JPH0686429B2 - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体Info
- Publication number
- JPH0686429B2 JPH0686429B2 JP62209025A JP20902587A JPH0686429B2 JP H0686429 B2 JPH0686429 B2 JP H0686429B2 JP 62209025 A JP62209025 A JP 62209025A JP 20902587 A JP20902587 A JP 20902587A JP H0686429 B2 JPH0686429 B2 JP H0686429B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid addition
- dihydropyridine derivative
- alkyl
- addition salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬等として有用なジヒドロピリジ
ン誘導体およびその酸付加塩に関する。
ン誘導体およびその酸付加塩に関する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体に類似の化合物として
は、例えばニフェジピン、ニカルジピン等が知られてい
る。これらの化合物は抗高血圧剤、末梢および脳の血管
拡張剤並びに冠動脈治療剤（狭心症）として有用である
ことが知られているが、さらに優れた作用を有するジヒ
ドロピリジン誘導体の出現が望まれている。
は、例えばニフェジピン、ニカルジピン等が知られてい
る。これらの化合物は抗高血圧剤、末梢および脳の血管
拡張剤並びに冠動脈治療剤（狭心症）として有用である
ことが知られているが、さらに優れた作用を有するジヒ
ドロピリジン誘導体の出現が望まれている。
本発明の目的は、さらに優れた薬理活性を有するジヒド
ロピリジン誘導体およびその酸付加塩を提供することで
ある。
ロピリジン誘導体およびその酸付加塩を提供することで
ある。
本発明は、優れたカルシウム拮抗作用（Ca−Antagonis
t）、降圧作用、血小板凝集抑制作用、ホスホジエステ
ラーゼ阻害作用等を有し、例えば冠血管拡張剤、脳血流
増加剤、降圧剤、血栓症の予防ないし治療剤、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤等の医薬として有用な一般式（Ｉ） 〔式中、R1、R2およびR3は同一または異なってアルキ
ル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、R4お
よびR5は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニト
ロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲ
ン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボ
ニルまたはアルキルチオを（ただし、R4およびR5は同時
に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはアゾメチン
で表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−N(R6)2ま
たは を示す（R6はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、
アリールまたはピリジルを、R7は水素原子、アルキル、
シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはピリジル
を、Arはアリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数
をそれぞれ示す）〕で表わされるジヒドロピリジン誘導
体およびその酸付加無毒性塩に関する。
t）、降圧作用、血小板凝集抑制作用、ホスホジエステ
ラーゼ阻害作用等を有し、例えば冠血管拡張剤、脳血流
増加剤、降圧剤、血栓症の予防ないし治療剤、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤等の医薬として有用な一般式（Ｉ） 〔式中、R1、R2およびR3は同一または異なってアルキ
ル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、R4お
よびR5は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニト
ロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲ
ン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボ
ニルまたはアルキルチオを（ただし、R4およびR5は同時
に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはアゾメチン
で表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−N(R6)2ま
たは を示す（R6はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、
アリールまたはピリジルを、R7は水素原子、アルキル、
シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはピリジル
を、Arはアリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数
をそれぞれ示す）〕で表わされるジヒドロピリジン誘導
体およびその酸付加無毒性塩に関する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、従来具体的
に知られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特
異な構造を有するものであり、この構造の特異性に起因
して特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は特に
血管拡張作用において、臓器、組織選択性が高く、しか
もその急性毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いも
のである点に大きな特徴を有している。
に知られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特
異な構造を有するものであり、この構造の特異性に起因
して特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は特に
血管拡張作用において、臓器、組織選択性が高く、しか
もその急性毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いも
のである点に大きな特徴を有している。
上記式中、R1、R2およびR3で示されるアルキルは直鎖
状、分岐状のいずれでもよく、特に低級アルキル
（C1-6）が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられ、とりわけC1-4のものが好まし
い。これらアルキルの末端にさらに低級シクロアルキル
（C3-6）を有してもよい（例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル）。シ
クロアルキルとしては、低級（C3-6）シクロアルキルが
好ましく、たとえばシクロプルピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。またアル
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、たとえばメトキシエチル、エトキシエチ
ル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキ
シエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチ
ルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙げ
られる。
状、分岐状のいずれでもよく、特に低級アルキル
（C1-6）が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられ、とりわけC1-4のものが好まし
い。これらアルキルの末端にさらに低級シクロアルキル
（C3-6）を有してもよい（例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル）。シ
クロアルキルとしては、低級（C3-6）シクロアルキルが
好ましく、たとえばシクロプルピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。またアル
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、たとえばメトキシエチル、エトキシエチ
ル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキ
シエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチ
ルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙げ
られる。
R4およびR5で示される置換基は同一でも異なっていても
よく、また環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対して２
または／および３位であるものが好ましい。R4およびR5
におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または塩素原
子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとしてはR1〜
R3として例示したものが好ましい。アルコキシ及びアル
キルチオとしてはそれぞれ低級アルキル（C1-3）を有す
るものが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ及びメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオがそれぞれの例として挙げられ
る。アルコキシカルボニルとしてはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げ
られる。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であり、
ハロゲン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲン化
されたもの〔(CF3)2CHCH2-、CF3CH2-等）、その全部の
水素原子がハロゲン化されたもの（トリフルオロメチル
等）であってもよい。また、ハロゲン化アルコキシもそ
の一部の水素原子がハロゲン化されたものであっても全
部の水素原子がハロゲン置換されたものであってもよ
い。アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルに
おけるアルキルとしては前記R1〜R3で例示したものが挙
げられる。
よく、また環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対して２
または／および３位であるものが好ましい。R4およびR5
におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または塩素原
子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとしてはR1〜
R3として例示したものが好ましい。アルコキシ及びアル
キルチオとしてはそれぞれ低級アルキル（C1-3）を有す
るものが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ及びメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオがそれぞれの例として挙げられ
る。アルコキシカルボニルとしてはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げ
られる。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であり、
ハロゲン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲン化
されたもの〔(CF3)2CHCH2-、CF3CH2-等）、その全部の
水素原子がハロゲン化されたもの（トリフルオロメチル
等）であってもよい。また、ハロゲン化アルコキシもそ
の一部の水素原子がハロゲン化されたものであっても全
部の水素原子がハロゲン置換されたものであってもよ
い。アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルに
おけるアルキルとしては前記R1〜R3で例示したものが挙
げられる。
R4およびR5としては、シアノ、ハロゲン化アルキル（特
に、トリフルオロメチル）が好ましい。
に、トリフルオロメチル）が好ましい。
R6およびR7で示されるアルキル、シクロアルキルとして
は、前記R1〜R3で例示したものが挙げられる。アラルキ
ルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フェ
ニルエチル、γ−フェニルプロピルなどのフェニルC1-3
アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェニル、ナフ
チルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置に同一ま
たは異なる置換基を有していてもよい。これら芳香環上
の置換基の例としては、たとえば前記R4およびR5として
示したものが挙げられる。ピリジルとしては２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは
前記R4、R5として例示した置換基を有していてもよい。
は、前記R1〜R3で例示したものが挙げられる。アラルキ
ルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フェ
ニルエチル、γ−フェニルプロピルなどのフェニルC1-3
アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェニル、ナフ
チルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置に同一ま
たは異なる置換基を有していてもよい。これら芳香環上
の置換基の例としては、たとえば前記R4およびR5として
示したものが挙げられる。ピリジルとしては２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは
前記R4、R5として例示した置換基を有していてもよい。
Ａで示されるアルキレンとしてはC2-4のものが好まし
く、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、1,2−ジメチルエチレンな
どが挙げられる。
く、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、1,2−ジメチルエチレンな
どが挙げられる。
Arで示されるアリールおよびピリジルとしては、前記R6
およびR7で例示したものが挙げられ、同様の置換基を有
していてもよい。
およびR7で例示したものが挙げられ、同様の置換基を有
していてもよい。
ジヒドロピリジンの４位置換基である で表わされる環としては、Ｘがビニレン（‐CH＝CH-）
である場合はベンゼン環を示し、アゾメチン（‐CH＝N
-）の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任
意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよ
い。
である場合はベンゼン環を示し、アゾメチン（‐CH＝N
-）の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任
意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよ
い。
置換基R4、R5はジヒドロピリジンの４位に結合する炭素
原子に対してオルト、メタ、パラ位のいずれで置換して
もよく、好ましくはオルト位又は／及びメタ位で置換し
ている。
原子に対してオルト、メタ、パラ位のいずれで置換して
もよく、好ましくはオルト位又は／及びメタ位で置換し
ている。
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残余成分とを自
体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に付
すことにより製造することができる。たとえば、次のよ
うにして製造される。
ン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残余成分とを自
体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に付
すことにより製造することができる。たとえば、次のよ
うにして製造される。
製造法 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ｘ、ＡおよびＢは前記定
義と同意義） 化合物（II）、（III）および（IV）の反応は通常約20
℃〜約160℃、好ましくは約30℃〜約130℃で行われ、使
用する溶媒としては反応に不活性なものであればいかな
るものでもよく、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノールな
どのアルカノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエー
テル類、酢酸、ピリジン、例えばN,N-ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが好
適なものとしてあげられる。化合物（II）、（III）お
よび（IV）の使用量は、３者のうちいずれかの化合物１
モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１〜1.5モル
用いることにより行われる。当該反応が完結するまで通
常１〜30時間を要する。
義と同意義） 化合物（II）、（III）および（IV）の反応は通常約20
℃〜約160℃、好ましくは約30℃〜約130℃で行われ、使
用する溶媒としては反応に不活性なものであればいかな
るものでもよく、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノールな
どのアルカノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエー
テル類、酢酸、ピリジン、例えばN,N-ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが好
適なものとしてあげられる。化合物（II）、（III）お
よび（IV）の使用量は、３者のうちいずれかの化合物１
モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１〜1.5モル
用いることにより行われる。当該反応が完結するまで通
常１〜30時間を要する。
また、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は特開昭58−2017
65号公報に記載の方法に準じて製造することもできる。
65号公報に記載の方法に準じて製造することもできる。
本発明の主要なる原料化合物（IV）の合成ルートは、た
とえば以下の通りである。
とえば以下の通りである。
化合物（IV-1）、（IV-2）、（IV-3）および（IV-4）を
含む化合物（IV）ならびに化合物（ｃ）および（ｄ）等
はジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の製造原料であり、こ
れら化合物は式 〔式中、Ｚは水酸基または式 R3−CO−CH2−COO− で表わされる基であり（R3はアルキル、シクロアルキル
またはアルコキシアルキルを示す）、Ａはアルキレン
を、Ｂは−N(R6)2または （R6はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリー
ルまたはピリジルを、R7は水素原子、アルキル、シクロ
アルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、A
r′は水素原子、アリールまたはピリジルを、ｎは０〜
２の整数をそれぞれ示す）を示す。ただし、Ｚが水酸基
の時、R6はアルキルではない〕 で表わされる（以下、単に化合物（Ａ）ともいう）。
含む化合物（IV）ならびに化合物（ｃ）および（ｄ）等
はジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の製造原料であり、こ
れら化合物は式 〔式中、Ｚは水酸基または式 R3−CO−CH2−COO− で表わされる基であり（R3はアルキル、シクロアルキル
またはアルコキシアルキルを示す）、Ａはアルキレン
を、Ｂは−N(R6)2または （R6はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリー
ルまたはピリジルを、R7は水素原子、アルキル、シクロ
アルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、A
r′は水素原子、アリールまたはピリジルを、ｎは０〜
２の整数をそれぞれ示す）を示す。ただし、Ｚが水酸基
の時、R6はアルキルではない〕 で表わされる（以下、単に化合物（Ａ）ともいう）。
化合物（Ａ）は、一般的には以下に示す方法で製造され
る。
る。
製法（ｉ）:Zが水酸基、Ｂが−N(R6)2の化合物、すなわ
ち化合物（Ａ−１） 〔式中、ＡおよびR6は前述と同意義、Ｅはハロゲン原
子、たとえば臭素を表わす〕 本発明の化合物（Ａ−１）は化合物（Ｂ）と化合物
（Ｖ）とを反応させて得られる。本反応は、不活性溶媒
（たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシド、ジグリム、エチレングリコールモノ
メチルエーテルなど）の存在下、10〜120℃、１〜５時
間程度で行われる。また、アルカリ塩（たとえば、炭酸
カリウムなど）の存在下に行うことが好ましい。
ち化合物（Ａ−１） 〔式中、ＡおよびR6は前述と同意義、Ｅはハロゲン原
子、たとえば臭素を表わす〕 本発明の化合物（Ａ−１）は化合物（Ｂ）と化合物
（Ｖ）とを反応させて得られる。本反応は、不活性溶媒
（たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシド、ジグリム、エチレングリコールモノ
メチルエーテルなど）の存在下、10〜120℃、１〜５時
間程度で行われる。また、アルカリ塩（たとえば、炭酸
カリウムなど）の存在下に行うことが好ましい。
製法（ii）:Zが水酸基、Ｂが の化合物、すなわち化合物（Ａ−２）；およびＺが水酸
基、Ｂが の化合物、 すなわち化合物（Ａ−３） （式中、Ａ、Ar、R7およびｎは前述と同意義、E1および
E2はそれぞれハロゲン原子、たとえば塩素を表わす） まず、化合物（Ｂ）と化合物（VI）を反応させて化合物
（Ａ−２）を得る。本反応は不活性溶媒（たとえば、ｎ
−ブチル、set-ブタノール、プロパノールなど）中、加
熱還流下で20〜30時間程度行われる。
基、Ｂが の化合物、 すなわち化合物（Ａ−３） （式中、Ａ、Ar、R7およびｎは前述と同意義、E1および
E2はそれぞれハロゲン原子、たとえば塩素を表わす） まず、化合物（Ｂ）と化合物（VI）を反応させて化合物
（Ａ−２）を得る。本反応は不活性溶媒（たとえば、ｎ
−ブチル、set-ブタノール、プロパノールなど）中、加
熱還流下で20〜30時間程度行われる。
ついで、化合物（Ａ−２）と化合物（VII）とを反応さ
せて本発明化合物（Ａ−３）を得ることができる。本反
応の条件は製法（ｉ）と同様である。
せて本発明化合物（Ａ−３）を得ることができる。本反
応の条件は製法（ｉ）と同様である。
製法（iii）:ZがR3−CO−CH2−COO−の化合物、すなわ
ち化合物（Ａ−４） 〔式中、R8は低級アルキル基（通常、C1-4）を示し、他
の記号は全て前記と同意義〕 即ち、化合物（Ａ−４）は化合物（Ａ−１、Ａ−２また
はＡ−３）とジケテンまたは化合物（VIII）とを反応さ
せることによって製造される。
ち化合物（Ａ−４） 〔式中、R8は低級アルキル基（通常、C1-4）を示し、他
の記号は全て前記と同意義〕 即ち、化合物（Ａ−４）は化合物（Ａ−１、Ａ−２また
はＡ−３）とジケテンまたは化合物（VIII）とを反応さ
せることによって製造される。
化合物（Ａ−１、Ａ−２またはＡ−３）とジケテンとの
反応は、該混合物を無溶媒かあるいは反応に不活性な溶
媒中、通常約40〜約130℃に加熱することにより行われ
るか、または反応に不活性な溶媒（たとえば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）
中、たとえばパラジメチルアミノピリジンなどの触媒の
存在下約−20℃〜約40℃で行うことができる。
反応は、該混合物を無溶媒かあるいは反応に不活性な溶
媒中、通常約40〜約130℃に加熱することにより行われ
るか、または反応に不活性な溶媒（たとえば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）
中、たとえばパラジメチルアミノピリジンなどの触媒の
存在下約−20℃〜約40℃で行うことができる。
また、本発明化合物（Ａ−４）は、化合物（Ａ−１、Ａ
−２またはＡ−３）と化合物（VIII）とを反応させるこ
とによって製造できる。本反応はたとえばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、金属ナト
リウムなどの塩基の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶
媒下で約20℃〜約100℃で行われる。
−２またはＡ−３）と化合物（VIII）とを反応させるこ
とによって製造できる。本反応はたとえばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、金属ナト
リウムなどの塩基の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶
媒下で約20℃〜約100℃で行われる。
かくして製造される新規なジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）は、公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、
クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いる
ことにより任意の純度のものとして採取できる。
（Ｉ）は、公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、
クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いる
ことにより任意の純度のものとして採取できる。
またジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基を有する
もので、公知の手段により酸付加塩とすることもでき
る。かかる塩としては、薬理学的に許容され得る無毒性
のものであれば特に制限されず、例えば無機酸との塩
（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有
機塩との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などがあげられる。
もので、公知の手段により酸付加塩とすることもでき
る。かかる塩としては、薬理学的に許容され得る無毒性
のものであれば特に制限されず、例えば無機酸との塩
（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有
機塩との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などがあげられる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付
加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力かつ持続
性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作
用、脳血管拡張作用などを有し、例えばヒトにおける高
血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、脳お
よび末梢の循環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作な
ど）などの循環器系疾病の予防および治療薬などとして
有用である。
加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力かつ持続
性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作
用、脳血管拡張作用などを有し、例えばヒトにおける高
血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、脳お
よび末梢の循環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作な
ど）などの循環器系疾病の予防および治療薬などとして
有用である。
特に、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加
塩は、従来のジヒドロピリジン誘導体（例、ニフェジピ
ン、ニカルジピン）に比べて、その薬理作用の強度、作
用の持続性ともに優れ、たとえば高血圧症の予防あるい
は治療薬として用いる場合、少ない投薬回数（１日１〜
２回）で安定した降圧作用が得られる。
塩は、従来のジヒドロピリジン誘導体（例、ニフェジピ
ン、ニカルジピン）に比べて、その薬理作用の強度、作
用の持続性ともに優れ、たとえば高血圧症の予防あるい
は治療薬として用いる場合、少ない投薬回数（１日１〜
２回）で安定した降圧作用が得られる。
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩を上
記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容され
る添加剤（たとえば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬
上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの態様で医薬組成物とし、経口的または
非経口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒ
ドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩はその有
効量が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の
体重あるいは年令などによっても異なるが、たとえば成
人の高血圧症患者に経口投与する場合は、0.05〜20mg/k
g体重／日、特に0.1〜4mg/kg体重／日を１日１〜数回に
分けて投与するのが望ましい。
記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容され
る添加剤（たとえば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬
上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの態様で医薬組成物とし、経口的または
非経口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒ
ドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩はその有
効量が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の
体重あるいは年令などによっても異なるが、たとえば成
人の高血圧症患者に経口投与する場合は、0.05〜20mg/k
g体重／日、特に0.1〜4mg/kg体重／日を１日１〜数回に
分けて投与するのが望ましい。
以下に本発明ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩の有効性を示す薬理試験の結果を示す。
酸付加塩の有効性を示す薬理試験の結果を示す。
（１）血圧降下作用 10〜11週令の雄性高血圧自然発症ラット（１群３〜５
匹）を使用して実験を行った。血圧測定は、悲観血式血
圧測定装置（PE-300、Narco Bio-System）にて、無麻酔
下の収縮期血圧を測定することによって行った。
匹）を使用して実験を行った。血圧測定は、悲観血式血
圧測定装置（PE-300、Narco Bio-System）にて、無麻酔
下の収縮期血圧を測定することによって行った。
被検化合物（６化合物）は10％HCO−60（一般名ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株）社
製）懸濁液として経口投与し（投与量は25mg/kg）、投
与後、経時的に血圧を測定した。これら６化合物の最大
血圧降下率（％）は４〜33％程度の範囲内であった。ま
た、降下した血圧値の投与前血圧値への50％回復に要す
る時間は５〜17時間程度の範囲内であった。
キシエチレン硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株）社
製）懸濁液として経口投与し（投与量は25mg/kg）、投
与後、経時的に血圧を測定した。これら６化合物の最大
血圧降下率（％）は４〜33％程度の範囲内であった。ま
た、降下した血圧値の投与前血圧値への50％回復に要す
る時間は５〜17時間程度の範囲内であった。
急性毒性 10〜11週令の体重14〜16gの雄性マウス（一群３〜５
匹）を使用して、LD50を求めた。その結果は少なくとも
＞1100mg/kg体重であり、ほとんどの化合物は＞1400mg/
kg体重であった。
匹）を使用して、LD50を求めた。その結果は少なくとも
＞1100mg/kg体重であり、ほとんどの化合物は＞1400mg/
kg体重であった。
従って、本発明により提供された化合物は、既知化合物
より有意に急性毒性値が高く、より安全性の高いもので
ある。
より有意に急性毒性値が高く、より安全性の高いもので
ある。
以下、実施例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、
これらの実施例によって本発明を限定するものではな
い。なお、1H−NMR測定について、特に記載のないもの
はCDCl3を使用した。
これらの実施例によって本発明を限定するものではな
い。なお、1H−NMR測定について、特に記載のないもの
はCDCl3を使用した。
実施例１ （１）アセト酢酸 ２−（ｐ−ジメチルアミノフェニ
ル）エチル 200mlの三口フラスコに２−（ｐ−ジメチルアミノフェ
ニル）エタノール（3.131g、18.9mmol）を入れ、中央に
空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着し
た。フラスコ中にテトラヒドロフラン（THF）（59ml）
を加え、内容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食
塩）し、ジケテン（1.912g、22.7mmol）及びジメチルア
ミノピリジン（DMAP）（10mg、0.082mmol）を加え、同
温度で30分間、室温下18時間攪拌した。反応液を氷冷
し、0.1％水酸化ナトリウム水溶液（75ml）を加え、酢
酸エチルで抽出（90mlで４回）した。酢酸エチル層を0.
1％水酸化ナトリウム水溶液（75ml）で洗浄し、水洗（5
0mlで２回）、乾燥後、減圧留去した。残渣（5.069g）
をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（1:2）〕により分離精製し、標記のア
セト酢酸エステル3.592gを得た（収率:76％）。
ル）エチル 200mlの三口フラスコに２−（ｐ−ジメチルアミノフェ
ニル）エタノール（3.131g、18.9mmol）を入れ、中央に
空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着し
た。フラスコ中にテトラヒドロフラン（THF）（59ml）
を加え、内容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食
塩）し、ジケテン（1.912g、22.7mmol）及びジメチルア
ミノピリジン（DMAP）（10mg、0.082mmol）を加え、同
温度で30分間、室温下18時間攪拌した。反応液を氷冷
し、0.1％水酸化ナトリウム水溶液（75ml）を加え、酢
酸エチルで抽出（90mlで４回）した。酢酸エチル層を0.
1％水酸化ナトリウム水溶液（75ml）で洗浄し、水洗（5
0mlで２回）、乾燥後、減圧留去した。残渣（5.069g）
をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（1:2）〕により分離精製し、標記のア
セト酢酸エステル3.592gを得た（収率:76％）。
1H−NMRδ： 7.02,6.63（4H,A2B2q,J＝9Hz）， 4.27（2H,t,J＝7Hz）， 3.38（2H,s）,2.89（6H,s）， 2.84（2H,t,J＝7Hz）,2.20（3H,s） （２）２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチルメチ
ル2,6−ジメチル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（化合物１−１）およびその１塩酸塩（化合物１−２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデ
ヒド（1.005g、7.61mmol）、（１）の目的化合物（1.89
6g、7.60mmol）及びメチル３−アミノクロトネート（90
3mg、7.61mmol）を入れ、イソプロパノール（10ml）を
加え、溶解後、ジムロート冷却器を装着し、40〜45℃で
26時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.668
g）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（9:1）〕により分離して得られた
粗生成物を、メタノールから再結晶して、標記の化合物
Ｉ−１を1.576g得た（収率45％）。
ル2,6−ジメチル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（化合物１−１）およびその１塩酸塩（化合物１−２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデ
ヒド（1.005g、7.61mmol）、（１）の目的化合物（1.89
6g、7.60mmol）及びメチル３−アミノクロトネート（90
3mg、7.61mmol）を入れ、イソプロパノール（10ml）を
加え、溶解後、ジムロート冷却器を装着し、40〜45℃で
26時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.668
g）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（9:1）〕により分離して得られた
粗生成物を、メタノールから再結晶して、標記の化合物
Ｉ−１を1.576g得た（収率45％）。
融点（メタノールから結晶化）:184-186℃ 1H−NMRδ： 8.52,（1H,d,J＝5Hz）， 7.4-7.15（2H）,7.05（1H,s）， 7.00,6.62（4H,A2B2q,J＝8Hz）， 5.14（1H,s）,4.24（2H,t,J＝6Hz）， 3.63（3H,s）,2.91（6H,s）， 2.80（2H,t,J＝6Hz）,2.25（6H,s） 化合物１−１（1.428g、3.10mmol）を100mlの三口フラ
スコに入れ、中央にジムロート冷却器、左右にセプタム
ラバーを装着した。フラスコ中に塩化メチレン（40ml）
を加え、内容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液
（2.49N、1.244ml）を加え、室温下２時間攪拌した。析
出結晶を吸引濾取し、塩化メチレン（40ml）で洗浄し、
化合物１−２を約1.26g得た。
スコに入れ、中央にジムロート冷却器、左右にセプタム
ラバーを装着した。フラスコ中に塩化メチレン（40ml）
を加え、内容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液
（2.49N、1.244ml）を加え、室温下２時間攪拌した。析
出結晶を吸引濾取し、塩化メチレン（40ml）で洗浄し、
化合物１−２を約1.26g得た。
1H−NMRδDMSO-d6+CDCL3(2:1.5)： 8.90（1H,s）,8.62（1H,d,J＝5Hz）， 7.8-7.15（6H）,5.06（1H,s）， 4.21（2H,t,J＝6Hz）,3.58（3H,s）， 3.12（6H,s）,2.90（2H,t,J＝6Hz）， 2.28,2.22（それぞれ3H,s） （３）２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチルメチ
ル2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−３
−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート（化合物２−１）およびその１塩酸塩（化合
物２−２） 50mlのナスフラスコに２−トリフルオロメチル−３−ピ
リジンアルデヒド（1.023g、5.84mmol）、（１）の目的
化合物（1.438g、5.77mmol）およびメチル３−アミノク
ロトネート（685mg、5.77mmol）を入れ、イソプロパノ
ール（10ml）を加え、溶解後、ジムロート冷却器を装着
し、40〜45℃で45.5時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣（3.244g）をカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:1）〕により分
離して得られた粗生成物を、メタノールから再結晶して
化合物２−１を1.277g得た（収率43％）。
ル2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−３
−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート（化合物２−１）およびその１塩酸塩（化合
物２−２） 50mlのナスフラスコに２−トリフルオロメチル−３−ピ
リジンアルデヒド（1.023g、5.84mmol）、（１）の目的
化合物（1.438g、5.77mmol）およびメチル３−アミノク
ロトネート（685mg、5.77mmol）を入れ、イソプロパノ
ール（10ml）を加え、溶解後、ジムロート冷却器を装着
し、40〜45℃で45.5時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣（3.244g）をカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:1）〕により分
離して得られた粗生成物を、メタノールから再結晶して
化合物２−１を1.277g得た（収率43％）。
融点（メタノールから結晶化）:199-204℃ 1H−NMRδ： 8.55-8.4（1H）,8.05-7.8（1H）， 7.5-7.25（1H）,7.15-6.9（2H）， 6.75-6.5（2H）,6.01（1H,s）， 5.63（1H,s）,4.16（2H,t,J＝7Hz）， 3.58（3H,s）,2.89（6H,s）， 2.75（2H,t,J＝7Hz）， 2.30,2.27（それぞれ3H,s） 化合物２−１（1.180g、2.34mmol）を100mlの三口フラ
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。塩化メチレン（30ml）を加え、内容物を溶解
後、塩化水素のジオキサン溶液（2.49N、0.941ml）を加
え、室温下2.5時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、
残渣にエタノール（25ml）を加え、減圧留去し、化合物
２−２を約1.26g得た。
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。塩化メチレン（30ml）を加え、内容物を溶解
後、塩化水素のジオキサン溶液（2.49N、0.941ml）を加
え、室温下2.5時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、
残渣にエタノール（25ml）を加え、減圧留去し、化合物
２−２を約1.26g得た。
1H−NMRδDMSO-d6+CDCL3(2:1.5)： 8.94（1H,s）,8.6-8.4（1H）， 8.05-7.8（1H）,7.75-7.4（3H）， 7.35-7.1（2H）,5.43（1H,s）， 4.16（2H,t,J＝6Hz）,3.53（3H,s）， 3.15（6H,s）,2.84（2H,t,J＝6Hz）， 2.29,2.24（それぞれ3H,s） 実施例２ （１）２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エタノー
ル 50mlの三口フラスコに２−（ｐ−アミノフェニル）エタ
ノール（1.041g、7.59mmol）を入れ、中央にジムロート
冷却器、左右にセプタムラバーを装着した。フラスコ中
にジメチルホルムアミド（DMF）（8.6ml）を加え、内容
物を溶解後、炭酸カリウム（4.195g、30.4mmol）及びベ
ンジルブロミド（2.985g、17.5mmol）を加え、室温下2.
5時間攪拌した。反応液に水（40ml）を加え、ジエチル
エーテルで抽出（40mlで４回）した。エーテル層を、水
洗（25mlで１回）、乾燥後、減圧留去し、残渣（3.042
g）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロ
ホルム−メタノール（98:2）〕により分離精製し、標記
の化合物2.275gを得た（収率:94％）。
ル 50mlの三口フラスコに２−（ｐ−アミノフェニル）エタ
ノール（1.041g、7.59mmol）を入れ、中央にジムロート
冷却器、左右にセプタムラバーを装着した。フラスコ中
にジメチルホルムアミド（DMF）（8.6ml）を加え、内容
物を溶解後、炭酸カリウム（4.195g、30.4mmol）及びベ
ンジルブロミド（2.985g、17.5mmol）を加え、室温下2.
5時間攪拌した。反応液に水（40ml）を加え、ジエチル
エーテルで抽出（40mlで４回）した。エーテル層を、水
洗（25mlで１回）、乾燥後、減圧留去し、残渣（3.042
g）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロ
ホルム−メタノール（98:2）〕により分離精製し、標記
の化合物2.275gを得た（収率:94％）。
1H−NMRδ： 7.18（10H,s）， 6.92,6.62（4H,A2B2q,J＝8.5Hz）， 4.56（4H,s）,3.71（2H,t,J＝6Hz）， 2.69（2H,t,J＝6Hz）,1.48（1H,s） （２）アセト酢酸 ２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニ
ル）エチル 200mlの三口フラスコに２−（ｐ−ジベンジルアミノフ
ェニル）エタノール（7.020g、22.1mmol）を入れ、中央
に空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着
した。フラスコ中にジエチルエーテル（68ml）を加え、
内容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食塩）し、
ジケテン（2.113g、25.1mmol）およびDMAP（9mg、0.074
mmol）を加え、同温度で40分間、室温下16.5時間攪拌し
た。反応液を、氷冷した0.1％水酸化ナトリウム水溶液
（90ml）（300mlの三角フラスコ使用）中に加え、洗浄
後、ジエチルエーテル層と分液した。水層をエーテル抽
出（110mlで３回）し、エーテル層を合わせ、0.1％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄（90mlで２回）し、水洗（50
mlで２回）、乾燥後、減圧留去した。残渣（7.972g）を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（1:3）〕により分離精製し、標記のアセ
ト酢酸エステル7.266gを得た（収率:82％）。
ル）エチル 200mlの三口フラスコに２−（ｐ−ジベンジルアミノフ
ェニル）エタノール（7.020g、22.1mmol）を入れ、中央
に空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着
した。フラスコ中にジエチルエーテル（68ml）を加え、
内容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食塩）し、
ジケテン（2.113g、25.1mmol）およびDMAP（9mg、0.074
mmol）を加え、同温度で40分間、室温下16.5時間攪拌し
た。反応液を、氷冷した0.1％水酸化ナトリウム水溶液
（90ml）（300mlの三角フラスコ使用）中に加え、洗浄
後、ジエチルエーテル層と分液した。水層をエーテル抽
出（110mlで３回）し、エーテル層を合わせ、0.1％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄（90mlで２回）し、水洗（50
mlで２回）、乾燥後、減圧留去した。残渣（7.972g）を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（1:3）〕により分離精製し、標記のアセ
ト酢酸エステル7.266gを得た（収率:82％）。
1H−NMRδ： 7.19（10H,s）,7.1-6.8（2H） 6.75-6.5（2H）,4.57（4H,s）， 4.25（2H,t,J＝6Hz）,3.36（2H,s）， 2.81（2H,t,J＝6Hz）,2.15（3H,s） （３）２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エチル
メチル2,6−ジメチル−４−（４−シアノ−２−ピリジ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト（化合物３−１）およびその１塩酸塩（化合物３−
２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデ
ヒド（1.032g、7.81mmol）、（２）の目的化合物（3.13
6g、7.81mmol）及びメチル３−アミノクロトネート（92
7mg、7.81mmol）を入れ、イソプロパノール（10ml）を
加え、内容物を溶解後、ジムロート冷却器を装着し、40
〜45℃で20時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣
（5.1g）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:1）及びクロロホルム−メ
タノール（98.5:1.5）〕により分離して得られた粗生成
物を、メタノール−クロロホルムから再結晶して化合物
３−１を1.924g得た（収率40％）。
メチル2,6−ジメチル−４−（４−シアノ−２−ピリジ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト（化合物３−１）およびその１塩酸塩（化合物３−
２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデ
ヒド（1.032g、7.81mmol）、（２）の目的化合物（3.13
6g、7.81mmol）及びメチル３−アミノクロトネート（92
7mg、7.81mmol）を入れ、イソプロパノール（10ml）を
加え、内容物を溶解後、ジムロート冷却器を装着し、40
〜45℃で20時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣
（5.1g）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:1）及びクロロホルム−メ
タノール（98.5:1.5）〕により分離して得られた粗生成
物を、メタノール−クロロホルムから再結晶して化合物
３−１を1.924g得た（収率40％）。
融点（メタノール−クロロホルムから結晶化）： 194.5-197℃ 1H−NMRδ： 8.50（1H,d,J＝5Hz）,7.45-7.05（12H）， 7.05-6.8（3H）,6.75-6.5（2H） 5.17（1H,s）,4.58（4H,s）， 4.18（2H,t,J＝6Hz）,3.55（3H,s）， 2.74（2H,t,J＝6Hz）， 2.24,2.19（それぞれ3H,s） 化合物３−１（1.807g、2.95mmol）を100mlの三口フラ
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（38ml）を加え、内
容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、2.4
58ml）を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応溶媒を減
圧留去し、残渣にエタノール（30ml）を加え、減圧留去
し、化合物３−２を約1.91gを得た。
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（38ml）を加え、内
容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、2.4
58ml）を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応溶媒を減
圧留去し、残渣にエタノール（30ml）を加え、減圧留去
し、化合物３−２を約1.91gを得た。
1H−NMRδ： 8.8-8.6（1H）,7.8-7.6（2H）， 7.5-6.85（11H）,5.24（1H,s）， 4.69（4H.s）,4.16（2H,t,J＝6Hz）， 3.61（3H,s）,2.76（2H,t,J＝6Hz）， 2.39,2.28（それぞれ3H,s） （４）２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エチル
メチル2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
−３−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート（化合物４−１）およびその１塩酸塩
（化合物４−２） 50mlのナスフラスコに２−トリフルオロメチル−３−ピ
リジンアルデヒド（1.099g、6.28mmol）、（２）の目的
化合物（2.376g、5.92mmol）およびメチル３−アミノク
ロトネート（702mg、5.91mmol）を入れ、イソプロパノ
ール（7.6ml）を加え、内容物を溶解後、ジムロート冷
却器を装着し、40〜45℃で32時間、室温下40時間攪拌し
た。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.976g）をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（1:1）およびクロロホルム−メタノール（98:
2）〕により分離して得られた粗生成物を、イソプロピ
ルエーテル−メタノール−クロロホルムから再結晶して
化合物４−１を1.436g得た（収率37％）。
メチル2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
−３−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート（化合物４−１）およびその１塩酸塩
（化合物４−２） 50mlのナスフラスコに２−トリフルオロメチル−３−ピ
リジンアルデヒド（1.099g、6.28mmol）、（２）の目的
化合物（2.376g、5.92mmol）およびメチル３−アミノク
ロトネート（702mg、5.91mmol）を入れ、イソプロパノ
ール（7.6ml）を加え、内容物を溶解後、ジムロート冷
却器を装着し、40〜45℃で32時間、室温下40時間攪拌し
た。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.976g）をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（1:1）およびクロロホルム−メタノール（98:
2）〕により分離して得られた粗生成物を、イソプロピ
ルエーテル−メタノール−クロロホルムから再結晶して
化合物４−１を1.436g得た（収率37％）。
融点（イソプロピルエーテル−メタノール−クロロホル
ムから結晶化）:141-142℃ 1H−NMRδ： 8.5-8.3（1H）,7.95-7.7（1H）， 7.4-7.1（11H）,7.0-6.75（2H）， 6.7-6.5（2H）,5.91（1H,s）， 5.60（1H,s）,4.59（4H.s）， 4.15（2H,t,J＝6.5Hz）,3.56（3H,s）， 2.67（2H,t,J＝6.5Hz）， 2.27,2.21（それぞれ3H,s） 化合物４−１（1.212g、1.85mmol）を100mlの三口フラ
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（24ml）を加え、内
容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、1.5
40ml）を加え、室温下2.5時間攪拌した。反応溶媒を減
圧留去し、残渣にエタノール（20ml）を加え、減圧留去
し、化合物４−２を約1.28g得た。
ムから結晶化）:141-142℃ 1H−NMRδ： 8.5-8.3（1H）,7.95-7.7（1H）， 7.4-7.1（11H）,7.0-6.75（2H）， 6.7-6.5（2H）,5.91（1H,s）， 5.60（1H,s）,4.59（4H.s）， 4.15（2H,t,J＝6.5Hz）,3.56（3H,s）， 2.67（2H,t,J＝6.5Hz）， 2.27,2.21（それぞれ3H,s） 化合物４−１（1.212g、1.85mmol）を100mlの三口フラ
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（24ml）を加え、内
容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、1.5
40ml）を加え、室温下2.5時間攪拌した。反応溶媒を減
圧留去し、残渣にエタノール（20ml）を加え、減圧留去
し、化合物４−２を約1.28g得た。
1H−NMRδ： 8.5-8.3（1H）,8.05-7.8（1H）， 7.55-7.05（14H）,7.05-6.8（2H）， 5.66（1H,s）,4.69（4H,s）， 4.45-3.9（2H）,3.58（3H,s）， 2.95-2.55（2H）， 2.40,2.31（それぞれ3H,s） 実施例３ （１）２−（ｐ−ピペラジノフェニル）エタノール 200mlのナスフラスコに２−（ｐ−アミノフェニル）エ
タノール（10.153g、74.0mmol）およびビス（２−クロ
ロエチル）アミン塩酸塩（6.605g、37.0mmol）を入れ、
n-ブタノール（66ml）を加え、ジムロード冷却器を装着
し、23.5時間加熱還流した。反応液を室温付近まで冷却
後、500mlのビーカーに入れた水（218ml）中に加えた。
氷冷下、15％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10〜11
とした後、クロロホルムで抽出（300mlで５回）した。
クロロホルム層を水洗（150mlで２回）し、乾燥後、減
圧留去し、残渣（13.485g）をカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（1:1）に
より分離精製し、標記のピペラジン体5.996gを得た（収
率:79％）。
タノール（10.153g、74.0mmol）およびビス（２−クロ
ロエチル）アミン塩酸塩（6.605g、37.0mmol）を入れ、
n-ブタノール（66ml）を加え、ジムロード冷却器を装着
し、23.5時間加熱還流した。反応液を室温付近まで冷却
後、500mlのビーカーに入れた水（218ml）中に加えた。
氷冷下、15％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10〜11
とした後、クロロホルムで抽出（300mlで５回）した。
クロロホルム層を水洗（150mlで２回）し、乾燥後、減
圧留去し、残渣（13.485g）をカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（1:1）に
より分離精製し、標記のピペラジン体5.996gを得た（収
率:79％）。
1H−NMRδ： 7.15-6.95（2H）,6.95-6.7（2H）， 3.77（2H,t,J＝6Hz）,3.2-2.8（8H）， 2.75（H,t,J＝6Hz）,2.10（2H,s） （２）２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フ
ェニル〕エタノール 100mlの三口フラスコに（１）の生成物（ピペラジン
体）（5.996g、29.1mmol）を入れ、中央にジムロート冷
却器、左右にセプタムラバーを装着した。フラスコ中に
DMF（33ml）を加え、内容物を溶解後、炭酸カリウム
（8.034g、58.1mmol）及びブロモジフェニルメタン（7.
543g、30.5,mmol）を加え、室温下２時間攪拌した。反
応液を、200mlの三角フラスコに入れた水（80ml）中に
加え、ジエチルエーテルで抽出（100mlで４回）した。
エーテル層を、水洗（40mlで２回）、乾燥後、減圧留去
し、残渣（10.616g）をカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1）〕により
分離精製し、標記のベンズヒドリルピペラジン体6.188g
を得た（収率57％）。
ェニル〕エタノール 100mlの三口フラスコに（１）の生成物（ピペラジン
体）（5.996g、29.1mmol）を入れ、中央にジムロート冷
却器、左右にセプタムラバーを装着した。フラスコ中に
DMF（33ml）を加え、内容物を溶解後、炭酸カリウム
（8.034g、58.1mmol）及びブロモジフェニルメタン（7.
543g、30.5,mmol）を加え、室温下２時間攪拌した。反
応液を、200mlの三角フラスコに入れた水（80ml）中に
加え、ジエチルエーテルで抽出（100mlで４回）した。
エーテル層を、水洗（40mlで２回）、乾燥後、減圧留去
し、残渣（10.616g）をカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1）〕により
分離精製し、標記のベンズヒドリルピペラジン体6.188g
を得た（収率57％）。
1H−NMRδ： 7.55-6.9（12H）,6.9-6.55（2H）， 4.23（1H,s）,3.72（2H,t,J＝6Hz）， 3.3-2.95（4H）,2.95-2.35（6H）， 1.71（1H,s） （３）アセト酢酸２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペ
ラジノ）フェニル〕エチル （２）の生成物（ベンズヒドリルピペラジン体）（5.97
0g,16.0mmol）を200mlの三口フラスコに入れ、中央に空
冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着し
た。フラスコ中にジエチルエーテル（50ml）を加え、内
容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食塩）し、ジ
ケテン（1.531g、18.2mmol）及びDMAP（7mg、0.057mmo
l）を加え、同温度で30分間、室温下17.5時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、0.1％水酸化ナトリウム水溶液（6
5ml）を加え、洗浄後、ジエチルエーテル層を分液し
た。水層をエーテル抽出（120mlで３回）し、エーテル
層を合わせ、0.1％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄（65m
lで２回）し、水洗（50mlで２回）、乾燥後、減圧留去
し、標記のアセト酢酸エステル7.364gを定量的に得た。
ラジノ）フェニル〕エチル （２）の生成物（ベンズヒドリルピペラジン体）（5.97
0g,16.0mmol）を200mlの三口フラスコに入れ、中央に空
冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着し
た。フラスコ中にジエチルエーテル（50ml）を加え、内
容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食塩）し、ジ
ケテン（1.531g、18.2mmol）及びDMAP（7mg、0.057mmo
l）を加え、同温度で30分間、室温下17.5時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、0.1％水酸化ナトリウム水溶液（6
5ml）を加え、洗浄後、ジエチルエーテル層を分液し
た。水層をエーテル抽出（120mlで３回）し、エーテル
層を合わせ、0.1％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄（65m
lで２回）し、水洗（50mlで２回）、乾燥後、減圧留去
し、標記のアセト酢酸エステル7.364gを定量的に得た。
1H−NMRδ： 7.6-6.9（12H）,6.9-6.65（2H）， 4.29（2H,t,J＝6.5Hz）,4.24（1H,s）， 3.39（2H,s）,3.35-3.0（4H）， 2.85（2H,t,J＝6.5Hz）,2.7-2.4（4H）， 2.18（3H,s） （４）２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フ
ェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート（化合物５−１）およびその１塩酸
塩（化合物５−２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデ
ヒド（684mg、5.18mmol）、（３）の目的化合物（2.363
g、5.18mmol）及びメチル３−アミノクロトネート（614
mg、5.18mmol）を入れ、イソプロパノール（7ml）を加
え、ジムロート冷却器を装着し、40〜45℃で26時間攪拌
した。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.539g）をカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（3:1）および（2:1）〕により分離して得られた
粗生成物を、クロロホルム−メタノールから再結晶し、
化合物５−１を1.649g得た（収率48％）。
ェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート（化合物５−１）およびその１塩酸
塩（化合物５−２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデ
ヒド（684mg、5.18mmol）、（３）の目的化合物（2.363
g、5.18mmol）及びメチル３−アミノクロトネート（614
mg、5.18mmol）を入れ、イソプロパノール（7ml）を加
え、ジムロート冷却器を装着し、40〜45℃で26時間攪拌
した。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.539g）をカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（3:1）および（2:1）〕により分離して得られた
粗生成物を、クロロホルム−メタノールから再結晶し、
化合物５−１を1.649g得た（収率48％）。
融点（クロロホルム−メタノールから結晶化）:218−22
0℃ 1H−NMRδ： 8.65-8.45（1H）,7.6-6.65（17H）， 5.16（1H,s）,4.4-4.0（3H） 3.59（3H.s）,3.3-2.95（4H）， 2.95-2.45（6H）， 2.25,2.22（それぞれ3H,s） 化合物５−１（1.092g、1.64mmol）を100mlの三口フラ
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（21ml）を加え、内
容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、1.3
63ml）を加え、室温下５時間攪拌した。反応溶媒を減圧
留去し、残渣にエタノール（15ml）を加え、減圧留去
し、化合物５−２を約1.15g得た。
0℃ 1H−NMRδ： 8.65-8.45（1H）,7.6-6.65（17H）， 5.16（1H,s）,4.4-4.0（3H） 3.59（3H.s）,3.3-2.95（4H）， 2.95-2.45（6H）， 2.25,2.22（それぞれ3H,s） 化合物５−１（1.092g、1.64mmol）を100mlの三口フラ
スコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（21ml）を加え、内
容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、1.3
63ml）を加え、室温下５時間攪拌した。反応溶媒を減圧
留去し、残渣にエタノール（15ml）を加え、減圧留去
し、化合物５−２を約1.15g得た。
1H−NMRδDMSO-d6+CDCL3(2:1.5)： 8.74（1H,s）,8.57（1H,d,J＝5Hz）， 7.55-7.1（12H）,7.1-6.6（4H）， 5.05（1H,s）,4.35-3.95（2H）， 3.75-2.6（14H）， 2.25,2.23（それぞれ3H,s） （５）２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フ
ェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−４−（２−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（化合物６−１）お
よびその１フマール酸塩（化合物６−２） 50mlのナスフラスコに２−トリフルオロメチル−３−ピ
リジンアルデヒド（961mg、5.49mmol）（３）の目的化
合物（アセト酢酸エステル化合物、2.279g、4.99mmol）
およびメチル３−アミノクロトネート（592mg、4.99mmo
l）を入れ、イソプロパノール（9ml）を加え、ジムロー
ト冷却器を装着し、45〜48℃で27.5時間攪拌した。反応
溶媒を減圧留去し、残渣（3.714g）をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（9
8.5:1.5）および酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（3:2）〕に
より分離精製し、化合物６−１を512mg得た（収率13
％）。
ェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−４−（２−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（化合物６−１）お
よびその１フマール酸塩（化合物６−２） 50mlのナスフラスコに２−トリフルオロメチル−３−ピ
リジンアルデヒド（961mg、5.49mmol）（３）の目的化
合物（アセト酢酸エステル化合物、2.279g、4.99mmol）
およびメチル３−アミノクロトネート（592mg、4.99mmo
l）を入れ、イソプロパノール（9ml）を加え、ジムロー
ト冷却器を装着し、45〜48℃で27.5時間攪拌した。反応
溶媒を減圧留去し、残渣（3.714g）をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（9
8.5:1.5）および酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（3:2）〕に
より分離精製し、化合物６−１を512mg得た（収率13
％）。
1H−NMRδ： 8.55-8.35（1H）,7.95-7.75（1H）， 7.55-7.0（11H）,7.0-6.6（4H）， 5.86（1H,s）,5.59（1H,s）， 4.45-3.95（3H）,3.57（3H,s）， 3.3-2.95（4H）,2.95-2.6（6H）， 2.28,2.24（それぞれ3H,s） 化合物６−１（473mg、0.665mmol）を50mlのナスフラス
コに入れ、エタノール（20ml）を加え、溶解後、フマー
ル酸（77mg、0.665mmol）を加え、空冷管を装着し、室
温下１時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、化合物６
−２を約550mg得た。
コに入れ、エタノール（20ml）を加え、溶解後、フマー
ル酸（77mg、0.665mmol）を加え、空冷管を装着し、室
温下１時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、化合物６
−２を約550mg得た。
1H−NMRδDMSO-d6+CDCL3(2:1.5)： 8.67（1H,s）,8.5-8.3（1H）， 8.0-7.8（1H）,7.6-7.05（11H）， 7.05-6.65（4H）,6.64（2H,s）， 5.45（1H,s）,4.4-3.85（3H）， 3.48（3H,s）,3.3-2.9（4H）， 2.9-2.3（6H）， 2.26,2.20（それぞれ3H,s） （６）２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フ
ェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート（化合物７−１）およびその１塩酸塩（化
合物７−２） 100mlのナスフラスコに、３−ニトロベンズアルデヒド
（1.144g、7.57mmol）、（３）の目的化合物（3.464g、
7.59mmol）およびメチル３−アミノクロトネート（873m
g、7.58mmol）を入れ、イソプロパノール（12ml）を加
え、ジムロート冷却器を装着し、16時間加熱還流した。
反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（45:1）〕
およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（2:3）〕により分離して得られた
粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーにより精製
し、上記化合物７−１を2.503g得た（収率48％）。
ェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート（化合物７−１）およびその１塩酸塩（化
合物７−２） 100mlのナスフラスコに、３−ニトロベンズアルデヒド
（1.144g、7.57mmol）、（３）の目的化合物（3.464g、
7.59mmol）およびメチル３−アミノクロトネート（873m
g、7.58mmol）を入れ、イソプロパノール（12ml）を加
え、ジムロート冷却器を装着し、16時間加熱還流した。
反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（45:1）〕
およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（2:3）〕により分離して得られた
粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーにより精製
し、上記化合物７−１を2.503g得た（収率48％）。
1H−NMRδ： 8.06（1H,t,J＝2Hz）， 7.97（1H,ddd,J＝8;2;1Hz）， 7.1-7.6（12H）,7.03（2H,d,J＝8.6Hz）， 6.80（2H,d,J＝8.6Hz）,6.02（1H,s）， 5.07（1H,s）,4.26（1H,s）， 4.22（2H,t,J＝7Hz）,3.64（3H,s）， 3.15（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.81（2H,t,J＝7Hz）， 2.55（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.33,2.28（それぞれ3H,s） この化合物７−１（2.124g、3.16mmol）を200mlのナス
フラスコに入れ、セプタムラバーを装着した。フラスコ
中に塩化メチレン（100ml）を加え、内容物を溶解後、
塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、2.64ml）を加え、
室温下、30分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、標記
化合物７−２を約2.22g得た。
フラスコに入れ、セプタムラバーを装着した。フラスコ
中に塩化メチレン（100ml）を加え、内容物を溶解後、
塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、2.64ml）を加え、
室温下、30分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、標記
化合物７−２を約2.22g得た。
1H−NMRδDMSO-d6： 9.17（1H,s）,8.1-7.9,7.5-7.3（14H）， 7.08（2H,d,J＝8Hz）， 6.85（2H,d,J＝8Hz）， 5.73（1H,d,J＝9Hz）,4.97（1H,s）， 4.14（2H,t,J＝6Hz）,3.8-3.55（7H）， 3.23（4H,brs）,2.77（2H,t,J＝6Hz）， 2.30,2.26（それぞれ3H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＤＤ 31/495 (72)発明者 横山 和正 大阪府豊中市寺内２−７−２−201
Claims (11)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1、R2およびR3は同一または異なってアルキ
ル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、R4お
よびR5は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニト
ロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲ
ン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボ
ニルまたはアルキルチオを（ただし、R4およびR5は同時
に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはアゾメチン
で表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−N(R6)2又
は を示す（R6はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、
アリールまたはピリジルを、R7は水素原子、アルキル、
シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはピリジル
を、Arはアリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数
をそれぞれ示す）〕で表わされるジヒドロピリジン誘導
体またはその酸付加塩。 - 【請求項２】Ａがエチレンである特許請求の範囲第
（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩。 - 【請求項３】Ｘがアゾメチンである特許請求の範囲第
（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩。 - 【請求項４】Ｘがビニレンである特許請求の範囲第
（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩。 - 【請求項５】Arがフェニルである特許請求の範囲第
（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩。 - 【請求項６】R6がベンジルである特許請求の範囲第
（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩。 - 【請求項７】R6がアルキルである特許請求の範囲第
（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩。 - 【請求項８】R7とArがともに置換基を有していてもよい
フェニルであり、かつｎが１である特許請求の範囲第
（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩。 - 【請求項９】Arが置換基を有していてもよいフェニルで
あり、Ｘがビニレンであり、Ａがエチレンであり、かつ
ｎが０である特許請求の範囲第（１）項記載のジヒドロ
ピリジン誘導体またはその酸付加塩。 - 【請求項１０】R7とArがともにフェニルであり、Ｘがビ
ニレンであり、Ａがエチレンであり、かつｎが１である
特許請求の範囲第（１）項記載のジヒドロピリジン誘導
体またはその酸付加塩。 - 【請求項１１】Ｘがアゾメチンであり、R4またはR5がト
リフルオロメチルまたはシアノであり、Ａがエチレンで
あり、Ｂが （R7とArはともにフェニル基、ｎは１を示す）である特
許請求の範囲第（１）項記載のジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-200849 | 1986-08-27 | ||
| JP61200849 | 1986-08-27 | ||
| JP61-253077 | 1986-10-23 | ||
| JP25307786 | 1986-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63225356A JPS63225356A (ja) | 1988-09-20 |
| JPH0686429B2 true JPH0686429B2 (ja) | 1994-11-02 |
Family
ID=26512428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62209025A Expired - Lifetime JPH0686429B2 (ja) | 1986-08-27 | 1987-08-21 | ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0257616B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0686429B2 (ja) |
| KR (1) | KR950003923B1 (ja) |
| DE (1) | DE3782378T2 (ja) |
| ES (1) | ES2046189T3 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0725750B2 (ja) * | 1987-12-18 | 1995-03-22 | 富士レビオ株式会社 | １，４‐ジヒドロピリジン誘導体 |
| ES2143453T3 (es) * | 1988-05-19 | 2000-05-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Uso de derivados de dihidropiridina para la profilaxis o el tratamiento de trastornos de la circulacion cerebral. |
| US5286869A (en) * | 1988-12-15 | 1994-02-15 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JP2838282B2 (ja) * | 1988-12-29 | 1998-12-16 | 吉富製薬株式会社 | 血管攣縮治療剤 |
| JPH03141257A (ja) * | 1989-10-26 | 1991-06-17 | Green Cross Corp:The | ジヒドロピリジン誘導体 |
| EP0448091B1 (en) * | 1990-03-23 | 1998-08-05 | The Green Cross Corporation | Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drug |
| EP0463407B1 (en) * | 1990-06-25 | 2002-02-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions |
| US5530001A (en) * | 1993-04-19 | 1996-06-25 | The Green Cross Corporation | Pharmaceutical use of dihydropyridine derivative |
| KR100329254B1 (ko) * | 1993-08-25 | 2002-09-27 | 미츠비시 파마 코포레이션 | 순환장해개선제 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61210071A (ja) * | 1985-02-11 | 1986-09-18 | シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド | 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| WO1983003249A1 (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
| DE3377352D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-08-18 | Pierrel Spa | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-08-21 JP JP62209025A patent/JPH0686429B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 EP EP87112302A patent/EP0257616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 ES ES198787112302T patent/ES2046189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE8787112302T patent/DE3782378T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-27 KR KR1019870009355A patent/KR950003923B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61210071A (ja) * | 1985-02-11 | 1986-09-18 | シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド | 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950003923B1 (ko) | 1995-04-20 |
| EP0257616A3 (en) | 1989-01-11 |
| DE3782378D1 (de) | 1992-12-03 |
| DE3782378T2 (de) | 1993-03-11 |
| EP0257616A2 (en) | 1988-03-02 |
| EP0257616B1 (en) | 1992-10-28 |
| JPS63225356A (ja) | 1988-09-20 |
| ES2046189T3 (es) | 1994-02-01 |
| KR880002828A (ko) | 1988-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. | |
| JPS6155907B2 (ja) | ||
| JPH0331715B2 (ja) | ||
| JP2004339080A (ja) | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 | |
| EA006237B1 (ru) | Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции | |
| WO2019196714A1 (zh) | 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途 | |
| JPH0686429B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPH0772186B2 (ja) | フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH0552834B2 (ja) | ||
| JP2765876B2 (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
| AU601946B2 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders | |
| FR2528431A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| JPS63130581A (ja) | ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1328076C (en) | Cerebral hyperkinemic composition containing a dihydropyridine derivative | |
| JP2879918B2 (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
| JPH06184074A (ja) | １−アルコキシナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、その製法並びに該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US4027028A (en) | Arylethers and pharmaceutical compositions | |
| EP0265947B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use | |
| JP3479708B2 (ja) | 安息香酸誘導体 |