JP2838282B2 - 血管攣縮治療剤 - Google Patents
血管攣縮治療剤Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後述の特定構造を有するジヒドロピリジン誘
導体を有効成分とする血管攣縮治療剤に関する。
導体を有効成分とする血管攣縮治療剤に関する。
血管攣縮とは血管とりわけ動脈（血管）の一過性強直
性の収縮をいい、血行の杜絶により支配臓器の著しい機
能障害を起こす。
性の収縮をいい、血行の杜絶により支配臓器の著しい機
能障害を起こす。
好発部位としては、冠状動脈、脳あるいは四肢の動脈
等が挙げられる。
等が挙げられる。
血管攣縮は、例えば脳では脳出血、クモ膜下出血、脳
血栓等が、冠状動脈では内腔損傷、動脈硬化等が原因と
なって発生し、その結果として脳虚血、脳梗塞、心筋虚
血、心筋梗塞、狭心症等を誘引する。
血栓等が、冠状動脈では内腔損傷、動脈硬化等が原因と
なって発生し、その結果として脳虚血、脳梗塞、心筋虚
血、心筋梗塞、狭心症等を誘引する。
また、末梢血管ではレイノー現象、間欠性跛行が起こ
る。消化器支配動脈に発生した場合には虚血性大腸炎な
どを起こす。
る。消化器支配動脈に発生した場合には虚血性大腸炎な
どを起こす。
従来、血管攣縮治療剤としては、ニトログリセリン、
ニコランジル等が用いられてきた。その一方でジヒドロ
ピリジン系の化合物が血管攣縮の治療に有用と考えら
れ、一部は臨床的に用いられつつある。
ニコランジル等が用いられてきた。その一方でジヒドロ
ピリジン系の化合物が血管攣縮の治療に有用と考えら
れ、一部は臨床的に用いられつつある。
本発明は極めて優れた作用を有する血管攣縮剤を提供
することを目的とする。
することを目的とする。
本発明者ら上記課題を解決するために鋭意研究を進め
た結果、下記特定の構造を有するジヒドロピリジン誘導
体が、特に優れた血管攣縮抑制作用を有することを見出
して本発明を完成した。
た結果、下記特定の構造を有するジヒドロピリジン誘導
体が、特に優れた血管攣縮抑制作用を有することを見出
して本発明を完成した。
本発明の血管攣縮剤は、その有効成分が一般式 〔式中、R1、R2およびR3は同一または異なってアルキ
ル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、R4お
よびR5は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニト
ロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲ
ン化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニ
ルまたはアルキルチオを（ただし、R4およびR5は同時に
水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはアゾメチンで
表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−N(R6)2 （R6およびR7はそれぞれ水素原子、アルキル、シクロア
ルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、Arは
アリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数をそれぞ
れ示す）を表す〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体（以下、ジヒドロ
ピリジン誘導体（Ｉ）という〕およびその酸付加無毒性
塩である。
ル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、R4お
よびR5は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニト
ロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲ
ン化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニ
ルまたはアルキルチオを（ただし、R4およびR5は同時に
水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはアゾメチンで
表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−N(R6)2 （R6およびR7はそれぞれ水素原子、アルキル、シクロア
ルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、Arは
アリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数をそれぞ
れ示す）を表す〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体（以下、ジヒドロ
ピリジン誘導体（Ｉ）という〕およびその酸付加無毒性
塩である。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸
付加塩は、従来具体的に知られているジヒドロピリジン
系化合物に比較して特異な構造を有するものであり、こ
の構造の特異性に起因して特に優れた作用を有するので
ある。即ち、本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）お
よびその酸付加塩は特に血管拡張作用において、臓器、
組織選択性が高く、しかもその毒性が極めて低ので、有
効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな特徴を
有している。
付加塩は、従来具体的に知られているジヒドロピリジン
系化合物に比較して特異な構造を有するものであり、こ
の構造の特異性に起因して特に優れた作用を有するので
ある。即ち、本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）お
よびその酸付加塩は特に血管拡張作用において、臓器、
組織選択性が高く、しかもその毒性が極めて低ので、有
効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな特徴を
有している。
R1、R2およびR3で示されるアルキルは直鎖状、分岐状
のいずれでもよく、特に低級アルキル（C1-6）が好まし
く、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げ
られ、とりわけC1-4のものが好ましい。これらアルキル
の末端にさらに低級シクロアルキル（C3-6）を有しても
よい（例えば、シクロプルピルメチル、シクロブチルエ
チル、シクロペンチルメチル等）。
のいずれでもよく、特に低級アルキル（C1-6）が好まし
く、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げ
られ、とりわけC1-4のものが好ましい。これらアルキル
の末端にさらに低級シクロアルキル（C3-6）を有しても
よい（例えば、シクロプルピルメチル、シクロブチルエ
チル、シクロペンチルメチル等）。
R1、R2およびR3で示されるシクロアルキルとしては、
低級（C3-6）シクロアルキルが好ましく、例えばシクロ
プルピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられる。
低級（C3-6）シクロアルキルが好ましく、例えばシクロ
プルピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられる。
またR1、R2およびR3で示されるアルコキシアルキルと
しては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、例え
ばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシ
プロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エト
キシ−１−メチルエチル等が挙げられる。
しては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、例え
ばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシ
プロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エト
キシ−１−メチルエチル等が挙げられる。
R4およびR5で示される置換基は同一でも異なっていて
もよく、また環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、特にジヒドロピリジン環との結合位置に対して２位
または／および３位であるものが好ましい。R4およびR5
におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または塩素原
子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとしてはR1〜
R3として例示したものが好ましい。アルコキシおよびア
ルキルチオとしてはそれぞれ低級アルキル（C1-3）を有
するものが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシおよびメチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオがそれぞれの例として挙
げられる。アルコキシカルボニルとしてはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル等炭素数２〜４のものが挙
げられる。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であ
り、ハロゲン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲ
ン化されたもの〔(CF3)2CHCH2−、CF3CH2−等〕、その
全部の水素原子がハロゲン化されたもの（トリフルオロ
メチル等）であってもよい。また、ハロゲン化アルコキ
シもその一部の水素原子がハロゲン化されたものであっ
ても全部の水素原子がハロゲン置換されたものであって
もよい。アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニ
ルにおけるアルキルとしては前記R1〜R3で例示したもの
が挙げられる。
もよく、また環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、特にジヒドロピリジン環との結合位置に対して２位
または／および３位であるものが好ましい。R4およびR5
におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または塩素原
子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとしてはR1〜
R3として例示したものが好ましい。アルコキシおよびア
ルキルチオとしてはそれぞれ低級アルキル（C1-3）を有
するものが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシおよびメチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオがそれぞれの例として挙
げられる。アルコキシカルボニルとしてはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル等炭素数２〜４のものが挙
げられる。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であ
り、ハロゲン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲ
ン化されたもの〔(CF3)2CHCH2−、CF3CH2−等〕、その
全部の水素原子がハロゲン化されたもの（トリフルオロ
メチル等）であってもよい。また、ハロゲン化アルコキ
シもその一部の水素原子がハロゲン化されたものであっ
ても全部の水素原子がハロゲン置換されたものであって
もよい。アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニ
ルにおけるアルキルとしては前記R1〜R3で例示したもの
が挙げられる。
R4およびR5としては、シアノ、ハロゲン化アルキル
（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
R6およびR7で示されるアルキル、シクロアルキルとし
ては、前記R1〜R3で例示したものが挙げられる。アラル
キルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フ
ェニルエチル、γ−フェニルプロピル等のフェニルC1-3
アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェニル、ナフ
チルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置に同一ま
たは異なる置換基を有していてもよい。これら芳香環上
の置換基の例としては、例えば前記R4およびR5として示
したものが挙げられる。ピリジルとしては２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは
前記R4、R5として例示した置換基を有していてもよい。
ては、前記R1〜R3で例示したものが挙げられる。アラル
キルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フ
ェニルエチル、γ−フェニルプロピル等のフェニルC1-3
アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェニル、ナフ
チルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置に同一ま
たは異なる置換基を有していてもよい。これら芳香環上
の置換基の例としては、例えば前記R4およびR5として示
したものが挙げられる。ピリジルとしては２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは
前記R4、R5として例示した置換基を有していてもよい。
Ａで示されるアルキレンとしてはC2-4のものが好まし
く、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、1,2−ジメチルエチレンな
どが挙げられる。
く、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、1,2−ジメチルエチレンな
どが挙げられる。
Arで示されるアリールおよびピリジルとしては、前記
R6およびR7で例示したものが挙げられ、同様の置換基を
有していてもよい。
R6およびR7で例示したものが挙げられ、同様の置換基を
有していてもよい。
ジヒドロピリジンの４位置換基である 表わされる環としては、Ｘがビニレン（−CH＝CH−）で
ある場合はベンゼン環を示し、アゾメチン（−CH＝Ｎ
−）の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任
意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてもよ
い。
ある場合はベンゼン環を示し、アゾメチン（−CH＝Ｎ
−）の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任
意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてもよ
い。
置換基R4、R5はジヒドロピリジンの４位に結合する炭
素原子に対してオルト、メタ、パラ位のいずれで置換し
てもよく、好ましくはオルト位または／およびメタ位で
置換している。
素原子に対してオルト、メタ、パラ位のいずれで置換し
てもよく、好ましくはオルト位または／およびメタ位で
置換している。
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩と
しては、具体的には２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピ
ペラジノ）フェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−
４（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート、２−〔ｐ−（４−ベンズヒ
ドリルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル2,6−ジ
メチル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートおよびそれ
らの酸付加塩等が例示される。
しては、具体的には２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピ
ペラジノ）フェニル〕エチル メチル2,6−ジメチル−
４（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート、２−〔ｐ−（４−ベンズヒ
ドリルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル2,6−ジ
メチル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートおよびそれ
らの酸付加塩等が例示される。
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジヒドロピリ
ジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残余成分とを
自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に
付すことにより製造することができる。
ジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残余成分とを
自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に
付すことにより製造することができる。
具体的には特開昭63−107975号、特開昭63−112560
号、特開昭63−225356号、特開昭58−201765号、特開昭
63−99042号、特開昭63−152351号、特公昭61−260064
号の各公報等に記載された製法を用いて調製される。
号、特開昭63−225356号、特開昭58−201765号、特開昭
63−99042号、特開昭63−152351号、特公昭61−260064
号の各公報等に記載された製法を用いて調製される。
かくして製造されるジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は
公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロマトグラ
フィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いることにより任意
の純度のものとして採取できる。
公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロマトグラ
フィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いることにより任意
の純度のものとして採取できる。
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基を有するの
で、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。か
かる塩としては薬理学的に許容され得る無毒性のもので
あれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩
（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。
で、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。か
かる塩としては薬理学的に許容され得る無毒性のもので
あれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩
（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。
本発明の有効成分であるジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性で、哺乳動物
（例、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）に
おいて強力かつ持続性の血管攣縮軽減効果が認められ
る。
（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性で、哺乳動物
（例、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）に
おいて強力かつ持続性の血管攣縮軽減効果が認められ
る。
従って、当該ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはそ
の酸付加塩は血管攣縮の予防または治療に有用である。
の酸付加塩は血管攣縮の予防または治療に有用である。
本発明の血管攣縮治療剤は、例えば脳血管攣縮（脳出
血、クモ膜下出血等の後に生じる脳血管攣縮）、冠血管
攣縮（狭窄部位をレーザー焼灼等で再開通した時に生じ
る攣縮による発作、特に難治性のものでニトログリセリ
ンに対しても無効のもの、すなわち、術後冠攣縮発作、
冠攣縮により誘引された狭心症−冠攣縮狭心症等も含ま
れる）およびその他の血管攣縮の予防または治療に用い
られる。
血、クモ膜下出血等の後に生じる脳血管攣縮）、冠血管
攣縮（狭窄部位をレーザー焼灼等で再開通した時に生じ
る攣縮による発作、特に難治性のものでニトログリセリ
ンに対しても無効のもの、すなわち、術後冠攣縮発作、
冠攣縮により誘引された狭心症−冠攣縮狭心症等も含ま
れる）およびその他の血管攣縮の予防または治療に用い
られる。
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩を
上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容さ
れる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬
上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的または非
経口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩はその有効
量が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体
重あるいは年令等によっても異なるが、例えば成人患者
に経口投与する場合は、0.05〜20mg/kg体重／日、特に
0.1〜4mg/kg体重／日を１〜数回に分けて投与するのが
望ましい。
上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容さ
れる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬
上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的または非
経口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩はその有効
量が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体
重あるいは年令等によっても異なるが、例えば成人患者
に経口投与する場合は、0.05〜20mg/kg体重／日、特に
0.1〜4mg/kg体重／日を１〜数回に分けて投与するのが
望ましい。
また、静脈内投与の場合は、0.1〜300μg/kg体重／
日、特に５〜100μg/kg体重／日を１日１〜数回に分け
て投与するのが望ましい。
日、特に５〜100μg/kg体重／日を１日１〜数回に分け
て投与するのが望ましい。
以下、実験例、実施例、参考例を以て本発明をさらに
詳しく説明するが、これらの実験例・実施例は本発明を
限定するものではない。
詳しく説明するが、これらの実験例・実施例は本発明を
限定するものではない。
なお、1H−NMR測定について、特に記載のないものはC
DCl3を使用した。
DCl3を使用した。
実験例１（毒性） 10〜11週令の体重14〜16gの雄性マウス（一群３〜５
匹）を使用して、LD50を求めた。その結果は少なくとも
＞1100mg/kg体重であり、ほとんどの化合物は＞1400mg/
kg体重であった。
匹）を使用して、LD50を求めた。その結果は少なくとも
＞1100mg/kg体重であり、ほとんどの化合物は＞1400mg/
kg体重であった。
従って、本発明により提供された化合物は既知の化合
物より有意に急性毒性値が高く、より安全性の高いもの
である。
物より有意に急性毒性値が高く、より安全性の高いもの
である。
実験例２ 冠動脈をレーザー焼灼したときの冠攣縮に対する冠拡
張薬前投与の予防効果をイヌを用いて検討した。
張薬前投与の予防効果をイヌを用いて検討した。
方法：麻酔イヌ23頭を用い右総頸動脈より9Fのガイデ
ィング カテーテルを左冠動脈前下行枝、回旋枝計28枝
に挿入した。ヘパリン250U、リドカイン20mgの静注後、
径1.5mmのTrimedyne社製アルゴンレーザー先端加熱型プ
ローベを挿入し、Ｘ線透視下で4.5w×３秒の条件で焼灼
した。焼灼前、直後、10分、30分後で冠動脈を造影し、
冠拡張薬無投与群（対照群）８例、ニトログリセリン
（TNG）群（100μgi.c.＋50μg/min d.i.v.）７例、ニ
コランジル（NC）群（30μg/kg/min d.i.v.）５例、本
発明（後述の化合物２）群（10μg/kg i.v.）８例につ
いて変化を比較検討した。なお、狭窄度は焼灼部位と正
常部位の内径の実測値より計算し％で表示した。造影遅
延を認めたものは99％とした。
ィング カテーテルを左冠動脈前下行枝、回旋枝計28枝
に挿入した。ヘパリン250U、リドカイン20mgの静注後、
径1.5mmのTrimedyne社製アルゴンレーザー先端加熱型プ
ローベを挿入し、Ｘ線透視下で4.5w×３秒の条件で焼灼
した。焼灼前、直後、10分、30分後で冠動脈を造影し、
冠拡張薬無投与群（対照群）８例、ニトログリセリン
（TNG）群（100μgi.c.＋50μg/min d.i.v.）７例、ニ
コランジル（NC）群（30μg/kg/min d.i.v.）５例、本
発明（後述の化合物２）群（10μg/kg i.v.）８例につ
いて変化を比較検討した。なお、狭窄度は焼灼部位と正
常部位の内径の実測値より計算し％で表示した。造影遅
延を認めたものは99％とした。
成績：焼灼直後、10分、30分後の焼灼部位の狭窄度を
示す。
示す。
参考例１ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合物２）
の合成： 100mlのナスフラスコに、３−ニトロベンズアルデヒ
ド（1.144g、7.57mmol）、アセト酢酸〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル（3.464g、7.
59mmol）およびメチル ３−アミノクロトネート（873m
g、7.58mmol）を入れ、イソプロパノール（12ml）を加
え、ジムロート冷却器を装着し、16時間加熱還流した。
反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（45:1）〕
およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（2:3）〕により分離して得られた
粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーにより精製
し、標記化合物１を2.503g得た（収率48％）。
ル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合物２）
の合成： 100mlのナスフラスコに、３−ニトロベンズアルデヒ
ド（1.144g、7.57mmol）、アセト酢酸〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル（3.464g、7.
59mmol）およびメチル ３−アミノクロトネート（873m
g、7.58mmol）を入れ、イソプロパノール（12ml）を加
え、ジムロート冷却器を装着し、16時間加熱還流した。
反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（45:1）〕
およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（2:3）〕により分離して得られた
粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーにより精製
し、標記化合物１を2.503g得た（収率48％）。
1H−NMRδ： 8.06（1H,t,J＝2Hz）， 7.97（1H,ddd,J＝8;2;1Hz）， 7.1−7.6（12H）,7.03（2H,d,J＝8.6Hz）， 6.80（2H,d,J＝8.6Hz）,6.02（1H,S）， 5.07（1H,s）,4.26（1H,s）， 4.22（2H,t,J＝7Hz）,3.64（3H,s）， 3.15（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.81（2H,t,J＝7Hz）， 2.55（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.33,2.28（それぞれ3H,s） この化合物１（2.124g、3.16mmol）を200mlのナスフ
ラスコに入れ、セプタムラバーを装着した。フラスコ中
に塩化メチレン（100ml）を加え、内容物を溶解後、塩
化水素のガスを導入しながら、室温下、30分間攪拌し
た。析出結晶を濾取し、標記化合物２を約2.22g得た。
ラスコに入れ、セプタムラバーを装着した。フラスコ中
に塩化メチレン（100ml）を加え、内容物を溶解後、塩
化水素のガスを導入しながら、室温下、30分間攪拌し
た。析出結晶を濾取し、標記化合物２を約2.22g得た。
1525（NO2）,1350（NO2）， （2514−07）．1 H−NMRδ： 13.72（1H,brs）,8.05−7.9（6H）， 7.82,7.26（4H,A2B2・q,J＝8.6Hz）， 7.6−7.3（8H）,6.28（1H,s）， 5.2−5.05（2H）,5.01（2H,s）， 4.27（2H,t,J＝6.5Hz）,4.3−4.1（2H）， 3.66（3H,s）3.65−3.45（4H）， 2.95（2H,t,J＝6.5Hz）， 2.36,2.33（それぞれ3H,s）． 実施例1:錠剤 （１）化合物２ 10g （２）直打用微粒No.209（富士化学社製） 110g メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳糖 50％ （３）結晶セルロース 60g （４）CMCカルシウム 18g （５）ステアリン酸マグネシウム 2g （１）、（３）および（４）はいずれも予め100メッ
シュの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の
重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混
合末に（５）を添加して短時間（30秒間）混合し、混合
末を打錠して、１錠200mgの錠剤とした。
シュの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の
重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混
合末に（５）を添加して短時間（30秒間）混合し、混合
末を打錠して、１錠200mgの錠剤とした。
この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィル
ムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティング
してもよい。
ムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティング
してもよい。
実施例2:カプセル剤 （１）化合物２ 50g （２）乳糖 930g （３）ステアリン酸マグネシウム 20g 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに200mgずつ充填した。
体をハードゼラチンカプセルに200mgずつ充填した。
実施例3:注射剤 （１）化合物２ 5mg （２）ブドウ糖 100mg （３）生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び
除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横山 和正 大阪府枚方市招提大谷２―1180―１ 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 内田 康美 千葉県市川市大野３―1739―８ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/44 C07D 211/90 C07D 401/04 ＣＡＳＯＮＬＩＮＥ
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1、R2およびR3は同一または異なってアルキ
ル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、R4お
よびR5は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニト
ロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲ
ン化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニ
ルまたはアルキルチオを（ただし、R4およびR5は同時に
水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはアゾメチンで
表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−N(R6)2 （R6およびR7はそれぞれ水素原子、アルキル、シクロア
ルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、Arは
アリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数をそれぞ
れ示す）を表す〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加
塩を有効成分とする血管攣縮治療剤。 - 【請求項２】R1、R2およびR3が同一または異なってアル
キル、R4が水素原子、R5がニトロ、ハロゲン化アルキル
またはシアノ、R6はアルキル、アラルキル、アリール、
R7はアリール、Arはアリール、ｎは１である請求項
（１）記載の血管攣縮治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63333101A JP2838282B2 (ja) | 1988-12-29 | 1988-12-29 | 血管攣縮治療剤 |
| EP19890124151 EP0379737A3 (en) | 1988-12-29 | 1989-12-29 | Dihydropyridine derivatives for the treatment of angiospasm |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63333101A JP2838282B2 (ja) | 1988-12-29 | 1988-12-29 | 血管攣縮治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02180826A JPH02180826A (ja) | 1990-07-13 |
| JP2838282B2 true JP2838282B2 (ja) | 1998-12-16 |
Family
ID=18262291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63333101A Expired - Lifetime JP2838282B2 (ja) | 1988-12-29 | 1988-12-29 | 血管攣縮治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0379737A3 (ja) |
| JP (1) | JP2838282B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0342577B1 (en) * | 1988-05-19 | 2000-03-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders |
| EP0463407B1 (en) * | 1990-06-25 | 2002-02-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions |
| CA2138297A1 (en) * | 1993-04-19 | 1994-10-27 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel pharmaceutical use of dihydropyridine derivative |
| EP0667157A4 (en) * | 1993-08-25 | 1995-11-08 | Green Cross Corp | SYMPTOMATIC TREATMENT OF CIRCULATORY DISORDERS. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| EP0342577B1 (en) * | 1988-05-19 | 2000-03-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders |
-
1988
- 1988-12-29 JP JP63333101A patent/JP2838282B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-29 EP EP19890124151 patent/EP0379737A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0379737A2 (en) | 1990-08-01 |
| EP0379737A3 (en) | 1992-01-02 |
| JPH02180826A (ja) | 1990-07-13 |
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