HU226745B1 - Endothelin antagonist and beta receptor blocking agent as combined pharmaceutical preparations - Google Patents
Endothelin antagonist and beta receptor blocking agent as combined pharmaceutical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- HU226745B1 HU226745B1 HU0004590A HUP0004590A HU226745B1 HU 226745 B1 HU226745 B1 HU 226745B1 HU 0004590 A HU0004590 A HU 0004590A HU P0004590 A HUP0004590 A HU P0004590A HU 226745 B1 HU226745 B1 HU 226745B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- combination
- beta
- beta receptor
- pharmaceutical preparations
- blocking agent
- Prior art date
Links
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title claims description 11
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 3
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- -1 Tiprolol Chemical compound 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 1
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgyát olyan új, béta-receptorblokkolót és endotelinantagonistát tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítmények képezik, amelyek vazokonstrikció okozta betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A vazokonstrikció okozta betegségek kezelésére alkalmazható és béta-receptorblokkolót és endotelinantagonistát tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítmények már ismertek az irodalomból (lásd a WO 92/13545 számú szabadalmi iratot). Ezen hatóanyag-kombinációk hatása azonban még mindig nem kielégítő.
Ennek megfelelően új, jobb tulajdonságokkal rendelkező hatóanyag-kombinációkat találtunk.
A találmány tárgya (I) általános képletű - a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése oxigénatom vagy egyszeres kémiai kötés endotelinantagonistából és egy béta-receptorblokkolóból álló kombináció.
Előnyösek azok az (I) általános képletű endotelinantagonisták, amelyek képletében R1 jelentése 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése oxigénatom vagy egyszeres kémiai kötés.
Különösen jól alkalmazható endotelinantagonisták az (A), (B), (C) és (D) képletű vegyületek.
Béta-receptorblokkolóként elsősorban az alábbi hatóanyagok jöhetnek szóba: Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Bupranolol, Penbutolol, Propranolol, Esmolol, Bisoprolol, Carazolol, Talinolol, Mepindolol, Sotalol, Metipranolol, Pindolol, Carteolol, Tetratolol, Celiprolol, Nadolol, Oxprenolol és Bopindolol, és különösen a Carvedilol és Bucindolol.
A béta-blokkolóból és ET-rendszer-gátlóból álló kombináció gyógyszerként vazokonstrikció okozta betegségek vagy olyan betegségek kezelésére alkalmazható, amelyek patológiás vazokonstrikcióval járnak, így például a magas vérnyomás minden formájának (a pulmonális hipertóniát is beleértve), koszorúér-szívbetegségek, szívelégtelenség, renális és miokardiális ischaemia, akut és krónikus veseelégtelenség kezelésére.
Vazokonstrikcióval vagy más, endotelin és/vagy angiotenzin-ll biológiai hatásával kapcsolatos betegségek közül elsősorban a koszorúér-megbetegedések, szív-vérkeringéses betegségek, így hipertónia, szívelégtelenség, a szívben, az agyban, a gyomor-bél traktusban, a májban és/vagy a vesében kialakuló ischaemia vagy érgörcsök említendők. A találmány szerinti készítményekkel lehetővé válik a felsorolt betegségek leküzdése, illetve megelőzése. További, ezen szerekkel kezelhető betegségek például a renális és miokardiális ischaemia, veseelégtelenség, dialízis, subarachnoidális vérzések, Raynaud-szindróma, portális és pulmonális hipertónia, valamint vazokonstrikcióval járó gyomorfekélyek, duodenális fekélyek és ulcus cruris. Asztmás betegek légcsőbeli szekrétumában az átlagosnál magasabb endotelinkoncentráció mutatható ki. Migrénes roham esetén pedig a vérplazma endotelinszintje emelkedik. így az utóbb felsorolt esetekben is alkalmazhatjuk a kombinációs készítményeket.
Összehasonlítva a gyógyszerek egyenkénti alkalmazásával a találmány szerinti kombinációs gyógyszerkészítmények adagolása jelentősen növeli a vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat és a hatás időtartamát, amely az additív hatáson felüli mértékű. így az egyes hatóanyagok dózisait jelentős mértékben csökkenthetjük, ami azzal az előnnyel jár, hogy az alkalmazás során kevesebb mellékhatás lép fel.
A β-receptorblokkolónak az endotelinantagonistához viszonyított tömegaránya általában az 50:1-től 1:500-ig terjedő tartományba esik, előnyösen 10:1-től 1:100-ig, még előnyösebben 2:1-től 1:50-ig.
A találmány szerinti kombinációs készítményeket általában orálisan, például tabletták, lakktabletták, drazsék, kemény- vagy lágyzselatin-kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók formájában, rektálisan, például végbélkúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldatok formájában adagolhatjuk. A hatóanyagok beadása mindkét hatóanyagot együttesen tartalmazó készítmények, így tabletták vagy kapszulák formájában, vagy elkülönítve, az egyes hatóanyagok ad hoc kombinációi formájában történhet, amelyeket egyidejűleg vagy az időben egymást követően adhatunk be.
A tablettákat, lakktablettákat, drazsékat és keményzselatin-kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti kombinációt farmakológiailag inért, szervetlen vagy szerves adalék anyagokkal együtt dolgozzuk fel. Tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítésénél laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy annak származékait használhatjuk adalék anyagként. A lágyzselatinkapszulák előállítása során adalék anyagként növényi olajok, viaszok, zsírok, félkemény vagy folyékony poliolok jöhetnek szóba.
Oldatok és szirupok előállítására alkalmas adalék anyagok például a víz, poliolok, szacharóz, invertcukor, glukóz és effélék. Injekcióoldatok előállítására alkalmas adalék anyagok a víz, alkoholok, poliolok, glicerin, növényi olajok, míg a végbélkúpok előállítása során természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat vagy ehhez hasonló adalék anyagokat használhatunk.
A gyógyszerkészítmények az említett adalék anyagokon kívül konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeátorokat, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmotikus nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatkészítésre alkalmas anyagokat és/vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti kombinációk előre nem látott előnyös tulajdonságait az alábbi kísérletekkel szemléltetjük.
HU 226 745 Β1
A tesztvegyületet orálisan, Cross-over designos kapszulák formájában adagoltuk krónikusan instrumentált hímnemű, körülbelül 14 kg testtömegű Beagle-kutyáknak. A kapszula vagy semmilyen hatóanyagot nem tartalmazott (kontroll, n=10), vagy pedig 5 az A jelű vegyületet (10 mg/kg, n=10), Bucindololt (0,1 mg/kg, n=5) vagy Bucindololból és az A jelű vegyületből álló kombinációt (0,1+10 mg/kg, n=5) tartalmazott. Az egyes beadások között legalább egy hét szünetet (kimosási fázis) tartottunk. Egy Statham Transducer P 23 Db segítségével mértük a szisztolés és diasztolés vérnyomást, amelyből a közepes artériás vérnyomást számítottuk. A vérnyomás alakulását 6 órán keresztül regisztráltuk (Ml2, Modular Instrumente, USA).
Az 1. táblázatból látható, hogy a kontrollcsoportban és a Bucindolollal kezelt csoportban a vérnyomás nem csökkent. Az A jelű vegyület enyhe vérnyomáscsökkenést okozott. A Bucindololból és az ET-antagonistaként ható A jelű vegyületből álló kombináció (0,1+10 mg/kg) viszont egyértelmű vérnyomáscsökkenést eredményezett.
1. táblázat
A közepes artériás vérnyomás (mmHg; a kiindulási értékhez viszonyított változás) alakulása normotenzív éber kutyáknál különböző hatóanyagok orális applikációja után. A táblázatban középértékek szerepelnek
| n | Kiindulási érték | 1 h | 2h | 3h | 4 h | 5h | 6h | |
| Placebo | 10 | 103 | 3 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| A vegyület 10 mg/kg | 10 | 99,6 | -5,9 | -8,9 | -9,0 | -9,1 | -8,4 | -8,2 |
| Bucindolol 0,1 mg/kg | 5 | 100,4 | -0,8 | -3,8 | -3,4 | -3,8 | -3,8 | -1,4 |
| A+Bucindolol kombinációja 10+0,1 mg/kg | 5 | 100,8 | -8,8 | -15,2 | -17 | -15,6 | -13,4 | -11,8 |
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
Az alábbi összetételű lakktablettákat állítottuk elő:
| A jelű vegyület | 100,0 mg |
| Bucindolol | 10,0 mg |
| Vízmentes laktóz | 30,0 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 30,0 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 20,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 5,0 mg |
| Polietilénglikol 6000 | 0,8 mg |
| Sárga vas-oxid | 1,2 mg |
| Titán-dioxid | 0,3 mg |
| Talkum | 0,7 mg |
Az A jelű vegyületből, Bucindololból, laktózból, cellulózból és poli(vinil-pirrolidon)-ból álló keveréket nedvesen granuláljuk és szárítjuk. Az átszitált granulátumot magnézium-sztearáttal elegyítjük, és a préselésre kész keveréket 190,0 mg-os, ovális formájú tablettamagokká préseljük. Ezt követően a magokat lakkozóeljárással addig vonjuk be, míg a lakktabletták végtömege a 200 mg-os értéket el nem éri.
2. példa
Az alábbi összetételű keményzselatin-kapszulákat
| állítottuk elő: | |
| A jelű vegyület | 100,0 mg |
| Bucindolol | 30,0 mg |
| Kristályos laktóz | 18,0 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 15,0 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 17,5 mg |
| Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 10,0 mg |
| Talkum | 9,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 3,0 mg |
Az első öt alkotórészből álló keveréket nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot nátrium(karboxi-metil)-keményítővel, talkummal és magnézium-sztearáttal elegyítjük, és a kapott keveréket 1-es méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kombináció, amely egy (I) általános képletű endotelinantagonistából, aholR1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,Z jelentése oxigénatom vagy egyszeres kémiai kötés, és egy béta-receptorblokkolóból áll.
- 2. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti kombinációt tartalmaz.
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti, endotelinantagonistából és béta-receptorblokkolóból álló keveréket galenusi alkalmazási formává átalakítunk.
- 4. Egy 1. igénypont szerinti, egy endotelinantagonistából és egy béta-receptorblokkolóból álló kombináció vagy egy 2. igénypont szerinti, egy endotelinantagonistát és egy béta-receptorblokkolót tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazása gyógyszer előállítására betegségek kezelésénél a hatóanyagok együttes vagy külön-külön történő egyidejű vagy egymást követő felhasználásához.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19743143A DE19743143A1 (de) | 1997-09-30 | 1997-09-30 | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| PCT/EP1998/005772 WO1999016444A1 (de) | 1997-09-30 | 1998-09-10 | Endothelin-antagonist und betarezeptorenblocker als kombinationspräparate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004590A2 HUP0004590A2 (hu) | 2001-11-28 |
| HUP0004590A3 HUP0004590A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU226745B1 true HU226745B1 (en) | 2009-09-28 |
Family
ID=7844115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004590A HU226745B1 (en) | 1997-09-30 | 1998-09-10 | Endothelin antagonist and beta receptor blocking agent as combined pharmaceutical preparations |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6352992B1 (hu) |
| EP (1) | EP1019055B1 (hu) |
| JP (1) | JP4608093B2 (hu) |
| KR (1) | KR100623122B1 (hu) |
| CN (1) | CN1149087C (hu) |
| AT (1) | ATE239479T1 (hu) |
| AU (1) | AU739860B2 (hu) |
| BR (1) | BR9812404A (hu) |
| CA (1) | CA2304698C (hu) |
| CZ (1) | CZ298745B6 (hu) |
| DE (2) | DE19743143A1 (hu) |
| ES (1) | ES2199461T3 (hu) |
| HK (1) | HK1032355A1 (hu) |
| HU (1) | HU226745B1 (hu) |
| NO (1) | NO319048B1 (hu) |
| RU (1) | RU2213577C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999016444A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
| PT1243263E (pt) | 2001-03-21 | 2003-03-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nova utilizacao de uma classe peptidica de composto para o tratamento de alodinia ou de outros tipos diferentes de dor cronica ou fantasma |
| CN1950101B (zh) | 2004-04-16 | 2011-03-30 | 舒沃茨药物股份公司 | 肽化合物用于预防和治疗慢性头痛的用途 |
| NZ552651A (en) | 2004-08-27 | 2010-07-30 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain |
| US20070196510A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Gerber Michael J | Method for treating resistant hypertension |
| AU2007260207B2 (en) | 2006-06-15 | 2012-11-08 | Ucb Pharma Gmbh | Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect |
| JP2010536880A (ja) | 2007-08-22 | 2010-12-02 | ギリード・コロラド・インコーポレーテッド | 糖尿病の合併症のための療法 |
| CN104887645B (zh) * | 2015-06-15 | 2016-12-14 | 吉林万通药业集团梅河药业股份有限公司 | 阿莫西林胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4786441A (en) * | 1987-08-24 | 1988-11-22 | International Business Machines Corporation | Preparation of iodonium and sulfonium triflates |
| SE8704081D0 (sv) * | 1987-10-21 | 1987-10-21 | Haessle Ab | A new prohylactic method |
| ATE189217T1 (de) * | 1993-03-19 | 2000-02-15 | Merck & Co Inc | Phenoxyphenylessigsäurederivate |
| EP0750608A1 (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-02 | Cal International Limited | Pharmaceutical product comprising a salicylate of an esterifiable beta-blocker |
| DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| MX9703988A (es) | 1994-12-12 | 1998-02-28 | Omeros Med Sys Inc | SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO. |
| PL184060B1 (pl) * | 1995-01-27 | 2002-08-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny |
| DE19636046A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| DE19652374A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| HUP0000553A3 (en) * | 1996-12-18 | 2001-08-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | Sixmembered nitrogencontained heteroaromatic carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use for producing pharmaceutical compositions |
-
1997
- 1997-09-30 DE DE19743143A patent/DE19743143A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-10 US US09/508,989 patent/US6352992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 CZ CZ20001081A patent/CZ298745B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 WO PCT/EP1998/005772 patent/WO1999016444A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-10 ES ES98945323T patent/ES2199461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 CA CA002304698A patent/CA2304698C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-10 RU RU2000111500/14A patent/RU2213577C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 DE DE59808297T patent/DE59808297D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 CN CNB988097273A patent/CN1149087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-10 EP EP98945323A patent/EP1019055B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 HU HU0004590A patent/HU226745B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 JP JP2000513580A patent/JP4608093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-10 KR KR1020007003346A patent/KR100623122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 AU AU92672/98A patent/AU739860B2/en not_active Ceased
- 1998-09-10 BR BR9812404-8A patent/BR9812404A/pt active Search and Examination
- 1998-09-10 AT AT98945323T patent/ATE239479T1/de active
-
2000
- 2000-03-29 NO NO20001634A patent/NO319048B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-25 HK HK01102973A patent/HK1032355A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2213577C2 (ru) | 2003-10-10 |
| CZ20001081A3 (en) | 2001-05-16 |
| EP1019055B1 (de) | 2003-05-07 |
| CN1149087C (zh) | 2004-05-12 |
| NO20001634L (no) | 2000-03-29 |
| AU739860B2 (en) | 2001-10-25 |
| KR20010015650A (ko) | 2001-02-26 |
| CN1272786A (zh) | 2000-11-08 |
| HUP0004590A3 (en) | 2002-01-28 |
| CA2304698A1 (en) | 1999-04-08 |
| ES2199461T3 (es) | 2004-02-16 |
| DE59808297D1 (de) | 2003-06-12 |
| NO20001634D0 (no) | 2000-03-29 |
| DE19743143A1 (de) | 1999-04-01 |
| CA2304698C (en) | 2008-02-19 |
| HK1032355A1 (en) | 2001-07-20 |
| CZ298745B6 (cs) | 2008-01-16 |
| US6352992B1 (en) | 2002-03-05 |
| EP1019055A1 (de) | 2000-07-19 |
| AU9267298A (en) | 1999-04-23 |
| JP2001517703A (ja) | 2001-10-09 |
| NO319048B1 (no) | 2005-06-06 |
| BR9812404A (pt) | 2000-09-19 |
| ATE239479T1 (de) | 2003-05-15 |
| HUP0004590A2 (hu) | 2001-11-28 |
| WO1999016444A1 (de) | 1999-04-08 |
| KR100623122B1 (ko) | 2006-09-12 |
| JP4608093B2 (ja) | 2011-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009338251B2 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan | |
| EP1212081B2 (en) | Use of ramipril in the prevention of congestive heart failure | |
| US20050209288A1 (en) | Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use | |
| HU221202B1 (en) | Synergetic pharmaceutical combination containing a benzolsulfonamid-derivative and cilazapril | |
| MX2014000971A (es) | Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda. | |
| HU226745B1 (en) | Endothelin antagonist and beta receptor blocking agent as combined pharmaceutical preparations | |
| CA2013801A1 (en) | Synergistic compositions containing ketanserin | |
| MXPA01008528A (es) | Composiciones terapeuticas que comprenden exceso de enantiomero. | |
| WO2008061647A1 (en) | Use of a compound as vegf inhibitor | |
| JP2005509631A (ja) | Ａｔ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬から形成される塩 | |
| JPH0148245B2 (hu) | ||
| JP2002145770A (ja) | 心不全の予防又は治療のための医薬組成物 | |
| MXPA00002654A (en) | Endothelin antagonist and beta receptor blocking agent as combined preparations | |
| EA003584B1 (ru) | Способ стимуляции отказа от курения или его снижения или предупреждения возобновления курения и применение пароксетина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства | |
| EP0636368B1 (en) | The use of 2- phenylmethylene -1- 3'-(amino)-2'-(hydroxy)--propoxy-imino -cyclohexane derivatives | |
| JP2538422B2 (ja) | ５―フルオロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤 | |
| JP2000159690A (ja) | Ｃｏｘ―２阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤 | |
| HU206612B (en) | Process for producing antihypertenzive combinative composition | |
| JP2006193511A (ja) | 糖尿病の治療のための医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEG, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT, DE; ABBOTT GMBH & CO. KG, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |