DK160549B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK160549B DK160549B DK368480A DK368480A DK160549B DK 160549 B DK160549 B DK 160549B DK 368480 A DK368480 A DK 368480A DK 368480 A DK368480 A DK 368480A DK 160549 B DK160549 B DK 160549B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ester
- ethanol
- pyridine
- dimethyl
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 160549 B
Det er allerede kendt, at bestemte 1,4-dihydropyri-dlnderivater har interessante farmakologiske egenskaber og især kan anvendes som midler med indflydelse på kredsløbet, jf. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58» 578 (1971) 5 og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.117.571. Ved alle hidtil kendte farmakologisk virksomme 1,4-dihydropyridinderivater drejer det sig enten om achirale forbindelser eller om ra-cemformer af chirale forbindelser.
Det er endvidere kendt, at adskillelsen af racemformer 10 af chirale, forskelligartet substituerede 1,4-dihydropyri-dinderivater allerede er blevet forsøgt, men at fremstillingen og isoleringen af rene antipoder endnu ikke er lykkedes, jf. J.A. Berson og E. Brown, J. Amer. Chem. Soc. 77, 450 (1955). De optisk aktive antipoder af chirale 1,4-dihydro-15 pyridinderivater er således hidtil ukendte og udgør en berigelse af teknikken.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere med den almene formel la 20 R (Ia> 25 CH3^f CIi3
H
hvori R betyder nitrophenyl, R6 betyder en achiral alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der 30 eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og R4 betyder en achiral gruppe, der har betydningen af R6, hvorved de to substituenter i 3- og 5-stilling altid er forskellige fra hinanden, 35 eller farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf.
DK 160549 B
2
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man A) omsætter de optisk inaktive racemformer af 1,4-dihydropyridincarboxylsyrerne med formlen (III) 5
R H
r6o°(^JX.cooh
IX
10 H
hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, med en optisk aktiv base til de tilsvarende diastereomere salte, adskiller og omdanner disse ifølge kendte metoder til de 15 optisk aktive 1,4-dihydropyridincarboxylsyrer med den almene formel (IV)
R H
r6°ocO<.cooh 20 I 11 (IV) ch3^n/\
H J
hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og dernæst 25 foretager forestring af S-formen på i og for sig kendt måde med alkoholderivater med den almene formel (V) HOR4 (V) 30 hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af forbindelser med formlen (la), eller B) fremstiller 1,4-dihydropyridiner med en optisk aktiv alkoholkomponent i estergruppen -R8 med den almene formel (VI) 35 3
DK 160549 B
R H
r6°°v>OC00’8 5 CHr^NN'^'CH3 (VI) f
H
* hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og R8 har 10 betydningen 2-methoxy-2-phenylethyl, ifølge gængse fremgangsmåder til syntese af 1,4-dihydropyridin under anvendelse af tilsvarende optisk aktive udgangsmaterialer, og ifølge gængse metoder adskiller de herved, på grund af de to mulige forskellige konfigurationer ved C4-atomet i dihydropyridin-15 ringen, dannede diastereomere, hvorved de således dannede 1,4-dihydropyridiner med den chirale estergruppe med den almene formel (Ib)
„ R H
2o · I I (Ib)
H
* 25 hvori R, R6 og R8 har den ovenfor angivne betydning,^omestres ifølge gængse metoder, idet den chirale estergruppe R8 udskiftes med en achiral estergruppe R4, til dannelse af forbindelser med den almene formel (la), hvorefter en ved A) eller B) dannet forbindelse eventuelt omdannes til et syre-30 additionssalt deraf.
De her omhandlede optisk aktive 1,4-dihydropyridiner med den almene formel (la) har værdifulde farmakologiske egenskaber. På grund af deres kredsløbsinfluerende virkning kan de finde anvendelse som antihypertensive midler, som 35 perifere og cerebrale vasodilatatorer samt som coronartera-peutika. Det har vist sig, at den farmakologiske virkning 4
DK 160549 B
af de her omhandlede antipoder i S-form altid udviser en tydeligt bedre virkning end det tilsvarende racemat. Ved hjælp af dette uventede resultat sættes fagmanden i stand til mere specifikt at anvende de allerede kendte værdifulde 5 egenskaber af dihydropyridiner, fremstille hidtil ukendte galeniske præparater med ringere indhold af virksomt stof og reducere uønskede farmakologiske bivirkninger. De her omhandlede, hidtil ukendte, optisk aktive 1,4-dihydropyridi-ner udgør derfor en berigelse af farmacien.
10 Specielt skal fremhæves (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester (forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 6).
15 Fremgangsmådevariant A
Ifølge fremgangsmådevariant A omsættes den optisk inaktive racemform af 1,4-dihydropyridincarboxylsyrer med den almene formel (III) med en optisk aktiv base, og de derved dannede diastereomere salte opdeles i de optisk aktive 1,4-20 -dihydropyridincarboxylsyrer med formlen (IV), hvorefter de forestres til forbindelser med formlen (I).
De som udgangs forbindeis er anvendte racexniske 1,4--dihydropyridincarboxylsyrer med den almene formel (III) er kendte, jf. A.E. Sautin et al., Khim. Geterotsiklich Soedin, 25 272 (1978), eller kan let fremstilles ved basisk hydrolyse af den tilsvarende l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-(2--cyanoethyl)-ester, jf. DE offentliggørelsesskrift nr.
2.847.237.
De til dannelsen af de diastereomere salte anvendte 30 optisk aktive baser er kendte, jf. S.H. Wilen et al., Tetrahedron 33, 2725 (1977).
Som eksempler skal nævnes: cinchonin, cinchonidin, quinin, quinidin, brucin, strychnin, morphin, ephedrin, α-phenylethylamin, a-(2-naph- 35 thyl)-ethylamin, menthylamin, amphetamin, dehydroabiethyl-amin.
5
DK 160549 B
Ved omsætningen af de racemiske 1,4-dihydropyridin-carboxylsyrer med formlen (III) med en af de ovennævnte optisk aktive baser dannes diastereomere salte. Disse har forskellige fysiske egenskaber og kan derfor skilles fra hin-.5 anden ved hjælp af kendte metoder. Som eksempler på adskil-lelsesfremgangsmåder skal fortrinsvis nævnes omkrystallisation fra et egnet indifferent opløsningsmiddel, tyndtlags-eller søjlechromatografiske adskillelser eller højtryksvæske-chromatografiske adskillelser.
10 De ved hjælp af disse metoder adskilte, konfigurativt ensartede diastereomere salte omdannes ved tilsætning af uorganiske eller lavere organiske syrer, f.eks. hydrogen-chlorid- eller hydrogenbromidsyrer, fortyndet svovl- eller phosphorsyre eller eddikesyre, eller ved hjælp af ionbyttere 15 til optisk aktive 1,4-dihydropyridincarboxylsyrer med formlen (IV).
De således dannede optisk aktive syrer med formlen (IV) omsættes til de tilsvarende optisk aktive estere med formlen (la) ved forestring ifølge kendte metoder, f.eks.
20 via de tilsvarende carboxylsyreazolider eller ved hjælp af dicyclohexylcarbodiimid-metoden, jf. H.A. Staab og W. Rohr,
Neuere Methoden der pråparativen organischen Chemie, bd. V, s. 53 ff (1967) og B, Neires og W. Steglich, Angew. Chem.
90, 556 (1978).
25
Fremgangsmådevariant B
Ifølge variant B syntetiseres først ifølge en gængs 1,4-dihydropyridin-syntese en dihydropyridinester med form- *8 len (VI), som har en optisk aktiv alkoholkomponent (-0R ).
30 Derved dannes på grund af de to mulige modsatte konfigurationer ved C4~atomet i 1,4-dihydropyridinringen 2 diastereomere. Disse adskilles ifølge gængse metoder, hvorefter den optisk aktive alkoholkomponent udskiftes med en achiral, optisk inaktiv alkoholkomponent (-OR4), således at der dannes 35 forbindelse med formlen (la).
Ved fremgangsmådevariant B) kan der som alkoholkom- 6
DK 160549 B
* ponenter -OR8 med formlen (VI) anvendes såvel højredrejende som venstredrejende alkoholgrupper, hvorved der i det følgende ikke behøves at komme ind på specificeringen af konfigurationen i gruppen -OR8.
5 De som udgangsforbindelser ved fremgangsmådevariant B
anvendte diastereomere 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (VI) kan fremstilles ifølge kendte metoder ved omsætning af tilsvarende ylidener med /3-aminocrotonsyreestere, i hvilke estergruppen bærer en optisk aktiv alkoholkomponent.
10 De ifølge variant B) dannede forbindelser med formlen (VI) har som diastereomere forskellige fysiske og kemiske egenskaber og kan derfor adskilles fra hinanden ved hjælp af kendte metoder. Som adskillelsesmetoder skal fortrinsvis nævnes omkrystallisation fra indifferente opløsningsmidler, 15 tyndtlagschromatografi, søjlechromatografi eller højtryks-væskechromatografi.
De adskilte, konfigurativt ensartede 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (Ib) omestres fortrinsvis via basisk alkanolyse, eventuelt i nærværelse af et indifferent yder-20 ligere.opløsningsmiddel under anvendelse af R4-0® som alkoholreagens, idet R4 har den ovenfor angivne betydning.
Som opløsningsmiddel til denne omestring kommer alle indifferente organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf på tale. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom dioxan, 25 tetrahydrofuran, glycolmonomethylether, glycoldimethylether eller dimethylf ormamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, py-ridin eller hexamethylphosphorsyretriamid.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejder man ved en temperatur 30 på 20-150°C, fortrinsvis ved ca. 50-100°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. Sædvanligvis arbejder man under normalt tryk.
Som alkoholysereagenser kan der fortrinsvis anvendes 35 alkalimetalalkoholater, såsom natrium- eller kaliumalkohola-ter. Disse anvendes ved gennemførelsen af alkoholysen i 7
DK 160549 B
molære mængder eller i ringe overskud.
En yderligere mulighed for det sidste trin i fremgangsmådevariant B består i først at hydrolysere de kon-figurativt ensartede 1,4-dihydropyridinderivater med formlen 5 (Ib) eller de konfigurativt ensartede, optisk aktive 1,4-dihydropyridincarboxylsyrer med formlen (IV) og dernæst forestre disse syrer (som beskrevet under fremgangsmådevariant B) til de her omhandlede forbindelser med formlen (la).
Til denne hydrolyse kan der som hydrolyseagenser 10 fortrinsvis anvendes uorganiske baser. Hertil hører især alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Alt afhængigt af den organiske udgangsforbindelse kan baserne anvendes i molære mængder eller i 2- til 3-dob-belte overskud.
15 Som reaktionsmedium har et stort overskud af vand vist sig fordelagtigt. Til en homogen reaktionsføring er det i reglen hensigtsmæssigt at tilsætte et indifferent, med vand blandbart, organisk opløsningsmiddel. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propa-20 nol, ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller 1,2-dime-thoxyethan,eller pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfo-xid eller hexamethylphosphorsyretriamid.
De her omhandlede forbindelser med formlen (la) er anvendelige som lægemidler, især som virksomme stoffer med 25 inflydelse på kar og kredsløbet. De har et bredt og mangesidet mangesidet farmakologisk virkningsspektrum. I enkeltheder kan der påvises følgende hovedvirkninger ved dyreforsøg: 1. Forbindelserne bevirker ved parenteral, oral og 30 perlingual indgivelse en tydelig og langvarig udvidelse af coronarkarrene. Denne virkning på coronarkarrene forstærkes af en samtidig nitritlignende, hjerteaflastende virkning.
De påvirker og forandrer hjertestofskiftet i henseende til besparelse af energi.
35 2. Sensibiliteten af stimulansdannelses- og pirrings ledningssystemet inden i hjertet nedsættes, således at der fremkommer en i terapeutiske doser påviselig antiflimmer-virkning.
O
8
DK 160549 B
3. Tonus i den glatte muskulatur i karrene formindskes kraftigt under forbindelsernes virkning. Denne karspasmolytiske virkning kan finde sted i det samlede karsystem eller kan manifestere sig mere eller mindre isoleret i afgrænsede 5 karområder, f.eks. centralnervesystemet, især i det cerebrale område.
4. Forbindelserne sænker blodtrykket hos normotone og hypertone dyr og kan følgelig anvendes som antihypertensive midler.
10 5. Forbindelserne har en kraftig muskulær-spasmolytisk virkning, som bliver tydelig på den glatte muskulatur i maven, tarmområdet, urogenitalområdet og respirationssysternet.
De her omhandlede forbindelser egner sig på grund af 15 disse egenskaber særligt til forebygning og behandling af den akutte og kroniske, ischæmiske hjertesygdom i videste betydning, til behandling af for højt blodtryk samt til behandling af cerebrale og perifere gennemstrømningsforstyr-rélser.
20 De hidtil ukendte, virksomme stoffer kan omdannes på kendt måde til de gængse præparater, såsom tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsioner, suspensioner og opløsninger under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer 25 eller opløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse altid være til stede i en koncentration på fra ca. 0,5 til 90 vægtprocent af den samlede blanding, d.v.s. i mængder, som er tilstrækkelige til opnåelse af det angivne doseringsspillerum.
30 Præparaterne fremstilles eksempelvis ved strækning af de virksomme stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/-eller dispergeringsmidler, hvorved der i tilfælde af at der anvendes vand som fortyndingsmiddel eventuelt kan anvendes 35 organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmiddel.
O
9 DK 160549 B
Som hjælpestoffer skal eksempelvis anføres: vand, ikke-toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner, f.eks. jordoliefraktioner, planteolier, f.eks. jordnødde-/sesamolie, alkoholer, f.eks. ethylalkohol og glycerol, glycoler, f.eks.
5 propylenglycol og polyethylenglycol, faste bærestoffer, f.eks. naturlige stenmelsarter, f.eks. kaolin, lerjord, talkum og kridt, syntetiske stenmelsarter, f.eks. højdispers kiselsyre og silicater, sukker, f.eks. rå-, mælke- og druesukker, emulgeringsmidler, såsom ikke-ionogene og anioniske emulgatorer, 10 f.eks. polyoxyethylen-fedtsyre-estere, polyoxyethylen-fedt--alkohol-ethere, alkylsulfonater og arylsulfonater, disper-geringsmidler, f.eks. lignin, sulfitlud, methylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon, og glidemidler, f.eks. magnesiums tearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
15 Indgiften sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller pa- renteralt, især perlingualt eller intravenøst. I tilfælde af oral anvendelse kan tabletter naturligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætningsstoffer, såsom natri-umOitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat sammen med for-20 skellige tilslagsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, gelatine o.lign. Desuden kan der anvendes glidemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfælde af vandige suspensioner og/-eller eliksirer, som er påtænkt til oral anvendelse, kan der 25 foruden de ovennævnte hjælpestoffer Sættes forskellige smagsforbedrende midler eller farvestoffer.til de virksomme stoffer.
I tilfælde af parenteral anvendelse kan der anvendes opløsninger af de virksomme stoffer under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.
30 Ved intravenøs indgift har det sædvanligvis vist sig fordelagtigt at indgive mængder på fra ca. 0,001 til 10 mg/-kg, fortrinsvis fra ca. 0,05 til 1 mg/kg legemsvægt pr. dag til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral indgift udgør doseringen fra ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinsvis fra 35 0,1 til 5 mg/kg legemsvægt pr. dag.
o 10
DK 160549 B
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder alt afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt og den valgte indgiftsvej, dyrearten og dens individuelle adfærd over for medikamentet og arten af dets formule-5 ring og tidspunktet eller intervallet, ved hvilket indgiften sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mindste mængde, hvorimod i andre tilfælde den nævnte øvre grænse må overskrides. I tilfælde af indgift af større mængder kan det anbefales at 10 fordele disse i flere enkelte doser i løbet af dagen. Ved anvendelse inden for humanmedicinen gælder det samme doseringsspillerum. Herved gælder efter det samme princip også de ovennævnte angivelser.
Den optiske renhed af forbindelserne med formlen (la) 15 fremstillet ifølge de følgende fremstillingseksempler og af de pågældende udgangs- og mellemprodukter efterprøves og sikres protonresonansspektroskopisk ved tilsætning af (chirale) lantanid-shiftreagenser.
Rremstillingseksempler (ifølge fremgangsmådevariant A) 20
Spaltning af racemisk monocarboxylsyre.
132 g (0,4 mol) RS(-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3--nitropheny1)-pyridin-3-carboxylsyre-5-carboxylsyremethylester og 120 g cinchonidin koges under tilbagesvaling i 1 time i 25 5 0 0 ml methanol, hvorefter der ved kogepunkts temperatur tilsæt·*· tes 300 ml ethanol og 100 ml vand og afkøles til stuetemperatur. Bundfaldet fraskilles ved sugning og tørres. Der fås 35 g cinchonidinsalt af R(+)-dihydropyridincarboxylsyren.
Moderluden inddampes i vakuum, og remanensen opløses 30 under opvarmning i 250 ml ethylacetat, hvorefter der afkøles til stuetemperatur, og de dannede krystaller (100 g) fraskilles ved sugning. Råproduktet omkrystalliseres 2 gange fra ethylacetat og derefter 3 gange fra ethylacetat/ethanol i forholdet 6:1. Der fås et udbytte på 20 g cinchonidinsalt af 35 s (-)-dihydropyridincarboxylsyren.
11
DK 160549 B
o
Dihydropyridinsyrerne frigøres fra cinchonidinsaltene via en ionbyttersøjle: På en ionbyttersøjle fyldt med 35 g "Amberlite IR 120" (Cl-form) anbringes dråbevis en opløsning af 20 g S (-)-1,4-5 -dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carboxylsyre--5-carboxylsyremethylester-cinchonidinsalt opløst i 1200 ml acetonitril og 300 ml vand. Ved inddampning af eluatet fås 7.5 g ren S(-)-syre. [a]^ = -17,01 ? c = 0,52, acetone.
Analogt fås der med 20 g R(+)-cinchonidinsalt 7,3 g 10 rent R(+)-syre· [a]^ = +17,43°? c = 0,51, acetone.
R(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-3-ethylester-5-methylester.
Til en opløsning af 8,4 g l-cyclohexyl-3-(2-morpho-15 llnoethyl)-carbodiimidmetho-p-toluensulfonat (EGA-Chemie) og 0,8 g 4-dimethylaminopyridin i 150 ml abs. tetrahydrofuran sættes dråbevis en opløsning af 6,6 g R(+)-l,4-dihydro-2,6-di-methy1-4-(3-nitropheny1)-pyridin-3-carboxylsyre-5-carboxylsyre--methylester i 80 ml tetrahydrofuran og derefter 1,5 ml abs.
20 ethanol. Der omrøres i 20 timer ved stuetemperatur, det uopløselige materiale fraskilles ved sugning, og der inddampes i vakuum. Remanensen optages i diethylether/vand, og den etheri-ske fase tørres og inddampes i vakuum. Remanensen chromatogra-feres på en silicagelsøjle med chloroform. Der fås et udbytte 25 på 1,5 g med smp. 150°C (ethanol). [α]^ = +19,8°? c = 0,54, ethanol.
S (-)-l,4-Dlhydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-3-ethylester-5-methylester.
30 Analogt med den ovenfor anførte forskrift fås der med 6.6 g S (-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin--3-carboxylsyre-5-carboxylsyremethylester efter chromatografi på silicagel 1,1 g S(-)-produkt med smp. 150-151°C (ethanol).
[α]ρ°= -20,73°? c = 0,51, ethanol.
35
O
12
DK 160549 B
S(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-3-lsobutylester-5-methylester.
Til en opløsning af 2,8 g l-cyclohexyl-3-(2-morpho-linoethyl)-carbodiimidmetho-p-toluensuifonat (EGA-Chemie) og 5 0,26 g dimethylaminopyridin i 50 ml abs. tetrahydrofuran sættes dråbevis en opløsning af 2,2 g S(-)-l,4-dihydro-2,6--dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carboxylsyre-5-carboxyl-syremethylester i 35 ml abs. tetrahydrofuran og derefter 0,9 ml isobutanol. Efter 20 timers omrøring ved stuetemperatur ind-10 dampes der i vakuum, og remanensen renses på en silicagel-søjle (chloroform).
Udbytte: 1,1 g, smp. 138°C (cyclohexan).
[a]£° = +25,9° (c = 0,52, ethanol).
15 S(+)-I,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarboxylsyre-3-neopentylester-5-methylester.
Til en opløsning af 4,2 g l-cyclohexyl-3-(2-morpho-linoethyD-carbodiimidmetho-p-toluensulfonat (EGA-Chemie) og 0,4-«dimethylaminopyridin i 80 ml abs. tetrahydrofuran sættes 20 dråbevis en opløsning af 3,3 g S(-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl--4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carboxylsyre-5-carboxylsyreme-thylester i 50 ml abs. tetrahydrofuran og derefter 1,5 g 2,2--dimethylpropanol. Efter 20 timers omrøring ved stuetemperatur fraskilles det uopløselige materiale ved sugning, der ind-25 dampes, og remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle (chloroform).
Udbytte: 600 mg, smp. 131°C (isopropanol).
[a]p° = +53,4° (c = 0,52, ethanol).
30 Fremstillingseksempler (ifølge fremgangsmådevariant B) A) (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin- -3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)--ester (forbindelse A) 35
DK 160549 B
13
O
^\N°2
5 S
, Λ I OCH, (+) I 3 H-CT^N^SH, ,0 H 3
En opløsning af 14,5 g (96 mmol) 3-nitrobenzaldehyd, 13,7 g (96 mmol) β-aminocrotonsyreisopropylester og 22,8 g (96 mmol) aceteddikesyre-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 15 150 ml isopropanol opvarmes i 12 timer under nitrogen til kogepunktet.
Dernæst sidestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens udrives med lidt ether, hvorved reaktionsproduktet delvis stivner. De udfældede krystaller fraskilles 20 ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 173°C, udbytte: 19 g (40%).
Denne krystallinske fraktion er konfigurativt ens- 20 o artet, og den specifikke drejning udgør: [a]^ = + 53,82° (c = 1,1% w/v, ethanol).
25 B) (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitropheny1)-pyri- din-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-(R)-methoxy-2-phenyl-ethyl)-ester (forbindelse B) 30 N02 η
II
CH, H -3 14
DK 160549 B
o
En Opløsning af 27,7 g (0,1 mol) 3'-nitrobenzylidenacet-eddikesyreisopropylester og 23,5 g (0,1 mol) β-aminocroton-syre-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 160 ml methanol opvarmes i 12 timer under nitrogen til kogepunktet. Dernæst 5 afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanen udrives med lidt ether. Reaktionsproduktet stivner derved, det fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 173°C, udbytte: 11,8 g (24%).
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke 10 drejning udgør: [a]^0 = -53,3° (c * 1,04% w/v, ethanol).
C) (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri- din-3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)--ester (forbindelse C) 15 N0a
Or (fj)
i * „Λ/V
HeCaOaC^X^COa JV.
20 ANJL °°Η» ‘ (+) H*C H CH*
En opløsning af 32,0 g (0,12 mol) 2-(3-nitrobenzyli-25 den)-aceteddikesyreethylester og 26,6 g (0,12 mol) R(-)- -β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 170 ml ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen.
Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens udrives med lidt ethanol og bringes til kry-30 stallisation. Råproduktet fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 14,8 g (26%), smp. 133-134°C.
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning er: [a]^ = +52,59° (c = 0,33 vægt/vol.-%, ethanol).
35
O
15
DK 160549 B
D) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- -3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse D) '0’CYYC0' få* <-> 1. H,c Å« \h, 8
En opløsning af 27,6 g (0,105 mol) 2-(3-nitrobenzyliden )-aceteddikesyreethylester og 24,7 g (0,105 mol) S(+)-fi-15 aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml ethanol opvarmes til kogning 1 15 timer under nitrogen.
Derefter afdestilleres opløsningsmidlet 1 vakuum, og den olle-agtlge remanens bringes til krystallisation efter gennemblan-ding med lidt ethanol, fraskilles ved sugning og omkrystallise-20 res fra ethanol.
Udbytte: 12,1 g (24%), smp. 133-134°C.
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning er: fo]= -51,90° (c = 0,70 vægt/vol.-%, ethanol).
25 E) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-py- ridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(R)-methoxy-2-phenyl-ethyl)-ester (forbindelse E) ri*V0*
ch. CT Q
‘•cTo'cXCOi^v CH* i. jf OCH, <+> H,C g CH, 35
DK 160549 B
o 16
En opløsning af 18,2 g (0,062 mol) 2-(3-nitrobenzyliden)--aceteddikesyre-tert. buty lester og 14,7 g (0,0623 mol) R(-)--β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 100 ml ethanol opvarmes til kogning i 12 timer under nitrogen. Der-5 efter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieag-tige remanens bringes til krystallisation ved udrivning med ether/petroleumsether. Det faste produkt fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 5,6 g (18%), smp. 140-141°C. ίο Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning er: [a]p° = +47,77° (c 0,42 vægt/vol.-%, ethanol).
F) (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- -3,5-dicarboxylsyre-.tert .butyl- (2- (S) -methoxy-2-phenylethyl) -15 -ester (forbindelse F) H,C l CH,
En opløsning af 29,1 g (0,1 mol) 2-(3-nitrobenzyliden)-25 -aceteddikesyre-tert.butylester og 23,5 g (0,1 mol) S(+)- -β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olie-agtige remanens tilsættes lidt ethanol og bringes til kry-30 stallisation. Det faste produkt fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 11,1 g (22%), smp. 140-141°C.
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drej-2 0 ning er: [α]β = -47,72° (c = 0,45 vægt/vol.-%, ethanol) 35
Eksempel 1 (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5- -dicarboxylsyre-isopropyl-methylester 17
DK 160549 B
O
f^Y*°2 )-09C 1* CO,CH. (+)
10 Δ J
I I
J H j 15 19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'- -nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2—(S)— -methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse A) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 5P ml methanol og 50 ml 1,2-dimethoxyethan i 5 timer under 20 nitrogen. Dernæst inddampes opløsningen i vakuum til det halve og gøres sur med fortyndet saltsyre. Efter tilsætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres blandingen flere gange med methylenchlorid, og ekstrakterne inddampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Den faste 25 remanens omkrystalliseres fra methanol (råudbytte: 5,5 g (39%), smp. 134-136°C), hvorefter den renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi på en præparativ RP8-søjle (10 μ), indvendig diameter 16 mm, længde 250 mm, under anvendelse af acetonitril/vand = 45/55 som elueringsmiddel. Smp. 136°C.
30 Specifik drejning: [a]p0 = + 24'97° (c " 0,93% v/v, etha nol) .
35 0
Eksempel 2 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin- -3 ,5-dicarboxylsyre-isopropyl-methylester 18
DK 160549 B
5 CT
io 02C\^~\/C02CH3 (-) CH,
^ H J
» 15 16,5 g (33,4 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- -(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl--(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse B) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml methanol i 24 timer under nitrogen. Ef-20 ter afkøling inddampes opløsningsmidlet i vakuum til ca. halvdelen og gøres surt med fortyndet saltsyre. Efter tilsætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres blandingen flere gange med methylenchlorid, og ekstrakterne inddampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Re-25 manensen udkrystalliserer, fraskilles ved sugning, omkrystalliseres fra methanol (råudbytte: 4,2 g (34%), smp. 132-134°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromato-grafi som beskrevet under eksempel 1. Smp. 136°C. Specifik drejning: [a]^ = -24,60° (c = 1,07% w/v, ethanol) .
30
Eksempel 3 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-ethyl-isopropylester 35
DK 160549 B
19
O
Sno2 :o2-c2h5 (+) :h,
ύ H
10 19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'--nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-iso-propyl-(2--(S)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse A) opvarmes til kogepunktet 1 en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium 15 1 100 ml ethanol 1 8 timer under nitrogen. Dernæst af- destllleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Efter tørring pver natriumsulfat inddampes ekstrakterne i vakuum.
20 Remanensen udkrystalliserer, fraskilles ved sugning, omkrystalliseres fra methanol (råudbytte 4,1 g (28%), smp. 143-146°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1. Smp. 140°C. Specifik drejning: ?n [α]β = +4,61 (c = 0,46% w/v, ethanol).
25 .. .
Eksempel 4 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-ethyl-isopropylester 3° f^Y™2
35 I T
H J
o 20
DK 160549 B
18.6 g (27,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4--(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl--(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse B) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,86 g (37,6 5 mmol) natrium i 100 ml ethanol i 8 timer under nitrogen, Opløsningen inddampes dernæst i vakuum til ca. halvdelen, gøres sur med fortyndet saltsyre, og efter tilsætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres den flere gange med methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat 10 inddampes ekstrakterne i vakuum. Den dannede remanens er først olieagtig men udkrystalliserer snart og fraskilles ved sugning, omkrystalliseres fra methanol (råudbytte: 2,8 g (19,2%), smp.: 146-149°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
15 Smp. 140°C. Specifik drejning: [a]^ = -4,75° (c = 0,51% w/v, ethanol).
Eksempel 5 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-20 -3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester
T
)—°2C If £02^^'OCB3
XX
h3c I ch3 30 24.7 g (50 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'--nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2(S)— -methoxy-2-phenylethyl)-ester (A) omrøres i en opløsning af 1,4 g (61 mmol) natrium i 230 ml frisk destilleret glycol- 35 monomethylether i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet
DK 160549 B
21
O
saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid.
De organiske ekstrakter inddampes efter tørring over natriumsulfat, og den olieagtige remanens udrives med lidt ether, hvorved den hurtigt udkrystalliserer. Det faste 5 reaktionsprodukt fraskilles ved sugning (råudbytte: 15,1 g (72%), smp. 126-129°C) og omkrystalliseres to gange fra ethanol. Smp. 134°C. Specifik drejning: [a]^ = +17,10° (c = 0,96% w/v, ethanol).
10 Eksempel 6 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester ex * /OCH3 y— o~c * co0^ TY (") 3 h 3 8,2 g (16,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4--(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-25 -(2(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (B) omrøres i en op løsning af 0,5 g (21,8 mmol) natrium i 80 ml frisk destilleret glycolmonomethylether i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og blandingen gøres sur 30 med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter inddampes efter tørring over natriumsulfat. Den olieagtige remanens udkrystalliserer hurtigt, fraskilles ved sugning efter tilsætning af lidt ether (råudbytte 5,1 g (73%)) og omkrystal-35 liseres to gange fra ethanol. Smp. 134°C. Specifik drejning: [a]p^ = -16,9° (c = 1,5% w/v, ethanol).
Eksempel 7 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5- -dicarboxylsyre-ethyl-methyl-ester 22
DK 160549 B
o 5
HjC,OaCi* COaCH, i J| <+> 10 HjC jj CHj 10 g (0,021 mo]) (+)-l,4-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- 15 -(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-ethyl(2-(R)-metho- xy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse C) opvarmes til kogning i 5 timer under nitrogen i en opløsning af 0,55 g (0,024 mol) natrium i 100 ml methanol. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, 'og remanensen optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med 20 methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, og den tilbageblivende olie bringes til krystallisation, fraskilles ved sugning (4,7 g) og renses ved højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
25 Smeltepunkt: 158-159°C.
Specifik· drejning: [a]^0 = +15,56° (c = 0,41 vægt/vol.-%, ethanol).
Eksempel 8 30 (~)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-ethyl-methyl-ester CO,CH, H,C „ ''CH,
DK 160549 B
23
O
7,5 g (0,016 mol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(S)-methoxy--2-phenylethyl)-ester (forbindelse D) opvarmes til kogning i 5 timer under nitrogen i en opløsning af 0,41 g (0,018 mol) 5 natrium i 75 ml methanol. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen optages i fortyndet saltsyre og ekstrahe-res med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den fremkomne olie gennemkrystalliserer, og råproduktet fraskilles ved 10 sugning (3,5 g) og renses ved højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
Smeltepunkt: 159-160°C.
Specifik drejning: fa]^ = -15,02° (c = 0,49.vægt/vol.-%, ethanol).
15
Eksempel 9 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-(3-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-tert.buty1-methyl-ester 20 NOa CH3
HjC- C - OaC J* COaCH, CH, jfjl ' (+)
HaC „ CHa 25 *- 3,9 g (7,7 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-30 (R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse E) opvarmes til kogning i 7 timer under nitrogen i en opløsning af 0,2 g (8,7 mmol) natrium i 30 ml methanol. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og den olieagtige remanens optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De 35 organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås et olieagtigt produkt, der kan renses ved Craig-fordeling.
0 fi
Specifik drejning: [a]£ = -167,36° (c = 0,538%, ethanol)
O
24 DK 160549 B
Eksempel 10 (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-tert.buty1-methylester 5 CH, Ks}) H,C - C - 0,C^ I* CO,CH, 10 CH, jT (-) H,C^£^CH, 15 3,9 g(7,7 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3- -nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(S)--methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse F) opvarmes til kogning i 7 timer under nitrogen i en opløsning af 0,2 g (8,7 mmol) natrium i 40 ml methanol. Opløsningsmidlet afde-20 stilleres i vakuum, og den olieagtige remanens optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og det olieagtige råprodukt renses ved Craig-fordeling.
25 Specifik drejning: [a]^° = +165,93° (c = 0,512%, ethanol)
Den følgende tabel viser farmakologiske data for racematerne samt for de tilsvarende forbindelser fremstillet ifølge eksemplerne, idet der i tabellen er angivet de koncentrationer, der hæmmer K+-induceret karkontraktion 50% (IC^q-30 -værdien). Endvidere er der i tabellen anført de drejningsværdier, som er målt ved de angivne koncentrationer.
Tabellen viser den fordelagtige karudvidende virkning af forbindelserne, hvorved S-formen hver gang er mere aktiv end racemat-formen.
35 25
DK 160549 B
MfH i—I rH <H <H <H*H Ή fH
O O O O O O O O O O
H C C CC CC C C CC
10) o ® COCO coco coco coco x x xx xx xx xx
flirt -P +i +* -P -P -P -P -P -P -P
S.j ULU UU LJU UJ UJ id id e s N — \ \ \ N N s s U M » » « « « « a? a« a? «1 cp ®
pc n (n ov ov r· cm iH
4J O' Ο ΙΛ Ό ιΛιΛ ιΛίΛ ΙΛΙΛ ββ ·* ·* ·ν ·* ·* * ^ ^ ♦»·► φ 03 Ο <—I οο ο ο ο Ο οο β Η II II II II II II '1 11 11 5 g- CJCJ ο ο οο ο ο ο ο •η α> Ρ
V
X ο W IN Q , „ _ rt θ' <· ΟΟ ΟΟ ΟΟ ΟΟ οο +) β β (" CM ιΛ Κ\ νΟΙΛ Ο,-Η ·—1 O' VO irt Ν <fr να 00 Γ' ΙΛ Ον Q fj « » * * % Λ ·ν ·ν Λ * I <t I ιΛ ιΛ I Γ** I** I Ον Ο ΙΙ^ιΛ Ν Ν ι—ϊ ι—I i—) CM Ό Ό
ι—I rH
+ 1 +1 +1 +1 ι + «Ρ «j α • ο β Ή 0 +> •Η <β +1 Ρ X 4J «3 β ί-Ι φ -»—> Ο ο ° •Ρ “ 0 Ο · ι—I 00 ι-I Ον O' Ον θ' 00 Ον Ον 00 O' O' CO Η βιοβιη ιιι ιιι ιιι ιιι ιιι 0 fiiOU ooo ooo ooo ooo o o o
-P ri4 Η Η Η H .-1 I-Η rH <—I ι-H ι—1 rH «Η <H rHiHrH
P w
+}+?<!> XXX XXX XXX XXX XXX
0) (0 Ό P
P flJ β <D ,-1 CM Ov OV ‘' 00 VO CM rH O' H <f
©+>©+> * - - -- ---OPE-H Ovl^lA N Π Η ΙΛ H Irt trtHCM N ΙΛ H
β 0 E H Ό Λ #\ β βΛΗ Η Ή 0 1 β ΟΡ Ε + «Ο X X m -η _
rH
© ~ 6 £ Λ Λ Ε r—ν rv ε r ' Ε ^ ^ Ε '—s to κ ο cc V) φ ir (Λ ® ε ιη ® κ ιη α> cc ^ w Q ^ W (J ·ν^ Ο ^ ^ Ο ^ w Ο s—/ ® (0 (0 Ο Ο C0 ο g cc rH cm ο:·Λ·ς|· æurtvo c ^ oo or ον ή
Claims (1)
- 25 R600Cx>T COOH I I (11I) 3 · 3 H 30 hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, med en optisk aktiv base til de tilsvarende diastereomere salte, adskiller og omdanner disse ifølge kendte metoder til de optisk aktive 1,4-dihydropyridincarboxylsyrer med den almene formel (IV) 35 DK 160549 B R H r6°ocO<Ocooh 5 i £ (IV) CH3^^n/^CH3 ' H hvori R og R6 har de ovenfor angivne betydninger, og dernæst 10 foretager forestring af S-formen på i og for sig kendt måde med alkoholderivater med den almene formel (V) HOR4 (V) 15 hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af forbindelser med formlen (la), eller B) fremstiller 1,4-dihydropyridiner med en optisk aktiv alkoholkomponent i estergruppen -R8 med den almene formel (VI) 20 R H |' (VI) CHf^N^CH, 25. i 3 H hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og -R8 har betydningen 2-methoxy-2-phenylethyl, ifølge gængse fremgangsmåder til syntese af 1,4-dihydropyridin under anvendelse 30 af tilsvarende optisk aktive udgangsmaterialer, og ifølge gængse metoder adskiller de herved, på grund af de to mulige forskellige konfigurationer ved C4-atomet i dihydropyridin-ringen, dannede diastereomere, hvorved de således dannede 1,4-dihydropyridiner med den chirale estergruppe med den 35 almene formel (Ib) DK 160549 B R H co°^8 5 li (Ib) H hvori R, R6 og -R8 har den ovenfor angivne betydning, omest-10 res ifølge gængse metoder, idet den chirale estergruppe -R8 udskiftes med en achiral estergruppe R4, til dannelse af forbindelser med den almene formel (la), hvorefter en ved A) eller B) dannet forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt dera’f.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE2935451 | 1979-09-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK368480A DK368480A (da) | 1981-03-02 |
| DK160549B true DK160549B (da) | 1991-03-25 |
| DK160549C DK160549C (da) | 1991-09-16 |
Family
ID=6079874
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK368480A DK160549C (da) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
| DK241390A DK164158C (da) | 1979-09-01 | 1990-10-05 | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK241390A DK164158C (da) | 1979-09-01 | 1990-10-05 | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4510310A (da) |
| EP (1) | EP0026317B1 (da) |
| JP (2) | JPS5636455A (da) |
| AR (1) | AR228576A1 (da) |
| AT (1) | ATE16101T1 (da) |
| AU (1) | AU545023B2 (da) |
| CA (1) | CA1142937A (da) |
| CS (1) | CS228506B2 (da) |
| DD (1) | DD154014A5 (da) |
| DE (2) | DE2935451A1 (da) |
| DK (2) | DK160549C (da) |
| EG (1) | EG15011A (da) |
| ES (1) | ES494614A0 (da) |
| FI (1) | FI78686C (da) |
| GR (1) | GR70080B (da) |
| HU (1) | HU184821B (da) |
| IE (1) | IE50504B1 (da) |
| IL (1) | IL60937A (da) |
| NO (1) | NO159928C (da) |
| NZ (1) | NZ194805A (da) |
| PH (3) | PH19749A (da) |
| PL (1) | PL128310B1 (da) |
| PT (1) | PT71724B (da) |
| SU (1) | SU932988A3 (da) |
| ZA (1) | ZA805372B (da) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| US4508719A (en) * | 1982-06-03 | 1985-04-02 | Pierrel S.P.A. | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine and anti-hypertensive compositions |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
| JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| EP0353238A1 (de) * | 1987-03-27 | 1990-02-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue zwischenprodukte und verfahren |
| US4994461A (en) * | 1987-03-27 | 1991-02-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine enantiomers |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| DK0595164T3 (da) * | 1992-10-30 | 1997-05-26 | Bayer Ag | 4-Heterocyclophenyl-substituerede dihydropyridiner |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| DE59410255D1 (de) | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES494614A0/es active Granted
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160549B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| JPH0588226B2 (da) | ||
| EP0106275B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
| CA1330994C (en) | Flavone derivatives | |
| JPS6054385A (ja) | ナフチリジノン誘導体およびその製法ならびに血管狭窄予防および治療剤としての使用 | |
| US4698341A (en) | Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis | |
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA1228549A (en) | Use of 1,4-dihydropyridines in antiarteriosclerotic agents and their preparation | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
| JPH0139433B2 (da) | ||
| EP0093945A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US5089624A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| US5403849A (en) | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines | |
| US4435395A (en) | N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions | |
| KR800001591B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS61210070A (ja) | カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 | |
| CZ286192A3 (en) | Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5047543A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| KR800001611B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |