DK152359B - 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents
6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152359B DK152359B DK374484A DK374484A DK152359B DK 152359 B DK152359 B DK 152359B DK 374484 A DK374484 A DK 374484A DK 374484 A DK374484 A DK 374484A DK 152359 B DK152359 B DK 152359B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- methyl
- give
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- BXXBVFRVFFREIX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carbonitrile Chemical class N#CC1=CCC=CN1 BXXBVFRVFFREIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- VDCOPELZZHTDMC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CCC=CN1 VDCOPELZZHTDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy Chemical group 0.000 description 77
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 68
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 47
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 12
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 9
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- YGFPTOGFJZRWJR-FPLPWBNLSA-N ethyl (z)-3-amino-4,4-diethoxybut-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)C(\N)=C\C(=O)OCC YGFPTOGFJZRWJR-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 5
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- HKKXMERPTDTZKU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=NO)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HKKXMERPTDTZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUOSSOIESHQUNV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-cyano-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FUOSSOIESHQUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COC(OC)C(=O)CC(=O)OC PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCKIFPDZMWSCOS-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC=1NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1C(=O)OCCOCC1=CC=CC=C1 NCKIFPDZMWSCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPYODDGLJIEXNR-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IPYODDGLJIEXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDAVBPXYCQLOTC-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QDAVBPXYCQLOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXWKHRSVYLEZSD-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-chloroethyl) 3-o-ethyl 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound ClCCOC(=O)C1=C(C)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XXWKHRSVYLEZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFOPEOIHRMNANE-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FFOPEOIHRMNANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXMHJJGBILFONO-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DXMHJJGBILFONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NKLGSLMRFLPKPH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NKLGSLMRFLPKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSGNPFXKJUPYQQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formyl-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DSGNPFXKJUPYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UMCJHGKNJGIJTM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(dimethoxymethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C(OC)OC)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UMCJHGKNJGIJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDSFINFJQATTD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UBDSFINFJQATTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- AIAYYSDLZSJGCY-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethoxy-2-[(2-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(OC)C(=O)C(C(=O)OC)=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AIAYYSDLZSJGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1 MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCl VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl acetate Chemical compound CCOCCOC(C)=O SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTFEZYXBULSPO-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GUTFEZYXBULSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USXVZDHUZYAHJQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCOCC1=CC=CC=C1 USXVZDHUZYAHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKRKUHUUKNPAJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCC1=CC=CC=C1 HHKRKUHUUKNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXRAHKUQQVLEI-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC=1NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1C(=O)OCCOCC1=CC=CC=C1 GBXRAHKUQQVLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHWDKKFIAIWGF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=NO)NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VMHWDKKFIAIWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCZZXMJHZOJCV-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KVCZZXMJHZOJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMBSMQALQQULTK-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UMBSMQALQQULTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRNUVJMJUBNRA-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RDRNUVJMJUBNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOJOPYUNEHPTPL-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NOJOPYUNEHPTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYUQIFDEHWGSJV-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-6-(hydroxyiminomethyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C=NO RYUQIFDEHWGSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIIAJWHYIISCX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JZIIAJWHYIISCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVPDTZGYUOCLZ-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PDVPDTZGYUOCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWAVJHLJITGBZ-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LKWAVJHLJITGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNLWQZDIXHYKS-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYNLWQZDIXHYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKLQDCTLYFKY-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XPPKLQDCTLYFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXRMUVYFHBWOP-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 3-o-ethyl 2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QFXRMUVYFHBWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRFJQYBODMXBTI-UHFFFAOYSA-N 6-(diethoxymethyl)-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(C)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XRFJQYBODMXBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDHMAGTNAWSJW-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SDDHMAGTNAWSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 0 CC1=C(*)C(*)C(*)=*[N+]1 Chemical compound CC1=C(*)C(*)C(*)=*[N+]1 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008063 acylals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GEQMKOUBYYFIIK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GEQMKOUBYYFIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXNWGTXAZZVRP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SGXNWGTXAZZVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKSWXZFULNTIZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(diethoxymethyl)-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GXKSWXZFULNTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIPGYUDAZZCLJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FWIPGYUDAZZCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXVKUDLSCITGFT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DXVKUDLSCITGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCJKCYAOCHBTQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(dimethoxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C(OC)OC)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ARCJKCYAOCHBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPXFYJYEDRYETQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=NO)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QPXFYJYEDRYETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUVYOHFAPKCTI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=NO)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XLUVYOHFAPKCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPXWLRGGWSBNM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KEPXWLRGGWSBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELLVUPPGAKMHN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RELLVUPPGAKMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DRLIDSQSAFUUIK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DRLIDSQSAFUUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-formyl-1,4-dihy-dropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hidtil ukendte 6-cyano-l,4-dihydropyridinderivater, som har vasodilatatorisk og antihypertensiv aktivitet.
6-Formyl-1,4-dihydropyridinderivaterne ifølge opfindelsen har den almene formel I
hvor R betegner phenyl substitueret med nitro eller halogen-C^_g- al kyl, 2 R betegner C^_g-alkoxycarbonyl, C^_g-alkoxy-C^_g-alkoxycarbonyl, phenyl-C.j_g-alkoxy-C.j_g-alkoxycarbonyl eller N-C^ g-alkyl-N-phen-yl-C^g-alkylamino-C^g-alkoxycarbonyl, 3 R betegner _g-alkoxycarbonyl, og 4 R betegner C^_g-alkyl.
De hidtil ukendte 6-cyano-l ,4-dihydropyridinderivater, som fremstilles under anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen, har den almene formel
12 3 .-4 hvor R , R , R og R’ har den ovenfor angivne betydning. De er omhandlet i DK-ans. nr. 5047/81.
Betydningen af betegnelserne, som er anvendt i definitionerne for symbolerne i de her angivne almene formler, fremgår af det følgende: C.j_ø-alkyl og C^_g-alkyldele kan være radikaler med en lige eller forgrenet og mættet carbonhydridkæde såsom methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, neopentyl eller hexyl.
C^_g-alkoxy og C^_g-alkoxydele kan være methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy og pentytoxy.
Halogen-C.j_g-alkyl kan være monohalogen-C^_g-alkyl såsom chlormeth-yl, brommethyl eller chlorpropyl; dihalogen-C^_g-alkyl såsom 1,2-dichlorethyl, 1,2-dibromethyl eller 2,2-dichlorethyl; og trihalogen-C.j_g-alkyl såsom trifluormethyl eller 1,2,2-trichlorethyl.
C^g-Alkoxyoarbonyl kan være methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl. Halo-gen-C^ g-alkoxycarbonyl kan være de halogenanaloge af de ovenfor angivne g-alkoxycarbonylgrupper (fx 2-bromethoxycarbonyl, 2-chlorethoxycarbonyl, 2(eller 3)-chlorpropoxycarbonyl, 2(eller 3)-brompropoxycarbonyl, 2,2-dichIorethoxycarbonyl eller 2,2,2-trichlor-ethoxycarbonyl). g-Alkoxy-C^_g-alkoxycarbonyl kan være 2-meth-oxyethoxycarbonyl, 2-ethoxyethoxycarbonyl eller 2(eller 3)-methoxy-(eller ethoxy)propoxycarbonyl. Phenyl-C^_g-alkoxy-C^ g-alkoxycarbonyl kan være 2-(benzyloxyl)ethoxycarbonyl eller 2(eller 3)-(benzyl-oxy)propoxycarbonyl N-C^ g-alkyl-N-phenyl-C-jg-alkylamino-C^_g-alk-oxycarbonyl kan være 2-(N-methyl-N-benzyIamino)ethoxycarbonyl.
Beskyttet formyl kan være acetaler, cycliske acetaler, thioacetaler, cycliske thioacetaler, cycliske monothioacetaler eller acylaler. Eksempler på beskyttet formyl er gem-di-C^_g-alkoxymethyl (fx dimethoxy-methyl, diethoxymethyl eller dipropoxymethyl); gem-C^_g-alkylendi-oxy-C^ g-alkyl (fx l,3-dioxolan-2-yl, 4-methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl eller 1,3-dioxan-2-yl); gem-di-C^_g-alkylthiomethyl (fx dimethylthiomethyl eller diethylthiomethyl); gem-C^_g-alkylendithiomethyl (fx 1,3-dithiolan-2-yl, 4-methyl-1,3-dithio-lan-2-yl, 4,5-dimethyl-l ,3-dithiolan-2-yl eller 1,3-dithian-2-yl); og gem-di-C.j_g-alkanoyloxymethyl (fx diacetoxymethyl eller dipropionyl-oxymethyl); eller 5- eller 6-leddet mættet 1-oxa-3-thioheterocyclyl-2-yl (fx 1,3-oxathiolan-2-yl, 4-methyl-l,3-oxathiolan-2-yl, 4,5-dimeth-yl-1,3-oxathiolan-2-yl eller 1,3-oxothian-2-yl).
6-Formyl-1,4-dihydropyridinderivater ifølge opfindelsen kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde:
II
12 3 4 hvor R , R , R og R hver er som defineret ovenfor, og 5 R er beskyttet formyl.
Hydrolysen kan udføres på konventionel måde, og fjernelse af fx beskyttelsesgrupper af acetaltypen og typen af cycliske acetaler udføres fortrinsvis ved en sur hydrolyse, dvs. i nærværelse af en syre såsom en uorganisk syre (fx saltsyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (fx myresyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre eller p-toluensulfonsyre); fjernelsen af beskyttelsesgrupper af thioacetalty-pen, typen af cycliske thioacetaler og typen af cycliske monothioacet-aler udføres fortrinsvis ved hydrolyse i nærværelse af tungtmetalsalt såsom mercurichlorid eller kobberchlorid; og fjernelsen af beskyttelsesgruppen af acylaltypen udføres fortrinsvis ved den ovenfor angivne sure hydrolyse eller en basisk hydrolyse, dvs. i nærværelse af en base såsom en uorganisk base (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat) eller en organisk base (fx natriummethoxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, kaliumethoxid, pyridin eller picolin). Disse hydrolysereaktioner kan udføres i et egnet konventionelt opløsningsmiddel såsom vand, acetone, methyleth-ylketon, dioxan, ethanol, methanol, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methyl-morpholin eller dimethylsulfoxid, eller en valgfri blanding deraf med vand eller en pufferopløsning deraf. Reaktionstemperaturen er ikke begrænset, og omsætningen udføres sædvanligvis under afkøling, ved stuetemperatur eller ved noget forhøjet temperatur.
Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ved en af fremgangsmåderne, der går ud på, at
1) en forbindelse med den almene formel III
III
13 5
hvor R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en aminoforbindelse med den almene formel IV
IV
2 4 hvor R og R hver har den ovenfor angivne betydning, eller 2) en blanding af et aldehyd med den almene formel 111' R1 - CHO 111’ hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, en ester af en β-ke-tosyre med den almene formel 111" R5 - COCH2 - R3 III" 3 5 hvor R og R hver har den ovenfor angivne betydning, og en amino-forbindelse med den almene formel IV lades reagere.
Udgangsforbindelsen med den almene formel III, som anvendes i omsætningen 1), kan være hidtil ukendt og kan fremstilles ved at omsætte aldehydet med den almene formel 111’ med β-ketosyreesteren med den almene formel 111" på kendt måde.
I de ovenfor angivne omsætninger 1) og 2) kan der anvendes ud- 4 5 gangsforbindelserne III, IH" og IV, hvor symbolerne R og R eventuelt ombyttes indbyrdes, og i sådanne tilfælde kan der fås den i det 2 3 væsentlige samme forbindelse med den almene formel II, når R og R er de samme grupper.
Med hensyn til omsætningen 1) kan udgangsforbindelsen med den almene formel III på grund af dobbeltbindingen i molekylet omfatte geometriske isomere såsom cis-trans-isomere. Sådanne cis-trans-isomere kan ækvilibreres, og der kan derfor som udgangsforbindelser anvendes en enkelt isomer eller en blanding af isomere med den almene formel III til fremstilling af den samme udgangsforbindelse med den almene formel 11.
Omsætningerne 1) og 2) kan udføres ved stuetemperatur eller under opvarmning med eller uden et egnet opløsningsmiddel såsom benzen, toluen, xylen, chloroform, carbontetrachlorid, methylenchlorid, ethyl-enchlorid, methanol, propanol, butanol, vand eller andre sædvanlige opløsningsmidler. Omsætningerne kan sædvanligvis aktiveres i nærværelse af et middel såsom en syre (fx eddikesyre), en base (fx pyridin eller picolin) eller i en sædvanlig pufferopløsning. Disse midler kan virke som reaktionsaktiverende midler og, når de er flydende, også som opløsningsmiddel. Omsætningerne kan også accelereres ved opvarmning. Reaktionsbetingelserne kan variere afhængigt af arten af anvendte reaktanter.
Visse af udgangsforbindelserne II, som kan angives ved den almene formel 11-1
11-1 hvor R^, R*^, R^ og R^ hver er som defineret ovenfor, og R^a er N-fC^gl-alkyl-N-Cphenyl-C^g-alkyD-amino-C^g-alkoxycarbonyl,
kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel V
V
13 4 5 hvor R , R , R og R hver er som defineret ovenfor, og 2b R er halogen-C^ g-alkoxycarbonyl, omsættes med N-C^_g-alkyl-N-(phenyl-C^_g-alkyl)amin.
Denne reaktion udføres i nærværelse eller fraværelse af en base såsom en uorganisk base (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhy-drogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumcarbonat eller kali-umcarbonat) eller en organisk base (fx N-methylpiperidin, triethyl-amin, pyridin, N-methylmorphorin eller Ν,Ν-dimethylanilin). Reaktionen kan udføres i et egnet opløsningsmiddel såsom chloroform, meth-ylenchlorid, benzen, acetone, ether, tetrahydrofuran, dimethylform-amid, methanol, ethanol eller propanoi. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur (fx under svag opvarmning eller under opvarmning) .
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse skilles og isoleres produktet, som fås ved omsætningen, fra reaktionsblandingen under anvendelse af metoder, der sædvanligvis anvendes til dette formål, og der kan anvendes rutinemæssigt anvendte rensningsmetoder, fx omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.
De på denne måde vundne forbindelser med den almene formel I omfatter stereoisomere på grund af tilstedeværelsen af mindst ét asymmetrisk carbonatom i 4-stillingen i 1,4-dihydropyridinkernen og kan foreligge i hver af de optiske isomere eller en racemisk blanding. Den racemiske forbindelse kan opspaltes til hver af de optiske isomere ved konventionelle måder til. racemisk opspaltning såsom opspaltning ved fraktioneret omkrystallisation af et salt af den racemiske forbindelse med en optisk aktiv syre (fx vinsyre eller camphersulfonsyre).
Som anført ovenfor er forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af 6-cyano-1,4-dihydro-pyridinderivater med den almene formel VI
VI
12 3 4 hvor R , R , R og R hver er som defineret ovenfor, hvilke forbindelser har vasodilaterende virkning og er nyttig til terapeutisk behandling af hypertension og cardiovaskulære sygdomme såsom coronar insufficiens, angina pectoris eller myokardial infarkt.
De ovennævnte 6-cyano-l ,4-dihydropyridinderivater med formlen VI kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema.
12 3 4 hvor R , R , R og R hver er som defineret ovenfor.
VII
VI
Med hensyn til en detaljeret beskrivelse af de ovennævnte reaktioner henvises der til nærværende ansøgnings stamansøgning, nemlig dansk patentansøgning nr. 5047/81.
Den farmakologiske aktivitet af 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivaterne med den almene formel VI demonstreres ved standardmetoder, dvs. ved intravenøs administration af de følgende 6-cyano-1,4-dihydropyr-idinderivater til hunde, som er anæstetiseret med pentobarbital, og bestemmelse af den coronare blodgennemstrømning. Forsøgsresultaterne er angivet nedenfor:
Forøgelse af coronarblodgennemstrømning (procent).
Værdierne er angivet procentvis sammenlignet med kontrol (29,5±5,5 ml/minut).
Forbindelse\Dosis yg/kg 64 250 1000 A 169 118 død B 185 215 144
Forbindelse A er kendt under det generiske navn "Nifedipin" og er allerede markedsført som et coronarvasodilatatorisk middel.
Andre farmakologiske data for 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivaterne med formlen VI er anført i dansk patentansøgning nr. 5047/81.
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende fremstillinger, eksempler og produktioner, hvor fremstillingen belyser fremstilling af beskyttede udgangsstoffer, og produktionerne belyser anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen ved fremstilling af de farmaceutisk aktive slutprodukter med formlen VI.
Fremstilling 1
En opløsning af 9,0672 g 2-nitrobenzaldehyd, 13,0944 g 4,4-diethoxy-aceteddikesyreethylester og 1 ml piperidin i 45 ml benzen tilbagesvales under azeotrop dehydratisering i 3 timer. Til den resulterende opløsning sættes vand, og opløsningen ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes tre gange med vand og tørres, og derefter fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvorved fås 2-(2-nitrobenzyl-iden)-4,4-diethoxyaceteddikesyreethylester. En blanding af den på ovenstående måde fremstillede forbindelse og 7,7496 g 3-aminocroton-syreethylester opvarmes i et oliebad (95-100°C) i 8 timer. Den resulterende blanding ekstraheres med diethylether, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet fjernes fra ekstrakten. Remanensen renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elue-ringsmiddel (benzenretylacetat = 20:1), hvorved fås 19,3 g olieagtigt diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyr-idin-3,5-dicarboxylat). Produktet krystalliseres i n-hexan, og krystallerne opsamles ved filtrering og omkrystalliseres derefter af en blanding af n-hexan og diethylether, hvorved fås den rene forbindelse med smeltepunkt 80-81,5°C. NMR-Spektrum (6, CDCI^), ppm: 1,16 (3H, t, J = 7Hz), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (6H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,4 - 4,4 (8H, m), 5,92 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,67 (1H, bred s), og 7,0 - 7,8 (4H, m).
Fremstilling 2
En opløsning af 3,0224 g 2-nitrobenzaldehyd, 4,3650 g 4,4-diethoxy-aceteddikesyreethylester og 240 mg piperidin i 12 ml benzen tilbagesvales under azeotrop dehydratisering i 80 minutter. Reaktionsblandingen lades henstå til afkøling, og der tilsættes ethylacetat. Blandingen vaskes to gange med vand og tørres. Opløsningsmidlet fjernes, hvorved fås 6,88 g af en orangegul olie. Olien holdes natten over i et køleskab, hvorved der fås krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering, hvorved fås 3,3690 g lysegule krystaller, der omkrystalliseres af diisopropylether, hvorved fås 2,2479 g 2-(2-nitrobenzyl-iden)-4,4-diethoxyaceteddikesyreethylester i form af et farveløst granulat med smeltepunkt 66-67,5°C. Produktet er en af de to isomere af 2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diethoxyaceteddikesyreethylester og giver signaler ved 5,23 ppm (methinproton) og 8,31 ppm (olef i nproton) på NMR-spektrum (δ, CDCI^). Filtratet kondenseres, og den resulterende brune olie indeholder de to isomere af 2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-di-ethoxy-aceteddikesyreethylester i et forhold på ca. 1:1 og giver signaler ved 4,93 og 5,23 ppm (methinproton) og 8,17 og 8,31 ppm (olefinproton) på NMR-spektrum (6, CDCI^).
En blanding af 2,4497 g af de på ovenstående måde vundne krystaller og 1,3508 g 3-aminocrotonsyreethylester opvarmes ved 75-82°C under omrøring under svagt formindsket tryk i 4 timer og opvarmes yderligere i 5 timer ved 105-108°C. Reaktionsblandingen afkøles og krystalliseres. De resulterende krystaller omkrystalliseres af en blanding af diisopropylether og n-hexan, hvorved fås 0,5128 g krystallinsk di-ethyl- (2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-diethoxymethyl-l ,4-dihydropy r-idin-3,5-dicarboxylat), der er identisk med det produkt, som fås under anvendelse af den i fremstilling 1 beskrevne fremgangsmåde.
Fremstilling 3
En opløsning af 2,27 g 3-nitrobenzaidehyd, 3,28 g 4,4-diethoxyacet-eddikesyreethylester og 0,2 ml piperidin i 15 ml benzen tilbagesvales under azeotrop dehydratisering i 3 timer. Den resulterende opløsning vaskes tre gange med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes fra reaktionsopløsningen, hvorved fås 6,0 g olieagtig 2-(3-nitrobenzyliden)-4,4-diethoxyaceteddikesyreethylester. En blanding af den på ovenstående måde fremstillede forbindelse og 1,94 g 3-aminocrotonsyreethylester opvarmes ved ca. 95-100°C i 7 timer og derefter ved ca. 120°C i 1,5 timer under omrøring. Efter afkøling ekstraheres den resulterende olie med ethylacetat, og eks- trakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet fjernes fra den resulterende opløsning, hvorved fis 7,8 g olie. Produktet renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen: ethylacetat = 20:1), hvorved fås 4,65 g diethyl-(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-diethoxymethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af et rent produkt. IR-Spektrum (film), υ (cm ^): 3400, 1690, 1615, 1530, 1480, 1350, 1280, 1200, 1090, 920 og 765.
NMR-Spektrum: (6, CDCy ppm: 1,23 (1,26 (12H, t, t, J = 7 Hz), 2,4 (3H, s), 3,5 - 3,86 (4H, m), 4,11 (4H, q, J = 7 Hz), 5,16 (IH, s), 6,82 (IH, bred), og 7,25 - 8,16 (4H, m).
Fremstilling 4
En blanding af 7,48 g 2-(2-trifluormethyIbenzyliden)-4,4-diethoxy-aceteddikesyreethylester og 2,582 g 3-aminocrotonsyreethylester opvarmes ved 130°C i 5 timer. Den resulterende blanding opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 9,8 g af en rød olie. Olien underkastes kolon nechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (en blanding af 20 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel diethylether), hvorved fås et olieagtigt produkt. Produktet omdannes til krystaller, som omkrystalliseres af en blanding af n-hexan og diethylether, hvorved fås krystallinsk diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-diethoxymethyl-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat) med smeltepunkt 82-83°C.
Fremstilling 5
En blanding af 3,02 g 2-nitrobenzaldehyd, 3,48 g aceteddikesyre-2-ethoxyethylester og 272,5 mg piperidin i 10 ml benzen tilbagesvales under azeotrop dehydratisering i 1,5 timer. Blandingen vaskes tre gange med vand og med en vandig natriumchloridopløsnmg, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Til den resulterende olie, nemlig 2-(2-nitrobenzyliden)aceteddikesyre-2-ethoxyethylester, sættes 4,77 g 3-amino-4,4-diethoxycrotonsyreethylester, og blandingen op- varmes under omrøring i 5 timer ved 110°C. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes tre gange med vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet renses den resulterende brune olie ved kolon nechromatografe-ring med et elueringsmiddel (en blanding af 10 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat), hvorved fås 3,18 g 2-ethoxyethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat i form af en olie. IR-Spektrum (film), υ (cm-1): 3420, 1730, 1695, 1650, 1610, 1530, 1480, 1355, 1275, 1210, 1100, 860, 830, 785, 752 og 715. NMR-Spektrum (6, CDCI^), ppm: 1 -1,37 (12H, m), 2,37 (3H, s), 3,28 - 4,3 (12H, m), 5,93 (IH, s), 6,2 (1H, s), 6,78 (IH, m) og 7,23 - 7,83 (4H, m).
Fremstilling 6 På i det væsentlige samme måde som beskrevet i ovenstående fremstilling 5 fås de følgende forbindelser:
Ud fra en blanding af 3,02 g 2-nitrobenzaldehyd, 4,72 g aceteddike-syre-2-benzyloxyethylester, 272,5 mg piperidin i 10,8 ml benzen fås 2-(2-nitrobenzyliden)aceteddikesyre-2-benzyloxyethylester, som yderligere behandles med 3-amino-4,4-diethoxycrotonsyreethylester, hvorved fås 4,80 g 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-dieth-oxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-benzyloxyethy lester i form af en olie. IR-Spektrum (film), υ (cm ^): 3400, 1700, 1650, 1610, 1530, 1480, 1355, 1273, 1205, 1090, 1055, 750 og 700. NMR-Spektrum (δ, CDCI^), ppm: 1,1 - 1,3 (9H, m), 2,32 (3H, s), 3,45 - 4,32 (10H, m), 4,46 (2H, s), 5,94 (1H, s), 6,2 (1H, s), 6,82 (1H, s), og 7,16 - 7,74 (9H, m).
Fremstilling 7
En blanding af 4,54 g 3-nitrobenzaldehyd, 5,23 g aceteddikesyre-2-ethoxyethylester og 85,2 mg piperidin i 15 ml benzen tilbagesvales under azeotrop dehydratisering i 3 timer. Den resulterende blanding vaskes med vand, en vandig mættet natriumchloridopløsning og vand i den angivne rækkefølge, tørres og koncentreres, hvorved fås 2-(3-nitrobenzyliden)aceteddikesyre-2-ethoxyethylester i form af en olie. Til det olieagtige produkt sættes 6,5 g 3-amino-4,4-diethoxycroton-syreethylester. Blandingen opvarmes ved 110°C i ca. 3 timer. Reaktionsblandingen opløses i ethylacetat, vaskes to gange med vand og tørres. Opløsningsmidlet fjernes fra blandingen, hvorved fås 15,58 g olie. Olien underkastes kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (en blanding af 10 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat), hvorved fås 8,09 g af et olieagtigt produkt. Det olieagtige produkt (0,93 g) behandles med en blanding· af n-hexan og diethylether, hvorved fås krystaller, som yderligere omkrystalliseres af en blanding af n-hexan og diethylether, hvorved fås 565,2 mg 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-di-hydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester i form af et gult granulat med smeltepunkt 99 - 100°C.
Fremstilling 8
En blanding af 16 g 2-(3-nitrobenzyliden)aceteddikesyre-2-chlorethyl-ester og 10,85 g 3-amino-4,4-diethoxycrotonsyreethylester opvarmes ved 100°C i 3 timer og lades henstå natten over ved stuetemperatur. De dannede krystaller opsamles ved filtrering, hvorved fås 7,02 g gule krystaller, og derefter underkastes filtratet kolon nechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (en blanding af 20 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat), hvorved fås 7,4 g olie. Olien lades henstå, hvorved fås 3,6 g krystaller, og forenes med de på ovenstående måde fremstillede krystaller (7,02 g). Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af n-hexan og diethylether, hvorved fås 2-methyI-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-chlorethylester med smeltepunkt 96-97°C.
Fremstilling 9
En blanding af 8,5 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-chlorethylester, 2,70 g N-methylbenzylamin og 2,6 g triethylamin i 40 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 56 timer. Efter fjernelse af ethanolet opløses remanensen i en blanding af ethylacetat og vand. Den organiske fase fraskilles og vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 11 g af en olie. Olien underkastes kolonnechromatografering på silicagel med et elue-ringsmiddel (en blanding af 10 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel diethylether), hvorved fås 7,35 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-eth-oxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester i form af en olie. IR-Spektrum (film), υ (cm'1): 3400, 1700, 1690, 1610, 1523, 1475, 1350, 1275, 1197, 1092, 1055, 755 og 698.
NMR-Spektrum (δ, CDCIg + D20), ppm: 1,21 (9H, t, J = 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5 (2H, s), 3,65 (2H, q, J = 7 Hz), 3,66 (2H, q, J = 7 Hz), 4,1 (2H, q), 4,18 (2H, t, J = 6 Hz), 5,18 (IH, s), 6,2 (1H, s), 6,86 (IH, s) og 7,16 - 8,16 (4H, m).
Fremstilling 10
En blanding af 15,19 g methyl(2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-dimethoxy-acetoacetat) og 6,50 g methyl(3-aminocrotonat) opvarmes til 60-63°C i 6 timer,· og til 100-105°C i 4 timer og 45 minutter. Den resulterende krystallinske masse tritureres med methanol og opsamles ved filtrering til dannelse af 12,04 g dimethyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-dimeth-oxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat)krystaller. 1,07 g af de således vundne krystaller omkrystalliseres af 5 ml methanol, hvorved fås 0,93 g rene krystaller med smeltepunkt 132-133°C.
NMR-Spektrum (δ, CDCIg) ppm: 2,36 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,66 (3H, s), 5,76 (1H, s), 5,99 (IH, s), 6,85 (IH, bred s) og 7,1 - 7,8 (4H, m).
Fremstilling 11
En blanding af 6,8009 g 2-nitrobenzaldehyd, 8,7204 g methyl-(4,4-di-methoxyacetoacetat), 0,5405 g eddikesyre og 0,4598 g piperidin i 30 ml benzen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer under azeotrop dehydratisering. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml benzen, den vaskes to gange med vand og med fortyndet vandig natriumbi-carbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk til dannelse af 15,23 g ri olieagtig methyl(2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-di-methoxyacetoacetat).
En blanding af 15,23 g af den således vundne rå olie og 6,6840 g ethyl(3-aminocrotonat) opvarmes til ca. 65°C i 6 timer og derefter til 98-100°C i 5 timer. Den resulterende viskose brune olie opløses i ethylacetat, opløsningen vaskes tre gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås 19,40 g brun olie. Den tilbageblevne olie krystalliseres ved triturering med 10 ml methanol til dannelse af 12,77 g ethyl(2-meth-yl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyM ,4-dihy-dropyridin-3-carboxylat) i form af et gulligt krystallinsk pulver. Yderligere 0,53 g krystaller udvindes fra moderluden. Ved omkrystallisation af methanol fås gullige granuler med smeltepunkt 122-124°C.
NMR-Spektrum (δ, CDCIg) ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,38 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 7,5Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,5Hz), 5,83 (1H, s), 5,98 (1H, s), 6,77 (IH, bred s) og 7,1 - 7,85 (4H, m).
Fremstilling 12
Til en opløsning af 6,80 g 2-nitrobenzaldehyd, 8,72 g methyl(4,4-di-methoxyacetoacetat) og 0,54 g eddikesyre i 30 ml benzen sættes 0,46 g piperidin og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer under azeotrop dehydratisering. Reaktionsblandingen fortyndes efter afkøling med 100 ml benzen, vaskes tre gange med vand og med fortyndet vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås 14,73 g olieagtigt methyl(2-(2-ni-trobenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetat).
En blanding af 14,70 g af den ovenfor vundne olie og 7,09 g isoprop-yl(3-aminocrotonat) opvarmes til 60-63°C i 2 timer og til 85-90°C i ca. 10 timer. Reaktionsblandingen behandles med ethylacetat til dannelse af gullige krystaller, som opsamles ved filtrering og vaskes med meth-anol. Filtratet inddampes, og remanensen behandles med methanol til yderligere dannelse af krystaller. Den samlede krystalmængde (11,10 g) omkrystalliseres af methanol, hvorved fås rene krystaller af isopropyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) med smeltepunkt 143-145°C. NMR-Spektrum (δ, CDCI^) ppm: 0,99 (3H, d, J = 6Hz), 1,24 (3H, d, J = 6Hz), 2,39 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,96 (IH, hept., J = 6 Hz), 5,88 (IH, s), 5,96 (1H, s), 6,82 (IH, s) og 7,1 - 7,8 (4H, m).
Fremstilling 13
Til en blanding af 7,56 g 3-nitrobenzaldehyd, 9,69 g methyl(4,4-di-methoxyacetoacetat) og 600 mg eddikesyre i 25 ml benzen tilsættes i fem lige store portioner 851 mg piperidin i 5 ml benzen hver 20. minut, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer under azeotrop dehydratisering. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med 50 ml benzen, vaskes to gange med fortyndet vandig natriumbicarbonatopløsning, vaskes med vand og mættet vandig natriumchlorid-opløsning i den nævnte rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås 17,82 g methyl(3-nitrobenzyliden)-4,4-dimethylacetoacetat i form af en rå rødligbrun olie, som anvendes til den følgende reaktion uden yderligere rensning. En blanding af 17,82 g af den ovennævnte olie og 6,33 g methyl(3-aminocrotonat) opvarmes til 60-65°C i 4 1/2 time og til 100-105°C i 8 timer og 45 minutter. Reaktionsblandingen chromato-graferes på en kolonne med 440 g silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (10:1, v/v), hvorved fås 10,46 g krystallinsk dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-dimethoxymethyl- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat). 720 mg af de således vundne krystaller omkrystalliseres af 10 ml diisopropylether, hvorved fås 560 mg rent produkt med smeltepunkt 99-100°C.
NMR-Spektrum (δ, CDCIg) ppm: 2,47 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,25 (IH, s), 6,1 (IH, s), 6,98 (IH, bred s) og 7,38 - 8,17 (4H, m).
Fremstilling 14
Til en opløsning af 4,53 g 3-nitrobenzaldehyd, 7,79 g 2-benzyloxy-ethylacetoacetat og 360 mg eddikesyre i 15 ml benzen sættes en opløsning af 306 mg piperidin i 5 ml benzen, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2,5 timer under azeotrop dehydratisering. Reaktionsblandingen lades afkøle og fortyndes med 50 ml benzen, vaskes med vand, fortyndet vandig natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås 12,58 g 2-benzyIoxyethyl(2-(3-nitrobenz-yliden)-acetoacetat i form af en brun olie. En blanding af 12,58 g af den ovenfor vundne olie og 8,47 g ethyl(3-amino-4,4-diethoxycroton-at) opvarmes til 100-102°C i 4 timer og til 110-115°C i 6,5 timer. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i ethylacetat, opløsningen vaskes to gange med vand og med mættet vandig natriumchloridopløs-ning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den tilbageblevne brune olie (19,04 g) chromatogra-feres på en kolonne med 570 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (13:1, v/v), hvorved fås 9,64 g 2-benzyloxy-ethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl- 1.4- dihydropyridin-3-carboxylat) i form af en olie.
NMR-Spektrum (6, CDCIg) ppm: 1,17 (6H, t, J = 7Hz), 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 2,35 (3H, s), 3,43 - 4,4 (10H, m), 4,5 (2H, s), 5,18 (IH, s), 6,86 (IH, bred s) og 7,33 - 8,13 (9H, m).
Fremstilling 15
En blanding af 8,0 g 4,4-dimethoxy-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat og 4,07 g isopropyl-3-aminocrotonat blev opvarmet ved 70°C i 1 time under omrøring, og omrøringen blev fortsat ved 100°C i 1 time og ved 120°C i yderligere 2,5 time. Efter opløsning af reaktionsblandingen i ethylacetat blev opløsningen vasket med vand og en vandig opløsning af natriumchlorid, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 11,03 g af æn gulorange olie af isopropylesteren af 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre.
NMR-Spektrum (δ (CDCI^) ppm: 1,13 (d, J = 7,0Hz), *1,27 (d, J = 7,0Hz (6H), 2,40 (3H, s), 3,47 (s) +3,50 (s) (6H), 3,69 (3H, s), 5,0 (1H, heptet, J = 7,0Hz), 5,17 (IH, s), 6,04 (IH, s), 6,92 (1H, bred s), 7,2-8,2 (4H, m).
EKSEMPEL 1
Til en opløsning af 1,1563 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i 10 ml acetone sættes 2,5 ml 6N saltsyre, og der omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fjernelse af acetonet sættes vand til remanensen, og der neutraliseres med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Det udfældede faste stof opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres derefter, hvorved fås 0,9407 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitro-phenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5~dicarboxylat) i form af et gulligt pulver. Produktet omkrystalliseres af en blanding af ethanol og n-hexan, hvorved fås det rene produkt med smeltepunkt 101-103°C.
EKSEMPEL 2
Til en opløsning af 462,5 mg diethyl-(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i 4r;ml acetone sættes 0,4 ml 6N saltsyre, og der omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter omsætningen fjernes opløsningsmidlet fra den resulterende opløsning. Til remanensen sættes vand, og remanensen pulveriseres. Pulveret opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 360 mg diethyl-(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat) med smeltepunkt 130-133°C.
EKSEMPEL 3
Til en opløsning af 5,2 g diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphen-yl)-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat i 5 ml acetone sættes 5 ml 6N saltsyre, og der omrøres ved stuetemperatur i ca. 1,5 timer. Efter fjernelse af acetonet sættes vand til remanensen, og den resulterende vandige opløsning ekstraheres to gange med ethylaeetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes derfra, hvorved fås 4,2 g diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluor-methylphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af en rødlig olie. IR-Spektrum (nujol), υ (cm ): 3350, 1700, 1640, 1605, 1480, 1370, 1308, 1200, 1100, 1035, 950 og 763.
NMR-Spektrum (6, CDCI^ + D2O), ppm: 1,2 (6H, t, J = 7Hz), 2,4 (3H, s), 3,92 - 4,38 (4H, m), 5,72 (IH, s), 7,06 (1H, s) og 7,24 -7,62 (4H, m).
EKSEMPEL 4
Ud fra en blanding af 1,9 g 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarb-onyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxy-ethylester i 19 ml acetone og 1,9 ml 6N saltsyre fås under anvendelse af i det væsentlige samme metode som beskrevet i eksempel 2, 1), krystallinsk 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-formyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester med smeltepunkt 107-108°C (omkrystalliseret af diisopropylether).
EKSEMPEL 5
Ud fra en blanding af 2,5 g af 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxy-carbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihyd ropy ridi n-3-carboxylsy re-2-benz-yloxyethylester i form af en olie i 25 ml acetone og 2 ml 6N saltsyre fås på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2, 6), 2,05 g 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-formyl-1,4-di-hydropyridin-3-carboxylsyre-2-benzyloxyethylester i form af en rødlig olie. IR-Spektrum (film), u (cm'1): 3380, 1695, 1532, 1485, 1277, 1210, 1100, 1040, 860 og 750.
NMR-Spektrum (6, CDCy, ppm: 2,40 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,08 (IH, s) og 10,40 (IH, s).
EKSEMPEL 6
Til en opløsning af 5,85 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarb-onyl-6-diethoxymethyl-T, 4-dihyd ropy ridin-3-carboxylsy re-2-ethoxy-ethylester i 60 ml acetone sættes 3 ml 6N saltsyre, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i ca. 2 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og til remanensen sættes vand. Blandingen ekstraheres to gange med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med en vandig natriumchloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås 5,7 g af en rødlig olie, der omdannes til krystaller. Krystallerne pulveriseres med en blanding af n-hexan og diethylether, og det resulterende pulver (4,81 g) opsamles ved filtrering. Pulveret (1,81 g) omkrystalliseres af en blanding af diethylether og ethylacetat, hvorved fås 1,2 g 2-methyl-4-(3-nitro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihyd ropy ridi n-3-carboxylsy-re-2-ethoxyethylester i form af et orangegult granulat med smeltepunkt 100-101°C.
EKSEMPEL 7
Til en opløsning af 7,25 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarb-onyl-6-diethoxymethyl-l, 4-dihyd ropy ridi n-3-carboxylsyrer2-(N-meth- yl-N-benzylamino)-ethylester i 70 ml acetone sættes 7 ml 6N saltsyre, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand, hvorved fås et olieagtigt produkt. Den vandige blanding gøres alkalisk ved tilsætning af pulverformigt natriumhydrogencarb-onat og ekstraheres derefter med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås 5,8 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbon-yl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-methyl-N-benzyl-amino)-ethylester i form af en rødlig olie. NMR-Spektrum (6, CDCI^ + D20), ppm: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,51 (2H, s), 3,95 - 4,42 (2H, t), 3,95 - 4,42 (2H, q), 5,28 (1H, s), 7,08 (IH, s), 7,28 - 8,12 (4H, m) og 10,54 (1H, s).
IR-Spektrum (film), υ (cm ^): 3350, 1735, 1700, 1690, 1635, 1600, 1525, 1480, 1350, 1279, 1215, 1100, 1030 og 735.
EKSEMPEL 8
En opløsning af 10,68 g dimethyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-dimeth-oxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i 110 ml acetone blandes med 10 ml 6N saltsyre, og blandingen omrøres ved 25°C i 3 timer, hvorefter den neutraliseres med vandig natriumbicarbonatopløsning, og acetonet destilleres af ved reduceret tryk. Det resulterende rødliggule olieagtige bundfald størkner og findeles, det frafiltreres, vaskes med vand og lufttørres natten over, hvorved fås 9,33 g di-methyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af rå krystaller.
NMR-Spektrum (δ, CDCIg) ppm: 2,41 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,88 (1H, s), 7,10 (IH, bred s), 7,2 - 7,9 (4H, m) og 10,43 (IH, s).
t EKSEMPEL 9
Til en opløsning af 10,5 g isopropyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyM ,4-dihydropyridin-3-carboxyl-at) i 105 ml acetone sættes 15,5 ml 6N saltsyre, og blandingen omrøres derefter i 2 timer ved 25°C. Efter afdampning af acetonet fortyndes den resulterende opløsning med 50 ml vand, opløsningen gøres basisk med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres derpå med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes to gange med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den rødliggule olieagtige remanens (11,08 g) tritureres med en blanding af diethylether og n-hexan til dannelse af 8,94 g isopropyl-(2-methyl-4-(2-nitrophen-yl)-5-methoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af et gulligt krystallinsk pulver.
NMR-Spektrum (6, CDCIg) ppm: 0,97 (3H, d, J = 6Hz), 1,21 (3H, d, J = 6Hz), 2,43 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,97 (1H, hept., J = 6Hz), 6,00 (1H, s), 6,95 (IH, bred s), 7,2 - 7,9 (4H, m) og 10,38 (IH, s).
EKSEMPEL 10
Til en opløsning af 7,5 g dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-di-methoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i 75 ml acetone sættes 7,5 ml 6N saltsyre, og blandingen omrøres derpå ved stuetemperatur i 6 timer. Det bundfald, som fældes ud under reaktionen, filtreres fra, hvorved fås 2,26 g dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af gullige krystaller, filtratet indstilles til pH-værdi 7,5 - 8 med vandig natriumbicarbonatopløsning, hvorefter acetonet destilleres af under reduceret tryk, hvorved fås yderligere 3,84 g af det samme produkt i form af orangegule krystaller (totalt udbytte 6,1 g). En lille portion af det første udbytte omkrystalliseres af methanol, hvorved fås rene krystaller med smeltepunkt 157-157,5°C.
NMR-Spektrum (δ, CDCIg) ppm: 2,48 (3H, s), 3,7 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,3 ΠΗ, s), 7,13 - 8,17 (5H, m) og 10,5 (IH, s).
EKSEMPEL 11
Til en opløsning af 6,0 g 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophen-yl)-5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihyd ropy ridi n-3-carboxyl-at) i 60 ml acetone sættes 6 ml 6N saltsyre, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen indstilles til pH-værdi 7,5 - 8 med vandig natriumbicarbonatopløsning, og acetonet destilleres af under reduceret tryk. Den resulterende opløsning fortyndes med 150 ml vand til udskillelse af olieagtige bundfald, der ekstraheres to gange med ethylacetat (henholdsvis 100 ml og 50 ml). Den organiske fase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås 5,02 g 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-form-yl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af en olie.
NMR-Spektrum (δ, CDCIg) ppm: 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 2,41 (3H, s), 4,5 (4H, s), 3,5 - 4,4 (6H, m), 5,29 (1H, s), 7,3 - 8,15 (10H, m) og 10,45 (IH, s).
EKSEMPEL 12 På i det væsentlige samme måde som i eksempel 11 fremstilledes iso-propy lesteren af 6-formy!-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophen-yl)-1,4-dihyd ropy ridin-3-carboxylsyre.
NMR-Spektrum (δ (CDCIg) ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,40 (3H, s), 4,0 - 4,6 (6H, m), 5,71 (IH, s), 6,7 - 7,7 (10H, m), 10,26 (IH, s).
Produktion 1
En blanding af 870 mg diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 112,1 mg natriumcar- bonat og 147 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 5 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fjernelse af ethanolet sættes vand til remanensen, og opløsningen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 0,992 g dejagtig olie. Olien renses ved kolon nechromato-grafering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 10:1), hvorved fås 0,52 g diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphen-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af et gult pulver.
IR-Spektrum (nujol), v (cm : 3410, 1695, 1680, 1655, 1483, 1445, 1370, 1309, 1221, 1106, 1090, 1057, 1034, 1010, 985 og 772. NMR-Spektrum (5, CDCl^), ppm: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35 (3H, s), 3,8 - 4,4 (4H, m), 5,64 (IH, bred s), 6,91 (IH, bred s), 7,2 - 7,7 (4H, m), 8,4 (IH, bred s) og 8,8 (IH, s).
Forbindelsen omdannes til den tilsvarende 6-cyanoforbindelse som angivet i produktion 5 eller 6.
Produktion 2
Til en opløsning af 1,23 g diethyl-(2-methyl-4-(2-tri-f luormethylphenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyj.at) og 250,2 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 5 ml ethanol sættes en opløsning af 190,8 mg natriumcarbonat i 1,5 ml vand. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og koncentreres under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås en olie. Olien krystalliseres med n-hexan, hvorved fås 1,09 g diethyl-(2tmethyl-4-(2--trifluormethylphenvl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin- -3,5-dicarboxylat) i form af rå krystaller.
Forbindelsen omdannes til den tilsvarende 6-cyanoforbindelse ssorn angivet i produktion 5 eller 6.
Produktion i
Til en blanding af 1,015 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-etho-xycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-me-thyl-N-benzylamino)-ethylester og 116,8 mg hydroxylamin-hydro-chlorid i 3 ml ethanol sættes langsomt dråbevis en opløsning af 127,2 mg natriumcarbonat i 1 ml vand, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 50 minutter. Ethanolet afdestilleres under reduceret tryk, til remanensen sættes vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumchloridopløsning, tørres og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved fås 1,01 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5--ethoxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3-carbo-xylsyre-2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylester i form af en gul olie. IR-Spektrum (film), V (cm ^): 3350, 1690, 1460, 1375, 1348, 1205, 1098, 1044, 738, 720 og 700.
NMR-Spektrum (δ, CDCl^), ppm: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 3,58 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6 Hz), 5,14 (IH, s), 7,1 -8,1 (10H, m) og 8,97 (IH, s).
Forbindelsen omdannes til den tilsvarende 6-cyanoforbindelse som angivet i produktion 8.
Produktion 4
En blanding af 2,03 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 417 mg hydroxyl-amin-hydrochlorid og 861,4 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sættes 1 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 90 minutter og tilbagesvales i yderligere 1 time. Eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk, til den resulterende remanens sættes vand, og den vandige blanding indstilles på en pH-værdi på 7 - 8 med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved fås en olie. Olien underkastes kolonnechromatografering på sili-cagel med et elueringsmiddel (en blanding af 4 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat). Det resulterende olieagtige produkt (1,7 g) krystalliseres ved behandling med en blanding af diethylether og n-hexan (1,5 g). Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås 1,23 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 126 -127,5°C.
Produktion 5
En opløsning af 0,49 g pulverformigt diethyl-(2-methyl- -4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat) og 1,5 ml thionylchlorid i 1,5 ml tørt diethylether omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter ind-dampning af den resulterende opløsning til tørhed sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 0,39 g af en brun olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 5:1) og krystalliseres ved behandling med n-hexan, hvorved fås 50 rag gult pulver. Pulveret omkrystalliseres af en blanding'af diethylether og n-hexan, hvorved fås krystallinsk diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) med smeltepunkt 140 - 143°C.
Produktion 6
En blanding af 1,09 g krystallinsk diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat) og 1,319 g N^’-dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml pyridin opvarmes og tilbagesvales i 6,5 timer. Efter fjernelse af pyridinet sættes fortyndet saltsyre til remanensen, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og det uopløste produkt frafiltreres. Filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 1,09 g af en brun olie. Olien renses ved kolonnechro-matografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 10:1), hvorved fås 720 mg olie. Olien krystalliseres ved behandling med n-hexan, og bundfaldet opsamles ved filtrering og vaskes med n-hexan, hvorved fås 610 mg gult pulver. Pulveret omkrystalliseres af en blanding af ether og n-hexan, hvorved fås rent diethyl-(2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), der identificeres med en autentisk prøve, smeltepunkt 140 - 143°C.
Produktion 7
En blandinc; af 205,7 mg diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluor- methylphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 82 mg natriumacetat og 40 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 1,5 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 0,1 ml eddikesyreanhydrid omrøres opløsningen ved stuetemperatur i 1,5 timer og opvarmes derefter under tilbagesvaling i 1 time. Til den resulterende opløsning sættes vand, og opløsningen ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 201 mg olie. Olien renses ved kolonnechroma-tografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzensethylace-tat = 5:1), hvorved fås 172,4 mg ren olie. Olien krystalliseres ved behandling med n-hexan, hvorved fås 118 mg pulverformig diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4-dihydro-pyridin-3, 5-dicarboxylat).
Produktion 8
En blanding af 0,91 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxy-carbonyl-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre--2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester og 0,987 g N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimid i 5 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter fjernelse af pyridinet under reduceret tryk sættes vand til remanensen. Blandingen ekstraheres med ethylacetat. Det uopløste produkt frafiltreres, og filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 1,6 g rød olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 2:1), hvorved fås 0,68 g 2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cya-no-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methylamino)--ethylester i form af en rødlig olie. IR-Spektrum (nujol), v (cm*"1) : 33.20, 3250 (skulder), 2240, 1708, 1685, 1525, 1500, 1345, 1293, 1210, 1100, 1030, 780, 735 og 700.
NMR-Spektrum (δ, CDCl^), ppm: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, s), 3,9 - 4,3 (4H, q (CH2CH3), t (COOCS2CH2N)), 5,26 (IH, s) og 7,1 - 8,2 (10H, m) .
Det på ovenstående måde fremstillede produkt opløses i diethyl-ether. Efter tilsætning af ethanolisk saltsyre til opløsningen inddampes opløsningen til tørhed. Remanensen pulveriseres med n-hexan, og det udfældende pulver opsamles ved filtrering. Pulveret omkrystalliseres af vandigt ethanol, hvorved fås 4£0,8 mg gule rene krystaller af den pågældende hydrochloridforHindelse, smeltepunkt 228 - 229°C.
Produktion 9
En blanding af 253,8 itig 2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5-ethoxy-carbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-ben-zyl-N-methylamino)ethylester, 82 mg natriumacetat og 40 mg hydro-xylamin-hydrochlorid i 1 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter.'Efter tilsætning af 0,1 ml eddikesyreanhydrid omrøres opløsningen ved stuetemperatur i 1 time og opvarmes derefter under tilbagesvaling i 1 time. Til reaktionsblandingen sættes vand, og opløsningen neutraliseres med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres derefter med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved fås 250 mg (kvantitativt) 2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3--carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester i form af en olie, der identificeres med en autentisk prøve.
Produktion 10
En b-landing af 3,00 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycar-bonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethyl-ester, 0,5547 g hydroxylamin-hydrochlorid og 1,1382 g natriumacetat i 10 ml eddikesyre omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur.
Til blandingen sættes 1,4 ml eddikesyreanhydrid, og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur og tilbagesvales i 1 time. Eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk, og der sættes vand til remanensen. Den resulterende blanding neutraliseres med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en vandig mættet natriumchloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, og det viskose olieagtige produkt (3,19 g) underkastes kolonnechromatografering på silieagel med et elueringsmiddel (en blanding af 5 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat), og der fås fra fraktionen, som indeholder det pågældende produkt, 1,74 g af en gul olie. Olien omdannes til 1,56 g krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af benzen, hvorved fås 1,5 g 2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3--carboxylsyre-2-ethoxyethylester.l/3benzen i form af et gult pulver med smeltepunkt 89 - 91°C. Det vundne gule pulver omkrystalliseres yderligere af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås krystallinsk 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbony1-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester med smeltepunkt 115 - 116°C.
Produktion 11
En blanding af 1,9418 g diethyl-(2-methyl-4-(3-riitrophenyi)--6-formyl-l,4-dihydropyr.idin-3,5-dicarboxylat) , 399,6 mg hydroxyi-amin-hydrochlorid og 820 mg natriumacetat i 7,5 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 1 ml eddikesyreanhydrid omrøres den resulterende blanding i 1 time ved stuetemperatur og tilbagesvales i yderligere 1 time. Eddikesyren afdestilleres, og til remanensen sættes vand. Den resulterende vandige blanding neutraliseres med en vandig mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning. Et udfældet olieagtigt produkt ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natrium-chloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås 2,0103 g af en orangegul olie. Olien omdannes til krystaller, og krystallerne omkrystalliseres af en blanding af diethylether, ethylacetat og n-hexan, hvorved fås 0,9119 g af et gult pulver. Pulveret opløses i en blanding af 5 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat og filtreres på silicagel, hvorved fås 1,02 g krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af benzen og diethylether, hvorved fås 0,8497 g diethyl-- (2-™ethy 1-4- (3-nitrophenyl) -6-cyano-l, 4-dihydropyridin-3,5-dicar-box at) i form af et gult granulat med smeltepunkt 174 - 177°G<,
Produktion 12
Ud fra en blanding af 2,0 g 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5--ethoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ben-zyloxyethylester i form af en rød olie, 336,9 mg hydroxylamin--hydrochlorid og 662,9 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre og 1,5 ml eddikesyreanhydrid fås på analog måde som beskrevet i eksempel 4, 2), 767 mg krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af benzen og diethylether, hvorved fås 450 mg 2-methyl-4-(2--nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3-car-boxylsyre-2-benzyloxyethylester i form af svagt gule krystaller med smeltepunkt 139 - 140°C (yderligere omkrystalliseret af en blanding af diethylether og n-hexan).
Produktion 13
Ud fra en blanding af 900 mg 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5--ethoxycarbonyl-6-formy1-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-etho-xyethylester, 167 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 341 mg natriumacetat i 7 ml eddikesyre og 1 ml eddikesyreanhydrid fås under anvendelse af i det væsentlige samme metode som beskrevet i produktion 4, 420 mg krystallinsk 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycar- bonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester med smeltepunkt 129 - 130,5°C (omkrystalliseret af en blanding af diethylether og n-hexan).
Produktion 14
En blanding af 3,6 g dimethyl(2-methy1-4-(2-nitrophenyl)-6--formy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) , 7 64 mg hydroxyl-aminhydrochlorid og 1,06 g natriumacetat i 20 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter til dannelse af dimethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 3,37 g eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og opvarmes derpå til 100°C i 3 timer under omrøring. Efter fjernelse af eddikesyren indstilles remanensen til pH-værdi 7.5 med vandig natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes to gange med vand og med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den resulterende olie (3,80 g) chromatograferes på en kolonne med 110 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1, v/v), hvorved fås 2.05 g krystaller, som omkrystalliseres af en blanding af 12 ml ethylacetat og 6 ml n-hexan, hvorved fås 1,19 g dimethyl(2-methy1--4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af gule granuler med smeltepunkt 170,5 - 171,5°C.
NMR-Spektrum (<5, CDCl^l ppm: 2,37 (3H, s), 3,6 (3H, s) 3,7 (3H, s), 5,9 (IH, s) og 7,34 - 7,83 (4H, m).
Produktion 15
En blanding af 3,88 g isopropyl(2-methy1-4-(2-nitrophenyl)-5-me-thoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat), 0,7644 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0664 g natriumacetat i 20 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 1 time til dannelse af isopropyl-(2-methy1-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbony1-6-hydroxyiminome-thyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 3,37 g eddikesyreanhydrid, og blandingen opvarmes til 95 -100°C i 6 timer. Efter fjernelse af eddikesyren tilsættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge, tørres over roagnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den tilbageblevne olie (3,69 g) chromatograferes på en kolonne med 100 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (5:1, v/v), hvorved fås 2,0 g isopropyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af en olie, som lades stå i en fryser i adskillige dage til krystallisation. Der omkrystalliseres af methanol, hvorved fås rene krystaller med smeltepunkt 175,5 - 176,5°C.
NMR-Spektrum ( <S, CDCI3) ppm: 0,91 (3H, d, J = 6Hz) , 1,17 (3H, d, J = 6Hz), 2,33 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,9 (IH, hept., J = 6Hz), 5,95 (IH, s), 6,8 (IH, bred s) og 7,23 - 7,85 (4H, m).
Produktion 16
En blanding af 2,0 g dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-for-myl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 424,3 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 591,8 mg natriumacetat i 12 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 80 minutter til dannelse af dimethyl(2-methyl--4-(3-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 1,87 g eddikesyrean-hydrid, og blandingen opvarmes til 110°C i 3,5 timer under omrøring Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af en krystallinsk masse, som neutraliseres ved behandling med fortyndet vandig na-triumbicarbonatopløsning, og den krystallinske masse pulveriseres, frafiltreres og vaskes grundigt med vand, hvorved fås 1,92 g krystaller. Ved oickrystallisation af en blanding af methanol og ethylacetat fås 1,04 g dimethyl(2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano--l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 206 - 207°C. En yderligere mængde på 0,6 g fås fra den ovennævnte moderlud fra omkrystallisationen. · NMR-Spektrum (6, CDC13) ppm: 2,4 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,12 (IH, s), 6,76 (IH, bred s) og 7,36 - 8,1 (4H, m).
Produktion 17
En blanding af 2,44 g 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat), 377 mg hydroxylaminhydrochlorid og 526 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 1 time til dannelse af 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6- -hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 1,66 g eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og opvarmes derpå til 100°C i 3 timer under omrøring. Efter fjernelse af eddikesyren indstilles remanensen til pH-værdi 7,5 med vandig natriumbicarbonatopløs-ning og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes to gange med vand, vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den tilbageblevne brune olie (2,6 g) chromatograferes på en kolonne med 78 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (12:1, v/v), hvorved fås 1,45 g af en olie. Olien krystalliseres ved triturering med en lille mængde af en blanding af di-isopropylether og diethylether og omkrystalliseres af en blanding af 9 ml diisopropylether og 1 ml ethanol, hvorved fås 840 mg 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 114 - 115°C. Yderligere en mængde på 560 mg fås fra filtratet ved at inddampe dette og at lade remanensen stå i en fryser.
NMR-Spektrum (δ, CDC13) ppm: 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 2,37 (3H, s), 3,65 (2H, t), 4,13 - 4,35 (4H, m), 4,5 (2H, s), 5,21 (IH, s) og 7,2 - 8,1 (9H, m).
Produktion 18
Til en opløsning af 4,5 g 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxyl-syreisopropylester i 35 ml eddikesyre sættes 0,97 g hydro-xylaminhydrochlorid og 1,43 g natriumacetat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 timer. Efter tilsætning af 4,14 g eddikesyreanhydrid til denne reaktionsblanding omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1,5 timer og ved 95 - 100°C i yderligere 4 timer. Eddikesyren og overskuddet af eddikesyreanhydrid afdampes i vakuum, hvorefter der sættes vand til remanensen, og den neutraliseres med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Denne vandige suspension ekstraheres to gange med ethylacetat, og de forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås 4,88 g af en rødlig brun olie, der chromato-graferes over 150 g silicagel med en blanding af benzen og ethylacetat (10:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel, hvorved fås 2,99 g rå krystaller. Disse omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 1,89 g 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxyl-syreisopropylester i form af gule prismer, smeltepunkt 148 - 150°C.
Claims (1)
- 6-Formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater med den almene formeli hvor R betegner phenyl substitueret med nitro eller halogen-C.|_g- alkyl, 2 R betegner C^ g-alkoxycarbonyl, C^_g-alkoxy-C^_g-alkoxycarbonyl, phenyl-C^ g-alkoxy-C^_g-alkoxycarbonyl eller N-C^_g-alkyl-N-phen-yl-C^ _g-alkylamino-C^ _g-alkoxycarbonyl, 3 R betegner C^_g-alkoxycarbonyl, og 4 R betegner C^ g-alkyl, kendetegnet ved, at de har den almene formel I12 3 4 hvor R , R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB27945/75A GB1552911A (en) | 1975-07-02 | 1975-07-02 | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB2794575 | 1975-07-02 | ||
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 | ||
| DK298176A DK298176A (da) | 1975-07-02 | 1976-07-01 | Fremgangsmade til fremstilling af 1,4-dihydropyrinderivater |
| DK298176 | 1976-07-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK374484D0 DK374484D0 (da) | 1984-08-01 |
| DK374484A DK374484A (da) | 1984-08-01 |
| DK152359B true DK152359B (da) | 1988-02-22 |
| DK152359C DK152359C (da) | 1988-10-10 |
Family
ID=27512914
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504781A DK152285C (da) | 1975-07-02 | 1981-11-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| DK374484A DK152359C (da) | 1975-07-02 | 1984-08-01 | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504781A DK152285C (da) | 1975-07-02 | 1981-11-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (2) | DK152285C (da) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2248150A1 (de) * | 1972-09-30 | 1974-04-04 | Bayer Ag | Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1455502A (en) * | 1973-02-20 | 1976-11-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504781A patent/DK152285C/da active
-
1984
- 1984-08-01 DK DK374484A patent/DK152359C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK374484D0 (da) | 1984-08-01 |
| DK504781A (da) | 1981-11-13 |
| DK152285C (da) | 1988-10-10 |
| DK152285B (da) | 1988-02-15 |
| DK374484A (da) | 1984-08-01 |
| DK152359C (da) | 1988-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4622332A (en) | Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity | |
| US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
| US4772621A (en) | Antihypertensive diphenylpropyl aminopropyl ester of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| FI90543B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| HU184821B (en) | Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine | |
| IE56057B1 (en) | Dihydropyridine derivatives,their production and use | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU176454B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| IE58330B1 (en) | Flavone derivatives | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR880000131B1 (ko) | 디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| US4874773A (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4992451A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4839348A (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| DK152359B (da) | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| US4419518A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| JPH0552827B2 (da) | ||
| US4634712A (en) | Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |