CZ298745B6

CZ298745B6 - Farmaceutická kombinace, farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití kombinace

Info

Publication number: CZ298745B6
Application number: CZ20001081A
Authority: CZ
Inventors: Kirchengast@Michael; MĂĽnter@Klaus
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 2008-01-16
Also published as: RU2213577C2; CZ20001081A3; EP1019055B1; CN1149087C; NO20001634L; AU739860B2; KR20010015650A; CN1272786A; HUP0004590A3; CA2304698A1; ES2199461T3; DE59808297D1; NO20001634D0; DE19743143A1; CA2304698C; HK1032355A1; US6352992B1; EP1019055A1; AU9267298A; JP2001517703A

Abstract

Farmaceutická kombinace obsahuje endothelinového antagonistu vzorce I, ve kterém mají substituenty následující význam: R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxy,R.sup.2.n. je C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxy, R.sup.3.n. je C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkyl, který je případně substituován fenylovým zbytkem, který je případně substituován jedním nebo dvěma C.sub.1-4.n.-alkoxylovými zbytky, Z kyslík nebo jednoduchá vazba, a betareceptorového blokátoru. Použití pro léčení onemocnění založených na vasokonstrikci.

Description

Vynález se týká farmaceutické kombinace a farmaceutického přípravku, který je vhodný k léčení nemoci, jejichž podstatou je vasokonstrikce. Vynález se rovněž dále týká způsobu výroby farmaceutického přípravku a použití farmaceutické kombinace.

Dosavadní stav techniky

Kombinační preparáty, které jsou vhodné k léčení onemocnění, která se zakládají na vasokon15 strikci, a obsahují betareceptorový blokátor a endothelinového antagonistu jsou již známé (WO 92/13 545). Tyto účinné směsi však jsou svými účinky neuspokojivé.

Podstata vynálezu

Proto byly nalezeny farmaceutické kombinace se zlepšenými vlastnostmi.

Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutická kombinace, která obsahuje endothelinového antagonistu vzorce I

ve kterém mají substituenty následující význam:

R¹ Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy,

R² Ci-C₄-alkyl, C|-C₄-alkoxy,

R³ Ci-Cg-alkyl, který může být substituován fenylovým zbytkem, který může být substituován jedním nebo dvěma C]-C4-alkoxyovými zbytky,

Z kyslík nebo jednoduchá vazba, a betareceptorový blokátor.

Přednostní jsou jako endothelinové antagonisty sloučeniny vzorce 1, v němž mají substituenty 40 následující význam:

R¹ Ci-C₂-alkyl, C|-C₂-alkoxy,

R² Ci-C₂-alkyl, Ci-C₂-alkoxy,

- 1 CZ 298745 B6 o

R Ci-C₂-alkyl, který může být substituován fenylovým zbytkem, který může být substituován jedním nebo dvěma Ci-C₂-alkoxyovými zbytky,

Z kyslík nebo jednoduchá vazba.

Jako endothelinové antagonisty jsou vhodné zejména sloučeniny:

CH₃

Jako betareceptorové blokátory přichází do úvahy zejména acebutolol, alprenolol, atenolol, meto10 prolol, bupranolol, penbutolol, propranolol, esmolol, bisoprolol, carazolol, talinolol, mepindolol, sotalol, metipranolol, pindolol, carteolol, tetratolol, celiprolol, nadolol, oxprenolol a bopindolol.

Zvláště jsou uváděny carvedilol a bucindolol.

Farmaceutická kombinace β-blokátoru s inhibitorem ET-systému se může použít jako prostředek 15 k léčení onemocnění, která jsou založena na vasokonstrikci nebo probíhají s patologickou vasokonstrikcí. Příkladem jsou některé formy vysokého krevního tlaku (včetně pulmonální hyperto-2CZ 298745 B6 nie), koronární nemoci srdce, srdeční nedostatečnost, renální a myokardiální ischemie, akutní a chronická nedostatečnost ledvin.

Jako onemocnění, která jsou asociována vasokonstrikcí nebo jinými biologickými účinky endo5 telinu a/nebo angiotensinu II, jsou zvláště uváděny koronární nemoci, nemoci srdce a krevního oběhu, jako hypertonie, srdeční nedostatečnost, ischemie (srdce, mozku, žaludečního a střevního traktu, jater a/nebo ledvin) nebo vasospasmen. Další příklady pro léčené nemoci jsou renální a myokardiální ischemie, nedostatečnost ledvin, dialýza, subarachnoidální hemoragie, Raynaudův syndrom, portalemí vysoký tlak a pulmonální vysoký tlak a rovněž léčení ulcus cruris, na nichž se účastní vasokonstrikce. Dále je zvýšená koncentrace endothelinu v bronchiálním sekretu u pacientů s astma. Také při migrénách se nachází v krevní plazmě zvýšená hladina endothelinu. Farmaceutická kombinace se proto může použít také v těchto případech.

Při podávání farmaceutické kombinace podle vynálezu nastává ve srovnání s jednotlivými sub15 stancemi pozorovatelné zesílení vlastností ke snižování krevního tlaku a prodloužení doby účinnosti, která přesahuje součet doby účinnosti substancí. Dávky jednotlivých účinných látek se tak mohou zřetelně redukovat. Tím je možné počítat s menším rozsahem vedlejších účinků při aplikaci.

Hmotnostní poměr β-receptoru k endothelinovému antagonistu leží běžně v rozsahu 50:1 až 1:500, přednostně 10:1 až 1:100 a zejména 2:1 až 1:50.

Farmaceutické kombinace podle vynálezu se podávají zpravidla orálně, například ve formě tablet, dražé, kapsli z tvrdé a měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se ale také může provádět rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků. Podávání účinné látky může nastat ve formě preparátů, které obsahují společně obě účinné látky, jako tablety nebo kapsle, nebo oddělené jako ad-hoc farmaceutické kombinace jednotlivých substancí, které se mohou aplikovat současně nebo časově odstupňovaně.

K výrobě tablet, dražé a kapslí z tvrdé želatiny se může farmaceutická kombinace podle vynálezu zpracovat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty. Jako takové excipienty se může pro tablety, dražé a kapsle z tvrdé želatiny používat laktóza, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Pro kapsle z měkké želatiny jsou jako excipienty vhodné rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a tekuté polyoly.

K výrobě roztoků a sirupů jsou vhodné jako excipienty například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobně. Pro injekční roztoky jsou jako excipienty vhodné voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje. Pro supository jsou jako excipienty vhodné přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly nebo podobně.

Farmaceutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační přípravky, rozpouštědla, stabilizátory, zesíťovací prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizační prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, ochranné prostředky a/nebo antioxidanty.

Následující pokusy ukazují neočekávaně výhodné vlastnosti farmaceutických kombinací podle vynálezu.

Psům rasy beagle (cca 14 kg) byla aplikována orálně jako kapsle testovací substance. Kapsle buď neobsahovala nic (kontrola, N=10), obsahovala sloučeninu A (10 mg/kg, N=10), bucindolol (0,1 mg/kg, N=5) nebo kombinaci bucindolol + sloučenina A (0,1 + 10 mg/kg, N=5). Mezi jednotlivými aplikacemi byla zachována vyplachovací fáze alespoň 1 týden. Systolický a diastolický krevní tlak byly měřeny pomocí zařízení Statham Transducker P 23 Db, z čehož byl vypočten střední arteriální krevní tlak. Průběh krevního tlaku byl registrován po 6 hodin (MI², Modular Instrumente, USA).

-3CZ 298745 B6

Tabulka 1 ukazuje, že v kontrolní skupině a ve skupině ošetřované bucindololem krevní tlak neklesá. U sloučeniny A je pozorován mírný pokles krevního tlaku. Farmaceutická kombinace bucindololu s ET antagonistem sloučeniny A (0,1 + 10 mg/kg) vykazuje zřetelný pokles tlaku.

Tabulka 1: Vývoj středního arteriálního krevního tlaku (mm Hg, změna vzhledem k výchozí hodnotě) u psů po orální aplikaci různých substancí, jsou uvedeny střední hodnoty

	N	výchozí hodnota	1 h	2h	3h	4h	5h	6h
placebo	10	103	3	2	2	1	1	1
sloučenina A 10 mg/kg	10	99,6	-5,9	-8,9	-9,0	-9,1	-8,4	-8,2
bucindolol 0,1 mg/kg	5	100,4	-0,8	-3,8	-3,4	-3,8	-3,8	-1,4
kombinace A+Bu 10 + 0,1 mg/kg	5	100,8	-8,8	-15,2	-17	-15,6	-13,4	-11,8

Příklady provedení vynálezu

Vynález je objasněn na následujících příkladech.

Příklad 1

Byly vyrobeny tablety následujícího složení:

sloučenina A 100,0 mg bucindolol 10,0 mg bezvodá laktóza 30,0 mg mikrokrystalická celulóza 30,0 mg polyvinylpyrrolidon 20,0 mg stearát hořečnatý 5,0 mg polyethylenglykol 6000 0,8 mg železitá žluť 1,2 mg oxid titaničitý 0,3 mg mastek 0,7 mg

Sloučenina A, bucindolol, laktóza, celulóza a polyvinylpyrrolidon se za vlhka granulují a suší. Prosetý granulát se míchá se stearátem hořečnatým a směs se lisuje do oválných tabletovaných jader o hmotnosti 190,0 mg. Následně se jádra pomocí lakovacího postupu potahují, až se docílí lakované tablety o koncové hmotnosti 200 mg.

Příklad 2

Výroba kapslí z tvrdé želatiny následujícího složení:

sloučenina A 100,0 mg bucindolol 30,0 mg krystalická laktóza 18,0 mg polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

-4CZ 298745 B6 mikrokrystalická celulóza 17,5 mg sodný karboxymethylškrob 10,0 mg mastek 9,0 mg stearát hořečnatý 3,0 mg

Prvních pět složek se granuluje za vlhka a suší. Granulát se smíchá se sodným karboxymethylškrobem, mastkem a stearátem hořečnatým a směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

15 1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje endothelinového antagonistu vzorce I

Rl

R² (I), ve kterém mají substituenty následující význam:

20 R¹ Cj-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy,

R² C]-C₄-alkyl, C|-C₄-alkoxy,

R³ C|-C₈-alkyl, kteiý je případně substituován fenylovým zbytkem, který je případně substi25 tuován jedním nebo dvěma Ci-C4-alkoxyovými zbytky,

Z kyslík nebo jednoduchá vazba, a betareceptorový blokátor.
2. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou kombinaci podle nároku 1.
3. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se farmaceu35 tická kombinace z betareceptorového blokátoru a endothelinového antagonisty podle nároku 1 uvede do galenické aplikační formy.
4. Použití farmaceutické kombinace z betareceptorového blokátoru a endothelinového antagonisty podle nároku 1, případně farmaceutického přípravku obsahujícího betareceptorový bloká40 tor a endothelinového antagonistu podle nároku 2, pro výrobu léku pro současné, oddělené nebo časově odstupňované léčení nemocí.