JPH03153683A - 冠不全の治療のための医薬品製造への、カーボチオアミド1―オキシドの応用 - Google Patents
冠不全の治療のための医薬品製造への、カーボチオアミド1―オキシドの応用Info
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- JPH03153683A JPH03153683A JP2292248A JP29224890A JPH03153683A JP H03153683 A JPH03153683 A JP H03153683A JP 2292248 A JP2292248 A JP 2292248A JP 29224890 A JP29224890 A JP 29224890A JP H03153683 A JPH03153683 A JP H03153683A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、冠不全の治療および心臓保護剤として特に有
用な血管筋肉弛緩剤の製造へのカーボチオアミド 1−
オキシドの応用に関する。
用な血管筋肉弛緩剤の製造へのカーボチオアミド 1−
オキシドの応用に関する。
本発明を要約すると、冠不全の治療に使用するための、
Is、2Sおよび1R、2R異性体などのラセミ混合物
のような混合物としての又はIR。
Is、2Sおよび1R、2R異性体などのラセミ混合物
のような混合物としての又はIR。
2R異性体としてのN−メチル−2−(3−ピリジル)
テトラヒドルチオピラン−2−カーボチオアミド 1−
オキシドが提供される。
テトラヒドルチオピラン−2−カーボチオアミド 1−
オキシドが提供される。
式:
()
[式中、Rは水素原子または炭素数1−4のアルキルラ
ジカルであり、Hetは芳香族性の複素環ラジカルであ
り、Yは原子価結合又はメチレンラジカルである]を何
し、非常に強い抗高血圧性を示すチオホルムアミド誘導
体が記載されている。
ジカルであり、Hetは芳香族性の複素環ラジカルであ
り、Yは原子価結合又はメチレンラジカルである]を何
し、非常に強い抗高血圧性を示すチオホルムアミド誘導
体が記載されている。
ここで、次式:
%式%()
で示されるN−メチル−2−(3−ピリジル)テトラヒ
ドルチオピラン−2−カーボチオアミド1−オキシドの
トランス異性体の混合物及び、絶対立体配置が1R、2
Rである異性体(Il、I)のみが、有利な冠拡張性を
示すことを見いだした。
ドルチオピラン−2−カーボチオアミド1−オキシドの
トランス異性体の混合物及び、絶対立体配置が1R、2
Rである異性体(Il、I)のみが、有利な冠拡張性を
示すことを見いだした。
本発明は、従って、冠不全の治療に使用するためのIs
、2Sおよび1R、2R異性体の混合物たとえばラセミ
混合物としての、又は1R、2R異性体としてのN−メ
チル−2−(3−ピリジル)テトラヒドルチオピラン−
2−カーボチオアミド1−オキシドを提示する。このよ
うな化合物は血管筋肉弛緩作用を有し、特に心筋阻血に
対する心臓保護剤として、および狭心症の治療において
有用である。
、2Sおよび1R、2R異性体の混合物たとえばラセミ
混合物としての、又は1R、2R異性体としてのN−メ
チル−2−(3−ピリジル)テトラヒドルチオピラン−
2−カーボチオアミド1−オキシドを提示する。このよ
うな化合物は血管筋肉弛緩作用を有し、特に心筋阻血に
対する心臓保護剤として、および狭心症の治療において
有用である。
式(I I)および(III)の異性体のラセミ混合物
および式(III)の異性体の、冠動脈循環への効果は
以下のようにして示すことができる二体重14および1
8Kgの雄および雌のピーグル犬をベントパルビタール
ナトリウムで麻酔する( 35 mg/ kg静脈注射
の後、流量0.2cc/分にて3 mg/Kg/時間の
連続的局所潅流による)。
および式(III)の異性体の、冠動脈循環への効果は
以下のようにして示すことができる二体重14および1
8Kgの雄および雌のピーグル犬をベントパルビタール
ナトリウムで麻酔する( 35 mg/ kg静脈注射
の後、流量0.2cc/分にて3 mg/Kg/時間の
連続的局所潅流による)。
動物に気管内プローブを差し込み、人工呼吸下におく。
第5肋間にて左の開胸術を行い、冠動脈流量および心臓
流量の記録のための電磁プローブを、回旋動脈の根元お
よび大動脈弓につけた。
流量の記録のための電磁プローブを、回旋動脈の根元お
よび大動脈弓につけた。
動脈血圧を、股動脈に導入したカテーテルと結合した5
TATA〜i P23IDにより測定する。
TATA〜i P23IDにより測定する。
心拍を脈波から電子的に算出する。生成物の注入のため
に股静脈にカテーテルを通す。
に股静脈にカテーテルを通す。
すべてのパラメーターは、8−トラック ポリグラフ(
Linearcorder MarkVII)に記録
し、その値は数値化した後、データ処理のためにコンピ
ューターに保存する。
Linearcorder MarkVII)に記録
し、その値は数値化した後、データ処理のためにコンピ
ューターに保存する。
試験生成物を蒸留水に溶かし、lcc/分の量および速
度で15分間、静脈潅流により施薬する。
度で15分間、静脈潅流により施薬する。
異性体(■1)および(i I I)の混合物(ラセミ
混合物)を25および5μg/kg/分の投薬量で15
分間潅流すると(合計投薬量は、1投薬当たり処理する
3犬に対し、37.5および75μg/kgである)冠
動脈流量が著しく増加し、冠拡張効果は潅流の最後にそ
の最大に達しく初期流量33±2および38±4cc/
分に対し各々+49%および+112%)、潅流終了後
約1時間でもまだかなり持続している。
混合物)を25および5μg/kg/分の投薬量で15
分間潅流すると(合計投薬量は、1投薬当たり処理する
3犬に対し、37.5および75μg/kgである)冠
動脈流量が著しく増加し、冠拡張効果は潅流の最後にそ
の最大に達しく初期流量33±2および38±4cc/
分に対し各々+49%および+112%)、潅流終了後
約1時間でもまだかなり持続している。
異性体(Ill)も冠動脈流を著しく増加させ持続させ
、その活性力はラセミ混合物の約2倍である:潅流の最
後、最大の効果においては、1および2.5μg/kg
の投薬量(合計投薬量は15および37.5μg/kg
となる)に対して各々+62%および+103%という
冠動脈流量の増加が見られた。
、その活性力はラセミ混合物の約2倍である:潅流の最
後、最大の効果においては、1および2.5μg/kg
の投薬量(合計投薬量は15および37.5μg/kg
となる)に対して各々+62%および+103%という
冠動脈流量の増加が見られた。
冠拡張効果に伴う心拍の増加はわずかであり(約10%
)、平均動脈血圧の降下も非常におだやかである(10
−12%の範囲)ことがわかり、これは特に有益である
。表1に集めたこれらの結果は、これらの生成物が血管
筋肉弛緩効果を与え、それは系統的循環の段階ではみら
れないので(血圧降下及び心臓流量の増加がない)冠動
脈層に選択的であることを示している。
)、平均動脈血圧の降下も非常におだやかである(10
−12%の範囲)ことがわかり、これは特に有益である
。表1に集めたこれらの結果は、これらの生成物が血管
筋肉弛緩効果を与え、それは系統的循環の段階ではみら
れないので(血圧降下及び心臓流量の増加がない)冠動
脈層に選択的であることを示している。
このことから異性体(IN)および(irr)のラセミ
a合物ならびに異性体(I I I)は心臓動力特に動
脈血圧を大きく変えることなく、動脈層に直接及び特異
的効果を与えて冠循環を改善することが明らかになった
。
a合物ならびに異性体(I I I)は心臓動力特に動
脈血圧を大きく変えることなく、動脈層に直接及び特異
的効果を与えて冠循環を改善することが明らかになった
。
犬においては1日0.3および1mg/kg経口投薬で
(治療1力月)、N−メチル−2−(3−ビリジル)テ
トラヒドロチオピラン−2−カーボチオアミド 1−オ
キシドは満足できる一般耐性を示した。
(治療1力月)、N−メチル−2−(3−ビリジル)テ
トラヒドロチオピラン−2−カーボチオアミド 1−オ
キシドは満足できる一般耐性を示した。
ラセミa合物である異性体(II)および(III)の
混合物ならびに異性体(ill)は冠不全の治療に有用
であり、抗狭心症剤及び心臓保護剤として使用できる。
混合物ならびに異性体(ill)は冠不全の治療に有用
であり、抗狭心症剤及び心臓保護剤として使用できる。
N−メチル−2−(3−ピリジル)テトラヒドロチオピ
ラン−2−カーボチオアミド 1−オキシドの異性体(
I I)および(III)のラセミ混合物は、ヨーロッ
パ特許 E P 0.097.584に記載の条件下
で製造でき、その中で”FormA“又は ″より極性
の生成物″と呼ばれている[極性は1相クロマトグラフ
ィー(T L C)により決定コ。
ラン−2−カーボチオアミド 1−オキシドの異性体(
I I)および(III)のラセミ混合物は、ヨーロッ
パ特許 E P 0.097.584に記載の条件下
で製造でき、その中で”FormA“又は ″より極性
の生成物″と呼ばれている[極性は1相クロマトグラフ
ィー(T L C)により決定コ。
(1R、2R) −N−メチル−2−(3−ピリジル)
テトラヒドロチオピラン−2−カーボチオアミド 1−
オキシドは、適当な条件下におけるラセミ形の分離又は
、式: %式%() の前もってアニオン化したスルホキシドへのメチルイソ
チオシアナートの作用により得られる。
テトラヒドロチオピラン−2−カーボチオアミド 1−
オキシドは、適当な条件下におけるラセミ形の分離又は
、式: %式%() の前もってアニオン化したスルホキシドへのメチルイソ
チオシアナートの作用により得られる。
一般に反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランのようなエーテル中の式(EV)又は(V)のスル
ホキシドまたはこれらのスルホキシドの混合物の溶液を
、液体アンモニア中のナトリウムアミド(任意にその場
で生成する)に反応混合物の沸点、すなわち−30°C
で加え、その後不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランのようなエーテル中のメチルイソンアナートの溶液
を同温度で加える。
ランのようなエーテル中の式(EV)又は(V)のスル
ホキシドまたはこれらのスルホキシドの混合物の溶液を
、液体アンモニア中のナトリウムアミド(任意にその場
で生成する)に反応混合物の沸点、すなわち−30°C
で加え、その後不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランのようなエーテル中のメチルイソンアナートの溶液
を同温度で加える。
式(TV)又は(V)のスルホキシドあるいはそれらの
混合物は、式: の生成物の化学的又は生化学的な立体選択的酸化により
得られる。
混合物は、式: の生成物の化学的又は生化学的な立体選択的酸化により
得られる。
化学的立体選択的酸化は(+) −(酒石酸ジエチル)
などの不整誘導剤およびチタン(IV)アルコレートな
どのチタン(IV)誘導体の存在下で、クミル又はte
rt−ブチル ヒドロペルオキシドなどのヒドロベルオ
シドを用いて行う。反応は一般に、ハロゲン化脂肪族炭
化水素(メチレンクロリド、1.2−ジクロロエタン)
などの有機溶媒中で、−20°Cの温度範囲で行う。
などの不整誘導剤およびチタン(IV)アルコレートな
どのチタン(IV)誘導体の存在下で、クミル又はte
rt−ブチル ヒドロペルオキシドなどのヒドロベルオ
シドを用いて行う。反応は一般に、ハロゲン化脂肪族炭
化水素(メチレンクロリド、1.2−ジクロロエタン)
などの有機溶媒中で、−20°Cの温度範囲で行う。
生化学的選択的酸化は、アスペルギルス フォエチダス
NRRL 337などの糸状菌を用いて行う。
NRRL 337などの糸状菌を用いて行う。
式(VI)の生成物は、例えば式:
の酸を130−160°Cの温度に加熱して脱カルボキ
シル化することにより得られ、式(VII)の酸はヨー
ロッパ特許 E P O,073,704に記載の条
件下で得られる。
シル化することにより得られ、式(VII)の酸はヨー
ロッパ特許 E P O,073,704に記載の条
件下で得られる。
冠循環を改善する医薬品は活性成分として、N−メチル
−2−(3−ピリジル)テトラヒドロチオビラン−2−
カーボチオアミド 1−オキシトをIs、2S/1R、
2R混合物、例えばラセミ混合物の形態で、又はiR,
2R混合物の形態で、純粋な状態で又は不活性あるいは
生理学的活性の、薬理学的に許容できる他のものと組み
合わせた組成物の形態で含む。これらの医薬品は経口的
に、静脈注射により、経世下的におよび経皮的に使用す
ることができる。
−2−(3−ピリジル)テトラヒドロチオビラン−2−
カーボチオアミド 1−オキシトをIs、2S/1R、
2R混合物、例えばラセミ混合物の形態で、又はiR,
2R混合物の形態で、純粋な状態で又は不活性あるいは
生理学的活性の、薬理学的に許容できる他のものと組み
合わせた組成物の形態で含む。これらの医薬品は経口的
に、静脈注射により、経世下的におよび経皮的に使用す
ることができる。
経口又は経世下的施薬のための固体組成物として、錠剤
、丸薬、粉末(かたいゼラチンカプセル、ウェーファー
カプセル)又は顆粒が使用できる。
、丸薬、粉末(かたいゼラチンカプセル、ウェーファー
カプセル)又は顆粒が使用できる。
これらの組成物では、活性素は1種類以上の希釈剤、例
えば澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖又はンリカと混合
する。これらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば
マグネシウムステアレート、又はタルク、着色料、被覆
物(糖衣錠)又はワニスなどをふくんでいても良い。
えば澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖又はンリカと混合
する。これらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば
マグネシウムステアレート、又はタルク、着色料、被覆
物(糖衣錠)又はワニスなどをふくんでいても良い。
経口施薬のための液体組成物としては、水、エタノール
、グリセロール、植物油または液体パラフィンなどの不
活性希釈剤を含む、薬理学的に許容できる溶液、懸濁液
、乳液、シロップ、およびエリキサ−を使用できる。こ
れらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、
甘味料、増粘剤、調味料又は安定剤を含むことができる
。
、グリセロール、植物油または液体パラフィンなどの不
活性希釈剤を含む、薬理学的に許容できる溶液、懸濁液
、乳液、シロップ、およびエリキサ−を使用できる。こ
れらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、
甘味料、増粘剤、調味料又は安定剤を含むことができる
。
非経口的施薬のための無菌組成物は懸濁液、乳液又は非
水溶液であることが好ましい。溶媒または媒体として水
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植
物油特にオリーブ油、オレイン酸エチルのような注射可
能の有機エステル、又は他の適した有機溶媒を使用でき
る。これらの組成物はまた補薬、特に湿潤剤、緊張力調
節剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むことができる
。
水溶液であることが好ましい。溶媒または媒体として水
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植
物油特にオリーブ油、オレイン酸エチルのような注射可
能の有機エステル、又は他の適した有機溶媒を使用でき
る。これらの組成物はまた補薬、特に湿潤剤、緊張力調
節剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むことができる
。
安定化は無菌濾過、組成中への無菌化剤の挿入、光照射
又は加熱などのいくつかの方法で行うことができる。こ
れらは又、無菌の固体組成の形態で製造し、使用時に注
射可能な無菌媒体に溶かすこともできる。
又は加熱などのいくつかの方法で行うことができる。こ
れらは又、無菌の固体組成の形態で製造し、使用時に注
射可能な無菌媒体に溶かすこともできる。
経皮的施薬のための組成物はバッチの形態であり、医薬
品を適当な型に分散して徐々に放出されるようにしであ
る。
品を適当な型に分散して徐々に放出されるようにしであ
る。
人の治療において、Is、2SおよびlR12R形のラ
セミ混合物のような混合物の形態の、又は1R、2R異
性体の形態のN−メチル−2−(3−ピリジル)テトラ
ヒドルチオピラン−2−カーボチオアミド 1−オキシ
トは、冠不全の治療特に狭心症の治療に有用である。こ
れは又、阻血発作に対する心臓保護剤としても有用であ
る。投薬量は、求める効果、治療期間および使用する施
薬経路に依存する。おとなの場合一般に、1日当たり0
.05−5mgの非経口的施薬、および1日当たり1−
10mgの経口的施薬である。一般的には医師が、年令
、体重および治療するべき問題に特異的なすべての他の
因子に従って決める。以下の実施例は、冠不全の治療に
有用な薬剤組成を説明したものである。
セミ混合物のような混合物の形態の、又は1R、2R異
性体の形態のN−メチル−2−(3−ピリジル)テトラ
ヒドルチオピラン−2−カーボチオアミド 1−オキシ
トは、冠不全の治療特に狭心症の治療に有用である。こ
れは又、阻血発作に対する心臓保護剤としても有用であ
る。投薬量は、求める効果、治療期間および使用する施
薬経路に依存する。おとなの場合一般に、1日当たり0
.05−5mgの非経口的施薬、および1日当たり1−
10mgの経口的施薬である。一般的には医師が、年令
、体重および治療するべき問題に特異的なすべての他の
因子に従って決める。以下の実施例は、冠不全の治療に
有用な薬剤組成を説明したものである。
実施例 A
5mgの活性成分を含み以下の組成を有する錠剤を、通
常の方法に従って製造する: N−メチルー2−(3−ピリジル)テトラヒドロチオビ
ラン−2−カーボテオアミド1−オキシド、Is、2S
およびIR。
常の方法に従って製造する: N−メチルー2−(3−ピリジル)テトラヒドロチオビ
ラン−2−カーボテオアミド1−オキシド、Is、2S
およびIR。
2R形のラセミ混合物・・・・・5mg微結晶セルロー
ス・・・・・・15mg乳糖・・・・・・・・・・・・
10mgポリオキシエチレン グリコール 6000・・・・・・・・・・・5mgステアリン酸マ
グネシウム・・・1mg実施例 B 以下の組成をもつ静脈注射のための溶液を通常の方法に
従い製造する。
ス・・・・・・15mg乳糖・・・・・・・・・・・・
10mgポリオキシエチレン グリコール 6000・・・・・・・・・・・5mgステアリン酸マ
グネシウム・・・1mg実施例 B 以下の組成をもつ静脈注射のための溶液を通常の方法に
従い製造する。
(1R、2R)−N−メチル−2−
(3−ピリジル)テトラヒドロチオ
ビラン−2−カーボチオアミド 1
−オキシド・・・・・・・・・・1mg注射可能な溶液
・・・・・・・・5cc本発明の主たる特徴および態様
は以下のとうりである。
・・・・・・・・5cc本発明の主たる特徴および態様
は以下のとうりである。
1、冠不全の治療に使用するための、1S、25および
1R、2R異性体の混合物としての又は1R、2R異性
体としてのN−メチル−2−(3−ピリジル)テトラヒ
ドルチオピラン−2−カーボチオアミド 1−オキシド
。
1R、2R異性体の混合物としての又は1R、2R異性
体としてのN−メチル−2−(3−ピリジル)テトラヒ
ドルチオピラン−2−カーボチオアミド 1−オキシド
。
2、Is、2S又は1R、2R異性体のラセミ混合物の
形態の第1項記載の化合物。
形態の第1項記載の化合物。
3、狭心症の治療に使用するための、第1又は2項項記
載の化合物。
載の化合物。
4、心臓保護剤として使用するための、第1および2項
記載の化合物。
記載の化合物。
Claims (1)
- 1、冠不全の治療に使用するための、1S、25および
1R、2R異性体の混合物としての又は1R、2R異性
体としてのN−メチル−2−(3−ピリジル)テトラヒ
ドルチオピラン−2−カーボチオアミド1−オキシド。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8914272A FR2653662B1 (fr) | 1989-10-31 | 1989-10-31 | Application du n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyranne-carbothioamide-2-oxyde-1 a la preparation de medicaments destines au traitement de l'insuffisance coronarienne. |
FR8914272 | 1989-10-31 |
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Publication Number | Publication Date |
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JPH03153683A true JPH03153683A (ja) | 1991-07-01 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2292248A Pending JPH03153683A (ja) | 1989-10-31 | 1990-10-31 | 冠不全の治療のための医薬品製造への、カーボチオアミド1―オキシドの応用 |
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1996
- 1996-03-28 GR GR950403074T patent/GR3019441T3/el unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2020235807A1 (ko) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Min Eun Hong | 광고수단으로 전환사용이 가능한 레일 조명 |
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