KR100623122B1 - 조합 제제로서의 엔도텔린 길항제 및 베타-수용체 차단제 - Google Patents
조합 제제로서의 엔도텔린 길항제 및 베타-수용체 차단제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100623122B1 KR100623122B1 KR1020007003346A KR20007003346A KR100623122B1 KR 100623122 B1 KR100623122 B1 KR 100623122B1 KR 1020007003346 A KR1020007003346 A KR 1020007003346A KR 20007003346 A KR20007003346 A KR 20007003346A KR 100623122 B1 KR100623122 B1 KR 100623122B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hypertension
- congestive
- coronary
- compound
- combination
- Prior art date
Links
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 athenol Chemical compound 0.000 claims description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 claims description 2
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 claims description 2
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 claims description 2
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 2
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 claims description 2
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 claims description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 1
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 9
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 9
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 엔도텔린 길항제와 베타-수용체 차단제의 혼합물에 관한 것이다. 상기 혼합물은 질병 치료에 적합하다.
엔도텔린, 길항제, 베타-수용체 차단제, 조합 제약 제제, 고혈압
Description
본 발명은 베타-수용체 차단제 및 엔도텔린 길항제를 포함하는, 혈관 수축에 기초한 질병 치료에 적합한 신규의 조합 제약 제제에 관한 것이다.
베타-수용체 차단제 및 엔도텔린 길항제를 포함하는, 혈관 수축에 기초한 질병 치료에 적합한 조합 제제는 이미 문헌에 개시되었다(WO 92/13545). 그러나, 이들 활성 화합물의 조합제의 활성은 만족스럽지 못하다.
본 발명자들은 본 발명을 통하여 개선된 특성을 갖는 조합제를 밝혀내었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 엔도텔린 길항제와 베타-수용체 차단제의 조합제를 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며,
R2는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며,
R3은 일부분이 하나 또는 두개의 C1-4-알콕시 라디칼로 치환될 수 있는 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C8-알킬이며,
Z는 산소 또는 단일 결합이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는
R1은 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시이며,
R2는 C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시이며,
R3은 일부분이 하나 또는 두개의 C1-2-알콕시 라디칼로 치환될 수 있는 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C2-알킬이며,
Z는 산소 또는 단일 결합인 화학식 I의 화합물이다.
특히 적합한 엔도텔린 길항제는 다음 화합물이다.
적합한 베타-수용체 차단제는 특히 아세부톨올, 알프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올, 부프라놀올, 펜부톨올, 프로프라놀올, 에스몰올, 비소프롤올, 카라졸올, 탈리놀올, 메핀돌올, 소탈올, 메티프라놀올, 핀돌올, 카르테올올, 테트라톨올, 셀리프롤올, 나돌올, 옥스프레놀올 및 보핀돌올이다. 특히, 카르베딜올 및 부신돌올이 언급될 수 있다.
β-차단제와 ET-시스템의 억제제의 조합제는 혈관 수축에 기초하거나 또는 병리학적 혈관수축과 관련된 질병을 치료하기 위한 조성물로서 사용될 수 있다. 그 예로는 모든 형태의 고혈압(폐 고혈압을 포함), 관상동맥 심장 질환, 심부전증, 신장 및 심근 허혈, 급성 및 만성 신부전증이 있다.
엔도텔린 및(또는) 안지오텐신 II의 혈관수축 또는 다른 생물학적 효과와 연관된 질병은 특히 관상동맥의 질병, 심혈관 질병, 예를 들어 고혈압, 심부전증, 허혈(심장, 뇌, 위장관, 간 및(또는) 신장) 또는 혈관경련이다. 치료될 수 있는 질병의 다른 예는 신장 및 심근 허혈, 신부전증, 투석, 지주막하 출혈, 레이노드 신드롬, 문맥 고혈압 및 폐 고혈압이 있으며, 또한 위장 및 십이지장 궤양 및 혈관수축이 관련된 울혈성 궤양이다. 또한, 천식 환자에서 기관지 방출시에 엔도텔린의 농도가 증가된다. 편두통에서도 혈장 내의 엔도텔린 수준의 증가가 발견된다. 그러므로, 본 발명의 조합제는 이들 질병에도 사용될 수 있다.
발명에 따른 조합제의 투여 시에는, 개별 성분과 비교할 때 항고혈압 특성 및 활성의 지속기간이 크게 증가하며, 이 효과는 초부가적이다. 따라서, 개별 활성 화합물의 투여량은 상당히 감소될 수 있다. 따라서, 투여시 부작용의 위험이 낮아지게 된다.
β-수용체 차단제와 엔도텔린 길항제의 중량비는 일반적으로 50:1 내지 1:500, 바람직하게는 10:1 내지 1:100, 특히 2:1 내지 1:50이다.
본 발명에 따른 조합제는 일반적으로 경구, 예를 들어 비코팅 정제, 락커 코팅 정제 또는 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여된다. 그러나, 직장 내, 예를 들어 좌약의 형태로 또는 비경구, 예를 들어 주사액 형태로 투여될 수 있다. 활성 화합물은 두개의 활성 성분을 함께 포함하는 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 또는 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있는 단일 성분의 특정 조합으로서 개별적으로 투여될 수 있다.
비코팅 정제, 락커 코팅 정제 또는 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 본 발명에 의한 조합제는 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 비코팅 정제 및 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 상기 종류의 부형제로는 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 식물유, 왁스, 지방, 반고형 및 액상의 폴리올이다. 액제 및 시럽 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스 등이다. 주사액에 적합한 부형제로는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유가 있다. 좌제에 적합한 부형제는 천연 또는 수소화된 오일, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상의 폴리올 등이다.
제약 제제는 추가로 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 코팅제 및(또는) 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 조합제의 예상하지 못한 유리한 특성은 다음 시험에 의해 증명된다.
교차 디자인에서, 시험 물질을 만성적으로 장치 설치된 비글 숫캐(약 14 kg)에 캡슐로서 경구 투여하였다. 각각의 캡슐은 무첨가(대조군 N=5), 화합물 A(10 mg/kg, N=10), 부신돌올(0.1 mg/kg; N=5) 또는 부신돌올 + 화합물 A(0.1 + 10 mg/kg; N=5) 조합제를 포함하였다. 개별 투여 사이에 1주일 이상의 세척상을 관찰하였다. 심장 수축기 및 확장기 혈압을 스타탐 트랜듀서 P 23 Db(Statham Transducer P 23 Db)로 측정하여, 이로부터 평균 동맥 혈압을 계산하였다. 혈압을 6시간 동안 기록하였다(MI2, Modular Instrumente, USA).
표 1은 대조군 및 부신돌올로 처리한 대조군에서 혈압이 감소되지 않음을 보여준다. 화합물 A의 경우, 혈압의 경미한 감소가 관찰되었다. 부실돌올과 ET 길항제 화합물 A(0.1 + 10 mg/kg)의 조합제는 혈압을 크게 강하시켰다.
| N | 초기값 | 1시간 | 2시간 | 3시간 | 4시간 | 5시간 | 6시간 | |
| 위약 | 10 | 103 | 3 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 화합물A 10 mg/kg | 10 | 99.6 | -5.9 | -8.9 | -9.0 | -9.1 | -8.4 | -8.2 |
| 부신돌올 0.1 mg/kg | 5 | 100.4 | -0.8 | -3.8 | -3.4 | -3.8 | -3.8 | -1.4 |
| 조합제 A + Bu 10 + 0.1 mg/kg | 5 | 100.8 | -8.8 | -15.2 | -17 | -15.6 | -13.4 | -11.8 |
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
하기 조성의 락커 코팅 정제를 제조하였다.
화합물 A 100.0 mg
부신돌올 10.0 mg
무수 락토오스 30.0 mg
미세결정 셀룰로오스 30.0 mg
폴리비닐피롤리돈 20.0 mg
스테아르산 마그네슘 5.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 mg
황색 산화철 1.2 mg
이산화 티타늄 0.3 mg
탈크 0.7 mg
화합물 A, 부신돌올, 락토오스, 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 습식 과립화하여 건조시켰다. 과립을 체로 걸러 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 압축 준비된 혼합물을 각각 190.0 mg의 타원형의 정제 코어로 압축한다. 이어서 코어에 락커를 코팅하여, 락커 코팅 정제가 200 mg의 최종 중량이 되도록 하였다.
실시예 2
하기 조성의 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
화합물 A 100.0 mg
부신돌올 30.0 mg
결정 락토오스 18.0 mg
폴리비닐피롤리돈 15.0 mg
미세결정 셀룰로오스 17.5 mg
카르복시메틸 전분 나트륨 10.0 mg
탈크 9.0 mg
스테아르산 마그네슘 3.0 mg
처음 5개의 성분을 습식 과립화하여 건조시켰다. 과립을 카르복시메틸 전분 나트륨, 탈크 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
Claims (4)
- 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 심부전증, 허혈, 급성 및 만성 신부전증, 혈관경련, 신장 기능 장애, 투석증, 지주막하 출혈, 레이노드 신드롬, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 위장 및 십이지장 궤양, 울혈성 궤양, 천식, 편두통, 울혈성 심장 기능 장애, 심근 경색, 관상동맥 협심증, 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한,하기 화합물 A 또는 B와, 아세부톨올, 알프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올, 부프라놀올, 펜부톨올, 프로프라놀올, 에스몰올, 비소프롤올, 카라졸올, 탈리놀올, 메핀돌올, 소탈올, 메티프라놀올, 핀돌올, 카르테올올, 테트라톨올, 셀리프롤올, 나돌올, 옥스프레놀올, 보핀돌올 및 부신돌올로 이루어진 군으로부터 선택된 베타-수용체 차단제의 조합제.<화합물 A>
<화합물 B>
- 제1항의 조합제를 포함하는, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 심부전증, 허혈, 급성 및 만성 신부전증, 혈관경련, 신장 기능 장애, 투석증, 지주막하 출혈, 레이노드 신드롬, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 위장 및 십이지장 궤양, 울혈성 궤양, 천식, 편두통, 울혈성 심장 기능 장애, 심근 경색, 관상동맥 협심증, 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 제약 제제.
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19743143.7 | 1997-09-30 | ||
| DE19743143A DE19743143A1 (de) | 1997-09-30 | 1997-09-30 | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| PCT/EP1998/005772 WO1999016444A1 (de) | 1997-09-30 | 1998-09-10 | Endothelin-antagonist und betarezeptorenblocker als kombinationspräparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010015650A KR20010015650A (ko) | 2001-02-26 |
| KR100623122B1 true KR100623122B1 (ko) | 2006-09-12 |
Family
ID=7844115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007003346A KR100623122B1 (ko) | 1997-09-30 | 1998-09-10 | 조합 제제로서의 엔도텔린 길항제 및 베타-수용체 차단제 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6352992B1 (ko) |
| EP (1) | EP1019055B1 (ko) |
| JP (1) | JP4608093B2 (ko) |
| KR (1) | KR100623122B1 (ko) |
| CN (1) | CN1149087C (ko) |
| AT (1) | ATE239479T1 (ko) |
| AU (1) | AU739860B2 (ko) |
| BR (1) | BR9812404A (ko) |
| CA (1) | CA2304698C (ko) |
| CZ (1) | CZ298745B6 (ko) |
| DE (2) | DE19743143A1 (ko) |
| ES (1) | ES2199461T3 (ko) |
| HK (1) | HK1032355A1 (ko) |
| HU (1) | HU226745B1 (ko) |
| NO (1) | NO319048B1 (ko) |
| RU (1) | RU2213577C2 (ko) |
| WO (1) | WO1999016444A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DK1243262T3 (da) | 2001-03-20 | 2006-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter |
| EP1243263B1 (en) | 2001-03-21 | 2002-11-27 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain |
| NZ550482A (en) | 2004-04-16 | 2010-08-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| CA2573125A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain |
| US20070196510A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Gerber Michael J | Method for treating resistant hypertension |
| ES2450070T5 (es) | 2006-06-15 | 2018-05-08 | Ucb Pharma Gmbh | Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico |
| CA2697057A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Gilead Colorado, Inc. | Therapy for complications of diabetes |
| CN104887645B (zh) * | 2015-06-15 | 2016-12-14 | 吉林万通药业集团梅河药业股份有限公司 | 阿莫西林胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4786441A (en) * | 1987-08-24 | 1988-11-22 | International Business Machines Corporation | Preparation of iodonium and sulfonium triflates |
| SE8704081D0 (sv) * | 1987-10-21 | 1987-10-21 | Haessle Ab | A new prohylactic method |
| ES2141197T3 (es) | 1993-03-19 | 2000-03-16 | Merck & Co Inc | Derivados del acido fenoxifenilacetico. |
| WO1995020568A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Cal International Limited | Pharmaceutical product comprising a salicylate of an esterifiable beta-blocker |
| DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| ATE300308T1 (de) | 1994-12-12 | 2005-08-15 | Omeros Corp | Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und spasmen an einer wunde |
| PL184060B1 (pl) | 1995-01-27 | 2002-08-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny |
| DE19636046A1 (de) * | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| DE19652374A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| CN1247533A (zh) * | 1996-12-18 | 2000-03-15 | Basf公司 | 杂环羧酸衍生物,它们的制备方法和它们作为内皮素(endothelin)受体拮抗剂的用途 |
-
1997
- 1997-09-30 DE DE19743143A patent/DE19743143A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-10 AU AU92672/98A patent/AU739860B2/en not_active Ceased
- 1998-09-10 AT AT98945323T patent/ATE239479T1/de active
- 1998-09-10 ES ES98945323T patent/ES2199461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 DE DE59808297T patent/DE59808297D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 EP EP98945323A patent/EP1019055B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 CA CA002304698A patent/CA2304698C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-10 CZ CZ20001081A patent/CZ298745B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 WO PCT/EP1998/005772 patent/WO1999016444A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-10 JP JP2000513580A patent/JP4608093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-10 RU RU2000111500/14A patent/RU2213577C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 HU HU0004590A patent/HU226745B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 CN CNB988097273A patent/CN1149087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-10 US US09/508,989 patent/US6352992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 BR BR9812404-8A patent/BR9812404A/pt active Search and Examination
- 1998-09-10 KR KR1020007003346A patent/KR100623122B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 NO NO20001634A patent/NO319048B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-25 HK HK01102973A patent/HK1032355A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4608093B2 (ja) | 2011-01-05 |
| JP2001517703A (ja) | 2001-10-09 |
| CN1149087C (zh) | 2004-05-12 |
| EP1019055B1 (de) | 2003-05-07 |
| CN1272786A (zh) | 2000-11-08 |
| NO20001634D0 (no) | 2000-03-29 |
| HK1032355A1 (en) | 2001-07-20 |
| AU739860B2 (en) | 2001-10-25 |
| ATE239479T1 (de) | 2003-05-15 |
| BR9812404A (pt) | 2000-09-19 |
| DE19743143A1 (de) | 1999-04-01 |
| CZ298745B6 (cs) | 2008-01-16 |
| HUP0004590A3 (en) | 2002-01-28 |
| NO319048B1 (no) | 2005-06-06 |
| EP1019055A1 (de) | 2000-07-19 |
| ES2199461T3 (es) | 2004-02-16 |
| RU2213577C2 (ru) | 2003-10-10 |
| CA2304698A1 (en) | 1999-04-08 |
| AU9267298A (en) | 1999-04-23 |
| HUP0004590A2 (hu) | 2001-11-28 |
| HU226745B1 (en) | 2009-09-28 |
| WO1999016444A1 (de) | 1999-04-08 |
| US6352992B1 (en) | 2002-03-05 |
| DE59808297D1 (de) | 2003-06-12 |
| CZ20001081A3 (en) | 2001-05-16 |
| KR20010015650A (ko) | 2001-02-26 |
| NO20001634L (no) | 2000-03-29 |
| CA2304698C (en) | 2008-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3776931B2 (ja) | Ａｃｅ阻害剤ラミプリルとジヒドロピリジン化合物を含有する新規医薬組成物 | |
| KR101421994B1 (ko) | 위산 분비의 억제를 위한 조성물 및 방법 | |
| US20100221337A1 (en) | Method of treating arthritis, pain or inflammation with naproxen 2(methanesulfonyl)ethyl ester and an h2 receptor antagonist | |
| KR20080076961A (ko) | Ｐｄｅ５ 억제제 및 무스카린성 길항제를 포함하는ｌｕｔｓ의 치료를 위한 약제학적 조합물 | |
| KR101515490B1 (ko) | 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| KR100623122B1 (ko) | 조합 제제로서의 엔도텔린 길항제 및 베타-수용체 차단제 | |
| JPH08512322A (ja) | Ｈ▲下２▼拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物 | |
| TW200817000A (en) | New paediatric indications for direct thrombin inhibitors | |
| JP2023523596A (ja) | 心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ | |
| CA2013801A1 (en) | Synergistic compositions containing ketanserin | |
| KR101489370B1 (ko) | Ｐｐｉ와 조합하여 작은 디카르복실산의 유도체를 사용하는위산 분비의 억제를 위한 조성물 및 방법 | |
| EP3090744B1 (en) | Pharmaceutical complex formulation comprising angiotensin ii receptor blocker and hmg-coa reductase inhibitor | |
| EP1441723B1 (fr) | Utilisation de l'irbesartan pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| JP2006504724A (ja) | 胃腸運動性の異常な上昇を治療するための（ｒ）−ベラパミルの使用 | |
| US8722697B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating hypertension and metabolic syndrome and use thereof | |
| EP3900722A1 (en) | Combination of finerenone and pecavaptan for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases | |
| EP1353624B1 (en) | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination | |
| WO2004037256A1 (fr) | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine | |
| MXPA00002654A (en) | Endothelin antagonist and beta receptor blocking agent as combined preparations | |
| Man in’t Veld | The place of isradipine in the treatment of hypertension | |
| KR20240040407A (ko) | 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| WO2019022436A2 (ko) | Nep 저해제 및 베타-차단제를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPS61183221A (ja) | ３‐アミノプロポキシインドール類含有医薬組成物 | |
| KR20090090748A (ko) | 조합 성분을 함유한 혈관질환 예방치료제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| AMND | Amendment | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120830 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130830 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |