DK152285B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152285B DK152285B DK504781A DK504781A DK152285B DK 152285 B DK152285 B DK 152285B DK 504781 A DK504781 A DK 504781A DK 504781 A DK504781 A DK 504781A DK 152285 B DK152285 B DK 152285B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- dihydropyridine
- methyl
- nitrophenyl
- alkoxycarbonyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 152285 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderivater med den i krav 1 angivne almene formel If hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser har vasodilatatorisk og antihypertensiv aktivitet. Der kan fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende de her omhandlede 1,4-dihydropyridinderivater, hvilke præparater anvendes til terapeutisk behandling af cardiovaskulære sygdomme og hypertension hos mennesker.
Præparaterne kan således anvendes som vasodilatatorer og antihy-pertensive midler. Det er ved terapeutiske metoder muligt at behandle cardiovaskulære sygdomme såsom coronarinsufficiens, angina pectoris eller myocardialinfarkt og hypertension.
i DK-fremlæggelsesskrift nr. 142.869 og DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.248.150 beskrives lf4-dihydropyridinderivater, som er nært beslægtede med de med formel I angivne forbindelser, men dog ikke har en CN-gruppe i 6-stillingen. De i ansøgningen omhandlede forbindelser er imidlertid, som det fremgår af forsøgsresultaterne, de kendte forbindelser overlegne.
2 DK 152285B
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 1,4-dihydro-pyridinderivater har den almene formel I
2 r1 H
hvor R^ betegner phenyl, der er substitueret med nitro eller halogen-2 -C-^_g-alkyl, R betegner C-^g-alkoxycarbonyl, C^_g-alkoxy-C^_g-al-koxycarbonyl, phenyl-C-L_g-alkoxy-C^_g-alkoxycarbonyl eller N-C-^_g--alkyl-N-(phenyl-C-^-alkyl)-amino-C-^g-alkoxycarbonyl, R3 er C^g--alkoxycarbonyl, og R* er C^_g-alkyl.
Betydningen af betegnelserne, som er anvendt i definitionerne for symbolerne i den her angivne almene formel, fremgår af det følgende: C^_g-alkyl kan være en lige eller forgrenet og mættet carbonhydrid-kæde med op til 6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, neopentyl eller hexyl.
C^_g-alkoxy kan være methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy og pentyloxy.
Halogen-C^_g-alkyl kan være monohalogen-C^_g-alkyl såsom chlor-methyl, brommethyl eller chlorpropyl; dihalogen-C^_g-alkyl såsom 1,2-dichlorethyl, 1,2-dibromethyl eller 2,2-dichlorethylj og tri-halogen-C^_g-alkyl såsom trifluormethy1 eller 1,2,2-trichlorethyl.
C^g-alkoxycarbonyl kan være methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, pro-poxycarbonyl, butoxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl. C^_g-Al-koxy-C^_g-alkoxycarbonyl kan være 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-etho-xyethoxycarbonyl eller 2(eller 3)-methoxy(eller ethoxy)propoxycarbonyl. Phenyl-C^_g-alkoxy-C-^_g-alkoxycarbonyl kan være 2-(benzyl-oxy)ethoxycarbonyl eller 2(eller 3)-(benzyloxy)propoxycarbonyl.
3 DK 152285 B
N“C^_g-alkyl-N-(phenyl-C^_g-alkyl)-amino-C^_g-alkoxycarbonyl kan være 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethoxycarbonyl.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres i det følgende.
i i 11
r4 ^ CH=N-OH
dehydratiseringsmiddel ψ R1 «!JyR3 i T i
R* „ CN
li
hvor R f R' .- R og R* hver har den ovenfor angivne betydning. Forbindelserne med den almene formel I
R4 ^CN
fremstilles ved at behandle en forbindelse med den almene formel II med et dehydratiseringsmiddel
4 DK 152285B
4 „ CH=N-OH
R H
Egnede eksempler på dehydratiseringsmidler kan være organiske eller uorganiske konventionelle midler såsom en syre (f.eks. svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, myresyre, eddikesyre, ethan-sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), et syreanhydrid (f.eks. eddikesyreanhydrid, benzoesyreanhydrid eller phthalsyreanhydrid), et syrehalogenid (f.eks< acetylchlorid, benzoylchlorid, trichlor-acetylchlorid/ mesylchlorid, tosylchlorid, ethylchlorformiat eller phenylchlorformiat), en uorganisk halogenforbindelse (f.eks. thionylchlorid, phosphorpentachlorid, phosphoroxychlorid, phosphortribromid, stannichlorid eller titaniumtetrachlorid), et carbodiimid (f.eks. NjN’-dicyclohexylcarbodiimid eller N-cyclo-hexyl-N’-morpholinoethylcarbodiimid), Ν,Ν'-carbonyldiimidazol, pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, ethoxyacetylen, 2-ethyl--7-hydroxyisoxazoliumsalt og andre phosphorforbindelser (f.eks. phosphorpentoxid, polyphosphorsyreethylester, triethylphosphat eller phenylphosphat). Når der som dehydratiseringsmiddel anvendes ien syre, kan omsætningen hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af f.eks. et alkalimetalsalt deraf (f.eks. et natriumsalt eller kaliumsalt) .
Omsætningen udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel såsom diethylether, dimethylformamid, pyridin, eddikesyre, myresyre, benzen, carbontetrachlorid, chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran og dioxan, og omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur eller under opvarmning, idet reaktionstemperaturen ikke er begrænset til det ovenfor angivne.
Produktet, som fås ved omsætningen, skilles og isoleres fra reaktionsblandingen under anvendelse af metoder, der sædvanligvis anvendes til dette formål, og der kan anvendes rutinemæssigt anvendte rensningsmetoder, f.eks. omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.
5 DK 152285B
De på denne måde vundne forbindelser med den almene formel I omfatter stereoisomere på grund af tilstedeværelsen af mindst ét asymmetrisk carbonatom i 4-stillingen i 1,4-dihydropyridinkernen og kan foreligge i hver af de optiske isomere eller en racemisk blanding. Endvidere kan nogle af forbindelserne med den almene formel I, som ikke har mindre end to asymmetriske carbonatomer i molekylet, foreligge i hver af de diastereomere eller blandinger deraf. Blandingen af diastereomere kan opspaltes til hver af de racemiske forbindelser under anvendelse af sædvanlige opspaltningsmetoder såsom chromato-grafering eller fraktioneret omkrystallisation, og den racemiske forbindelse kan opspaltes til hver af de optiske isomere ved konventionelle måder til racemisk opspaltning såsom opspaltning ved fraktioneret omkrystallisation af et salt af den racemiske forbindelse med en optisk aktiv syre (f.eks. vinsyre eller camphersul-fonsyre).
Forbindelser med den almene formel I har vasodilatatorisk aktivitet og er anvendelige til terapeutisk behandling af hypertension og cardiovaskulære sygdomme såsom coronarinsufficiens, angina pectoris eller myocardial infarkt.
Fremstillede præparater indeholder som aktiv bestanddel 1,4-dihy-dropyridinderivater med den almene formel I i en mængde på ca. 5 -ca. 500 mg, fortrinsvis ca. 25 - ca. 250 mg, pr. doseringsenhed.
Til bestemmelse af mængden af aktiv bestanddel i enhedsdosisformen skal der tages hensyn til aktiviteten af bestanddelen samt værtsdyrets størrelse. På mg/kg legemsvægt-basis vil mængden af aktiv bestanddel i præparaterne være fra ca. l^ug/kg legemsvægt til ca.
10 mg/kg legemsvægt og mere, fortrinsvis ca. 0,5 - ca. 5 mg/kg legemsvægt. Til administrationsformål kan de aktive bestanddele sædvanligvis f.eks. være i form af tabletter, granulater, pulvere, kapsler, suppositorier, suspensioner og opløsninger. Et farmaceutisk bærestof eller fortyndingsmiddel omfatter faste eller flydende ikke--toxiske farmaceutisk tolerable stoffer. Som eksempler på faste eller flydende bærestoffer eller fortyndingsmidler kan angives lactose, magnesiums tearat, terra alba, saccharose, majsstivelse, talkum, stearinsyre, gelatine, agar, pectin, acacia, jordnøddeolie, olivenolie, sesamolie eller kakaosmør. Bærestoffet eller fortyndingsmidlet kan in-
6 DK 152285B
deholde et retarderingsmateriale såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med en voksart.
Der kan anvendes et stort antal farmaceutiske former. Præparatet kan således, hvis der anvendes et fast bærestof, være tabletteret, anbragt i en hård gelatinekapsel eller i form af en pastil.
Forbindelsen med den almene formel II
13C 11
„4 CH=N-OH
kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med hydroxylamin 1 k 111
H4^ CHO
Omsætningen udføres på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af en katalysator såsom en syre (f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, myresyre, eddikesyre, p-toluensulfonsyre, bortrifluorid, siliciumtetrachlorid eller titaniumtetrachlorid); under basiske betingelser, der opnås under anvendelse af hydroxylaminen; eller i en sur eller basisk konventionel pufferopløsning, og sædvanligvis i et egnet konventionelt opløsningsmiddel såsom vand, dioxan, ethanol, methanol eller dimethylformamid eller en valgfri blanding deraf med vand.
7 DK 152285 B
Reaktionstemperaturen er ikke begrænset, og omsætningen udføres sædvanligvis under afkøling, ved stuetemperatur eller ved noget forhøjet temperatur. Hydroxylaminen kan anvendes i form af et salt med en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (f.eks. eddikesyre).
Udgangsforbindelsen med den almene formel III er hidtil ukendt og kan f.eks. fremstilles ved den herunder viste proces.
1 /OCH^ 4 2
R-CH=C-CO-CHx + R -C=CH-R
1-5 OCH, I
R-5 NH2
Dannelse af 1,4-dihy-dropyridinringkernen R1
TT
R h CH\ OCH3 hydrolyse v r2v^r3 I I 111
R4 CHO
Ή 12 3 4 hvor R', R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning.
8 DK 152285B
Sammenligningsforsøg I) Sænkning af blodtrykket hos rotter Testmetode:
Der anvendtes fem Wistarrotter pr. gruppe. Hvert dyr blev immo-biliseret i et bur, hvis størrelse var tilpasset kroppen. Blodtrykket blev målt ved femoralarterien ved hjælp af en tryktransducer og optegnet som elektrisk integrerede værdier af det gennemsnitlige arterietryk, og hjerteslaget blev bestemt ved hjælp af en pulsbølgedetektor. Operationen til kateteriseringen blev udført under let bedøvelse med ether. Hver af testforbindelserne (1 mg/kg) blev administreret oralt 3 timer efter fuldførelsen af operationen. Denne testmetode vil være velkendt for fagmanden.
Testforbindelser:
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse
Diethyl [2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat ] beskrevet i eksempel 2 (i det følgende betegnet forbindelse I), diethyl [2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat] beskrevet i eksempel 8 (i det følgende betegnet forbindelse II), dimethyl[2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-—3,5—dicarboxylat1 beskrevet i eksempel 11 (i det følgende betegnet forbindelse III), isopropyl[2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-cyano--1,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 12 (i det følgende betegnet forbindelse IV), isopropyl[6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl--1,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 15 (i det følgende betegnet forbindelse V),
9 DK 152285B
Referenceforbindelse 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat-5-methylester-3-p-(N-methyl-N-benzyl)aminoethylester beskrevet i eksempel 2 i dansk fremlæggelsesskrift nr. 142869 (i det følgende betegnet Nicardipin (generisk navn registreret hos WHO)).
Testresultater: I nedenstående tabel er vist gennemsnitsværdierne af det maksimale fald i blodtrykket (mm Hg).
Testforbindelser Maksimalt fald i blodtryk (mm Hg) I 30 II 15 III 23 IV 42 V 45
Nicardipin 8 II) Forøgelse af coronarblodgennemstrømning i hunde Testmetode:
Testforbindelserne administreres intravenøst til pentobarbital-anæstiserede hunde.
Testforbindelser:
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse
Forbindelse I Forbindelse II Forbindelse III Forbindelse IV
10 DK 152285 B
diethyl[2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat] beskrevet i eksempel 1 (i det følgende be-tegnet forbindelse VI) , 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl [2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxy-carbonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 5 (i det følgende betegnet forbindelse VII), 2-benzyloxyethyl [2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbony1--6-cyano-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 9 (i det følgende betegnet forbindelse VIII), 2-ethoxyethyl [2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbony1-6--cyano-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 10 (i det følgende betegnet forbindelse IX), dimethyl[2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat ] beskrevet i eksempel 13 (i det følgende betegnet forbindelse X).
Referenceforbindelser dimethyl [2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- *1 carboxylat](i det følgende betegnet Nifedipin ), diethyl [2-methoxycarbonyl-4-(2-chlorphenvl)-6-methyl-3, 5-dicarboxylat ^2 (i det følgende betegnet forbindelse Z ) *1 Nifedipin, der er en repræsentativ forbindelse inden for dihy-dropyridinområdet, er et generisk navn, der er registreret hos WHO.
*2 Forbindelsen er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr.
2.248.150, der svarer til dansk fremlæggelsesskrift nr.
137722.
11 DK 152285 B
Testresultater: I nedenstående tabel er vist den procentuelle forøgelse af den coronare blodgennemstrømning ved dosis på 64 ^ug/kg.
Testforbindelser Forøgelse af coronar blodgennem strømning (%) I 87 II 110 III 97 IV 78 VI 92 VII 85 VIII 76 IX 92 X 82
Nifedipin 69 Z 46
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 .
En blanding af 2,03 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 417 mg hydroxyl-amin-hydrochlorid og 861,4 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sættes 1 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 90 minutter og tilbagesvales i yderligere 1 time. Eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk, til den resulterende remanens sættes vand, og.den vandige blanding indstilles på en pH-værdi på 7 - 8 med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magne-siumsulfat og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved
12 DK 152285B
fås en olie. Olien underkastes kolonnechromatografering på sili-cagel med et elueringsmiddel (en blanding af 4 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat). Det resulterende olieagtige produkt (1,7 g) krystalliseres ved behandling med en blanding af diethylether og n-hexan (1,5 g). Krystallerne omkrystalliseres ^ af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås 1,23 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 126 -127,5°C.
Eksempel 2.
En opløsning af 0,49 g pulverformigt diethyl-(2-methy1-4--(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat) og 1,5 ml thionylchlorid i 1,5 ml tørt diethylether omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter ind-dampning af den resulterende opløsning til tørhed sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 0,39 g af en brun olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat =5:1) og krystalliseres ved behandling med n-hexan, hvorved fås 50 mg gult pulver. Pulveret omkrystalliseres af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås krystallinsk diethyl-(2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) med smeltepunkt 140 - 143°C.
Udgangsstoffet diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6--hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) fremstilles på følgende måde:
En blanding af 870 mg diethyl-(2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl) -6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 112,1 mg natriumcarbonat og 147 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 5 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fjernelse af ethanolet sættes vand til remanensen, og opløsnin- . gen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og
13 DK 152285B
koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 0,992 g dejagtig olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 10:1), hvorved fås 0,52 g diethyl- (2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl--1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af et gult pulver. IR-Spektrum (nujol), v (cm"1): 3410, 1695, 1680, 1655, 1483, 1445, 1370, 1309, 1221, 1106, 1090, 1057, 1034, 1010, 985 og 772. NMR-Spektrum (6, CDC13), ppm: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35 (3H, s), 3,8 - 4,4 (4H, m), 5,64 (IH, bred s), 6,91 (IH, bred s), 7,2 - 7,7 (4H, m), 8,4 (IH, bred s) og 8,8 (IH, s).
Eksempel 3
En blanding af 1,09 g krystallinsk diethyl-(2-methy1-4--(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat) og 1,319 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml pyridin opvarmes og tilbagesvales i 6,5 timer. Efter fjernelse af pyridinet sættes fortyndet saltsyre til remanensen, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og det uopløste produkt frafiltreres. Filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 1,09 g af en brun olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 10:1), hvorved fås 720 mg olie. Olien krystalliseres ved behandling med n-hexan, og bundfaldet opsamles ved filtrering og vaskes med n-hexan, hvorved fås 610 mg gult pulver. Pulveret omkrystalliseres af en blanding af ether og n-hexan, hvorved fås rent diethyl-(2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), der identificeres med en autentisk prøve, smeltepunkt 140 - 143°C.
14 DK 152285 B
Eksempel 4.
En blanding af 205,7 mg diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluor-methylphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 82 mg natriumacetat og 40 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 1,5 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 0,1 ml eddikesyreanhydrid omrøres opløsningen ved stuetemperatur i 1,5 timer og opvarmes derefter under tilbagesvaling i 1 time. Til den resulterende opløsning sættes vand, og opløsningen ekstra-heres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 201 mg olie. Olien renses ved kolonnechroma-tografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylace-tat = 5:1), hvorved fås 172,4 mg ren olie. Olien krystalliseres ved behandling med n-hexan, hvorved fås 118 mg pulverformig diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4-dihydro-pyridin-3, 5-dicarboxylat).
Eksempel 5.
En blanding af 0,91 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarb-onyl-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre--2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester og 0,987 g N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimid i 5 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter fjernelse af pyridinet under reduceret tryk sættes vand til remanensen. Blandingen ekstraheres med ethylacetat. Det uopløste produkt frafiltreres, og filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 1,6 g rød olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 2:1), hvorved fås 0,68 g 2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cya-no-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methylamino)--ethylester i form af en rødlig olie. IR-Spektrum (nujol), v (cm-1): 3320, 3250 (skulder), 2240, 1708, 1685, 1525, 1500, 1345, 1293, 1210, 1100, 1030, 780, 735 og 700.
NMR-Spektrum (6, CDC13), ppm: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, s), 3,9 - 4,3 (4H, q (CH2CH3), t (COOCH2CH2N)), 5,26 (IH, s) og 7,1 - 8,2 (10H, ττΛ
15 DK 152285 B
Λ
Det på ovenstående måde fremstillede produkt opløses i diethyl-ether. Efter tilsætning af ethanolisk saltsyre til opløsningen inddampes opløsningen til tørhed. Remanensen pulveriseres med n-hexan, og det udfældende pulver opsamles ved filtrering. Pulveret omkrystalliseres af vandigt ethanol, hvorved fås 460,8 mg gule rene krystaller af den pågældende hydrochloridforbindelse, smeltep^ukl 228 - 229°C.
Udgangsstoffet 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-hydroxy-iminomethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-ethylester fremstilles på følgende måde:
Til en blanding af 1,015 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl j-t>-etho-xycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-me-thyl-N-benzylamino)-ethylester og 116,8 mg hydroxylamin-hydro-chlorid i 3 ml ethanol sættes langsomt dråbevis en opløsning af 127,2 mg natriumcarbonat i 1 ml vand, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 50 minutter. Ethanolet afdestil-leres under reduceret tryk, til remanensen sættes vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumchloridopløsning, tørres og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved fås 1,01 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5--ethoxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3-carbo-xylsyre-2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylester i form af en gul olie. IR-Spektrum (film), v (cm ^): 3350, 1690, 1460, 1375, 1348, 1205, 1098, 1044, 738, 720 og 700.
NMR-Spektrum (δ, CDClg), ppm: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 3,58 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6 Hz), 5,14 (IH, s), 7,1 - 8,1 (10H, m) og 8,97 (IH, s).
Eksempel 6
En blanding af 253,8 mg 2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-5-etho-xycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-ben-zyl-N-methylamino)ethylester, 82 mg natriumacetat og 40 mg hydroxy lamin-hydrochlorid i 1 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 0,1 ml eddikesyreanhydrid om-
16 DK 152285B
under tilbagesvaling i 1 time. Til reaktionsblandingen sættes vand, og opløsningen neutraliseres med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres derefter med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved fås 250 mg (kvantitativt) 2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3--carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester i form af en olie, der identificeres med en autentisk prøve.
Eksempel 7.
En blanding af 3,00 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycar-bonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethyl-ester, 0,5547 g hydroxylamin-hydrochlorid og 1,1382 g natriumacetat i 10 ml eddikesyre omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur.
Til blandingen sættes 1,4 ml eddikesyreanhydrid, og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur og tilbagesvales i 1 time. Eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk, og der sættes vand til remanensen. Den resulterende blanding neutraliseres med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en vandig mættet natriumchloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, og det viskose olieagtige produkt (3,19 g) underkastes kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (en blanding af 5 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat), og der fås fra fraktionen, som indeholder det pågældende produkt, 1,74 g af en gul olie. Olien omdannes til 1,56 g krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af benzen, hvorved fås 1,5 g 2-methyl-4--(3-nitropheny1)- 5-ethoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3--carboxylsyre-2-ethoxyethylester.l/3benzen i form af et gult pulver med smeltepunkt 89 - 91°C. Det vundne gule pulver omkrystalliseres yderligere af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås krystallinsk 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester med smeltepunkt 115 - 116°C.
Eksempel 8.
17 DK 152285B
En blanding af 1,9418 g diethyl-(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat), 399,6 mg hydroxyl-amin-hydrochlorid og 820 mg natriumacetat i 7,5 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 1 ml eddikesyreanhydrid omrøres den resulterende blanding i 1 time ved stuetemperatur og tilbagesvales i yderligere 1 time. Eddikesyren afdestilleres, og til remanensen sættes vand. Den resulterende vandige blanding neutraliseres med en vandig mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning. Et udfældet olieagtigt produkt ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natrium-chloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås 2,0103 g af en orangegul olie. Olien omdannes til krystaller, og krystallerne omkrystalliseres af en blanding af diethylether, ethylacetat og n-hexan, hvorved fås 0,9119 g af et gult pulver. Pulveret opløses i en blanding af 5 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat og filtreres på silicagel, hvorved fås 1,02 g krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af benzen og diethylether, hvorved fås 0,8497 g diethyl--(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-
O
boxylat) i form af et gult granulat med smeltepunkt 174 - 177 C. Eksempel 9.
Ud fra en blanding af 2,0 g 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5- ethoxycar-bpnyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-benzyloxyethylester i form af en rød olie, 336,9 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 662,9 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre og 1,5 ml eddikesyreanhydrid fås på analog måde som beskrevet i eksempel 1, 767 mg krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af benzen og diethylether, hvorved fås 450 mg 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-benzyloxyethylester i form af svagt gule krystaller med smeltepunkt 139 - 140°C (yderligere omkrystalliseret af en blanding af diethylether og n-hexan).
Eksempel 10.
DK 152285B
Ud fra en blanding af 900 mg 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5- -ethoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-etho-xyethylester, 167 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 341 mg natriumacetat i 7 ml eddikesyre og 1 ml eddikesyreanhydrid fås under anvendelse af i det væsentlige samme metode som beskrevet i eksempel 1/ 420 mg krystallinsk 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycar- bonyl-6-cyano-l/4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester med smeltepunkt 129 - 130,5°C (omkrystalliseret af en blanding af diethylether og n-hexan).
Eksempel 11·
En blanding af 3,6 g dimethyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6--formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 764 mg hydroxyl-aminhydrochlorid og 1,06 g natriumacetat i 20 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter til dannelse af dimethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 3,37 g eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og opvarmes derpå til 100°C i 3 timer under omrøring.
Efter fjernelse af eddikesyren indstilles remanensen til pH-værdi 7.5 med vandig natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes to gange med vand og med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den resulterende olie (3,80 g) chromatograferes på en kolonne med 110 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1, v/v), hvorved fås 2.05 g krystaller, som omkrystalliseres af en blanding af 12 ml ethylacetat og 6 ml n-hexan, hvorved fås 1,19 g dimethyl(2-methyl--4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af gule granuler med smeltepunkt 170,5 - 171,5°C.
NMR-Spektrum (δ, CDC13) ppm: 2,37 (3H, s), 3,6 (3H, s) 3,7 (3H, s), 5,9 (IH, s) og 7,34 - 7,83 (4H, m).
Eksempel 12.
19 DK 152285 B
En blanding af 3,88 g isopropyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-me-thoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat), 0,7644 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0664 g natriumacetat i 20 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 1 time til dannelse af isopropyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-hydroxyiminome-thyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 3,37 g eddikesyreanhydrid, og blandingen opvarmes til 95 -100°C i 6 timer. Efter fjernelse af eddikesyren tilsættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den tilbageblevne olie (3,69 g) chromatograferes på en kolonne med 100 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (5:1, v/v), hvorved fås 2,0 g isopropyl (2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-me.thoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af en olie, som lades stå i en fryser i adskillige dage til krystallisation. Der omkrystalliseres af methanol, hvorved fås rene krystaller med smeltepunkt 175,5 - 176,5°C.
NMR-Spektrum ( <5, CDCl^) ppm: 0,91 (3H, d, J = 6Hz) , 1,17 (3H, d, J = 6Hz), 2,33 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,9 (IH, hept., J = 6Hz), 5,95 (IH, s), 6,8 (IH, bred s) og 7,23 - 7,85 (4H, m).
Eksempel 13.
En blanding af 2,0 g dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-for-myl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 424,3 mg hydroxylaminhydrochlorid og 591,8 mg natriumacetat i 12 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 80 minutter til dannelse af dimethyl(2-methyl--4-(3-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 1,87 g eddikesyreanhydrid, og blandingen opvarmes til 110°C i 3,5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af en krystallinsk
20 DK 152285 B
masse, som neutraliseres ved behandling med fortyndet vandig na-triumbicarbonatopløsning, og den krystallinske masse pulveriseres, frafiltreres og vaskes grundigt med vand, hvorved fås 1,92 g krystaller. Ved oickrystallisation af en blanding af methanol og ethylacetat fås 1,04 g dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano--1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 206 - 207°C. En yderligere mængde på 0,6 g fås fra den ovennævnte moderlud fra omkrystallisationen.
NMR-Spektrum (6, CDC13) ppm: 2,4 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,12 (IH, s), 6,76 (IH, bred s) og 7,36 - 8,1 (4H, m).
Eksempel 14.
En blanding af 2,44 g 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophe-nyl)-5-ethoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat), 377 mg hydroxylaminhydrochlorid og 526 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 1 time til dannelse af 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 1,66 g eddikesyreanhydrid, og blandingen
O
omrøres ved stuetemperatur i 1 time og opvarmes derpå til 100 C i 3 timer under omrøring. Efter fjernelse af eddikesyren indstilles remanensen til pH-værdi 7,5 med vandig natriumbicarbonatopløs-ning og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes to gange med vand, vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den tilbageblevne brune olie (2,6 g) chromatograferes på en kolonne med 78 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (12:1, v/v), hvorved fås 1,45 g af en olie. Olien krystalliseres ved triturering med en lille mængde af en blanding af di-isopropylether og diethylether og omkrystalliseres af en blanding af 9 ml diisopropylether og 1 ml ethanol, hvorved fås 840 mg 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 114 - 115°C. Yderligere en mængde på 560 mg fås fra filtratet ved at inddampe dette og at lade remanensen stå i en fryser.
Claims (2)
1 I r4 hvor R1 betegner phenyl, der er substitueret med nitro eller 2 halogen-C^_g-alkyl, R betegner C^_ g-alkoxycarbony1, C^_g-alkoxy--C1_g-alkoxycarbonyl, phenyl-C^g-alkoxy-C-^g-alkoxycarbonyl eller N-C^g-alkyl-N- (phenyl-C^g-alkyl) -amino-C^g-alkoxycarbonyl, R3 er C1_g-alkoxycarbonyl, og R1 er Cj^g-alkyl, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II # - r4 ™ CH=N-OH hvor R^", R2, R3 og R1 hver har den ovenfor angivne betydning, behandles med et dehydratiseringsmiddel·
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater med den almene formel I DK 152285B R1
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, 1 2 3 hvor R betegner 3-nitrophenyl, R og R hver betegner C, 1-6 -alkoxycarbonyl, og R betegner methyl.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB27945/75A GB1552911A (en) | 1975-07-02 | 1975-07-02 | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB2794575 | 1975-07-02 | ||
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 | ||
| DK298176 | 1976-07-01 | ||
| DK298176A DK298176A (da) | 1975-07-02 | 1976-07-01 | Fremgangsmade til fremstilling af 1,4-dihydropyrinderivater |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504781A DK504781A (da) | 1981-11-13 |
| DK152285B true DK152285B (da) | 1988-02-15 |
| DK152285C DK152285C (da) | 1988-10-10 |
Family
ID=27512914
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504781A DK152285C (da) | 1975-07-02 | 1981-11-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| DK374484A DK152359C (da) | 1975-07-02 | 1984-08-01 | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK374484A DK152359C (da) | 1975-07-02 | 1984-08-01 | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (2) | DK152285C (da) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK122885B (da) * | 1967-03-20 | 1972-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater. |
| DK132321B (da) * | 1971-04-10 | 1975-11-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridiner. |
| DK137722B (da) * | 1972-09-30 | 1978-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridin-polyestere |
| DK142869B (da) * | 1973-02-20 | 1981-02-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser. |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504781A patent/DK152285C/da active
-
1984
- 1984-08-01 DK DK374484A patent/DK152359C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK122885B (da) * | 1967-03-20 | 1972-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater. |
| DK132321B (da) * | 1971-04-10 | 1975-11-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridiner. |
| DK137722B (da) * | 1972-09-30 | 1978-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridin-polyestere |
| DK142869B (da) * | 1973-02-20 | 1981-02-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK504781A (da) | 1981-11-13 |
| DK152285C (da) | 1988-10-10 |
| DK374484D0 (da) | 1984-08-01 |
| DK374484A (da) | 1984-08-01 |
| DK152359C (da) | 1988-10-10 |
| DK152359B (da) | 1988-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4590097B2 (ja) | ジヒドロピリミジン類 | |
| US4145432A (en) | 6-acyloryalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives and a method of effecting vasodilation therewith | |
| DK160985B (da) | Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPS6341903B2 (da) | ||
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| DK160549B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| CZ78594A3 (en) | Heteroaryl amines functioning as acetylcholinesterase inhibitors, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| KR860001921B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| CZ396691A3 (en) | Diarylpiperidine esters of 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| JPS6339588B2 (da) | ||
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| HU176454B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| JPS6125711B2 (da) | ||
| HU192760B (en) | Process for preparing 4-/n-oxido-pyridyl/-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| US4782069A (en) | 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK152285B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater | |
| MORITA et al. | Synthesis and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. I | |
| US4898865A (en) | [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| JPH036140B2 (da) | ||
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
| US4435395A (en) | N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions |