DK142869B

DK142869B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser.

Info

Publication number: DK142869B
Application number: DK87774AA
Authority: DK
Inventors: Toichi Takenaka; Masuo Murakami; Kozo Takahashi; Masaru Iwanami; Masaharu Fujimoto; Tadao Shibanuma; Ryutaro Kawai
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1974-02-19
Publication date: 1981-02-16
Also published as: NO143846C; DE2407115B2; CH605755A5; NO143846B; NL176559C; AU6565574A; NO740543L; NL930023I2; CA1023746A; NL176559B; NL930023I1; FI58772C; DK142869C; DE2407115A1; DE2407115C3; FI58772B; GB1455502A; NL7402277A

Description

(9 \B> (11) fremlæggelsesskrift 142869 DANMARK i«) mt. ci.3 c 07 0 211/90 (21) Ansøgning nr. 877/74 (22) Indleveret den 19· feb. 1974 li&piII (24) Løbedag 19. feb. 1974 V/ (44) Ansøgningen fremlagt og fremlasogebesskriftet offentliggjort den 1 6. feb. 1 981

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) '‘"oÉet begæret fra den

20. feb. 1975, 20425/754 JP

5. mar. 1975, 25566/734 JP 20. apr. 1975, 44821/73, JP

11. maj 1975, 52507/754 JP

17. maj 19754 54959/754 JP

24. jul. 1975, 83276/734 JP

29. nov. 1975, 154069/754 JP

29. nov. 1973, 154070/754 JP

(71) YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD., 5-14 Nihoribashi-Honcho 2-chome, "Chuo-ku, Tokyo, JP.

(72) Opfinder: Masuo Murakami, 19-1-502, Sengoku 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo, JP: Kbzo TakahasKi, 8574 Nishioizumi-cho, Nerima-ku, Tokyo, JP:

Mas aru Iwanami, 8-1, Nishikigaoka, Kohoku-ku, Yokohama-shi, Kanagawa, JP: Magaharu Fujimoto, 840, Hokima, Adachi-ku, Tokyo, JP: Tadao Shlba= numa, 14-32, Saiwai-cho 2-chome, Asakl-øhi, saitama, JP: Ryufcaro Kawai, 1547-5, Koguki, Shiraoka-machi, Mlnamisalt ama-gun, saitama, TP: Toichl Takenaka, 17—18—807, Akabanedai 4-chome, Kita-ku, Tokyo, JP.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2, 6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyrldin-5-carboxylsyre-amlnoalkylester-forbindelser.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,6-dialkyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxyl-syre-aminoalkylester-forbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel (I), hvilke forbindelser har en udmærket cerebral vasculodilatorisk aktivitet.

Af l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-derivater har 4-(nitrosubstitueret phenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsy-re-diethylester længe været kendt og er beskrevet i f.eks. Chem.

Ber., 20, 1338-1343 (1889) og J. Am. Chem. Soc., 71, 4003-4007 (1949). Andre kendte eksempler er l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbo-xylsyre-alkoxyalkylestere, som er beskrevet i US patentskrifterne nr. 3 485 847 og 3 511 847 og de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 1 813 436, 2 013 431 og 2 018 738.

2 142869

Blandt disse kendte forbindelser er 4-(2’-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1.4- 'dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-methylester velkendt som en forbindelse, der udviser coronar vasodilatorisk aktivitet og spas-molytisk aktivitet (US patentskrift nr. 3 485, 847) (godkendt under navnet "Nifedipine" af the British Pharmacopoea Commission). Det er også kendt, at l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphe-nyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre-diethylester har blodtryksænkende aktivitet (se f.eks.US patentskriftnr. 3 511 847). Imidlertid har det aldrig været kendt i praksis, at disse kendte forbindelser har cerebral vasculodilatorisk aktivitet.

Fra dansk patentansøgning nr. 2089/73 kendes 4-phenyl-2,6-dimethyl- 1.4- dihydropyridin-5-alkoxycarbonyl (eller alkanoyl)-3-carboxyl-syre-aminoalkylestere med cerebral vasculodilatorisk aktivitet.

Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) har musculotropisk spasmolytisk aktivitet såvel som en særlig fremtrædende cerebral vasculodilatorisk aktivitet i forbindelse med lav toxicitet, og at de frembringer en meget stærkere og længerevarende vasculær dilatation end de ovennævnte kendte forbindelser. Derfor er disse forbindelser særlig egnet til at ophæve tillukningen af den cerebrale vasculære blodstrøm.

Disse med nitrogenholdige grupper substituerede alkylestere af 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre er som nævnt hidtil ukendte, og det var uventet at sådanne nye forbindelser ville vise sig at have de ovenfor beskrevne aktiviteter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ved den i kravet angivne procedure (a) omsættes forbindelserne med formlerne (II), (III) og (IV) i væsentligt ækvimolære forhold i ikke-opløst tilstand eller i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, isopropanol, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og aceto-nitril. Reaktionen kan fremmes ved opvarmning af reaktionssystemet.

Som angivet i kravet fremstilles enamin-derivatet med formlen (IV) ved omsætning af en β-diketon-forbindelse med formlen (V) og en atm‘n 3 142869 med formlen (XVI) og isolering af produktet før brugen, men den følgende metode kan selvfølgelig anvendes: forbindelsen med formlen (V) bringes til at reagere med en i det væsentlige ækvimolær mængde eller en overskydende molær mængde af aminen med formlen (XVI) i en reaktionsbeholder, fortrinsvis i nærvær af et organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, til dannelse af forbindelsen med den almene formel (IV), hvorefter forbindelsen med formlen (II) og forbindelsen med formlen (III) sættes til reaktionsblandingen uden isolering af forbindelsen (IV).

Ved den i kravet angivne procedure (b) omsættes benzaldehyd-deri-vatet med formlen (II) med enamin-forbindelsen med formlen (VI) og forbindelsen med formlen (V) under de samme betingelser som ved procedure (a). På lignende måde som under procedure (a) fremstilles enamin-forbindelsen med formlen (VI) ved omsætning af forbindelsen med den almene formel (III) og aminen med den almene formel (XVI), og forbindelsen med formlen (il) og forbindelsen med formlen (V) kan sættes til reaktionsblandingen uden isolering af forbindelsen med formlen (VI).

Når forbindelsen med formlen (VI) eller forbindelsen med formlen (IV) fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen (III) eller forbindelsen med formlen (V) med forbindelsen med formlen (XVI) under de ovenstående procedurer, foretrækkes det at anvende forbindelsen med formlen (VI) i væsentligt ækvimolær mængde eller overskydende mængde i forhold til forbindelsen med formlen (III) eller forbindelsen med formlen (V), og om nødvendigt at tilsætte forbindelsen med formlen (XVI) som en opløsning i et organisk opløsningsmiddel, såsom methanol og ethanol. Hvis der anvendes en overskydende mængde af forbindelsen med formlen (VI), er det desuden nødvendigt efter reaktionen at fjerne overskydende forbindelse med formlen (XVI) fra reaktionsblandingen ved koncentrering under formindsket tryk før produktet omsættes med andre reaktanter, dvs. forbindelsen med formlen (II) og forbindelsen med formlen (III) eller forbindelsen med formlen (II) og forbindelsen med formlen (V) .

142869 4

Ved den i kravet angivne procedure (c) "bringes lavere-alkanoylkanel-syre-alkylesteren med formlen (Vil) R6 R3 f\—CH=C-COOA-N^ (VII) I 2 \ 4 COR^ R* 2 3 a ^ hvori R , R , R , R og A har den i kravets indledning angivne betydning, til at reagere med forbindelsen med formlen (IV), og ved procedure (d) bringes forbindelsen med den almene formel (VIII) R6 CH=C-COR5 (VIII) COR1 15 6 hvori R , R og R har den i kravets indledning angivne betydning, til at reagere med forbindelsen med formlen (VI).

Ved den i kravet angivne procedure (e) bringes forbindelsen med den ovenstående formel (VII) til at reagere med forbindelsen med formlen (V) og aminen med formlen (XVI), og ved procedure (f) bringes forbindelsen med den ovenstående formel (VIII) til at reagere med forbindelsen med formlen (III) og aminen med formlen (XVI).

Ved den i kravet angivne procedure (g) omsættes forbindelsen med formlen (II), forbindelsen med formlen (III), forbindelsen med formlen (V) og forbindelsen med formlen (XVI) i ækvimolære forhold, fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel.

5 142869

Endelig ved den i kravet angivne procedure φι) omsættes fortin-del sen med formlen (II), forbindelsen med formlen (IV) og en forbindelse med den almene formel R2-C0CH2-C00A-X (IX) p hvori X betyder et halogenatom, og R og A har den i kravets indledning angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen D"r6 r5oc \ cooa-x (X) k

Ί O C

hvori R, R , R , R , R og A har den i kravets indledning angivne betydning, og X har den ovennævnte betydning, hvorpå denne forbindelse bringes til at reagere med en amin med formlen /R3 ΗΝΓ (XI)

V

X 4 hvori R^ og R har den i kravets indledning angivne betydning.

De ved de forskellige ovenstående procedurer fremstillede produkter kan isoleres og renses ved almindelige kemiske operationer, såsom ekstraktion, sø,jlekromatografi, omkrystallisation og lignende.

Forbindelserne med den almene formel (I) kan med fordel omdannes til terapeutisk uskadelige salte, f.eks. salte med mineralsyrer, såsom hydrochlorider, sulfater og phosphater, eller salte med organiske 6 142869 syrer, såsom acetater, fumarater, maleater og tartrater.

Den passende dosis af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser til indgivelse på en gang hos mennesker er 0,1 - 0,5 mg ved intravenøs indgivning og 5 - 10 mg-ved oral ind-givning, og dosering to eller tre gange om dagen er passende.

Som eksempler på lavere alkylgrupper, som repræsenteres af R, R^, o c R , R og R5 i forbindelserne med den almene formel (I), kan nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl og tert-butyl, og som eksempler på lavere alkoxygrupper, som repræsenteres af , kan nævnes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy og pentyloxy. Som eksempler på lavere alkoxygrupper substitueret med en lavere alkoxygruppe, som repræsenteres af R, kan nævnes methoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-propoxyethoxy, 2-methoxypropoxy, 2-propoxypropoxy, 5-methoxypen-tyloxy og 3-methoxypentyloxy. Som eksempler på alkylengrupper, som repræsenteres af A i den almene formel (i), kan nævnes methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, propylen og ethylethylen.

Resultaterne af prøvninger af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers cerebrale vasodilaterende aktivitet er anført i den følgende tabel.

Metode: Voksne bastardhunde blev anæstetiseret med natriumpento- barbital (30 mg/kg,- i.v.) og fik kunstigt åndedræt. Den vertebrale blodstrøm blev målt med en elektromagnetisk strømningsmåler anbragt rundt om karret. LD^Q blev målt ved anvendelse af mus. Resultaterne er anført i den følgende tabel.

ØpN02 R^OC—COO-A-N"^ . HC1 11 JI p^· CH-TY^CH, 3 “ 3 7 142869

Prøve ' Vertebral blod- LDj-n 5 3 4 strøms effektiv R A R R dosis (mg/kg,i.v.) (mg/kg, ______i.v.

CH^O- -CH2CH2- O “CH2" ch3“ 0,0003 - 0,01 20,7 c2h5o- " " " " " 15 CH^ncho- " " CH^ » -CH2CH2CH2- ” C2H5- " " 12 n -CH2CH2- CH30-Q-CH2- CH^ „ „ 10 C2H50- " C1-Q-CH2- " 10 n « n 0,001 - 0,01 i2 CH3- ” 0“CH2" " 0,001 “ °»001 40 " " C1-0-CH2- " " " 45

Nifedipin 0,001 - 0,01 5,6 I det følgende anføres resultater af sammenligningsforsøg med et antal forbindelser fremstillet ifølge dansk patentansøgning nr. 2089/73 og et antal forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse med papaverin som standard. Vasodilatationen og toxiciteten blev målt på samme måde som beskrevet ovenfor, og vasodilatationens styrke derpå sat i forhold til den, der frembringes af papaverin.

8 142869

Almen formel for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen og ifølge dansk patentansøgning nr. 2089/73.

X

%0C\^k/00RA

Jf jiC

CH^'N CJH, J H 3

Vasodilatation LD,-n

Ra 1¾ X Styrke Varighed mg/£g i<v_

Papaverin 1 - f 27,0

Forbindelser fremstillet ifølge ans. nr. 2089/73:

Prøve nr.

a -CH2CH2N-H -°ch3 ^rN°2 1 ++ 46,7

Xch3 V

b -CH-CH-N—CH, " " 10 " 53,0 2 2 n. i CH3 c -CH2CH2N—CH3 " " " ” 33,0 'C2H5 d -CH2CH2N—C2H5 " " 39,5 \2h5 e -CH2CH2nQ ” " " 33,0 f -CH2CH2CH2N— CH3 " " " 29 i5

Sch3 g -CH-CH-N—CH- " " " " 301° I 2 \ 3 CH- CH- J . CH- I 3 h -CH2CH2N—CH3 -OCH2CH2N " ‘ 1 t 70,0 XCH3 Cii3 i » -0CH3 " 10 53,0 j " ”OC2H5 " " " 37 j° k " . ·-OCH—CH- " n t++ 37,0 \ Δ CH3 9 142869

Vasodilatation LD^q

Prøve nr. RA_Re X Styrke Varighed . l v_ 1 -CH^CH^N—CH, -OCH-CH, fl^fN02 10 T++ 4210 2 2 S \h5 ^ m , " -0C(CH3)3 " " +f 50,0 n " -OCH2CH-€H3 " * " " ,CH, o -°C^CH2 " C2H5 P " -OeH2CH2OCH2CH2CH3 " " " 29,5 q “OC2H5 1 f 25,3 r " " 48,1 |^CH3 s " - (fV001^ " ** 28,0 T q£|| t " -och3 3 " f 53,4 U " " (JV01 10 H 18,0

Xci v " - p 1 f 43,1 w - " l$LNo2 10 H 20,5 x " " ¢^°2 " " 53,0 F°2 y " " Q 0,3 + 76,6 z -(pCH2N—CH3 " ΐφΐΝ0 10 ++ 1013 CH3 xch3 2 Z ’ -CHjCHjH—CH3 -CH3 β~Ν02 " + 85,0 CH_ J uoplø-

z·· -CH2CH2^d^j -OCH3 i^m2 - +H

z"' -CH2CH2N— CH3 “0CH3 δ °r3 " 25 J° \h3 10 142869

Forbindelser fremstillet Tr ..

ifølge opfindelsen: vasodilatation id^q

Prøve nr. RA RB X Styrke Varighed mg/kg i.v.

a -CH2CH2N-H _0CH3 (Γ^ΓΝ°2 30 +Ή- 16,0

'<12-© Y

b -CH,CH,N—CH-, " " 200 +H4 20,7 c -CH2CH2N—C2H5 -OCH-CH3 " n 13,5

V,-© X

d -CH9CH_N—CH- " ” " 7,4

Xch2-^-ch3 e -CH2CH2N—CH3 “OVE " " " 8»6 xch2-^-och3 f -CH2CH2N—CH3 “0CH3 " " " 6,0 -Q-ci g -CH0CH0CH„N-CH, -OCH-CH- " " " 9,7 2 2 2 \ 2 \ 3 CB2-© ch3 h -CH2CH2N—CH3 -OCH3 " " " 16,5 CH2-® i -CH2CH2N—CH3 -Coils 30 t+t 23,7

Xch2-^ ^ 3 j " " (prCF3 " " 14,0 k n " . A 200 ++++ " ^Γ1°2 1 -CH0CHoN-CH, . -OCHCH ' (¾ " " 0,6 2 2 'o1-© åe3 3 ^1>2 m " -CH3 jt^fN02 100 +++ 40,7 n -CH~CH_N—CH, " " " " 50,0 2 2 \ 3 /=rv

Cl : Papaverin = 1 s1 : f : 5-10 min. ++ : 10-20 min. +++ : 20-30 min. ++++ : 30-50 min.

11 142869

De følgende farmakologiske data repræsenterer den cerebrale vaso-dilaterende aktivitet, den spasmolytiske aktivitet og den akute toxicitet af forbindelsen 2,6-dimethyl-4-(3’-nitrophenyl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylsyre 3-β-(N-benzyl-N-me thy1amino) ethyl-ester-5-methylester hydrochlorid ( i det følgende kaldet forbindelse "A”) i sammenligning med aktiviteterne af papaverin og nifedipin.

1. Virkning på den cerebrale cirkulation, hjertehastigheden og blodtrykket efter intravenøs injektion:

Metode: Voksne bastardhunde blev anæstetiseret med natriumpento- barbital (30 mg/kg, i.v.) og fik kunstigt åndedræt. Den vertebrale blodstrøm blev målt med en elektromagnetisk strømningsmåler anbragt rundt om karret. Blodtrykket ved femoralarterien blev målt ved hjælp af en tryk-transducer og hjertehastigheden ved hjælp af et cardio-tachometer. Alle midler blev indgivet i femoralvenen.

Resultater: Virkningerne af forbindelse A, papaverin og nifedipin på den vertebrale blodstrøm, middelblodtrykket og hjertehastigheden hos anæstetiserede hunde er anført i den følgende tabel.

Tabel

Middel Dosis Antal dyr Vertebral Middel- Hjerte- (mg/kg) i.v. blodstrøm blodtryk hastighed tø# ± s.a.) (Δ mmHg (A slag/min + s.a.) + s.a.)

Papaverin 0,1 8 22 ί 3,4 -9-1,1 8 i 1,5 0,3 8 67 - 7,1 -21 ί 2,8 22 - 3,5 1,0 8 124 ί 13,8 -32 ± 3,5 44 i 4,8

Nifedipin 0,001 5 47 ί 13,5 -10 - 1,6 10 ± 3,5 0,003 4 104 t 25,8 -24 ± 5,9 18 i 3,2 0,01 6 135 ~ 28,8 -39 - 5,2 17 - 4,0

Forbindelse A 0,0003 8 27 - 4,4 -1 i 0,6 4 i 1,3 0,001 8 61 t 9,5 -7 ί 1,5 12 ί 2,2 0,003 8 132 ί 13,8 -14 i 2,2 18 ± 2,0 0,01 8 200 ί 27,3 -29 - 3,6 25 - 5,3 2. Direkte virkning på cerebrale og femorale arterier: 12 142869

Til analyse af midlernes selektive virkning på vasculaturen undersøgtes den direkte virkning på den cerebrale (vertebral arterie) og periferale (femoral arterie) vasculære bane ved den konstante volumen-perfusionsmetode.

Metode: Voksne bastardhunde blev anæstetiseret med natriumpento- barbital (30 mg/kg, i.v.) og fik kunstigt åndedræt. Heparin (1000 enh/ kg, i.v.) anvendtes som antikoagulant . Metoderne til perfusion af hver arterie var som følger: l) For vertebralarterien blev arterie- blodet, der ledtes fra den venstre almene carotidarterie, opsamlet af et tygon-rør og perfuseret ved hjælp af en Sigma-motorpumpe til den højre vertebral arterie. 2) For den femorale arterie blev arterieblodet, der ledtes fra den proximale femoral arterie, perfuseret ved hjælp af Sigma-motorpumpen ind i den distale femorale arterie. De' vasculære reaktioner blev udtrykt som ændringer i perfusionstrykket, der blev målt ved hjælp af en tryktransducer. Alle midler blev givet ind i et gummi rør forbundet tæt til hver arteriekanyle ved hjælp af en microinjector. Dosisreaktionskurven for hvert middel blev bestemt, og den 50% effektive dosis (ED^Q) for hvert middel blev udregnet, når den maximale reaktion på papaverin ved 3000yUg i.a. blev udtrykt som 100% reaktion.

Resultater: Virkninger af intra-arterielt indgivet papaverin, nifedipin og forbindelse A på vertebral og femoral arterie er anført i den følgende tabel.

Tabel

Vasodilatation s.a. Selektivitetsforhold ED,-n /Ug - (EDcn i femoral arterie ' /ED?q i vertebral arterie

Middel Antal dyr Vertebral Femoral ^ arte rie arterie

Papaverin 4 72,8 - 8,71 48,8 t 3,73 0,67

Nifedipin 4 0,74± 0,15 0,37^ 0,11 0,50

Forbindelse A 4 0,66- 0,20 0,86-0,11 1,30 3. Spasmolytisk aktivitet: 13 142869

Metoder: Isoleret marsvin-ileum blev suspenderet i Tyrodes-opløsning ved hjælp af et Magnus-apparat, og musklens bevægelser blev optegnet på en kymograph af en isotonisk vægtstang. Bariumchlorid, acetyl-cholin og histamin anvendtes som agonist, og 50% irihibering ved hjælp af antagonisten blev målt ud fra kontraktionssvaret på agonisten.

Resultater:

Tabel

Spasmolytisk aktivitet (g/ml-s.a.)

Agonist Koncentra- Papaverin Nifedipin Forbindelse A

_ tion (g/ml) _—_

BaCl2 2 x 10~4 (7,2±0,2) x ΙΟ'6 (3,3±0,2) x 10”9 (1,9*0,4)x 10~9 cholto" 10'7 (l,1*0,1) x 10-5 (l,6*1,1) x 10~8 (5,2*l,0)x ΗΓ9

Histamin 10"7 (7,0*1,9) x 10"6 (5,5*0,9) x ΙΟ”8 (l,8±0,2)x 10"9 4. Akut toxicitet:

Sammenligning af den intravenøse akutte toxicitet mellem forbindelse A og nifedipin blev udført ved anvendelse af ICR-hanmus og bastardhunde .

Tabel LD (mg/kg, i.v.)

Prøve Mus -3 Hunde

Forbindelse A 20,7 6,1

Nifedipin 5,6 1,5

Ud fra de ovenstående resultater har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kraftig spasmolytisk aktivitet, kraftig og selektiv cerebral vasodilaterende aktivitet og lav toxicitet. Derfor er de nyttige til behandling af akut anfald af acclusiv cerebral vasculær sygdom og apoplexi og postapoplectisk tilstand stammende fra cerebrale vasculære uregelmæssigheder ved både injection og langtids-oral indgivning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

14 142869 EKSEMPEL 1

En blanding af 5 g acetoeddikesyre-p-(N-benzyl-N-methylamino) ethylester, 2,8 g β-aminocrotonsyre-isopropylester og 3 g m-nitro-benzaldehyd blev omrørt i 6 timer ved 100°C på et oliebad» Derefter blev der ved behandling af produktet som i det nedenstående eksempel 2 opnået 2,5 g 2,6-dimethyl-4-(3*-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5 -isopropylester-3-.β- (N-benzyl-N-methylamino)-ethylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 171 - 175°C

Element analyse for CggH^N^OgCl:

Ctø) Htø) Ntø) Cl(°/o) beregnet: 61,82 6,30 7,72 6,52 fundet: 61,58 6,15 7,42 6,50 EKSEMPEL 2

En blanding af 4,98 g acetoeddikesyre-N-benzyl-N-methylaminoethyl-ester, 2,3 g β-aminocrotonsyre-methylester og 3 g m-nitrobenzalde-hyd blev omrørt i 6 timer ved 100°C på et oliebad. Reaktionsblandingen blev underkastet en silicagel-søjlechromatografi (diameter 4 cm og højde 25 cm) og derpå elueret med en 20:1 blanding af chloroform og acetone. Eluatet indeholdende det ønskede produkt blev koncentreret og -undersøgt ved tyndtlagschromatografi.

Det således opnåede pulverformede produkt blev opløst i acetone, og efter indstilling af opløsningen til pH 1-2 med en ethanolop-løsning mættet med hydrogenchlorid blev opløsningen koncentreret, hvorved der blev opnået 2 g 2,6-dimethyl-4-(3’-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5 -methylester-3- β- (N-benzyl-methylamino)-ethylester-hydrochlorid. Det således opnåede produkt blev derpå krystalliseret fra en acetone/ether-blanding;

Smeltepunkt: 136-140°C (dekompe)

Elementanalyse for C^qH^qN^C^CI: C tø) Htø) Ntø) Cl tø) beregnet: 60,52 5,86 8,14 6,87 fundet: 60,25 5,87 7,88 6,67 15 142869 I 6 ml methanol opløstes 2,0 g af de ovenfor opnåede krystaller og opløsningen blev koncentreret tander formindsket tryk. Til den således opnåede karamel-ligende remanens sattes 10 ml acetone, og opløsningen blev omrørt under isafkøling. Herved blev der opnået 1,5 g af det ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 168-170°C.

EKSEMPEL 5

En blanding af 4,2 g acetoeddikesyre^-(N-methyl-N-phenylamino) ethylester, 2,05 g β-aminocrotonsyre-methylester og 2,68 g m-nitrobenzaldehyd blev omrørt i 5 timer ved 100°C på oliebad. Reaktionsblandingen blev underkastet en silicagel-søjlechromatogra-fi (diameter 4 cm, højde 25 cm) og derpå elueret med en chloroform/ acetone-blanding i volumenforholdet 20:1. Eluatet blev undersøgt ved tyndtlagschromatografi, og eluatet indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet og koncentreret under formindsket tryk hvorved produktet krystalliseredes. Krystallerne blev opsamlet og omkrystalliseret fra en blanding af ether og petroleums-ether, hvorved der blev opnået 0,9 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5-methylester-3 -β-(N-methyl-N-phenyl)aminoethylester.

Smeltepunkt: 135-138°C.

Elementanalyse for C25H27^3^6: C(%) H(%) ' N(%) beregnet: 64,50 5,85 9,03 fundet: 64,48 5,81 8,95 EKSEMPEL 4 I 3 ml isopropanol opløstes 4,4 g acetoeddikesyre^-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 2,6 g β-aminocrotonsyre-isopropylester og 2,7 g o-nitrobenzaldehyd, og den således fremstillede opløsning blev opvarmet i 5 timer til 80°C. Reaktionsblandingen blev opløst i 50 ml chloroform, hvorpå opløsningen blev vasket med 20 ml 10% saltsyre og 20 ml vand og yderligere med 30 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning og 20 ml vand. Det således dannede chloroformlag blev skilt fra, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og chloroformet afdestilleret under formindsket tryk. Den dannede 16 142869 remanens blev opløst i en lille mængde chloroform, og den fremstillede opløsning blev underkastet en silicagel—søjlechromatogra-fi (diameter 3 cm, højde 20 cm). Produktet blev elueret med en chloroform/acetone-blanding i volumenforholdet 20:1. Elnatet blev undersøgt ved tyndtlagschromatografi, og elnatet indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet og koncentreret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 2,2 g 2,6-dimethyl-4-(2f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5-isopro-pyle ster-3-β-(N-b enzyl-N-methylamino)ethyle ster. Produktet blev opløst i acetone, og efter neutralisering af opløsningen med ethanol mættet med hydrogenchlorid blev opløsningen koncentreret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået hydrochloridet af den ovennævnte forbindelse.

Smeltepunkt: 208-210°C (dekomp.).

Elementanalyse for C«) H tø) N«) Cl«) beregnet: 61,82 6,30 7,72 6,52 fundet: 61,63 6,25 7,65 6,73 EKSEMPEL 5 I 5 ml isopropanol opløstes 5,0 g acetoeddikesyre-(N-benzyl-N-methylamino )propylester, 2,7 g β-aminocrotonsyre-isopropylester og 2,9 g m-nitrobenzaldehyd, og opløsningen blev opvarmet til 80°C i 5 timer.

Derefter blev der ved behandling af reaktionsblandingen som i eksempel 4 opnået 3,1 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5-isopropylester-3-9^-(N-benzyl-N-methylamino)propylester. Smeltepunktet for hydrochloridet af denne forbindelse var l66-l69°C (dekomp.).

Elementanalyse for C^H^gN^OgCl: C (96) H(96) N(96) Cl(%) beregnet: 62,41 6,50 7,53 6,35 fundet: 62,35 6,39 7,41 6,55 17 142869 EKSEMPEL 6 I 3 ml isopropanol opløstes 4,0 g acetoeddikesyre-P-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 2,1 g β-aminocrotonsyre-ethylester og 2,4 g m-nitrobenzaldehyd, hvorpå opløsningen blev opvarmet til 80°C i 5 timer.

Derefter blev der ved behandling af det således opnåede produkt som i eksempel 4 opnået 1,5 g 2,6-dimethyl-4-(3,-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5 -ethylester-3-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester. Resultaterne af elementanalysen på hydrochloridet af dette produkt er som følger:

Smeltepunkt: 168 - l69°C.

Element analyse for : C(%) H(9é) N(%) Cl(%) beregnet 61,19 6,09 7,93 6,69 fundet: 6l,43 6,33 7,66 6,59 EKSEMPEL 7 I 6 ml isopropylalkohol opløstes 2,6 g β-aminocrotonsyre-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 1,1 g methylacetoacetat og 1,5 g m-nitrobenzaldehyd, og den fremstillede opløsning blev omrørt i 6 timer ved 85°C.

Reaktionsblandingen blev afkølet, opløst i 10 ml chloroform, og opløsningen vasket en gang med overskud af fortyndet saltsyre og derpå tre gange med hver gang 7 ml vand. Det dannede chloro-formlag blev skilt fra, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og chloroformet derpå afdestilleret. Ved blanding af remanensen med 15 ml ethylacetat efterfulgt af omrøring krystalliserede produktet, som blev skilt fra, tørret og omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 2,4 g krystaller af 2,6-dimethyl- 4-(3'-ni trophenyl)-1,4-dihydropyri din-3,5-di c arboxylsyre-5-methyl-ester-3^-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 128-132°C (dekomp.).

Elementanalyse for C^gH^øNjjOgCl 1/2CH-jC0CH^ : C (96) H(9é) N(96) Cl (96) beregnet: 60,60 6,10 7,71 6,50 fundet: 60,6l 6,14 7,46 6,71 EKSEMPEL 8 18 142869 I 20 ml isopropylalkohol opløstes 5,0 g p-aminocrotonsyre-p-dimethylaminoethylester, 7,2 g acetoeddikesyre-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester og 4,3 g m-nitrobenzaldehyd, og den dannede opløsning blev omrørt i 5 timer ved 85°C· Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen afkølet, opløst i 50 ml ethylåcetat, og produktet derpå ekstraheret en gang med overskud af saltsyre og derpå tre gange med hver gang 50 ml vand. Alle ekstrakterne blev kombineret, og efter alkalisering af opløsningen med en fortyndet vandig opløsning af natriumhydroxid blev produktet ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, koncentreret, renset ved silicagel-søjlechromatografi under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, og de ønskede fraktioner derpå opsamlet. Blandingen blev koncentreret, gjort sur med ethanolisk hydrogen-chlorid, og opløsningsmidlet afdestilleret, hvorved der blev opnået 4,0 g af krystallinsk pulver af 2,6-dimethyl-4-(3’-nitro-phenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-P- (N-benzyl-N-methylamino)ethylester-5-β- (N ,N-dime thyl amino)ethylester.

. Elementanalyse for C29H38N4°6C12: C(%) E(%) N(%) Cl(%) beregnet: 57,14 6,28 9,18 11,63 fundet: 57,02 6,56 8,93 11,83

Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^): S (ppm): 2,27 (9H, -N<~|-3 (6H) + {3H) ) 2,31 (3H), 2,41 (3H) ( ]tjf , 2,6 - 2,8 (4H, -CH-,-N< ) 3,64 (2H, -N<ch_0 ) 4,2 - 4,4 (4H, -COQ-CEL- ) 5,28 (IH, )

H

7,4 - 8,4 (9H, ' (5H) + (φΤ^2 (4H) } 19 142869 EKSEMPEL 9 I 12 ml isopropylalkohol opløstes 4,0 g acetoeddikesyre-p-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 1,22 g m-nitrobenzaldehyd og 1,3 ml ammoniakvand, og den dannede opløsning blev omrørt i 6 timer ved 85°C. Derefter blev der ved behandling af den således opnåede reaktionsblanding som i eksempel 8 opnået 3,0 g krystallinsk pulver af 2,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylsyre-bi s/β-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl7ester-bydrochlorid.

Elementanalyse for C^H^N^OgClg i C(%) H(%) N(?é) Cl(%) beregnet: 61,31 6,17 8,17 10,34 fundet: 61,06 6,20 7,95 10,22

Magnetisk kerneresonansspektrum (CDC1,); 3

CH

S (ppm) : 2,16 (6H, ^ 2,30 (6H, ' XX ) !£ H ^3 2,60 m, ^H2~S2a'N< 5 3,45 (4H, -N<^h2_0 ) 4,13 {4H, -CH2-CH2-N. )

5,08 (IH, XX

.1 7,0 - 8,2 (14H, (10H) + 2(4H) 20 142869 EKSEMPEL 10 (a) I 5 ml isopropanol opløstes 3,0 g P-chlorethylacetoacetat, 3,3 g m-nitrobenzaldehyd og 2,3 g methyl-p-aminocrotonat, og opløsningen blev opvarmet til 80°C i 4 timer.

Den således fremstillede reaktionsblanding blev koncentreret under formindsket tryk, remanensen opløst i en lille mængde ethylacetat, opløsningen underkastet silicagel-søjlekromatografi (diameter 3,3 cm, højde 20 cm), og produktet derpå elueret med ethylacetat. Eluater-ne indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet og koncentreret, hvorved der blev opnået 2,0 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-p-chlorethylester-5-methylester-

Smeltepunkt: 130-131°C.

Elementanalyse for C18H19N2C6C1: C(%) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 54,76 4,85 7,10 8,98 fundet: 54,43 4,74 6,91 9,18 (b) I 6 ml toluen opløstes 2,0 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-P-chlorethylester-5-methylester og 1,3 g N-methylbenzylamin, og den således dannede opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen blandet med 30 ml chloroform og 10 ml vand, og det dannede organiske lag blev skilt fra og vasket med 10 ml 10% saltsyre og derpå med vand. Den således opnåede organiske opløsning blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen sattes til 10 ml ethylacetat, og blandingen blev omrørt under afkøling, hvorved der krystalliserede 2,6-dimethyl-4-(3’-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5'-dicarboxylsyre-3-P-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-5-methylester-hydrochlorid. Mængden af det således opnåede produkt var 1,6 g. Produktet havde efter omkrystallisation fra en methanol/acetone- blanding et smeltepunkt på 180-181°C.

Elementanalyse for C26H30N3°6C1: C(%) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 60,52 5,86 8,14 6,87 fundet: 60,35 5,87 7,90 6,67 21 142859 (c) I 6 ml toluen opløstes 2,0 g 2,6-dimethyl-4-(3,-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-P-chlorethylester-5-methylester og 1,2 g benzylamin, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Efter reaktionens afslutning blev reaktionsblandingen blandet med 30 ml chloroform og 10 ml vand, og det dannede organiske lag blev skilt fra, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og destilleret under formindsket tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen blev underkastet en silicagel-søjlekromatografi (diameter 4 cm, højde 25 cm), og produktet blev elueret ved anvendelse af en blanding af benzen og acetone i volumenforholdet 10:l.Eluatet indeholdende det ønskede produkt blev undersøgt ved tyndtlagskromatografi og blev opsamlet og koncentreret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 0,8 g krystallinsk pulver af 2,6-dimethyl-4-(3’-nitro-phenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3- β- (N-benzylamino) ethyl-ester-5-methylester.

Elementanalyse for ^25Η27Ν3°6: C(%) H(%) N(%) beregnet: 64,50 5,85 9,03 fundet: 64,41 5,72 8,85

Hydrochloridet af produktet, fremstillet ved behandling af dette med alkoholisk hydrogenchlorid, viste et smeltepunkt på 128-130°C (dek.).

EKSEMPEL 11 (a) I 10 ml isopropanol opløstes 3,32 g acetoeddikesyre-p-chlorethyl-ester, 3,0 g m-nitrobenzaldehyd og 2,86 g P-aminocrotonsyre-isopropyl-ester, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og remanensen underkastet en silicagel-kromatografi. Produktet blev elueret derfra ved anvendelse af en blanding af chloroform og acetone i volumenforholdet 10:1, eluaterne indeholdene det ønskede produkt blev opsamlet, opløsningsmidlet blev afdestilleret fra opløsningen, og de således dannede krystaller blev omkrystalliseret fra en chloroform/ether-blanding, hvorved der blev opnået 2,5 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-p-chlorethylester-5-isopropylester.

22 142869

Smeltepunkt: 140-145°C.

Elementanalyse for C20H25N2°6C1:

Ctø) Htø) Ntø) Cltø) beregnet: 56,81 5,48 6,62 8,38 fundet: 56,52 5,22 6,46 8,63 (b) I 6 ml toluen opløstes 2,0 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-P-chlorethylester-5-isopropyl-ester og 1,4 g N-ethylbenzylamin, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen blandet med 30 ml chloroform og 10 ml vand, og det dannede organiske lag blev skilt fra, tørret over vandrit magnesiumsulfat og destilleret under formindsket tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen blev underkastet en silicagel-søjlekromatografi (diameter 4 cm, højde 25 cm), produktet blev elueret ved anvendelse af en blanding af benzen og acetone i volumenforholdet 10:1, og eluaterne indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet og koncentreret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i ethanol, og efter syrning af opløsningen med en ethanolisk opløsning af hydro-genchlorid blev opløsningen koncentreret under formindsket tryk. Ved omkrystallisation af produktet fra en chloroform/ether-blanding blev der opnået 1,1 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dinitropyridin- 3,5-dicarboxylsyre-3-P-(N-benzyl-N-ethylamino)ethylester-5-isopropyl-ester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 132-135°C.

Elementanalyse for CggH^gN^OgCl:

Ctø) Htø) Ntø) Cltø) beregnet: 62,41 6,50 7,53 6,35 fundet: 62,30 6,38 7,49 6,41 EKSEMPEL 12

En blanding af 5,26 g acetoeddikesyre-p-(N-methyl-N-p-methylbenzyl-amino)ethylester, 2,86 g p-aminocrotonsyre-isopropylester og 3,02 g m-nitrobenzaldehyd blev omrørt i 6 timer ved 100°C på et oliebad.

Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen underkastet en silicagel-søjlekromatografi (diameter 4 cm, højde 25 cm), produktet 23 1Λ 2 8 8 9 blev elueret med en blanding af chloroform og acetone i volumenforhol-det 20:1, og eluaterne indeholdende det ønskede produkt blev undersøgt ved tyndtlags-kromatografi, opsamlet og koncentreret, hvorved der blev opnået 2,6-dimethyl-4-(3?-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylsyre-5-isopropylester-3-P-(N-methyl-N-p-methylbenzyl-amino)ethyle ster.

Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^):

H

£ (ppm) : 1,09(3H), 1,24 (3H) < 4^" > 2.2 (3H, -N<TCH ) ^^ tli 2.3 - 2.4 (9H, h3C PCH3 * » Λ~» •'Wv 2,62 (2H, -CH^lK ) 3,47 (2H, -N-CH?~Q- ) 4,17 (2H, -CH2-CH2-N< ) 4,8 - 5,1 (IH, -CH<™3 ) ΛΜ· ^**2 5,10 (IH, |fT° ) ή 7,13 (4H, )

H '^'H

ΛΛΤ h| NO, 7,2 - 8,2 (4H, * ηΑ^Λη

***** I

Produktet blev opløst i acetone, og efter indstilling af den fremstillede opløsning til pH 1-2 med en ethanolopløsning mættet med hydrogen-chlorid blev opløsningen koncentreret. Den dannede remanens blev oplist i en lille mængde acetone og ved tilsætning af petroleumsether til opløsningen blev der opnået 4 g pulverformet 2,6-dimethyl-4-(3’-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5-isopropylester- 3-P-(N-methyl-N-p-methylbenzylamino)ethylester-hydrochlorid.

Elementanalyse for C29H36N3°6C1: C(%) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 62,41 6,50 7,53 6,35 fundet: 62,61 6,69 7,23 6,35 EKSEMPEL 15 24 U2869

En "blanding af 5,0 g acetoeddikesyre-p-(N-methyl-N-p-methoxybenzyl-amino)ethylester, 2,4 g p-aminocrotonsyre-ethylester og 2,4 g m-nitrobenzaldehyd blev opvarmet til 85°C i 5 timer. Derefter blev der ved behandling af reaktionsblandingen som i eksempel 13 opnået 4,1 g 2,6-dimethyl-4-(3’-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar-boxylsyre-5-ethylester-3-P-(N-methyl-N-p-methoxybenzylamino)ethyl-ester.

Elementanalyse for C28H33N3°7: C(%) H(%) N(jé) beregnet; 64,23 6,35 8,03 fundet 64,01 6,41 '7 »85

Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^): å(ppm)ϊ 1,21 (3H, -COOCH2-CH3 ) 2,20 (3H, -N< ) 2,36 (6H, XN]^ ) H3C l CE 3 /VVv\ 2,63 (2H,. -CH2-N< )' 3-,45 (2H, ) .

3,60 (3H, *-O“0CH3 > «Vv^v* 4,0 - -4-,3 (4H, -COO-CH,- ) A-h ^ 5,13 (IH, ( |)~ ) Γ 6,82 (2H) , 7,20 (2H) ( )

H H

J-irL - m«» 7,3 - 8,2 (4H, Q)-N02 ) 25 14-2869 EKSEMPEL 14

En blanding af 1,5 g m-nitrobenzaldehyd, 2,8 g acetoeddikesyre-p-(N-methyl-N-p-chlorbenzylamino)ethylester, 1,3 g P-aminocrotonsyre-ethylester og 5 ml ethanol blev omrørt i 3 timer ved 95°C.

Opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk, remanensen underkastet en silicagel-søjlekormatografi, og produktet elueret med en benzen/acetoneblanding i volumenforholdet 10:1. Gennemløbene indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet, og opløsningsmidlet af-destilleret. Den dannede remanens blev opløst i ethanol, og efter syrning af opløsningen med en IN ethanolisk hydrogenchloridopløsning, blev ethanolet afdestilleret under formindsket tryk. Den således dannede remanens blev opløst i en lille mængde acetone, og efter tilsætning af ether til opløsningen, indtil der dannedes uklarhed, fik opløsningen lov at henstå ved 0°C, hvorved der blev opnået 2,8 g lysegule nåleformede krystaller af 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-5-ethylester-3-p-(N-methyl-N-p-chlorbenzyl-amino)ethylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 135-139°C (dekomp.).

Element analyse for C

C(%) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 57,45 5,54 7,44 12,56 fundet: 57,10 5,62 7,35 12,77 EKSEMPEL 15 I 20 ml isopropylalkohol opløstes 7,0 g acetoeddikesyre-P-(N-methyl-N-p-methoxybenzylamino)ethylester, 2,0 g m-nitrobenzaldehyd og 2,2 ml 28% ammoniakvand, og opløsningen blev omrørt i 6 timer ved 85°C. Reaktionsblandingen blev opløst i ethylacetat Og derpå ekstraheret en gang med overskydende fortyndet saltsyre og tre gange med vand. Ekstrakterne blev kombineret, og efter alkalisering af blandingen med en fortyndet vandig opløsning af natriumhydroxid blev produktet ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og chloroformet derpå afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev underkastet en silicagel-søjlekromatografi, og produktet blev elueret til rensning med ethylacetat. Fraktionerne af det ønskede produkt blev opsamlet og koncentreret. Efter syrning af rema- 26 142869 nensen med en IN ethanolisk hydrogenchloridopløsning blev opløsningsmidlet afdestilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 5,0 g krystallinsk pulver af 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5,5-dicarboxylsyre-bis/p-(N-methyl-N-p-methoxybenzyl-amino )ethyl7ester-dihydrochlorid.

Elementanalyse for C^H^gN^OgCl^: C(%) H(J6) N(%) Cl(%) beregnet: 59,60 6,22 7,51 9,51 . ftindet: 59,55 6,03 7,79 9,69

Magnetisk kerneresonansspektum (DMSD-dg): S (ppm): 2,36 (6H, jLj^ ) H ^ 2,64 (6H, -N<^3 ) 3,38 (4H, -CH2-N\CH3 ) ΛΛνν 3/80 (6H, ) 4,30 (4H, -N<CH_^y ) 4,44 (4H, -C00CH2- ) 5,08 (1H' fV-a )

Sk 7,0 - 8,2 (12H, (8H) + 2 (4H) ) EKSEMPEL 16 I 3 ml isopropylalkohol opløstes 1,6 g o-trifluormethylbenzaldehyd, 1,6 g 3-aminocrotonsyre-P-(N-benzyl-N-ethylamin)ethylester og 0,9 g acetoeddikesyre-propoxyethylester, hvorpå opløsningen blev omrørt i 14 timer ved 85°C. Reaktionsblandingen blev koncentreret, remanensen opløst; i en lille mængde chloroform/aceton-blanding i volumenforholdet 20 : 1, og derpå blev opløsningen underkastet silicagel-søjlekromatografi (diameter 3,5 cm, højde 20 cm). Produktet blev elueret med en chloroform/acetone-blanding i volumenforholdet 20 : 1, 27 142869 og eluaterne indeholdende del ønskede produkt blev undersøgt ved tyndtlagschromatografi, opsamlet og koncentreret, hvorved der blev opnået Ο,β g 4-(2-trlfluormethylphenyl)-2,6-dimethyl-l,4-di-hydropyr idin-3,5-dicarboxylsyre-3- β- (N-benzyl-Τί- e thylamino) ethyl-ester-S^-propQjryethylester.

Elementanalyse for G3^9N205F3: C(%) H(9é) N(%) beregnet: 65,23 6,68 4,76 fundet: 65,37 6,89 4,82

Magnetisk kerneresonanp spektrum (CDCl^): i (ppm); 0,84 (39, -CJ^CI^-CH^ ) 0,96 (3H, ) 1,52 (2H, -0-CH2-CH2-CH3 )

1 eAW

2,26 (6H, XX ) as · ^3 2,46 (2H, -0^-9^2^3 ) 2,63 (2H, -CH2-CH2-HCCH2CH3 ) WVv ‘ 3,31 (2H), 3,58 (2H) (-H2C-0-CH2- ) 3,57 (2H, -N<CH2_0 ) 4.0 - 4,2 (4H, -C00-CH2- ) 5,55 (IH, θ'- · ) 7.1 - 7,6 (9H, -0 (5H) + {Qf 2 (4H) EKSEMPEL· 17 .....I1 2 3 4 H 1 1 " 3 ml isopropylalkohol opløstes 1,07 g acetoeddikesyre-r5-(N-methyl- 2 N-p-methylbenzylamino)ethylester, 0,466 g β-aminocrotonsyre-methyl- 3 ester og 0,7Q5 g m-trifluormethylbenzaldehyd, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret, underkastet silicagel-søjlechrometografi (diameter 4 cm, højde 15 cm), og eluaterne indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet og koncentreret. Den således opnåede remanens blev opløst i acetone, og efter indstilling af opløsningens pH-vserdi til 1-2 med en ethanolopløsning mættet med hydrogenchlorid 28 142869 blev opløsningen koncentreret. Ved krystallisation af den dannede remanens fra acetone blev der opnået 0,8 g 2,6-dimethyl-'4—(3'-tri-f luormethylphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyr e-5-methyl-e ster-3- β- (K-methyl-N-p-methylbenzylamino) ethyle st er-hydrochlorid Smeltepunkt: 130 - 132° C.

Elementanalyse for C28H32N2°4F3C1: C(9fi) H(%) Ntø) Cltø) beregnet: 60,81 5,83 5,07 6,41 fundet: 61*11 6,01 5,35 6,67 EKSEMPEL 18

En blanding af 1 g acetylacetone, 0,75 ml koncentreret ammoniakvand, 1,5 g m-nitrobenzaldehyd, 2,5 g acetoeddikesyre-β-(N-benzyl-N-methyl-amino)ethylester og 5 ml ethanol blev opvarmet til 90°C i 4 timer. Efet afdestillering af opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen under formindsket tryk blev remanensen opløst i 10 ml ethylacetat, og produktet extraheret med 2 N saltsyre. Extrakten blev neutraliseret med natriumcarbonat, og produktet derpå extraheret med ethylacetat. Opløsningsmidlet blev afdestilléret fra extrakten under formindsket tryk, og den dannede remanens opløst i 3 ml ethanol. Efter syrning af opløsningen med 2N ethanolisk hydrogenchlorid-opløsning sattes ethylacetat til opløsningen, indtil den blev uklar, og derpå fik opløsningen lov at henstå i 20 timer ved 0°C, hvorved der blev opnået 1,4 g gule nåleformede krystaller af 5-acetyl-2,6-dimethyl- 4-(3’-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 154 - 157°C (decomp.)*

Elementanalyse for CggH^øN^O^Cl: C(9é) Htø) Ntø) Cltø) beregnet: 62,46 6,05 8,40 7,09 fundet: 62,75 6,21 8,22 6,99 EKSEMPEL 19

Til 1 g acetylacetone sattes 0,75 ml koncentreret ammoniakvand og 5 ml ethanol, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorved der dannedes krystaller. Til produktet- sattes 29 142869 1,5 g m-nitrobenzaldehyd og 2,8 g acetoeddikesyre-P-(N-p-chlorbenzyl-N-methyl)ethylester, og blandingen blev opvarmet til 95°C 1 4 timer. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret fra reaktionsblandingen under formindsket tryk, og remanensen blev underkastet silicagel-søjle-chromatografi. Fraktionerne indeholdende det ønskede produkt blev elueret med en benzen/acetone-blanding i volumenforholdet 10 : 1, eluaterne blev opsamlet, og opløsningsmidlet afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen opløstes i ethanol, og efter syrning af opløsningen med 2N ethanolisk hydrogenchloridopløsning sattes ethylacetat til opløsningen, indtil den blev uklar. Derefter fik opløsningen lov at henstå i 3 dage ved 0°C, hvorved der blev opnået 1,2 g gule nåleformede krystaller af S-acetyl-Z^-dimethyl-^-^’-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-β-(N-p-chlorbenzyl-N-methylamino)ethylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 145 - 150°C (decomp.).

Elementanalyse for C26H29N3°5C1; C(#) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 58,43 5,47 7,86 13,27 fundet: 58,65 5,59 7,68 13,10 EKSEMPEL 20 I 15 ml isopropanol opløstes 5,0 g β-aminocrotonsyre-N-benzyl-N-methylaminoethylester, 3,1 g m-nitrobénzaldehyd og 2,0 g acetylacetone, og derpå blev opløsningen omrørt i 4 timer ved 85°C. Reaktionsblandingen blev opløst i 40 ml ethylacetat, og produktet extraheret med overskud af fortyndet saltsyre og yderligere tre gange med hver gang 40 ml vand. De vandige extrakter blev kombineret, og der opløstes 10 g natriumchlorid i extrakten. Det således dannede olieagtige materiale blev extraheret fire gange, hver gang med 50 ml chloroform. Chloroformextrakterne blev kombineret, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og chloroformet afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i acetone, og derpå sattes ethylacetat til opløsningen, hvorpå der blev opnået 5,0 g gule nåleformede krystaller af 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-P-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 154 - 157°C (decomp.).

EKSEMPEL 21 30 142869 I 20 ml isopropylalkohol opløstes 2,9 g 2-amino-2-penten-4-on, 4,41 g m-nitrobenzaldehyd og 7,7 g acetoeddikesyre-P-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, og derpå blev opløsningen opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Til reaktionsblandingen sattes 70 ml ethylacetat, og efter indstilling af opløsningens pH-værdi til 1-2 med 2N saltsyre blev det dannede vandige lag fraskilt. Ethyl-acetatlaget blev extraheret to gange med vand. De vandige lag blev kombineret, og efter mætning af opløsningen med natriumchlorid blev produktet extraheret to gange med chloroform. Chloroformextrakterne blev kombineret og tørret over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret. Når der sattes en lille mængde ethanol til koncentratet, dannedes krystaller, som blev udvundet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 7 g 5-acetyl-2,6-dimethyl- 4-(3’-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-p-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 147 - 152°C (decomp.).

Elementanalyse for Ο^^Η^^Ν^Ο^ΟΙ.C2H^0H: C tø) Htø) Ntø) Cltø) beregnet: 61,77 6,62 7,67 6,79 fundet: 61,59 6,65 7,70 6,49 EKSEMPEL 22 I 3 ml isopropanol opløstes 1,18 g acetoeddikesyre-N-benzyl-N-methyl-aminoethylester, 0,48 g 2-amino-2-penten-4-on og 0,83 g m-trifluor-methylbenzaldehyd, og derpå blev opløsningen opvarmet under tilbage-svaling i 6 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og remanensen underkastet silicagel-søjlechromatografi (dimater 4 cm, højde 15 cm). Produktet blev elueret med en chloroform/acetone-blanding i volumenforholdet 20 : 1, eluaterne indeholdende det ønskede produkt blev undersøgt ved tyndtlagschromatografi, opsamlet og koncentreret. Den dannede remanens blev opløst i acetone, og efter indstilling af opløsningens pH-værdi til 1-2 med en ethanolopløsning mættet med hydrogenchlorid blev opløsningen koncentreret. De dannede krystaller blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 1,3 g 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3trifluormethylphenyl)-1,4-dihy dr opyr idin- 3-c arb oxy 1 syr e - β - (N-b enzy 1-N-me thyl amino) ethylester-hydrochlorid .

31 142869

Smeltepunkt: 168 - 169°C (decomp.).

Element analyse for £{%) H(tf) N(%) Cl(%) beregnet: 62,01 5,78 5,36 6,78 fundet: 62,30 5,90 5,33 6,95 EKSEMPEL 25

En blanding af 1,0 g o-trifluormethylbenzaldehyd, 1,6 g actoeddike-syre-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester og 700 mg β-aminocroton-syre-methylester omrørtes i 6 timer ved 110 - 120°C. Reaktionsblandingen opløstes i en lille mængde chloroform/acetone-blanding i volumenforholdet 20 : 1, og derpå blev opløsningen underkastet silicagel-søjlechromatografi (diameter 3,5 cm, højde 20 cm). Produktet blev elueret med en chloroform/acetone-blanding i volumenforholdet 20 : 1, og eluateme indeholdende det ønskede produkt blev undersøgt ved tyndtlagschromatografi, opsamlet og koncentreret. Remanensen opløstes i en lille mængde acetone, og efter syrning af opløsningen med en ethanolopløsning mættet med hydrogenchlo-rid blev opløsningen koncentreret. Den opnåede remanens blev krystalliseret fra en acetone/ether-blanding, hvorved der blev opnået 0,7 g 2,6-dimethyl-4-(o-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylsyre-3-^-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-5-methylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 182 - 192°C.

Elementanalyse for C^H^qI^O^F^CI : C(9é) H(%) N(%) Cl(%) beregnet 60,17 5,61 5,20 6,58 fundet: 59,93 5,86 5,48 6,90 EKSEMPEL 24 I 3 ml isopropylalkohol opløstes 1,18 g acetoeddikesyre-β-(N-benzyl-N-methylamino) ethylester, 0,55 g β-aminocrotonsyre-methylester og 0,3 g m-trifluormethylbenzaldehyd, og opløsningen blev opvarmet vinder tilbagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og remanensen underkastet silicagel-søjlechromatografi (diameter 4 cm, højde 15 cm). Produktet blev derpå elueret med en chloro- 32 142869 form/acetone-blanding I volumenforholdet 20 : 1, og eluaterne indeholdende det ønskede produkt blev undersøgt ved tyndtlagschromatografi, opsamlet og koncentreret. Den dannede remanens blev opløst i acetone, og efter indstilling af opløsningen pH-værdi til 1-2 med en ethanol-opløsning mættet med hydrogenchlorid blev opløsningen koncentreret.

Ved krystallisation af den dannede remanens fra ethylacetat blev der opnået 1,3 g -2,6-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-P-(N-benzyl-N-methylamino) ethylester- 5-methylester-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 142 - 152°C (decomp.).

Elementanalyse for C^yH^N^O^F^Cl: C(%) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 60,17 5,6l 5,20 6,58 fundet: 60,47 5,63 5,49 6,71 EKSEMPET. 25 I 3 ml isopropylalkohol opløstes 1,07 g acetoeddikesyre-tf-(N-benzyl-N-methylamino)propylester, 0,52 g β-aminocrotonsyre-ethylester og 0,71 g m-trifluormethylbenzaldehyd, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer.

Derpå blev reaktionsblandingen ligesom i eksempel 25 underkastet silicagel-søjlekromatografi, og eluaterne indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet og koncentreret, hvorved der blev opnået 0,9 g 2,6 dimethyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-T -(N-benzyl-N-methylamino)propylester- 5-ethylester.

Element analyse for : C(%) H(%) N(%) beregnet: 65,65 6,27 5,28 fundet: 65,45 6,40 5,40

Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^): S (ppm) : 1,2 (3H, -CH--CH ) '1,79 (2H, -CH2CH2CH2- )

s****»» JL

2,20 - 2,40 (6H, (fjl ) ; H3céCH3 2,12 (3Hr -N<^ch )

-w~L

2,0-2,5 (2H, -CH2-CH2-N< ) A««W\ 3,42 (2H, -CH2-£^) 33 142869 3,9 - 4,3 (4H, -CH2CH3 + -CH2CH2CH2-N< ) 5,1 (IH, 0"^ ')' ',.7'1 -7-6 (9H- +ηΨΓ3 _ (5H) (4H) EKSEMPEL 26 v

En blanding af 1,5 g 2-(3'-nitrobenzyliden)acetoeddikesyre-P-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 0,452 g β-aminocrotonsyre-methyl-ester og 7 ml isopropylalkohol blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer vinder omrøring. Efter afkøling blev reaktionsblandingen blandet med 30 ml chloroform og derpå med 10 ml 2 N saltsyre. Blandingen blev rystet i en skilletragt, vasket to gange med vand, og det dannede chloroformlag skilt fra. Det således opnåede chloroform-lag blev koncentreret, og efter tilsætning af 7 ml ethylacetat til den dannede remanens blev blandingen omrørt natten over, hvorved der blev opnået 1,4 g krystaller. Krystallerne blev opløst i methanol, og efter afdestillering af opløsningsmidlet fra opløsningen blev remanensen omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 0,98 g 2,6-dimethyl-4-(3’-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylsyre-3-P- (N-benzyl-N-methylamino )ethylester-5-methyl-e ster-hydrochlorid.

Smeltepunkt: 180 - 181°C.

Elementanalyse for c26H3oN3°6C1: C(%) E(%) N(%) Cl(%) beregnet: 60,52 5,86 8,14 6,87 fundet: 60,76 5,72 8,04 7,00 EKSEMPEL 27

En blanding af 1,1 g 2-(3’-nitrobenzyliden)acetoeddikesyre-p-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 0,34 g acetoeddikesyre-methylester, 5 ml ethanol og 0,35 ml ammoniakvand blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer under omrøring. Efter afdestillering af opløsningsmidlet blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 27, hvorved der blev opnået 0,33 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl )-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-P-(N-benzyl-N-methylamino )-ethylester-5-methylester-hydrochlorld,smp. 180-181°C.

34 142859

Dette produkts infrarøde absorptionsspektrum stemte overens med spektret for det produkt, som blev fremstillet i eksempel 27· EKSEMPEL 28

En blanding af 2,49 g 2-(3,-nitrobenzyliden)acetoeddikesyre-methyl-ester, 2,48 g p-aminocrotonsyre-p-(W-benzyl-N-methylamino)ethylester og 8 ml isopropylalkohol blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer under omrøring. Efter afkøling blev reaktionsblandingen blandet med 100 ml chloroform til opløsning af produktet og vasket med 2 N saltsyre til indstilling af det vandige lags pH-værdi til 1-2.

Derpå blev chloroformopløsningen vasket to gange med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Den dannede remanens blev blandet med 20 ml ethylacetat, hvorved der blev opnået 3,3 g krystaller. Krystallerne blev opløst i methanol, og opløsningsmidlet afdestilleret, hvorved der blev opnået et klæbrigt materiale.

Ved omkrystallisation af materialet fra acetone blev der opnået 2 g 2,6-dimethy1-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-boxylsyre-3^-(N-benzyl-N-methylamino )ethylester-5-methylester-hydrochlorid, smp. 180-181°C.

Produktets infrarøde absorptionsspektrum stemte overens med spektret for det produkt, der blev fremstillet i eksempel 27.

EKSEMPEL 29

En blanding af 2,49 g 2-(3’-nitrobenzyliden)acetoeddikesyre-methyl-ester, 2,49 g acetoeddikesyre-P-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 1,18 ml ammoniakvand og 10 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer under omrøring. Derpå blev reaktionsblandingen koncentreret, den dannede remanens blev underkastet silicagel-søjle-kromatografi, og de ønskede portioner blev elueret med en chloro-form/acetone-blanding i volumenforholdet 10:1. De udvundne portioner blev opløst i chloroform og vasket med 2 N saltsyre til indstilling af det vandige lags pH-værdi til 1-2.

Derpå blev opløsningen vasket to gange med vand, og det dannede chloroformlag blev skilt fra, tørret over vandfri natriumsulfat og koncentreret. Når der sattes ethylacetat til den dannede remanens dannedes 1,1 g krystaller. Krystallerne blev udvundet og opløst i methanol. Ved afdestillering af opløsningsmidlet blev der opnået 35 U2869 et klæbrigt materiale. Ved omkrystallisation af materialet fra acetone blev der opnået 0,7 g 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl) 1,4-dihydorpyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-p-(N-benzyl-N-methylamino) ethylester-5-methylester-hydrochlorid, smp. 180-181°C.

Produktets infrarøde absorptionsspektrum stemte overens med spektret for den forbindelse, der blev fremstillet i eksempel 27.

EKSEMPEL 50 I 7 ml pyridin opløstes 675 mg methylamin-hydrochlorid, 2,49 g acetoeddikesyre-p-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, 1,17 g aceto-eddikesyre-methylester og 1,51 g m-nitrobenzaldehyd, og blandingen blev opvarmet til 90° C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, der tilsattes 30 ml chloroform, og opløsningen blev vasket successivt med 10 ml vand, 10 ml 2% eddikesyre, 10 ml 3% natriumhydroxidopløsning og 10 ml vand. Chloroformlaget blev tørret over vandfri magnesiumsulfat og koncentreret.

Remanensen blev opløst i en lille mængde af en blanding af benzen og acetone i volumenforholdet 8:1 og underkastet silicagel-søjle-kromatografi (diameter 4 cm, højde 25 cm). Eluatet blev undersøgt ved tyndtlagskromatografi, og eluaterne indeholdende det ønskede produkt blev opsamlet, og de kombinerede eluater blev koncentreret til et olieagtigt materiale.

Magnetisk kerneresonansspektrum: S(ppm): 2,20 (3H, -Ν<£5θ ) 2,48 (6H, XX ) .. h3c ^ ch3 /VW* AVW*» 2,70 (2H, -CH2-CH2-N< ) 3,20 (3H, j[NH ) 3,51 (2H, -N<CH2^0 ) 3,67 (3H, -COc£cH3 ) /Wvv 4,24 (2H, -CH2-CH2-N< ) 5,27 (IH, ) i ^ ^VN02 7 - 8,2 (9H, (5H) + (4H) } 36 142869

Det olieagtige materiale blev opløst i en lille mængde acetone og gjort surt med ethanolisk hydrogenchlorid, hvorved der blev opnået 1,1 g 1,2,6-trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylsyre-3-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-5-methyl-ester-hydrochlorid.

Elementanalyse for C27H32N3°6C1: C(%) H(%) N(tf) Cl (%) beregnet: 61,19 6,08 7,93 6,69 fundet: 61,03 6,12 7,72 6,81

Infrarødt absorptionsspektrum: ΚΒϊτ —1 max Cm : 2950 1686 (s)' 1521 (s^ 1342 (s)/ 1205 (s), 1150 (s), 1100 (m), 990 (w), 733 (w), 690 (w) EKSEMPEL 31 I 7 ml pyridin opløstes 675 mg methylamin-hydrochlorid, 2,48 g m-nitrobenzylidenacetoeddikesyre-methylester og 2,49 g acetoeddike-syre-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester, og blandingen blev opvarmet til 90° C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev behandlet på samme måde som i eksempel 31, hvorved der blev opnået 1,2 g 1,2,6-trimethyl- 4- (3 •-nitrophenyl )-l, 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3^- (N-benzyl-N-methylamino)ethylester-5-methylester-hydrochlorid. Produktets infrarøde spektrum var identisk med spektret for forbindelsen der blev fremstillet i eksempel 31.

EKSEMPEL 32 a) I 340 ml isopropylalkohol opløstes 82 g råt m-nitrobenzaldehyd, 135 S rå ac eto eddike syre-β-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester og 63 g rå β-aminocrotonsyre-methylester, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer under omrøring. Efter reaktionens afslutning sattes 580 ml methylenchlorid til reaktionsblandingen. Opløsningen blev vasket med en saltsyreopløsning bestående af 92 ml koncentreret saltsyre og 320 ml vand, derpå med 240 ml vand og til sidst med en saltsyreopløsning bestående af 40 ml koncentreret saltsyre og 240 ml vand. Det organiske lag blev 37 142869 skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret. Der sattes 1500 ml ethylacetat til den således opnåede remanens, og opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Det dannede bundfald blev opsamlet og vasket med ethylacetat, hvorved der blev opnået 200 g krystaller.

b)-l. 130 g af de ovenfor opnåede krystaller blev suspenderet i 900 ml methylenchlorid, og der sattes 450 ml vand til suspensionen efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Det organiske lag blev skilt fra og vasket to gange, hver gang med 360 ml vand og derefter en gang med en saltsyreopløsning bestående af 22 ml koncentreret saltsyre og 360 ml vand, hvorpå opløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilléret, og den således opnåede karamel-lignende remanens blev opløst i 800 ml acetone. Opløsningen blev omrørt natten over under isafkøling, hvorved der blev opnået 93 g β-type-krystaller af 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5-methylester-3-P-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-hydrochlorid, som havde et smeltepunkt på 168-170°C.

b)-2. 100 g af de under (a) opnåede krystaller blev suspenderet i 700 ml methylenchlorid, og der sattes 340 ml vand til suspensionen efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Det organiske lag blev skilt fra og vasket to gange, hver gang med 270 ml vand og en gang med en saltsyreopløsning bestående af 16 ml koncentreret saltsyre og 270 ml vand, hvorefter opløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den således karamel-lignende remanens blev opløst i 500 ml acetone. Opløsningen fik lov at stå natten over ved stuetemperatur. Det dannede bundfald blev opsamlet og vasket med acetone, hvorved der blev opnået 70 g a-type-krystaller af 2,6-dimethyl-4-(3’-nitrophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-5-methylester-3-p-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester-hydrochlorid, som havde et smeltepunkt på 179-181®C.

Claims

38 142869 Pat entkrav: Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser med den almene formel iv R5-0O. Xy^00-^·\ 4 (I) i: hvori A betyder alkylen med 1-4 carbonatomer, R betyder hydrogen 1 2. eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R og R , som kan være ens eller forskellige, betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, R betyder en phe-nylgruppe eller en benzylgruppe som kan være substitueret med en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller et halogenatom, 4 , 5 R betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, som kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, eller -0-A-NR^R4 , hvor A, R^ og R4 har den ovennævnte betydning, og R^ betyder nitro eller trifluormethyl eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, (a) at et benzaldehyd-derivat med formlen Al * I--R6 (II) CHO C hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en lavere-alkanoyleddikesyre-aminoalkylester med formlen V R2-C0-CH2C00-A-N (III) R4 39 142869 2 3 4 hvori R , R , R og A har den ovenfor angivne betydning, og en enamin med formlen R1-C=CH-C0R1 (IV) NH-R 1 5 hvori R, R og R har den ovenfor angivne betydning, hvilken enamin er fremstillet ved omsætning af en forbindelse med formlen r1-co-ch2-cor1 (V) 15 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og en forbindelse med formlen r-nh2 (XVI) hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller (b) at et benzaldehyd-derivat med formlen f^-R2 (II) CHO r hvori R° har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en β-amino-acrylsyre-aminoalkylester med formlen . R3 4 5-C=CH-C00-A-N< (VI) NHR ^R^ 15 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, hvilken β-amino-acrylsyre-aminoalkylester er fremstillet ved omsætning af en forbindelse med formlen 3 3 4 4 hvori R, R , R , R og A har den ovenfor angivne betydning, og en β-diketon med formlen 5 R^CO-CHgCOR1 (V) 142869 40 R2-C0CH2C00-A-N (III) R4 074 hvori R , R, R og A har den ovenfor angivne betydning, og en forbindelse med formlen R-NH2 (XVI) hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller (c) at en lavere-alkanoylkanelsyre-alkylester med formlen „6 ff '^V- CH=C-C00-A-N / ^711 ^ \=J COR2 ^ r4 hvori R2, R^, R^, R^ og A har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et enaminderivat med formlen R1-C=CH-C0R5 (IV) NHR hvori R, R^ og R-* har den ovenfor angivne betydning, eller (d) at en lavere-alkylstyrylketon med formlen 6CH-C-C0R5 COR1 hvori R^, R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en enaminforbindelse med formlen s# r2-c=ch-coo-a-n^ (vi) j \.«4 NHR XR^ 41 142869 hvori R, R2, R^, R^ og A har den ovenfor angivne betydning, eller (e) at en lavere-alkanoylkanelsyrealkylester med formlen Å V V—CH=C-C00-A-NC ,, (VII) \=/ éoR2 VR hvori R2, R^, r\ R^ og A har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en β-diketonforbindeIse med formlen r1-co-ch2-cor5 (V) hvori R1 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og en amin med formlen r-nh2 (XIV) hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller (f) at en lavere-alkylstyrylketon med formlen R6 // \y CH=C-COR5 (VIII) \=zf COR1 hvori R1, R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning omsættes med en lavere-alkanoyleddike syre- amino-alkylester med formlen r2-co-ch2-coo-a-n^4 (III) hvori R2, R3, R^ og A har den ovenfor angivne betydning, og en amin med formlen r-nh2 (XVI) 142869 42 hvori R har den. ovenfor angivne betydning, eller (g) at et benzaldehyd-derivat med formlen Q-‘ CHO £ hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en al-kanoyleddikesyre-aminoalkylester med formlen /r3 R2-C0-CHo-C00-A-N^ (III) 2 'v o A hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, en β-diketon med formlen r1-co-ch2-co-r5 (V) hvori R1 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og en amin med formlen r-nh2 (XVI) hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller (h) at et benzaldehyd-derivat med formlen jT^j-R6 (II) CHO g hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en enamin med formlen