BG99164A - Антиисхемично лекарствено средство - Google Patents
Антиисхемично лекарствено средство Download PDFInfo
- Publication number
- BG99164A BG99164A BG99164A BG9916494A BG99164A BG 99164 A BG99164 A BG 99164A BG 99164 A BG99164 A BG 99164A BG 9916494 A BG9916494 A BG 9916494A BG 99164 A BG99164 A BG 99164A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tetrahydro
- oxo
- pyridazinyl
- phenyl
- hydrazone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединението [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразон] пропандинитрил, което се използва при лечението на конгестивна сърдечна недостатъчност и на миокардна исхемия.
Description
АНГИ-ИСХЕМИЧЕН МЕДИКАМЕНТ
Настоящето изобретение се отнася до приложение на [[4(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразон] пропандинитрил (I), негови енанциомери или техни фармацевтично приемливи соли при производството на лекарство за лечение или профилактика на миокардна исхемия.
Ссдинснието[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-мстил-6-оксо-3пиридазинил) фенил] хидразон]-пропандинитрил (I) вече е описано в ** Европейска патентна заявка ЕР 383449. Там беше показано, че съединение (I) е мощно средство за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност. Оптично-чистите енанциомери на това съединения са вече описани в Патентна заявка PCT/FI92/00003. Беше разкрито, че съединение (I) и неговите оптично-активни енанциомери също имат значителни анти-исхемични характеристики.
Методът за получаване на съединение (I) и разтварянето на неговите оптично-активни енанциомери (-) и (+) са описани в споменатите по-горе патенти заявки. Солите на тези съединения * могат да се получат чрез познатите методи, фармацевтично приемливите соли се използват като активни лекарствени средства, но предпочитани соли са солите, съдържащи алкални и алкалоземни метали.
В Европейски патент ЕР 383449 беше показано, че в съединение (I) свързването с тропонин силно зависи от калция и е силен инхибитор на ензима PDE III. Подобно на другите инхибитори на PDE, като на пример пимобендан и милринон, съединение (I) увеличава свиваемостта на сърдечния мускул и предизвиква съдоразширяване и следователно има приложение при лечението на конгестивна сърдечна недостатъчност. Анти-исхемичното • ·
F w»
приложение на положителното инотропично съединение (I), което е силен ипхибитор на PDE Ш беше пеочакВата, тъй като често се наблюдават ефекти на аритмия при използване на инхибитори на PDE III. Оказва се че, за разлика от пимобендан или милринон, съединение (I) може да намали прилива на калций. Това може да изиграе известна роля при наблюдавания нов ефект на съединение (I) и неговите енанциомери.
Анти-исхемичното съединение, съгласно изобретението се поставя в форми за дозировка, като се използват познатите в тази област принципи. Дава се на организма на бозайник, т.е. човекапациент в комбинация с подходящ фармацевтичен ексципиент под формата на таблетки, дражета, капсули, супозиторий, емулсий, където съдържанието на активното съединение в състава е с маса от 0.5 до 100%. Изобщо, съединението от това изобретение може да се прилага в човешкия организъм в орални дози в размер на от около 1 до 100 mg на ден, веднъж дневно или разпределен на няколко дози. Избирането на подходящи съставки за състава е обичайна практика за специалистите 8 тази област. Очевидно е, че в тази област на технологията могат да се използват също така подходящи носители, разтворители, гел-образуващи съставки, съставки, образуващи дисперсия, антиоксидативни вещества, оцветители, подсладители, овлажнители и други съставки. Съставите от настоящето изобретение имат анти-исхемична активност и се използват за лечение и профилактика на миокардиална исхемична болест. При наличието на подобни условия съединенията, съгласно изобретението могат да се използват за лечение чрез орално, ректално или парентерално приложение.
Анти-исхемичните характеристики на съединенията, съгласно изобретението са показани по-долу.
Ефектите от съединението [[4-( 1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6оксо-3-пиридазинил)-фенил]хидразон]пропандинитрил върху вентри• · ···· · · ···· • ······ · « · ······· • · · · · · · ·· · ······ · · · куларната аритмия, степента на оцеляване и инфарктния размер след лигатура на коронарната артерия се изследват при плъхове в съзнание (плъховете Sprague-Dawley). Плъхове, на които е поставена упойка се отварят в четвъртото междуребрено пространство и се поставя копринен възел около лявата главна коронарна артерия, на около 3 тт от мястото, от което излиза. След пълното възстановяване (7-10 дена) от предварителната хирургична намеса, коронарната лигатура се стяга в плъховете в съзнание, за да се предизвика остра оклузия на коронарната артерия. Съединението [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] хидразон|пропандинитрил се поставя интравенозно в дози 0.06 и 0.20 mg/kg (в разтвор от NaCl) 5 минути преди лигатурата. Отчита се непрекъсната двуполюстна електрокардиограма. Пивото на оцеляване и честотата на аритмия се регистрира съгласно Lambeth Conventions. При животните, оцелели в продължение на 16 часа, размерът на инфарктната зона се измерва чрез оцветяване с азотно синьо-тетразолиново багрило.
Резултатите (Таблица 1) показват, че съединението [[4 (1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразон] пропандинитрил повишава степента на оцеляване и намалява честотата на аритмия в сравнение е контролната група. Освен това, честотата на вентрикуларна тахикардия намалява от 82% в контролираната грапа до 53% след приложение на по-ниска доза и до 28% (р<0.01) след приложение на по-висока доза (тези данни са показани в Таблица 1). фигура 1 показва, че [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразон]пропандинитрил също намалява инфарктния размер в зависимост от дозата.
• · • · · · • ·······
Таблица 1
| Остра фаза | |||
| Доза (mg/kg) | п | оцеляване (%) | без аритмия (%) |
| контролна | 17 | 65 | 18 |
| 0.06 | 15 | 93* | 33 |
| 0.20 | 14 | 100** | 64** |
*p<0.05, **p<0.01 f**·
W
Изследвани бяха също и ефектите на оптично-чисти енанциомери на [[4-(1,4,5?6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фепил]хидразон]пропандинитрил. Експеримента се извършва по описания по-горе начин, с изключение на това, че лигатурата се поставя около лявата коронарна артерия на около 2 тт от мястото, от което излиза. Дозите са 0.06 и 0.20 mg/kg ( в разтвор от Na2HPC>4) за енанциомерите (-) и (+) на [[4-( 1,4,5,6-тетрахидро-
4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]-хидразон]пропандинитрил. Резултатите за енанциомер (-) са показани в Таблица 2, а за енанциомер (+) - в Таблица 3. И двата енанциомера се увеличава броя па животните, при които не се развива никаква аритмия. Освен това, при енанциомер (+) проявява увеличен ефект на степента на оцеляване.
Таблица 2
| Остра фаза | |||
| Доза (mg/kg) | п | оцеляване (%) | без аритмия (%) |
| контролна | 17 | 76 | 0 |
| 0.06 | 11 | 64 | 18* |
| 0.20 | 17 | 65 | 35** |
♦р<0.05, **р<0.01 • · · · * « • · · ······» • · · · ··· ·♦· ·· ·
Таблица 3
| Остра фаза | |||
| Доза (mg/kg) | п | оцеляване | без аритмия |
| контролна 0.06 | 20 14 | 40 57 | 5 21 |
| 0.20 | 13 | 69* | 15 |
*р<0.05, **р<0.01
Резултатите показват, че [(4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6оксо-3-пиридазинил)фен11л]хидразон]пропандинитрил и неговите еианциомери до голяма степен позволяват да се предотврати заболяване от исхемично-причинена аритмия и разбиването на необратими миокардни увреждания. Следователно, тези съединения сс използват като анти-исхемични средства при лечението и профилактиката на миокардна иехемия.
Claims (4)
1. Приложение на ((4-( 1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]-хидразон]пропандинитрил или негова фармацевтично приемлива сол при производството на лекарство за лечение или профилактика на миокардна исхемия.
2 Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че [(4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-пиридазинил)фенил]хидразон] пропандинитрил в голяма степен не съдържа (+)-енанциомера.
**-·
3. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че [(4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] хидразон] пропандинитрил в голяма степен не съдържа (-)енанциомера.
4. Метод за лечение на миокардна исхемия м организма на бозойник, като този метод включва лечение на миокардна исхемия чрез приложение на ефективно количество от [(4-( 1.4,5,6-тетрахидро-4метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]-хидразон]пропандинитрил или негов енанциомер или негова фармацевтично приемлива сол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9209769A GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| PCT/FI1993/000191 WO1993021921A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-05-05 | Anti-ischemic medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99164A true BG99164A (bg) | 1995-08-28 |
| BG61678B1 BG61678B1 (bg) | 1998-03-31 |
Family
ID=10715082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99164A BG61678B1 (bg) | 1992-05-06 | 1994-11-04 | Антиисхемично лекарствено средство |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512572A (bg) |
| EP (1) | EP0639074B1 (bg) |
| JP (2) | JP3313714B2 (bg) |
| KR (1) | KR100275823B1 (bg) |
| AT (1) | ATE196086T1 (bg) |
| AU (1) | AU665840B2 (bg) |
| BG (1) | BG61678B1 (bg) |
| BR (1) | BR9306314A (bg) |
| CA (1) | CA2134972C (bg) |
| CZ (1) | CZ283259B6 (bg) |
| DE (1) | DE69329381T2 (bg) |
| DK (1) | DK0639074T3 (bg) |
| ES (1) | ES2150445T3 (bg) |
| FI (1) | FI945052A (bg) |
| GB (1) | GB2266841A (bg) |
| GR (1) | GR3034896T3 (bg) |
| HU (1) | HU222349B1 (bg) |
| NO (1) | NO306236B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ252693A (bg) |
| PT (1) | PT639074E (bg) |
| RO (1) | RO115781B1 (bg) |
| RU (1) | RU2146142C1 (bg) |
| SK (1) | SK279580B6 (bg) |
| UA (1) | UA35584C2 (bg) |
| WO (1) | WO1993021921A1 (bg) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578A (fi) | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI981473A (fi) | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| GB9915179D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| EP1248620B1 (en) | 1999-10-22 | 2004-11-17 | Orion Corporation | A new use of levosimendan |
| FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| FI20002526A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
| FI20002755A0 (fi) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| JP2002211346A (ja) * | 2001-01-15 | 2002-07-31 | Takata Corp | インフレータ |
| FI20010233A0 (fi) | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20020197A0 (fi) * | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Orion Corp | Yhdistelmä akuutin myokardiilisen infarktin hoitoon |
| US8618316B1 (en) | 2004-03-05 | 2013-12-31 | Stepan Company | Low temperature ramp rate ester quat formation process |
| FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
| CA2568393A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Abbott Laboratories | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| WO2012093404A2 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962110A (en) * | 1985-03-12 | 1990-10-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridazinone derivatives |
| GB8603780D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8722776D0 (en) * | 1987-09-28 | 1987-11-04 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| FI884418A (fi) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hjaertskyddande aemne och ett terapeutiskt aemne foer ischemiska sjukdomar omfattande n-innehaollande heterocykliska foereningar, och ett foerfarande foer framstaellning av dessa foereningar. |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| US5109575A (en) * | 1991-06-10 | 1992-05-05 | Signode Corporation | Toothed seal for hard thermoplastic strap |
-
1992
- 1992-05-06 GB GB9209769A patent/GB2266841A/en not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-05-05 AU AU42627/93A patent/AU665840B2/en not_active Ceased
- 1993-05-05 RU RU94046070A patent/RU2146142C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 KR KR1019940703883A patent/KR100275823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 EP EP93911803A patent/EP0639074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 PT PT93911803T patent/PT639074E/pt unknown
- 1993-05-05 CZ CZ942720A patent/CZ283259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 DE DE69329381T patent/DE69329381T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 UA UA94095878A patent/UA35584C2/uk unknown
- 1993-05-05 HU HU9403191A patent/HU222349B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 JP JP51897393A patent/JP3313714B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 NZ NZ252693A patent/NZ252693A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 RO RO94-01785A patent/RO115781B1/ro unknown
- 1993-05-05 US US08/331,607 patent/US5512572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 CA CA002134972A patent/CA2134972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 AT AT93911803T patent/ATE196086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 BR BR9306314A patent/BR9306314A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-05 ES ES93911803T patent/ES2150445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 SK SK1324-94A patent/SK279580B6/sk unknown
- 1993-05-05 DK DK93911803T patent/DK0639074T3/da active
- 1993-05-05 WO PCT/FI1993/000191 patent/WO1993021921A1/en active IP Right Grant
-
1994
- 1994-10-27 FI FI945052A patent/FI945052A/fi unknown
- 1994-10-31 NO NO944145A patent/NO306236B1/no unknown
- 1994-11-04 BG BG99164A patent/BG61678B1/bg unknown
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402585T patent/GR3034896T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-08 JP JP2002033088A patent/JP2002275067A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG99164A (bg) | Антиисхемично лекарствено средство | |
| KR100252410B1 (ko) | 관상동맥수술후의 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 | |
| US4693995A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of acute myocardial ischemia | |
| KR0148645B1 (ko) | 심장 보호제 | |
| JP2002537258A5 (bg) | ||
| CN1043509C (zh) | 抗氧剂羟基咔唑化合物的制药用途 | |
| HU224033B1 (hu) | Szotalol dextro- és levo-izomereinek keverékét tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| JPS625913A (ja) | ジヒドロピリジン含有製剤 | |
| MX2008000276A (es) | Uso de activadores de guanilato ciclasa solubles para el tratamiento contra dano por reperfusion. | |
| CZ298745B6 (cs) | Farmaceutická kombinace, farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití kombinace | |
| KR930001105B1 (ko) | 심부정맥 예방 또는 치료용약제 | |
| EA003470B1 (ru) | Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф | |
| HU212941B (en) | Process for producing synergetic, antihypertensive pharmaceutical compositions containing verapamil and trandolapril | |
| US4652581A (en) | Tetrahydroindole derivative as medicament for cerebral apoplexy | |
| JPH0539226A (ja) | サイトメガロウイルス感染症用薬剤 | |
| Mayrleitner | E047/1 | |
| JPH01283224A (ja) | 抗高血圧の組み合わせ調合物 | |
| HUT52384A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising dianhydrohexitol acyl derivatives | |
| WO2000045810A1 (en) | Method for the prevention or reduction of cardiovascular events associated with coronary intervention | |
| JPH05271189A (ja) | インシュリン耐性被験者の高血圧症治療用ｎ´−置換ｎ−フェニルスルホニル尿素含有医薬組成物 | |
| CA2361581A1 (en) | Method for the prevention or reduction of cariovascular events associated with coronary intervention |