ES2199461T3 - Antagonista de endotelina y bloqueador de los beta receptores a modo de preparado en combinacion. - Google Patents

Antagonista de endotelina y bloqueador de los beta receptores a modo de preparado en combinacion.

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ES2199461T3 ES98945323T ES98945323T ES2199461T3 ES 2199461 T3 ES2199461 T3 ES 2199461T3 ES 98945323 T ES98945323 T ES 98945323T ES 98945323 T ES98945323 T ES 98945323T ES 2199461 T3 ES2199461 T3 ES 2199461T3
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Abstract

Combinación constituida por un antagonista de la endotelina de la fórmula I en la que los substituyentes tienen el significado siguiente: R1 significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; R2 significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; R3 significa alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, Z significa oxígeno o un enlace sencillo, y un bloqueador de los beta receptores.

Description

Antagonista de endotelina y bloqueador de los \beta receptores a modo de preparado en combinación.
La presente invención se refiere a nuevos preparados en combinación, farmacéuticos, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades, que se deben a una vaso constricción y que contienen un bloqueador de los \beta receptores y un antagonista de la endotelina.
Se conoce ya (WO 92/13545) preparados en combinación, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades, que se deben a una vaso constricción y que contienen un bloqueador de los \beta receptores y un antagonista de la endotelina. Sin embargo, estas mezclas de productos activos son insatisfactorias en cuanto a su acción.
Se han encontrado ahora combinaciones con propiedades mejoradas.
El objeto de la presente invención es una combinación constituida por un antagonista de la endotelina de la fórmula I
1
en la que los substituyentes tienen el significado siguiente:
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} significa alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
Z significa oxígeno o un enlace sencillo,
y un bloqueador de los \beta receptores.
Son preferentes, a modo de antagonistas en la endotelina, aquellos compuestos de la fórmula I, en la que los substituyentes tienen el significado siguiente:
R^{1}: alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 2 átomos de carbono,
R^{2}: significa alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 2 átomos de carbono,
R^{3}: significa alquilo con 1 a 2 átomos de carbono,
Z significa oxígeno o un enlace sencillo.
Como antagonistas de la endotelina son adecuados especialmente los compuestos:
2
3
4
Como bloqueadores de los \beta receptores entran en consideración especialmente acebutolol, alprenolol, atenolol, metoprolol, bupranolol, penbutolol, propranolol, esmolol, bisoprolol, carazolol, talinolol, mepindolol, sotalol, metipranolol, pindolol, carteolol, tetratolol, celiprolol, nadolol, oxprenolol y bopindolol. Deben citarse especialmente carvedilol y bucindolol.
La combinación de un \beta-bloqueador con un inhibidor de sistema ET puede emplearse como agente para la lucha contra enfermedades, que se deban a una vasoconstricción o que vayan acompañadas de una vasoconstricción patológica. Ejemplos son: todas las formas de la elevada presión sanguínea (con inclusión de la hipertonia pulmonar), enfermedades cardiacas coronarias, insuficiencia cardiaca, isquemia renal y de miocardio, insuficiencia renal aguda y crónica.
Como enfermedades, que están asociadas con una vaso constricción o con otros efectos biológicos de endotelina y/o angiotesina II, puede citarse especialmente la lucha o bien la profilaxis de enfermedades coronarias, enfermedades circulatorias cardiacas, tales como hipertonia, insuficiencia cardiaca, isquemias (en el corazón, el cerebro, el tracto gastro-intestinal, el hígado y/o los riñones) o vaso espasmos. Otros ejemplos de enfermedades que pueden ser tratadas son la isquemia la renal y de miocardio, la insuficiencia renal, diálisis, hemorragias subaraconoidales, síndrome de Raynaud, alta presión portal y alta presión pulmonar así como el tratamiento de úlcera de estómago y duodenal y de ulcus cruris, en las cuales participa una vaso constricción. Finalmente la concentración de endotelina está aumentada en el secreto bronquial en el caso de pacientes con asma. También se encuentra un nivel elevado de endotelina en el plasma sanguíneo en el caso de ataques por migraña. La combinación puede emplearse por lo tanto también en estos casos.
En la administración de la combinación según la invención se presenta, en comparación con las substancias individuales, un refuerzo considerable de las propiedades reductoras de la presión sanguínea y de la duración de la acción, que es sobre aditivo. Las dosis de los productos activos individuales pueden reducirse considerablemente de este modo. Así pues debe contarse con menos efectos secundarios debido a la aplicación.
La proporción en peso entre el bloqueador de los \beta-receptores y los antagonistas de la endotelina se encuentra comprendida normalmente en el intervalo desde 50:1 hasta 1:500, preferentemente desde 10:1 hasta 1:100 y, especialmente, desde 2:1 hasta 1:50.
Las combinaciones según la invención se administran, en general, de manera oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas barnizadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y de gelatina blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede llevarse a cabo también de manera rectal por ejemplo en forma de supositorios, o de manera parenteral, por ejemplo en forma de soluciones de inyección. La administración del producto activo puede llevarse a cabo en forma de preparados, que contengan los productos activos juntos, tales como tabletas o cápsulas, o separados a modo de combinación ad-hoc de las substancias individuales, que pueden aplicarse simultáneamente o de manera escalonada en el tiempo.
Para la obtención de tabletas, de tabletas barnizadas, grageas y cápsulas de gelatina dura puede elaborarse una combinación según la invención con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Como tales excipientes pueden emplearse, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Para las cápsulas de gelatina blanda son adecuados, a modo de excipientes, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos.
Para la obtención de soluciones y de jarabes son adecuados, a modo de excipientes, por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Para soluciones inyectables son adecuados, a modo de excipientes, agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales. Como supositorios son adecuados, a modo de excipientes, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, además, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y/o antioxidantes.
Los ensayos siguientes muestran las propiedades inesperadamente ventajosas de las combinaciones según la invención:
se aplicó a perros macho Beagle (aproximadamente 14 kg), instrumentados de manera crónica, la substancia de ensayo de manera oral en forma de cápsulas en Cross-over design. Las cápsulas contenían bien nada (controles, N=10), el compuesto A (10 mg/kg, N=10), bucindolol (0,1 mg/kg, N=5) o la combinación de bucindolol + compuesto A (0,1 + 10 mg/kg, N=5). Entre las aplicaciones individuales se respetó una fase de eliminación por arrastre de al menos una semana. Se midió la presión sanguínea sistólica y diastólica por medio de un Statham Transducer P 23 Db, después de lo cual se calculó la presión sanguínea arterial media. El desarrollo de la presión sanguínea se registró durante 6 horas (MI^{2}, Modular Instrumente, USA).
La tabla 1 muestra que no se reduce la presión sanguínea en el grupo de control ni en el grupo tratado con bucindolol. Con el compuesto A puede observarse una ligera reducción de la presión sanguínea. La combinación de bucindolol con el antagonista ET constituido por el compuesto A (0,1 + 10 mg/kg) muestra una clara reducción de la presión sanguínea.
TABLA 1 Desarrollo de la presión sanguínea media arterial (mmHg, modificación con respecto al valor inicial) en perros conscientes, con tensión normal tras aplicación oral de diversas substancias, habiéndose representado los valores medios
N Valor 1h 2h 3h 4h 5h 6h
inicial
Placebo 10 103 3 2 2 1 1 1
Compuesto A 10 mg/kg 10 99,6 -5,9 -8,9 -9,0 -9,1 -8,4 -8,2
Bucindolol 0,1 mg/kg 5 100,4 -0,8 -3,8 -3,4 -3,8 -3,8 -1,4
Combinación A+Bu 5 100,8 -8,8 -15,2 -17 -15,6 -13,4 -11,8
10+0,1 mg/kg
Los ejemplos siguientes explican la invención.
Ejemplo 1
Se fabricaron tabletas barnizadas de la siguiente composición:
Compuesto A 100,0 mg
Bucindolol 10,0 mg
Lactosa anhidra 30,0 mg
Celulosa microcristalina 30,0 mg
Polivinilpirrolidona 20,0 mg
Estearato de magnesio 5,0 mg
Polietilenglicol 6000 0,8 mg
Óxido de hierro amarillo 1,2 mg
Dióxido de titanio 0,3 mg
Talco 0,7 mg
Se granularon en húmedo el compuesto A, el bucindolol, la lactosa, la celulosa y la polivinilpirrolidona y se secaron. Los granulados tamizados se mezclan con el estearato de magnesio y la mezcla lista para el prensado se prensa para dar núcleos ovales para tabletas con 190,0 mg cada uno. A continuación se recubren los núcleos con ayuda de un procedimiento de barnizado hasta que las tabletas barnizadas hayan alcanzado un peso final de 200 mg.
Ejemplo 2
Fabricación de cápsulas de gelatina dura con la siguiente composición:
Compuesto A 100,0 mg
Bucindolol 30,0 mg
Lactosa cristalizada 18,0 mg
Polivinilpirrolidona 15,0 mg
Celulosa microcristalina 17,5 mg
Carboximetilalmidón sódico 10,0 mg
Talco 9,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Los cinco primeros componentes se granulan en húmedo y se secan. El granulado se mezcla con el carboximetilalmidón sódico, con el talco y con el estearato de magnesio y la mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.

Claims (4)

1. Combinación constituida por un antagonista de la endotelina de la fórmula I
5
en la que los substituyentes tienen el significado siguiente:
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} significa alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
Z significa oxígeno o un enlace sencillo,
y un bloqueador de los \beta receptores.
2. Preparación farmacéutica, que contiene una combinación según la reivindicación 1.
3. Obtención de una preparación farmacéutica, caracterizada porque se lleva a una forma de administración galénica una mezcla constituida por un bloqueador de los beta receptores y por un antagonista de la endotelina según la reivindicación 1.
4. Empleo de una combinación constituida por un bloqueador de los beta receptores y por un antagonista de la endotelina según la reivindicación 1, o bien de una preparación farmacéutica, que contiene un bloqueador de los \beta receptores y un antagonista de la endotelina según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el empleo simultanea, separado o escalonado en el tiempo para el tratamiento de enfermedades.
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