onia, 4,41 g m-nitrobentsaldehydiä ja 7,7 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä. Liuosta refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 70 ml etyyliasetaattia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 2 N suolahapolla. Muodostunut vesikerros erotettiin. Muodostunut etyyliasetaattikerros uutettiin kaksi kertaa vedellä. Vesikerrokset yhdistettiin ja kyllästettiin natriumkloridilla. Tuote uutettiin kaksi kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfatilla ja väkevöitiin. Kun konsentraattiin lisättiin pieni määrä etanolia, muodostui kiteitä, jotka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 7 g 5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-&-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-e tyy1i e s te ri-hydroklori di a.
Sulamispiste: 147-152°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C26H30N3°5C1.C2H,-OH: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 61,77 6,62 7,67 6,79
Saatu: 61,59 6,65 7,70 6,49
Esimerkki 24 3 ml:aan isopropanolia liuotettiin 1,18 g asetoetikkahapon N-bentsvv- li-N-metyyliaminoetyyliesteriä, 0,48 g 2-amino-2-penten-4-onia, ja 0,83 g mptrifluorimetyylibentsaldehydiä. Liuosta refluksoitiin 6 tuntia .
Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös käsiteltiin kromatograafisesti si-likageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 15 cm). Tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 22:1 seoksella (tilavuussuhde), ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin. Muodostunut jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 etanoliliuoksella, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin. Muodostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,3 g 5-asetyyli- 2,6-dimetyyli-4-(3’-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydroklo- 28 58772 ridia.
Sulamispiste: 168-169°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi ^7^301^^5^^ C(%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 62,01 5,78 5,36 6,79
Saatu: 62,30 5,90 5,33 6,95
Esimerkki 25
Seosta, joka sisälsi 1,0 g ό-trifluorimetyylibentsaldehydiä, 1,6 g asetoetikkahapon β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä ja 700 •i1 mg β-aminokrotonihapon metyyliesteriä, sekoitettiin 6 tuntia 110-120°C:ssa. Reaktioseos liuotettiin pieneen määrään kloroformin ja asetonin 20:1 seosta (tilavuussuhde); Liuos käsiteltiin silikageeli-kolonnissa (halkaisija 3,5 cm, korkeus 20 cm) ja tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde). Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja liuos tehtiin happameksi etanoliliuoksella, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin. Saatu jäännös käsiteltiin asetonin ja eetterin seoksella ja kiteytettiin, jolloin saatiin 0,7 g 2,6-dimetyyii-4-(o-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-me-tyyliesteri-hydrokloridia.
Sulamispiste: 182-192°C.
Alkuaineanalyysi C2^H3gN2O^F3Cl: C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 60,17 5,61 5,20 6,58
Saatu: 59,93 5,86 5,48 6,90
Esimerkki 26 3 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 1,18 g asetoetikkahapon (?.-N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 0,55 g β-aminokrotonihapon metyyliesteriä ja 0,3 g m-trifluorimetyylibentsaldehydiä. Liuosta ref-luksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 15 cm). Sen jälkeen tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde) ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin.
29 5 877 2
Muodostunut jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 etanoliliuoksella, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin. Kiteyttämällä näin muodostunut jäännös ja käyttämällä etyyliasetaattia saatiin 1,3 g 2,6-dimetyyli-4-(m-trifluorimetyylife-nyyli)1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-B-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia.
Sulamispiste: 142-152°C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi Co-,Ho.N»0 .F-.C1: 27 30 2 4 3 C(%) H (%) N (% ) Cl(%)
Laskettu: 60,17 5,61 5,20 6,58
Saatu: 60,47 5,63 5,49 6,71
Esimerkki 27 3 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 1,07 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)propyyliesteriä, 0,52 g 8-aminokrotoniha-pon etyyliesteriä ja 0,71 g m-trifluorimetyylibentsaldehydiä. Liuos refluksoitiin 6 tuntia.
Reaktioseos käsiteltiin esimerkin 26 mukaisesti kromatograafisesti si-likageelikolonnissa ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,9 g 2,6-dimetyyli-4-(m-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapno-3- 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)propyyliesteri-5-etyyliesteriä. Alkuaineanalyysi C29H33N2°4F3: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 65,55 6,27 5,28
Saatu: 65,45 6,40 5,40
Esimerkki 28
Seosta, joka sisälsi 1,5 g 2-(31-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 0,452 g B-aminokrotoniha-pon metyyliesteriä ja 7 ml isopropyylialkoholia, refluksoitiin 6 tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja sen jälkeen 10 ml 2 N vesipitoista suolahappoliu-osta. Seosta ravisteltiin erotussuppilossa, pestiin kaksi kertaa vedellä ja muodostunut kloroformikerros erotettiin. Saatu kloroformiker-ros väkevöitiin. Muodostuneeseen jäännökseen lisättiin 7 ml etyyliasetaattia ja annettiin seoksen seistä yön yli, jolloin saatiin 1,4 g ki- 30 5 8 7 7 2 teitä. Kiteet liuotettiin metanoliin ja sen jälkeen kun liuoksesta oli liuotin tislattu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista jolloin saatiin 0,98 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8- (N-bentsyyli-N-metyyliamino) e tyyli esteri-5-me tyy lies teri-hydroklor idi a.
Sulamispiste: 180-181°C Alkuaineanalyysi ^26^30^3^6^: C(%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,52 5,86 8,14 6,87
Saatu: 60,76 5,72 8,04 7,00
Esimerkki 29
Seosta, joka sisälsi 1,1 g 2-(3'-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 0,34 g asetoetikkahapon metyyliesteriä, 5 ml etanolia ja 0,35 ml ammoniakkivettä, refluksoi-tiin 5 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen kun liuotin oli tislattu pois, reaktioseosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 28, jolloin saatiin 0,33 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etvyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia.
Tuotteen IR-spektri sopi yhteen esimerkissä 28 saadun tuotteen IR-spektrin kanssa.
Esimerkki 30
Seosta, joka sisälsi 2,49 g 2-(3'-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon metyyliesteriä, 2,48 g β-aminokrotonihapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyyliesteriä ja 8 ml isopropyylihalkoholia, refluksoitiin 8 tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen sekoitettiin 100 ml kloroformia tuotteen liuottamiseksi. Liuos pestiin 2 N vesipitoisella suolahappoliuoksella, jolloin muodostuneen vesikerroksen pH-arvoksi saatiin 1-2.
Kloroformiliuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja muodostunut klorofor-mikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Muodostuneeseen jäännökseen sekoitettiin 20 ml etyyliasetaattia, jolloin saatiin 3,3 g kiteitä. Kiteet liuotettiin metanoliin ja sen jälkeen liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin tahmeaa ainetta. Kite- 3i 58772 yttämällä tämä aine asetonista saatiin 2 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsvy- li-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia.
Tuotteen IR-spektri sopi yhteen esimerkissä 28 saadun tuotteen IR-spektrin kanss.
Esimerkki 31
Seosta, joka sisälsi 2,49 g 2-(3'-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon metyyliesteriä, 2,49 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino-etyyliesteriä, 1,18 ml ammoniakkivettä ja 10 ml etanolia, refluksoi-tiin 6 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin, jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa ja halutut osat eluoitiin kloroformin ja asetonin 10:1 seoksella (tilavuussuhde). Talteenotetut osat liuotettiin kloroformiin ja pestiin 2 N suolahapolla, jolloin muodostuneen vesikerroksen pH-arvoksi saatiin 1-2.
Liuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja muodostunut kloroformikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Kun muodostuneeseen jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, muodostui 1,1 g kiteitä. Kiteet otettiin talteen ja liuotettiin metanoliin. Kun liuotin tislattiin pois liuoksesta, saatiin tahmeaa ainetta. Kiteyttämällä tämä aine asetonissa saatiin 0,7 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyliesteri-5-^metyyliesteri-hydrokloridia.
Tämän tuotteen IR-spektri sopi yhteen esimerkissä 28 saadun yhdisteen IR-spektrin kanssa.
Esimerkki 32 7 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 675 mg metyyliamiini-hydrokloridia, 2,43 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)etyyliesteriä, 1,17 g asetoetikkahapon metyyliesteriä ja 1,51 g m-nitrobentsaldehy-diä. Seosta kuumennettiin 3 tuntia 90°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 30 ml kloroformia. Pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä, 10 ml:11a 2-prosenttista etikkahappoa, 10 ml :11a 3-prosenttista nat-triumhydroksidia ja 10 ml :11a vettä. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin.
32 5 8772
Saatu jäännös liuotettiin pieneen määrään bentseenin ja asetonin 8:1 seosta (tilavuussuhde) ja käsiteltiin kromatograafisesti silikageeli-kolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm). Eluaatti tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja yhdistetyt eluaatit väkevöitiin. Saatu öljymäinen aine liuotettiin pieneen määrään asetonia, tehtiin happameksi etano-lipitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 1,1 g 1,2,6-trimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyliesteri-5- metyyliesterihydrokloridia. Alkuaineanalyysi C^H^^OgCl C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Laskettu: 61,19 6,08 7,93 6,69
Saatu: 61,03 6,12 7,72 6,81
Esimerkki 33 7 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 675 mg metyyliamiini-hydrokloridia, 2,48 g m-nitrobentsylideeni-asetoetikkahapon metyyliesteriä ja 2,49 g asetoetikkahapon 6~(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä. Seosta kuumennettiin 2 tuntia 90°C:ssa. Reaktioseos käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 31, jolloin saatiin 1,2 g 1,2,6-trimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia. Tuotteen IR-spektri oli identtinen esimerkin 31 tuotteen spektrin kanssa.
Claims (5)
- 33 58772
- 1. Menetelmä valmistaa aivoverisuonia laajentavaa 2,6-dimetyyli-4-substituoitu-fenyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-amino-alkyyliesteriä, jonka kaava on R6 , τ’* /R3 rS ocOL^-cooan^ XX '"N*4 R jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; 3 R on fenyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoitu p-Cl-, p-CH^O- tai p-CH^ryhmällä; on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; A on alempi alkyleeniryhmä; R~* on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksiryhmällä, tai _0_A_N R^ ryhmä (jossa A, 3 4 ^ R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä) ja on nitroryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) bentsaldehydijohdannainen, jonka kaava on Q-«6 CHO jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aseto-etikkahappo-aminoalkyyliesterin, jonka kaava on /K3 ch9-co-ch9cooa-n & 0 * ' R jossa R^, R^ ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja enamiinin kanssa, jonka kaava on CH.,- C=CH-COR5 J i NH-R jossa e R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin mainittu enamiini on valmistettu saattamalla yhdiste, jonka kaava on 34 58772 CH3-CO-CH2-COR5 jossa FT tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-NH2, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) saatetaan bentsaldehydijohdannainen, jonka kaava on pH" jossa CHO R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, β-aminokrotonihappo-aminoalkyyli-esteri, jonka kaava on ^r3 CH-3-C—CH-COOAN . 3 i \ NH-R jossa 3 4 . R, R , R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja β-diketoni, jonka kaava on ch3-co-ch2cor5 jossa 5 R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan, jolloin mainittu β-ami-nokrotonihappo-aminoalkyyliesteri on valmistettu saattamalla yhdiste, jonka kaava on - / R CH ^-COCH^COOAN , 1 * ^ R4 jossa 3 4 R , R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja yhdiste, jonka kaava on r-nh2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan, tai c) ketoni, jonka kaava on R6 CH=C-COY COCH3 jossa 3
- 5. K 3 4 5 Y tarkoittaa ryhmää R tai on -O-A-N . (jossa R , R , R ja A "" R tarkoittavat samaa kuin edellä) ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan enamiinin kanssa, jonka kaava on 35 58772 CH-j-C=CH-CO-Z J I NH-R jossa 3 5 ^ ™ Z tarkoittaa ryhmää R , kun edellä mainittu Y on -O-A-N ^ 4 ^ R3 5 tai ryhmää -O-A-N kun edellä mainittu Y tarkoittaa ryhmää R 3 4 5 ^ (jossa R , R , R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä) ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai d) styryyliketoni, jonka kaava on R6 0~ CH-C-COY jossa COCH3 R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan β-dike-tonin, jonka kaava on ch3-coch2-coz jossa R° ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja amiinin kanssa, jonka kaava on r-nh2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) bentsaldehydijohdannainen, jonka kaava on P~r6 jossa CHO R° tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan enamiinin, jonka kaava on CH--C=CHCOR5 NH-R jossa R ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja asetoetikkahappo-halo-geenialkyyliesterin kanssa, jonka kaava on CH3-CO-CH2COOA-X jossa X on halogeeniatomi ja A tarkoittaa samaa kuin edellä, niin että saadaan 2,6-dimetyyli-4-substituoitu fenyyli-3-karboksyylihappo- 36 58772 halogeenialkyyliesteri ja sen jälkeen saatetaan näin saatu tuote reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on _ R3 NH " R4 jossa 3 · 4 R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. 58772 Förfarande för framställning av hjärnblodkärl utvidgande 2,6-dimetyl-A-substi-tuerad fenyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra-aminoalkylester, vars fonnel
- 0-R6 r3 R5OC 1 ^COOAN^ X< ch3 I CH3 J R 3 där R är en väteatom eller lägre alkylgrupp; R är en fenylgrupp eller en bensyl-grupp, som kan vara substituerad med en p-Cl-, p-CH-O- eller p-CH -grupp; R* är en väteatom eller lägre alkylgrupp; A är en lägre alkylengrupp; RJ är en lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, som kan vara substituerad med en lägre 3 alkoxigrupp, eller en R 3 4 -O-A-N ^ -grupp (där A, RJ och R betyder sanana som tidigare); R och R^ är en nitrogrupp eller -trifluormetylgrupp» kännetecknat därav, att a) ett bensaldehydderivat, vars formel är Q-*6 CHO där R^ betyder sanana som tidigare, omsättes med en acetoättiksyra-aminoalkylester, vars formel är _ R CH -CO-CH„-COOA—N ^ 3 3 4 där R och R och A betyder satuna som tidigare, och en enamin, vars formel är CH -OCH-COR5 NH-R där R och betyder sanana som tidigare, varvid enaminen har framställts genom att lata föreningen, vars formel är ch3-co-ch2-cor5 38 58772 där R^ betyder samma som tidigare, reagera med föreningen, väre formel är R-NH2, där R betyder samma som tidigare, eller b) ett bensylaldehydderivat, vars formel är 9“‘ CHO där R^ betyder samma som tidigare, en e-aminokrotonsyra-aminoalkylester, vars formel är R3 X CH -OCH-COOAN 3 . \ k NH-R R
- 3 U där R, R , R och A betyder samma som tidigare, och en β-diketon, vars formel ar ch3-co-ch2-cor5 där R^ betyder samma som tidigare, omsättes varvid den nämnda β-aminokrotonsyra-aminoalkylestern bar framställts genom att l&ta en förening, vars formel är R3 CH -COCH -COOAN 3 * 3 1* . . ... där R , R och A betyder sanana som tidigare, och en forenmg, vars formel ar R-nh2 där R betyder samma som tidigare, reagera, eller c) en styrylketon, vars formel är R6 - CH=C-COY coch3 R3 3 ä 5 där Y betyder grupp R'* eller är -O-A-N . (där R , R , R5 och A betyder samma ^ R som tidigare) och R^ betyder samma som tidigare, fär reagera med en enamin, vars formel är CH -OCH-CO-Z 3 · NH-R
Applications Claiming Priority (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48020423A JPS5930704B2 (ja) | 1973-02-20 | 1973-02-20 | 新規1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
JP2042373 | 1973-02-20 | ||
JP2556673 | 1973-03-03 | ||
JP2556673A JPS49109384A (fi) | 1973-03-03 | 1973-03-03 | |
JP4482173 | 1973-04-20 | ||
JP4482173A JPS5714348B2 (fi) | 1973-04-20 | 1973-04-20 | |
JP5230773A JPS49135976A (fi) | 1973-05-11 | 1973-05-11 | |
JP5230773 | 1973-05-11 | ||
JP5493973A JPS504082A (fi) | 1973-05-17 | 1973-05-17 | |
JP5493973 | 1973-05-17 | ||
JP8327673 | 1973-07-24 | ||
JP8327673A JPS5720950B2 (fi) | 1973-07-24 | 1973-07-24 | |
JP13406973A JPS5545075B2 (fi) | 1973-11-29 | 1973-11-29 | |
JP13407073A JPS5084577A (fi) | 1973-11-29 | 1973-11-29 | |
JP13407073 | 1973-11-29 | ||
JP13406973 | 1973-11-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI58772B true FI58772B (fi) | 1980-12-31 |
FI58772C FI58772C (fi) | 1981-04-10 |
Family
ID=27571887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI446/74A FI58772C (fi) | 1973-02-20 | 1974-02-15 | Foerfarande foer framstaellning av hjaernblodaodror utvidgande 2,6-dimetyl-4-substituerad-fenyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra-aminoalkylestrar |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA1023746A (fi) |
CH (1) | CH605755A5 (fi) |
DE (1) | DE2407115C3 (fi) |
DK (1) | DK142869B (fi) |
FI (1) | FI58772C (fi) |
GB (1) | GB1455502A (fi) |
NL (2) | NL176559C (fi) |
NO (1) | NO143846C (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK152285C (da) * | 1975-07-02 | 1988-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
IT1097538B (it) * | 1978-07-17 | 1985-08-31 | Medea Res Srl | Processo per la preparazione del 2,6-dimetil-4-3(3-nitrofenil)-3-metossicarbonil-1,4-didropiridin-5-carbossilati di 2(n-benzil-n-metilammino) |
DE2949464A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-06-26 | Sandoz Ag | Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung |
JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
WO1983003249A1 (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
ATE52030T1 (de) * | 1984-01-13 | 1990-05-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Arzneimittel fuer die behandlung und verhuetung von leberschaedigungen. |
AT388375B (de) * | 1984-04-11 | 1989-06-12 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridincarbonsaeureamiden und -estern |
ES8708211A1 (es) | 1985-06-14 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 4-(fenil sustituido)-1,4-dihidropiridina. |
DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3621104A1 (de) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | Heumann Pharma Gmbh & Co | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4772596A (en) * | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
YU45837B (sh) * | 1988-01-18 | 1992-07-20 | LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. | Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom |
NL9001752A (nl) * | 1990-08-02 | 1992-03-02 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
WO1998049144A1 (fr) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveau derive de dihydropyridine |
ES2332168B1 (es) * | 2008-04-30 | 2010-10-27 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) | Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene. |
-
1974
- 1974-02-11 GB GB604574A patent/GB1455502A/en not_active Expired
- 1974-02-14 CA CA192,552A patent/CA1023746A/en not_active Expired
- 1974-02-15 FI FI446/74A patent/FI58772C/fi active
- 1974-02-15 CH CH212174A patent/CH605755A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 DE DE2407115A patent/DE2407115C3/de not_active Expired
- 1974-02-19 DK DK87774AA patent/DK142869B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-19 NL NLAANVRAGE7402277,A patent/NL176559C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1974-02-19 NO NO740543A patent/NO143846C/no unknown
-
1993
- 1993-03-25 NL NL930023C patent/NL930023I2/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7402277A (fi) | 1974-08-22 |
NO143846C (no) | 1981-04-29 |
DE2407115C3 (de) | 1980-05-08 |
NO740543L (no) | 1974-08-21 |
DE2407115A1 (de) | 1974-10-10 |
DK142869B (da) | 1981-02-16 |
NO143846B (no) | 1981-01-12 |
NL930023I1 (nl) | 1993-05-17 |
GB1455502A (en) | 1976-11-10 |
DK142869C (fi) | 1981-09-28 |
NL176559C (nl) | 1985-05-01 |
FI58772C (fi) | 1981-04-10 |
DE2407115B2 (de) | 1979-08-09 |
NL176559B (nl) | 1984-12-03 |
AU6565574A (en) | 1975-08-21 |
CH605755A5 (fi) | 1978-10-13 |
NL930023I2 (nl) | 1997-08-01 |
CA1023746A (en) | 1978-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI58772B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaernblodaodror utvidgande 2,6-dimetyl-4-substituerad-fenyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra-aminoalkylestrar | |
US3985758A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
US3905970A (en) | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters | |
US4322346A (en) | 5H-2,3-Benzodiazepine derivatives | |
US3708489A (en) | Azido-aryl 1,4-dihydropyridines and their production | |
KR860001921B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
IL42458A (en) | 1,4-dihydropyridines their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US3996234A (en) | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters | |
US4908365A (en) | Benzhydryloxyethylpiperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
EP0097821A2 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0043858B1 (en) | Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives | |
US3823152A (en) | 3-substituted-2-piperidinethiones and homologues thereof | |
EP0068171B1 (en) | Dihydropyridine compounds | |
US3959296A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
US3974275A (en) | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives | |
HU184434B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
US3968117A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
US4021434A (en) | Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate | |
JPS62175462A (ja) | 置換1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸ピペラジド類 | |
US4004014A (en) | 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridines, their production, pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
US4033966A (en) | Novel berbine derivatives | |
NO139130B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-alkylamino-dihydropyridiner | |
CA1039725A (en) | 4-aryl-5-aminoalkyl-4-thiazoline-2-ones, their derivatives and processes for their preparation | |
KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |