ES2199461T3 - Antagonista de endotelina y bloqueador de los beta receptores a modo de preparado en combinacion. - Google Patents
Antagonista de endotelina y bloqueador de los beta receptores a modo de preparado en combinacion.Info
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Abstract
Combinación constituida por un antagonista de la endotelina de la fórmula I en la que los substituyentes tienen el significado siguiente: R1 significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; R2 significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; R3 significa alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, Z significa oxígeno o un enlace sencillo, y un bloqueador de los beta receptores.
Description
Antagonista de endotelina y bloqueador de los
\beta receptores a modo de preparado en combinación.
La presente invención se refiere a nuevos
preparados en combinación, farmacéuticos, que son adecuados para
el tratamiento de enfermedades, que se deben a una vaso
constricción y que contienen un bloqueador de los \beta
receptores y un antagonista de la endotelina.
Se conoce ya (WO 92/13545) preparados en
combinación, que son adecuados para el tratamiento de
enfermedades, que se deben a una vaso constricción y que contienen
un bloqueador de los \beta receptores y un antagonista de la
endotelina. Sin embargo, estas mezclas de productos activos son
insatisfactorias en cuanto a su acción.
Se han encontrado ahora combinaciones con
propiedades mejoradas.
El objeto de la presente invención es una
combinación constituida por un antagonista de la endotelina de la
fórmula I
en la que los substituyentes tienen el
significado
siguiente:
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} significa alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} significa alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono,
Z significa oxígeno o un enlace sencillo,
y un bloqueador de los \beta receptores.
Son preferentes, a modo de antagonistas en la
endotelina, aquellos compuestos de la fórmula I, en la que los
substituyentes tienen el significado siguiente:
R^{1}: alquilo con 1 a 2 átomos de carbono,
alcoxi con 1 a 2 átomos de carbono,
R^{2}: significa alquilo con 1 a 2 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 2 átomos de carbono,
R^{3}: significa alquilo con 1 a 2 átomos de
carbono,
Z significa oxígeno o un enlace sencillo.
Como antagonistas de la endotelina son adecuados
especialmente los compuestos:
Como bloqueadores de los \beta receptores
entran en consideración especialmente acebutolol, alprenolol,
atenolol, metoprolol, bupranolol, penbutolol, propranolol, esmolol,
bisoprolol, carazolol, talinolol, mepindolol, sotalol, metipranolol,
pindolol, carteolol, tetratolol, celiprolol, nadolol, oxprenolol y
bopindolol. Deben citarse especialmente carvedilol y
bucindolol.
La combinación de un
\beta-bloqueador con un inhibidor de sistema ET
puede emplearse como agente para la lucha contra enfermedades, que
se deban a una vasoconstricción o que vayan acompañadas de una
vasoconstricción patológica. Ejemplos son: todas las formas de la
elevada presión sanguínea (con inclusión de la hipertonia
pulmonar), enfermedades cardiacas coronarias, insuficiencia
cardiaca, isquemia renal y de miocardio, insuficiencia renal aguda
y crónica.
Como enfermedades, que están asociadas con una
vaso constricción o con otros efectos biológicos de endotelina y/o
angiotesina II, puede citarse especialmente la lucha o bien la
profilaxis de enfermedades coronarias, enfermedades circulatorias
cardiacas, tales como hipertonia, insuficiencia cardiaca, isquemias
(en el corazón, el cerebro, el tracto
gastro-intestinal, el hígado y/o los riñones) o
vaso espasmos. Otros ejemplos de enfermedades que pueden ser
tratadas son la isquemia la renal y de miocardio, la insuficiencia
renal, diálisis, hemorragias subaraconoidales, síndrome de Raynaud,
alta presión portal y alta presión pulmonar así como el
tratamiento de úlcera de estómago y duodenal y de ulcus cruris, en
las cuales participa una vaso constricción. Finalmente la
concentración de endotelina está aumentada en el secreto bronquial
en el caso de pacientes con asma. También se encuentra un nivel
elevado de endotelina en el plasma sanguíneo en el caso de ataques
por migraña. La combinación puede emplearse por lo tanto también en
estos casos.
En la administración de la combinación según la
invención se presenta, en comparación con las substancias
individuales, un refuerzo considerable de las propiedades reductoras
de la presión sanguínea y de la duración de la acción, que es
sobre aditivo. Las dosis de los productos activos individuales
pueden reducirse considerablemente de este modo. Así pues debe
contarse con menos efectos secundarios debido a la aplicación.
La proporción en peso entre el bloqueador de los
\beta-receptores y los antagonistas de la
endotelina se encuentra comprendida normalmente en el intervalo
desde 50:1 hasta 1:500, preferentemente desde 10:1 hasta 1:100 y,
especialmente, desde 2:1 hasta 1:50.
Las combinaciones según la invención se
administran, en general, de manera oral, por ejemplo en forma de
tabletas, tabletas barnizadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y
de gelatina blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La
administración puede llevarse a cabo también de manera rectal por
ejemplo en forma de supositorios, o de manera parenteral, por
ejemplo en forma de soluciones de inyección. La administración del
producto activo puede llevarse a cabo en forma de preparados, que
contengan los productos activos juntos, tales como tabletas o
cápsulas, o separados a modo de combinación ad-hoc
de las substancias individuales, que pueden aplicarse
simultáneamente o de manera escalonada en el tiempo.
Para la obtención de tabletas, de tabletas
barnizadas, grageas y cápsulas de gelatina dura puede elaborarse
una combinación según la invención con excipientes inorgánicos u
orgánicos, farmacéuticamente inertes. Como tales excipientes pueden
emplearse, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura,
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales. Para las cápsulas de gelatina blanda son
adecuados, a modo de excipientes, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semisólidos y líquidos.
Para la obtención de soluciones y de jarabes son
adecuados, a modo de excipientes, por ejemplo agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Para soluciones
inyectables son adecuados, a modo de excipientes, agua, alcoholes,
polioles, glicerina, aceites vegetales. Como supositorios son
adecuados, a modo de excipientes, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener,
además, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para
modificar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento
y/o antioxidantes.
Los ensayos siguientes muestran las propiedades
inesperadamente ventajosas de las combinaciones según la
invención:
se aplicó a perros macho Beagle (aproximadamente
14 kg), instrumentados de manera crónica, la substancia de ensayo
de manera oral en forma de cápsulas en Cross-over
design. Las cápsulas contenían bien nada (controles, N=10), el
compuesto A (10 mg/kg, N=10), bucindolol (0,1 mg/kg, N=5) o la
combinación de bucindolol + compuesto A (0,1 + 10 mg/kg, N=5).
Entre las aplicaciones individuales se respetó una fase de
eliminación por arrastre de al menos una semana. Se midió la presión
sanguínea sistólica y diastólica por medio de un Statham
Transducer P 23 Db, después de lo cual se calculó la presión
sanguínea arterial media. El desarrollo de la presión sanguínea se
registró durante 6 horas (MI^{2}, Modular Instrumente, USA).
La tabla 1 muestra que no se reduce la presión
sanguínea en el grupo de control ni en el grupo tratado con
bucindolol. Con el compuesto A puede observarse una ligera reducción
de la presión sanguínea. La combinación de bucindolol con el
antagonista ET constituido por el compuesto A (0,1 + 10 mg/kg)
muestra una clara reducción de la presión sanguínea.
N | Valor | 1h | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h | |
inicial | ||||||||
Placebo | 10 | 103 | 3 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
Compuesto A 10 mg/kg | 10 | 99,6 | -5,9 | -8,9 | -9,0 | -9,1 | -8,4 | -8,2 |
Bucindolol 0,1 mg/kg | 5 | 100,4 | -0,8 | -3,8 | -3,4 | -3,8 | -3,8 | -1,4 |
Combinación A+Bu | 5 | 100,8 | -8,8 | -15,2 | -17 | -15,6 | -13,4 | -11,8 |
10+0,1 mg/kg |
Los ejemplos siguientes explican la
invención.
Se fabricaron tabletas barnizadas de la siguiente
composición:
Compuesto A | 100,0 mg |
Bucindolol | 10,0 mg |
Lactosa anhidra | 30,0 mg |
Celulosa microcristalina | 30,0 mg |
Polivinilpirrolidona | 20,0 mg |
Estearato de magnesio | 5,0 mg |
Polietilenglicol 6000 | 0,8 mg |
Óxido de hierro amarillo | 1,2 mg |
Dióxido de titanio | 0,3 mg |
Talco | 0,7 mg |
Se granularon en húmedo el compuesto A, el
bucindolol, la lactosa, la celulosa y la polivinilpirrolidona y se
secaron. Los granulados tamizados se mezclan con el estearato de
magnesio y la mezcla lista para el prensado se prensa para dar
núcleos ovales para tabletas con 190,0 mg cada uno. A continuación
se recubren los núcleos con ayuda de un procedimiento de barnizado
hasta que las tabletas barnizadas hayan alcanzado un peso final de
200 mg.
Fabricación de cápsulas de gelatina dura con la
siguiente composición:
Compuesto A | 100,0 mg |
Bucindolol | 30,0 mg |
Lactosa cristalizada | 18,0 mg |
Polivinilpirrolidona | 15,0 mg |
Celulosa microcristalina | 17,5 mg |
Carboximetilalmidón sódico | 10,0 mg |
Talco | 9,0 mg |
Estearato de magnesio | 3,0 mg |
Los cinco primeros componentes se granulan en
húmedo y se secan. El granulado se mezcla con el
carboximetilalmidón sódico, con el talco y con el estearato de
magnesio y la mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura del
tamaño 1.
Claims (4)
1. Combinación constituida por un antagonista de
la endotelina de la fórmula I
en la que los substituyentes tienen el
significado
siguiente:
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} significa alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} significa alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono,
Z significa oxígeno o un enlace sencillo,
y un bloqueador de los \beta receptores.
2. Preparación farmacéutica, que contiene una
combinación según la reivindicación 1.
3. Obtención de una preparación farmacéutica,
caracterizada porque se lleva a una forma de administración
galénica una mezcla constituida por un bloqueador de los beta
receptores y por un antagonista de la endotelina según la
reivindicación 1.
4. Empleo de una combinación constituida por un
bloqueador de los beta receptores y por un antagonista de la
endotelina según la reivindicación 1, o bien de una preparación
farmacéutica, que contiene un bloqueador de los \beta receptores
y un antagonista de la endotelina según la reivindicación 1 para la
fabricación de un medicamento para el empleo simultanea, separado o
escalonado en el tiempo para el tratamiento de enfermedades.
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Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DK1243262T3 (da) | 2001-03-20 | 2006-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter |
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EA014055B1 (ru) | 2004-08-27 | 2010-08-30 | Шварц Фарма Аг | Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами |
US20070196510A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Gerber Michael J | Method for treating resistant hypertension |
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Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4786441A (en) * | 1987-08-24 | 1988-11-22 | International Business Machines Corporation | Preparation of iodonium and sulfonium triflates |
SE8704081D0 (sv) * | 1987-10-21 | 1987-10-21 | Haessle Ab | A new prohylactic method |
ATE189217T1 (de) * | 1993-03-19 | 2000-02-15 | Merck & Co Inc | Phenoxyphenylessigsäurederivate |
WO1995020568A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Cal International Limited | Pharmaceutical product comprising a salicylate of an esterifiable beta-blocker |
DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
EP1609477B1 (en) | 1994-12-12 | 2011-11-09 | Omeros Corporation | Irrigation solution and use thereof for the perioperative inhibition of pain/inflammation and/or spasm at a vascular structure |
NZ298853A (en) | 1995-01-27 | 1998-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | 5-[2-cyano-phenoxy]-2-phenyl-acetic acid derivatives |
DE19636046A1 (de) * | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
DE19652374A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
KR20000057642A (ko) * | 1996-12-18 | 2000-09-25 | 스타르크, 카르크 | 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도 |
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