PL184060B1 - Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny - Google Patents

Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny

Info

Publication number
PL184060B1
PL184060B1 PL96321545A PL32154596A PL184060B1 PL 184060 B1 PL184060 B1 PL 184060B1 PL 96321545 A PL96321545 A PL 96321545A PL 32154596 A PL32154596 A PL 32154596A PL 184060 B1 PL184060 B1 PL 184060B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyano
acetic acid
phenoxy
methoxy
methylphenyl
Prior art date
Application number
PL96321545A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321545A1 (en
Inventor
Barry Porter
Christopher Smith
Roger John Aitchison Walsh
Tahir Nadeem Majid
Clive Mccarthy
Neil Victor Harris
Peter Charles Astles
Iain Mcfarlane Mclay
Andrew David Morley
Frank Halley
Andrew William Bridge
Sickle Andrew Paul Van
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9501635.8A external-priority patent/GB9501635D0/en
Priority claimed from GBGB9504061.4A external-priority patent/GB9504061D0/en
Priority claimed from GBGB9509604.6A external-priority patent/GB9509604D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of PL321545A1 publication Critical patent/PL321545A1/xx
Publication of PL184060B1 publication Critical patent/PL184060B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1 . Podstawione zwiazki fenylowe o wzorze (1) w którym: R1 oznacza grupe CN lub CHO, R2 oznacza grupe pirydylometoksylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, tienylometoksylowa, 1 , 3-benzodioksolilome-toksylowa, pirydazynylom etoksylowa, izotiazolilom etoksylow a, benzoksazolilom etoksylowa, tiazol-5-ilom etoksylow a, benzyloksylow a lub furan-3- ylometoksylowa R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R4 oznacza grupe tienylowa podstawiona grupa metylowa, lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca grupa triflu orometylowa lub metylowa R5 oznacza grupe karboksylowa, tetrazohlowa, N-(izopropylobenzenosulfonylo)karbamoilowa lub N-metoksykarbamo ilowa, jak równiez ich N-tlenki, estry zwlaszcza metylowe, i farmaceutycznie akceptowalne sole PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione związki fenylowe, do zastosowania jako środki antagonistyczne endotehny, do leczenia stanów chrobowych związanych z peptydami endotelinowymi.
Endoteliny należą do rodziny peptydów, przeważnie syntetycznych, wytwarzanych przez komórki śródbłonkowe. Pojęcie endoteliny (ET) odnosi się do rodziny homologicznych peptydów, złożonych z 21 aminokwasów, znalezionych w trzech różnych postaciach izomerycznych: ET-1, ET-2 i ET-3, a w niniejszym opisie pojęcie „endotelina” odnosi się do jakiejkolwiek albo do wszystkich postaci izomerycznych endoteliny. Każdy izomeryczny peptyd endotelinowy kodowany jest różnym genem o różnym centrum chromosowowym dla każdego genu ludzkiego.
Zidentyfikowano podtypy receptorów ETa i ETb specyficzne dla endoteliny (H.Arai et al., Naturę, 348, 732 (1990) iT.Sakurai et al., Nature, 348, 732 (1990). ET-1 i ET-2 łączą się z ETa silniej niż ET-3, a stymulacja tego podtypu receptora promuje zwężenie naczyń. ET-1, ET-2 i ET-3 wiążą się z takim samym powinowactwem z receptorami ETb, a stymulacja tego podtypu receptora może wywołać rozszerzenie naczyń albo promować skurcz naczyń.
Zatem endotelina jest ważnym, silnym środkiem powodującym zwężanie naczyń, dającym długotrwałe skutki w tętnicach i żyłach, stąd endotelina powoduje głębokie zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, zwłaszcza w krążeniu wieńcowym, nerkowym, krezkowym i mózgowym. Zaobserwowano także i inne skutki biologiczne endoteliny.
Infuzja dożylna ET-1 w organizmach szczurów wywołuje przejściowy efekt obniżenia ciśnienia, a następnie utrzymujący się wzrost ciśnienia krwi. Nawet małe dawki endoteliny, które same nie dają skutków czynnika podnoszącego ciśnienie krwi, wspomagają efekty innych środków zwężających naczynia. Znacznie podwyższone poziomy immunoreaktywnego ET-1 plazmy opisano u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak tworzenie się zawału mięśnia sercowego, włącznie z ostrym zawałem mięśnia sercowego, wieńcowym schorzeniem serca, nietrwałą anginą włącznie z anginą angiospatyczną, stanem przedrzucawkowym, nadciśnieniem podstawowym i płucnym oraz niewydolnością krążeniową prawokomorową.
Naczynia krwionośne nerek są szczególnie wrażliwe na skutki skurczowe naczyń przez ET, która powoduje znaczną redukcję przepływu krwi w nerkach, z następstwem w postaci wyraźnego zmniejszenia szybkości filtracji kłębkowej, objętości moczu, sodu w moczu oraz wydzielania się potasu. Endotelina jest także mitogenna dla komórek mesangialnych. Stąd endotelina odgrywa pewną rolę przy niektórych schorzeniach nerek, takich jak chroniczna niewydolność nerek i zatrucie nerek indukowane przez cyklosporynę. Erytropoetyna powoduje dalej wydzielanie się endoteliny, które odgrywa pewną rolę przy powikłaniach nerkowych i nadciśnieniu, występujących w postaci efektów ubocznych u pacjentów dializowanych.
Endotelina wywołuje przedłużoną reakcję w komórkach naczyniowych mięśni gładkich, co w połączeniu z zaobserwowanym podwyższonym poziomem krążenia ET-1 w miażdżycy wskazuje na to, że endotelina przyczynia się do patogenezy tej i innych chorób. Poziom endoteliny zwiększa się także po angioplaście i przejawia się w wysokim poziomie restenozy po podskórnej angioplaście transluminalnej.
Układ naczyniowy mózgu jest bardzo wrażliwy na zwiększone podnoszenie się ciśnienia krwi przez endoteliny. Pojedyncze dooponowe wstrzyknięcie ET-1 w organizmach psów prowadzi do przedłużonego skurczenia się tętnicy głównej. Niedobór tlenu w powietrzu oddechowym oraz niedokrwienie są potencjalnymi bodźcami zwiększonego wydzielania się endoteliny w komórkach śródbłonkowych, natomiast wydzielanie się endogennych czynników rozszerzających naczynia, takich jak PGI2, oraz czynników relaksacyjnych pochodzenia śródbłonkowego, jest zmniejszone. Zatem endotelina ogrywa ważną rolę w niedotlenieniu mózgu, takim jak krwotok udarowy lub podpąjęczynówkowy.
184 060
Endotelina jest potencjalnym czynnikiem skórczowym izolowanej tkanki dróg dopływu powietrza, włącznie z oskrzelami ludzkimi. Wykazano ponadto, że endotelina wywołuje wydzielanie się eikozanoidów, ma właściwości mitogenne dla mięśnia gładkiego dróg dopływu powietrza oraz wykazuje wyraźne działanie zapalne. Wszystkie te skutki potwierdzają ważną rolę endoteliny w fizjologii chorób płucnych oraz w dychawicy i stanach pokrewnych. Poziomy endoteliny podwyższają się przy wstrząsach septycznych i innych stanach indukowanych przez endotoksynę takich jak rozsiana koagulacja wewnątrznaczyniowa, migrena, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak owrzodzenie i zespół podrażnionych jelit, choroba Raynaudsa i śródbłonki naczyniaków.
Normalne ponowne modelowanie kości pociąga za sobą połączenie funkcji komórek kościotwórczych i komórek kościogubnych, przy czym zakłócenie równowagi tych zjawisk prowadzi do patofizjologicznej utraty kości. Obydwa typy komórek wytwarzają, endotelinę i mają receptory endoteliny. Czynniki antagonistyczne wybranych działań endoteliny byłyby zatem użyteczne przy leczeniu objawów klinicznych utraty kości, takich jak osteoporoza.
Endotelina-1 wytwarzana jest u ludzi skrajnie wyczerpanych nerwowo, a w ich tkance zidentyfikowano receptory endeliny. Ponieważ endotelina jest parakrynicznym czynnikiem skurczowym i wzrostowym w gruczołach stercza, to właśnie endotelinie przypisuje się rolę w łagodnym przeroście stercza.
Endotelina wytwarzana jest przez komórki nowotworowe, a w świetle jej mitogennych właściwości czynniki antagonizujące receptor endoteliny byłyby użytecznymi dodatkami w chemioterapi raka.
Obserwowano także dalszy wpływ endoteliny na wydzielanie przenośników nerwowych, co wskazuje na jej rolę w pewnych zaburzeniach centralnego układu nerwowego.
Odkryta została przez nas nowa grupa związków, które działają jako czynniki antagonistyczne i są zatem użyteczne w terapii, a zwłaszcza przy leczeniu stanów chorobowych związanych z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem endoteliny, jak również stanów chorobowych związanych z warunkami patologicznymi, które modulowane są przez hamowanie endoteliny. Zatem zgodnie z rozwiązaniem według niniejszego wynalazku opracowano związek o wzorze (I)
O-CHR4R5 w którym
R1 oznacza grupę CN lub CHO,
R2 oznacza grupę pirydylometoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, tienylometoksylową, 1,3-benzodioksolilometoksylową, pirydazynylometoksylową, izotiazolilometoksylową, benzoksazolilometoksylową, tiazol-5-ilometoksylową, benzyloksylową lub furan-3-ylometoksylową, κ oznacza atom wodoru lub chlorowca,
R4 oznacza grupę tienylową podstawioną grupą metylową, lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą trifluorometylową lub metylową
R5 oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, N-(izopropylobenzenosulfonylo) karbamoilową lub N-metoksykarbamoilową, jak również ich N-tlenki, estry zwłaszcza metylowe i farmaceutycznie akceptowalne sole.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom albo jod. Farmaceutycznie akceptowalna sól oznacza postać soli związku macierzystego o wzorze I, która jest stosunkowo nieszkodliwa dla pacjenta, gdy zażywana jest w dawkach leczniczych, tak że korzystne właściwości farmaceutyczne związku macierzystego o wzorze I nie są zakłócone przez efekty uboczne przypisywane przeciwjonowi tej
184 060 postaci soli. Akceptowalna w farmacji sól obejmuje także jony obojnacze albo sole wewnętrzne związku o wzorze I.
Związki o wzorze I, ich N-tlenki i estry użyteczne są w postaci wolnych zasad lub kwasów albo w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli. Wszystkie te postacie objęte są niniejszym wynalazkiem i odnośniki do związków według niniejszego wynalazku obejmują związek o wzorze I albo jego N-tlenek lub ester razem z farmaceutycznie akceptowalną solą takiego związku.
Tam, gdzie związek według niniejszego wynalazku podstawiony jest grupą o charakterze zasadowym, tworzą się sole addycyjne z kwasami, które są po prostu dogodniejszą postacią do stosowania. W praktyce użycie postaci soli nieodłącznie wymaga użycia związku w postaci wolnej zasady. Do kwasów, które można wykorzystać do przygotowania soli addycyjnych należą korzystnie te kwasy, które wytwarzają, w połączeniu z wolnymi zasadami, sole stosowane w farmacji, to jest sole, których aniony· nie są toksyczne dla pacjenta w dawkach farmaceutycznych soli, tak że korzystne efekty zapobiegające na endotelinie, immanentnie w postaci wolnej zasady, nie są zakłócone przez efekty uboczne przypisywane anionom. Chociaż stosowane w farmacji sole wymienionych związków zasadowych są korzystne, to wszystkie sole addycyjne z kwasami są użyteczne jako źródło wolnych zasad nawet jeżeli indywidualna sól, jako taka, pożądana jest tylko jako produkt pośredni, gdy sól tworzona jest na przykład tylko do celów oczyszczania i identyfikacji, albo gdy stosowana jest jako środek pośredni przy otrzymywaniu soli stosowanych w farmacji drogą wymiany jonowej.
Do soli stosowanych w farmacji objętych niniejszym wynalazkiem należą sole pochodne następujących kwasów: kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas sulfaminowy, oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas chinowy i tym podobne. Do odpowiednich soli addycyjnych z kwasami należą wodorohalidki, takie jak chlorowodorki i bromowodorki, siarczan, fosforan, azotan, sulfaminian, octan, cytrynian, mleczan, winian, malonian, szczawian, salicylan, propionian, bursztynian, fumaran, maleinian, metyleno-bis-p-hydroksynaftoesany, gentyzyniany, mezylaniany, izotioniany oraz odpowiednio dwu-p-toluilowiniany, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-tolueno-sulfonian, cykloheksylosulfaminian i chinian.
Tam, gdzie związek według wynalazku podstawiony jest grupą o charakterze kwaśnym, można tworzyć sole addycyjne z zasadami i są one po prostu postacią bardziej dogodną do stosowania. W praktyce użycie postaci soli nieodłącznie związane jest z użyciem postaci wolnego kwasu. Do zasad, które można stosować do przygotowania soli addycyjnych z kwasami, należą korzystnie takie zasady, które tworzą, w połączeniu z wolnym kwasem, sole stosowane w farmacji, to jest takie sole, których kationy nie są toksyczne dla organizmu zwierzęcego w dawkach farmaceutycznych soli, tak że korzystne skutki inhibicji na endotelinie nieodłącznie związane z wolnym kwasem nie są zakłócone przez efekty uboczne przypisywane kationom.
Do stosowanych w farmacji soli, na przykład soli metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, objętych niniejszym wynalazkiem należą sole pochodne następujących zasad: wodorek sodowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, wodorotlenek glinowy, wodorotlenek litowy, wodorotlenek magnezowy, wodorotlenek cynkowy, amoniak, etylenodwuamina, N-metyloglukamina, lizyna, arginina, omityna, cholina. N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, chloroprokaina, dwuetanoloamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, dwuetyloamina, piperazyna, tris-(hydroksymetylo)aminometan, wodorotlenek czterometylo-amoniowy i tym podobne.
Dla specjalistów z branży jasne jest, że niektóre związki o wzorze (I) mogą przejawiać izomerię, na przykład izomerię geometryczną i izomerię optyczną. Do izomerów geometrycznych należą postacie cis i trans związku według wynalazku, zawierającego grupę alkenylową. Z kolei izomery optyczne zawierają centra asymetryczne, które niezależnie od siebie mogą być albo w konfiguracji R albo w konfiguracji S. Wszystkie izomery objęte wzorem (I) oraz ich mieszaniny należą do zakresu niniejszego wynalazku.
184 060
Takie izomery mogą być wydzielone ze swoich mieszanin znanymi sposobami, na przykład przy wykorzystaniu technik chromatograficznych, takich jak chromatografia chiralna i rozdzielanie poprzez chiralne sole amin, na przykład soli α-metylobenzyloaminy lub efedryny, albo też przygotowuje się je oddzielnie z odpowiednich izomerów ich produktów pośrednich, na przykład przez zastosowanie albo przystosowanie sposobów tu opisanych.
Z opisu widoczne jest, że terminologia opisująca niektóre izomery zastrzeżonych tu związków, a następnie otrzymanych, została zmodyfikowana w porównaniu z terminologią zastosowaną w brytyjskich zgłoszeniach pierwszeństwa Nr GB 9504061.4 i Nr GB 9509604.6 (w których indywidualnie otrzymane enacjomery zostały zróżnicowane jako prawoskrętne (przedrostek +), zgodnie z kierunkiem, w którym w określonych warunkach skręcają one płaszczyznę światła spolaryzowanego), a następnie z oznaczeniem rentgenowskim stereochemi bezwględnęj związanej z centrum chiralnym atomu węgla α do atomu tlenu w ugrupowaniu -O-CH(2-metylofenylo)CO2H produktu z przykładu referencyjnego, opisanego jako sól efedrynowa kwasu (S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjano-fenoksy]-(2-metylofenylo)octowego.
Korzystnymi związkami są te, w których r2 oznacza grupę pirydylometoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, tienylometoksylową, 1,3-benzodioksolilometoksylową, pirydazynylometoksylową, izotiazolilometoksylową, benzoksazolilometoksylową, tiazol-5-ilometoksylową lub furan-3-ylometoksylową.
Także korzystnymi związkami są te, w których r4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą trifluorometylową lub metylową.
Korzystnymi związkami są również te, w których R1 oznacza CN, te w których r5 oznacza grupę karboksylową, a zwłaszcza te, w których R1 oznacza CN, a r5 oznacza grupę karboksylową.
Korzystne są również związki, w których R3 oznacza atom fluoru.
Do innej korzystnej grupy związków należą te, w których r4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę metylową, trifluorometylową lub atomem chloru w położeniu orto do przyłączenia grupy fenylowej do reszty ugrupowania -CHR4r5.
Inną korzystną grupą związków są te, w których centrum chiralne związane z atomem węgla a do atomu tlenu w grupie -O-CHR4CO2H, ma konfigurację (S).
Szczególnie korzystne są następujące związki: kwas(R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]ienylooctowy, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]fenylooctowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy-2-cyjanofenoksy]-(2-chlorofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-bromofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-(3-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]fenylooctowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-fluorofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyj ano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy] -(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-bromofenylo)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)octowy, kwas (S)- [2-cyj ano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy] -(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-pirydazynylo-4-metoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(izotiazoiilo-4-metoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-pirydylometoksy)fenoksy]fenylooctowy,
184 060 kwas IR,S)-[2-formylo-5-I3-tienylometokty)fenokty]fenylooctowy,
IR,S)-N-{[2-cyjano-5-I3-tienylometoksy)fenoksy]fenyloae^tylo}-^^o^^;ylobenzenosulfonamid, ester acetoksymetylowy kwasu IR,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-I2-metylofenylo)octowego, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyJano-3-fluoro-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]oetowy, kwas (R,S)-[5-benzoksazolilo-6-metoksy)-2-cyJanofenoksy]-I2-ehlorofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-[2-I3-metylo)tienylo]octowy, kwas IR,S)-[I2-eyjano-5-Itiazolilo-5-metokty)fenokty]-[2-I2-metylofenylo)octowy, kwas IR,S)-(2-ehlorofenylo)-[2-eyJano-3-fluoro-5-I4-pirydylometokty)fenoksy]octowy, IR,S)-2-[I2-chlorofenylo)-IlH-tetrazolilo-5)metoksy]-4-I4-pirydylometoksy)benzonitryl, kwas IR,S)-[3-chloro-2-cyJano-5-I4-pirydylometokty)fenokty]-(2-chlorofenylo)octowy, kwas IR,S)-[5-(benzoksazolilo-6-metoksy)-2-eyjanofenoksy]-I2-metylofenylo)octowy, kwas (S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-eyjanofenoksy]-I2-metylofenylo)octowy, kwas IS)-[5(1,3-benzodioksolilo-5-metokty)-2-cyJano-3-fluorofenoksy]-(2-metylofenylo)oetowy, kwas IR,S)-[2-cyJano-5-(4-I3-fluoropirydylo)metokty)fenokty]-(2-metylofenylo)oetowy, IR,S)-2-[I2-metylofenylo)-I1H-tetrazolilo-5)metokty]-4-(4-pirydylometoksy)benzonltryl, IR,S)-4-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy-2-[I2-metylofenylo)-(1H-tetrazolilo-5)metoksy]benzonitryl, kwas (R,S)-[2-cyjano-3-fluoro-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-I2-metylofenylo)octowy, kwas IR,S)-[5-(benzoksazohlo-6-metoksy)-2-cyjano-3-fluorofenoksy]-(2-metylofenylo)oetowy, kwas (R,S)-[5-I1,3-benzodloksolilo-5-metokty)-2-eyJano-3-f[uorofenoksy]-(2-metylofenylo)oetowy, kwas (R,S)-[5-Ibenzoksazolilo-5-metoksy)-2-eyJanofenokty]-I2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-I5-benzyloksy-2-evjanotenoksy)-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(furanylo-3-metokty)fenoksy]-I2-metylofenylo)octowy,
IR,S)-N-metokty-[2-cyJano-5-I3-tienylometokty)fenoksy]-I2-metylofenylo)acetamid, oraz solwaty Ina przykład wodziany) i ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą: kwas IR,S)-(2-chlorofenylo)-[2-eyJano-5-(4-pirydylometokty)fenokty]octowy, kwas IS)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metokty)-2-eyJanofenoksy]-I2-metylofenylo)oetowy, kwas {R,S)-[ 5-11,3-benzodi oksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenokty]-(2-metyloίenylo)octo wy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-I2-metylofenylo)octowy, kwas IS)-[2-cyjano-5-I4-pirydylometokty)fenoksy]-(2-metylofenylo)oetowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioktolilo-5-metoksy)-2-cyJano-3-fluorofenoksy]-I2-metylofenylo)octowy, oraz ich solwaty Ina przykład wodziany) i ich akceptowalne farmaceutycznie sole.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są: kwas (S)-[5-I1,3-benzodioktolilo-5-met^okty)-2-e'yjanofenokty]-(2-metylofenylo) octowy oraz jego solwaty Ina przykład wodziany i jego akceptowalne farmaceutycznie sole, a także kwas IR)-I2-ehlorofenylo)-[2-eyJano-5-(3-tienylometokty)fenoksy]oetowy lub kwas (S)-(2-chlorofenylo)-[2-eyJano-5-I3-tienylometokty)fenoksy]octowy lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Związki o wzorze {I) oraz ich N-tlenki i estry jak również ich farmaceutycznie akceptowalne sole Inazywane tu „związkami według wynalazku”) przejawiają aktywność farmakologiczną i w związku z tym są użyteczne w tt^-^apiii.
Ściślej, są one inhibitorami endoteliny, a zwłaszcza inhibitorami endoteliny A. W związku z tym związki według wynalazku włączone są do kompozycji farmaceutycznych i stosowane przy leczeniu chorych cierpiących na pewne schorzenia medyczne.
Związki według wynalazku stosować można do leczenia chorych cierpiących na schorzenia lub znajdujących się w stanach, które można poprawić przez zażycie inhibitora endoteliny. Na przykład związki według wynalazku użyteczne są przy leczeniu chorób i stanów chorobowych charakteryzujących się albo mających swoją przyczynę w patogennych poziomach endoteliny. Przykładami takich schorzeń i stanów chorobowych, które można poprawić przez zażycie inhibitorów endoteliny, takich jak związków według wynalazku, jest ischemia naczyń, na przykład choroba naczyń mózgowych włącznie z ischemią mózgu, taka jak krwotok podpajęczynówkowy, schorzenia wieńcowe, takie jak zawał mięśnia sercowego włącznie z ostrym zawałem
184 060 mięśnia sercowego, wieńcowa choroba serca, angina włącznie z anginą nietrwałą i angiospastyczną, stan przedrzucawkowy, nadciśnienie podstawowe i płucne oraz zastoinowe choroby serca, schorzenia nerek, takie jak ostra niewydolność nerek i chroniczna niewydolność nerek, zatrucie nerek indukowane cyklosporyną, powikłania nerkowe indukowane erytropoetyną i nadciśnienie, schorzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak owrzodzenie i syndrom podrażnienia jelit, choroba Crohnsa, schorzenia ubogich obwodowych mięśni szkieletowych, takich jak choroby naczyń obwodowych, chromanie przestankowe i krytyczna ischemia kończyn, jaskra, miażdżycowe stwardnienie naczyń i choroby pokrewne, nadciśnienie, astma, zmiany włókniste w płucach, chroniczna czopująca choroba płuc, migrena, udar endotoksynowy i krwotoczny, choroba Raynaudsa, łagodny przerost gruczołu krokowego, przerzutowy rak prostaty, utrata kości, taka jak osteoporoza, restenoza po operacji angioplastycznej, neuropatie cukrzycowe, do leczenia niedomogów czynnościowych organów, a zwłaszcza niedomogów czynnościowych spowodowanych ingerencją chirurgiczną na organach lub transplantach organów, takich jak wątroba. Związki według wynalazku są użyteczne także jako środki terapeutyczne do przyspieszenia gojenia się ran oraz jako środki pomocnicze przy leczeniu raka.
Sposób leczenia ludzi lub zwierząt cierpiących na stany chorobowe, które można poprawić przez zażywanie inhibitora endoteliny, a zwłaszcza ETa, na przykład opisanych tu stanów chorobowych, polega na podawaniu pacjentom skutecznej ilości związku według wynalazku, przy czym przez „skuteczną ilość” rozumie się ilość związku według niniejszego wynalazku skuteczną przy hamowaniu endoteliny, a zatem dającą pożądany efekt terapeutyczny.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają przynajmniej jeden ze związków według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub powłoką. W praktyce związki według niniejszego wynalazku można w ogólności podawać dojelitowo, doodbytniczo lub doustnie. Przy leczeniu obwodowych schorzeń naczyniowych związki według wynalazku można zażywać miejscowo.
Kompozycje można przygotować znanymi sposobami, wykorzystując jeden lub więcej środków wspomagających lub rozczynników.
Środki wspomagające obejmują między innymi rozcieńczalniki, sterylne media wodne oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje mogą mieć postać tabletek, kapsułek, pigułek, granulek, proszków, roztworów lub zawiesin wodnych, roztworów infekcyjnych, eliksirów, kremów, maści lub syropów i dla przygotowania farmaceutycznie akceptowalnych preparatów mogą zawierać jeden lub więcej środków, takich jak środki słodzące, środki zapachowe, środki barwiące lub stabilizatory.
Wybór nośnika i zawartości substancji czynnej w nośniku wyznaczony jest w ogólności rozpuszczalnością i właściwościami chemicznymi produktu, szczególnym sposobem zażywania oraz warunkami obserwowanymi w praktyce farmaceutycznej. Do przygotowania tabletek można stosować rozczynniki, takie jak laktoza, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy, środki rozpulchniające, takie jak skrobia, kwasy algininowe i niektóre krzemiany kompleksowe w połączniu ze środkami smarującymi, takimi jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy oraz talk. Aby przygotować kapsułki, korzystnie jest użyć laktozy i wysokocząsteczkowych glikoli polietylenowych. Jeżeli stosuje się zawiesiny lub roztwory wodne, to mogą one zawierać środki emulgujące albo środki ułatwiające tworzenie się zawiesiny albo solubilizację. Można także stosować rozcieńczalniki, takie jak sacharoza, etanol, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, gliceryna i chloroform lub ich mieszaniny.
Przy zażywaniu pozajelitowym stosuje się emulsje, zawiesiny lub roztwory produktów według wynalazku w oleju roślinnym, na przykład oleju sezamowym, oleju arachidowym lub oleju oliwkowym, albo wodno-organiczne roztwory, takie jak woda i glikol propylenowy, iniekcyjne estry organiczne, takie jak oleinian etylu, jak również sterylne roztwory wodne farmaceutycznie akceptowalnych soli. Roztwory soli produktów według wynalazku są szczególnie użyteczne przy podawaniu poprzez zastrzyk domięśniowy lub podskórny. Do podawania dożylnego można wykorzystać roztwory wodne, zawierające także sole w czystej wodzie destylowanej, pod warunkiem, że ich pH jest odpowiednio nastawione, są one właściwie buforowane i przygotowane izotonicznie za pomocą dostatecznej ilości glikozy lub chlorku sodowego oraz że są sterylizowane przez ogrzewanie, napromieniowanie lub mikrofiltrację.
184 060
Odpowiednie kompozycje do inhalacji, zawierające związek według wynalazku można przygotować zwykłymi sposobami. Związki według wynalazku można na przykład rozpuścić lub zawiesić w odpowiednim nośniku do zastosowania w rozpylaczu lub aerozolu zawiesiny lub roztworu, a przy stosowaniu w inhalatorze suchych proszków mogą być one absorbowane lub adsorbowane na odpowiednim nośniku stałym.
Do stałych kompozycji do podawania doodbytniczego należą czopki przygotowane znanymi sposobami i zawierające przynajmniej jeden związek według wynalazku.
Kompozycje do podawania miejscowego obejmują kremy i maści przygotowane znanymi sposobami, takie jak nośniki miejscowe, na przykład Plastibase® (olej mineralny zżelowany polietylenem), i zawierające przynajmniej jeden związek według wynalazku.
Udział procentowy składnika czynnego w kompozycjach może zmieniać się i jest konieczne, aby stanowił taką proporcję, przy której uzyskuje się właściwe dawkowanie. Oczywiście można podawać je w postaci dawek jednostkowych w mniej więcej tym samym czasie. Stosowane dawki określone są przez lekarza i zależą od wymaganego efektu terapeutycznego, drogi zażywania oraz czasu trwania leczenia i kondycji pacjenta. U pacjentów dorosłych dawki wynoszą w ogólności od około 0,01 do około 100 mg/kg, korzystnie od około 0,02 do około 50 mg/kg, a zwłaszcza od około 0,1 do około 25 mg/kg ciężaru ciała (albo od około 1 do około 5000 mg, a zwłaszcza od około 5 do około 2000 mg), pojedynczo 2 do 4 podzielonych dawek dziennych. W każdym pojedynczym przypadku dawki ustala się zgodnie z czynnikami różnymi dla leczonych obiektów, takimi jak wiek, ciężar, ogólny stan zdrowia i inne charakterystyki, które mogą wpływać na skuteczność produktu medycznego.
Dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego kompozycje można podawać tak często, jak jest to konieczne.
Niektórzy pacjenci mogą reagować szybko na większą lub mniejszą dawkę, jak również mogą zachowywać odpowiednie dawki znacznie słabiej. U innych pacjentów może być konieczne długotrwałe leczenie przy 1 do 4 dawkach dziennie, zgodnie z potrzebami fizjologicznymi każdego indywidualnego pacjenta. W ogólności produkt czynny można podawać doustnie 1 do 4 razy dziennie. Nie trzeba dodawać, że dla innych pacjentów konieczne będzie przepisanie nie więcej niż jednej do dwóch dawek dziennie.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać także w połączeniu z inhibitorami enzymatycznymi przekształcającymi endotelinę, receptorowymi środkami antagonistycznymi angiotensyny II, inhibitorami reniny, inhibitorami enzymatycznymi przekształcającymi angiotensynę, α - i β-adrenoreceptorowymi środkami agonistycznymi i antagonistycznymi, środkami moczopędnymi, aktywatorami kanałowymi potasu, kanałowymi środkami antagonistycznymi wapnia, azotanami, środkami przeciwarytmicznymi, pozytywnymi środkami inotropowymi, środkami agonistycznymi i antagonistycznymi receptorów serotoniny, środkami antagonistycznymi czynnika aktywującego płytki krwi, środkami antagonistycznymi receptorów histaminy, inhibitorami pompy protonowej, środkami przeciwzakrzepowymi i rozpuszczającymi skrzepy, środkami antybiotycznymi oraz inhibitorami fosfodwuesterazy. Jeżeli kompozycje są formulacjami w postaci dawki stałej, to takie produkty połączeń wykorzystują związki według niniejszego wynalazku w ramach zakresu dawek opisanych niżej, natomiast inny farmaceutycznie czynny środek w ramach jego sprawdzonego zakresu dawek. Aby przeciwdziałać nadciśnieniu i zatruciu nerek, zjawiskom wtórnym dla takich związków, związki według niniejszego wynalazku można poddać także formulacji korzystnie w połączeniu ze środkami przeciwgrzybowymi i immunosupresyjnymi, takimi jak amfoterycyna B, cyklosporyny i tym podobne. Związki według niniejszego wynalazku można także stosować w połączeniu z dializą krwi.
Związki według wynalazku przejawiają wyraźnie zaznaczoną czynność farmakologiczną zgodnie z próbami opisanymi w literaturze i podanymi szczegółowo w przykładach, przy czym przyjmuje się, że wyniki prób korelują z czynnością farmakologiczną u ludzi i innych ssaków.
Związek według wynalazku można stosować przy leczeniu ludzi i zwierząt cierpiących na stany chorobowe, które można poprawić przez zażycie inhibitora endoteliny, a zwłaszcza ETa
184 060
Związek według wynalazku może być zastosowany przy wytwarzaniu środka leczniczego dla ludzi i zwierząt, cierpiących na stany chorobowe, które można poprawić przez zażycie inhibitora endoteliny, a zwłaszcza ETA.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać przez zastosowanie lub przystosowanie znanych sposobów, to jest sposobów stosowanych tu dotychczas oraz opisanych w literaturze. W dalszym postępowaniu R? do R5 mają znaczenia takie jak we wzorze (I).
Zatem zgodnie z pierwszym procesem (A), związek o wzorze (I) można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (II)
ze związkiem o wzorze (III)
Y - CHR4R5Łl (III) w którym Y jest grupą odchodzącą, taką jak atom chlorowca albo grupą arylo- lub alkilosulfonyloksy (na przykład grupą metano- lub p-toluenosulfonyloksy), a R3a jest zabezpieczoną pochodną R‘$, włącznie z solami amonowymi kwasów karboksylowych, a następnie usunięciu grupy zabezpieczającej.
Związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę CN można zatem przygotować drogą reakcji związku o wzorze (IIa)
ze związkiem o wzorze (IIIa)
Y - CHR4CO2-NHł2R6R7 (IIIa) w którym kation pochodzi od klasycznej chiralnej zasady (na przykład efedryny,). Szczególne związki o wzorze (I), gdzie R1 oznacza grupę CN w którym chiralne centrum związane z grupą O-CHR4cOO2H ma konfigurację (S), przygotowuje się drogą reakcji związku o wzorze (IIa) ze związkiem o wzorze (IIIa), w którym kation N+H2R&R7 pochodzi od (-) efedryny.
Reakcja podstawienia ma miejsce w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego (na przykład węglan potasowy, węglan cezu), alkoksylanu metalu alkalicznego (na przykład tert-butylanu potasowego), fosforanu metalu alkalicznego (na przykład fosforanu potasowego), który jest zasadą szczególnie przydatną do reakcji (IIa) z (IIIa), albo wodorku metalu alkalicznego (na przykład wodorku sodowego), a następnie, jeżeli jest to konieczne, usunięciu jakiejkolwiek obecnej grupy zabezpieczającej. Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak eter (na przykład czterowodorofuran), ewentualnie zmieszanym z ketonem (na przykład acetonem lub butyloetyloketonem), albo w bipolarnym rozpuszczalniku protonowym
184 060 (na przykład w dwumetyloformamidzie). Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od około 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Jeżeli R5a jest grupą alkoksykarbonylową, taką jak grupa metoksykarbonylowa, to przekształcenia w grupę karboksylową można dokonać drogą hydrolizy, stosując zasadę, taką jak wodorotlenek albo węglan metalu alkalicznego (na przykład wodorotlenek sodowy, wodorotlenek litowy, wodorotlenek potasowy lub węglan potasowy) w obecności rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter (na przykład dioksan lub czterowodorofuran), dogodnie zmieszanego z wodą. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze od około temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Alternatywnie można wykorzystać reakcję hydrolizy, stosując na przykład kwas nieorganiczny, taki jak kwas chlorowodorowy w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter (na przykład dioksan lub czterowodorfuran), dogodnie zmieszanym z wodą. Reakcję prowadzi się dogodnie w temperaturze od około temperatury otoczenia do około 80°C. Jeżeli R5a jest grupą tert-butoksykarbonylową, to hydrolizę można dogodnie przeprowadzić stosując kwas trójfluorooctowy w temperaturze około temperatury otoczenia.
Zgodnie z innym procesem (B), związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza CN przyłączony w położeniu 2 pierścienia, można przygotować drogą reakcji związku o wzorze (IV)
ze związkiem o wzorze (V)
HOCHR4R5 (V) albo odpowiednim tiolem. Związek o wzorze (V) traktuje się najpierw odpowiednią zasadą, taką jak wodorek sodowy, tworząc sól metalu alkalicznego, którą poddaje się reakcji z (IV), zwłaszcza w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak sulfotlenek dwumetylowy, i dogodnie w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 100°C. Pochodną tiolową można dogodnie potraktować odpowiednią zasadą, taką jak alkoksylan metalu alkalicznego (na przykład metanolan sodowy albo tert-butanolan potasowy), a następnie poddać reakcji z (IV) w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika (na przykład alkoholu, takiego jak metanol, albo eteru, takiego jak czterowodorofuran) w temperaturze od około temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Inny proces (C) wytwarzania związku o wzorze (I) polega na potraktowaniu związku o wzorze (VI)
R1
w którym R5a został już określony uprzednio, z halidkiem aryloalkilowym lub heteroaryloalkilowym w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego (na przykład węglan potasowy) albo wodorek metalu alkalicznego (na przykład wodorek sodowy), a następnie, jeżeli jest to konieczne, na usunięciu wszystkich grup zabezpieczających.
184 060
Reakcję podstawienia prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak keton (na przykład aceton lub metyloetoloketon) albo w bipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dwumetyloformamid, dogodnie w temperaturze od około temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Alternatywnie związek o, wzorze (VI) można potraktować alkoholem aryloalkilowym albo alkoholem heteroaryloalkilowym w obecności trójarylofosfiny, takiej jak trójfenylofosfina, i estru dwualkilowego, takiego jak ester dwuizopropylowy lub ester dwuetylowy kwasu azodwukarboksylowego, a następnie, jeżeli jest to konieczne, usunąć wszystkie obecne grupy zabezpieczające. Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak czterowodorofuran, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około temperatury otoczenia.
Związki o wzorze ogólnym (I), w którym R5 jest izosterem kwasu karboksylowego (takim jak grupa tetrazolilowa, N-(izopropylobenzenosulfonylo)karbamoilowa, N-metoksykarbamoilowa), można przygotować opisanymi tu sposobami, albo dogodnie z odpowiedniego kwasu. Związki o wzorze (I), w którym R5 jest izopropylobenzenosulfonylokarbamoilem otrzymuje się przez potraktowanie związku o wzorze (i), w którym r5 jest grupą karboksylową, środkiem aktywującym, takim jak N, N-karbonylodwuimidazol, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dwuchlorometan, a następnie przez poddanie reakcji z solą sodową izopropylobenzenosulfonamidu i usunięciu wszystkich istniejących grup zabezpieczających. Reakcję prowadzi się korzystnie w bipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze około temperatury pokojowej.
„Prekursory” związków o ogólnym wzorze (I), w którym r5 jest kwasem karboksylowym, takim jak estry alkilowe kwasów karboksylowych włącznie z estrami αcy-oksyαlkilowymi, można dogodnie otrzymać z odpowiedniego kwasu, na przykład przez reakcję z odpowiednim halidkiem alkilowym, włącznie z halidkami acyloksyalkilowymi, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego (na przykład węglan potasowy) albo wodorek metalu alkalicznego (na przykład wodorek sodowy). Reakcję prowadzi się korzystnie w bipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze około temperatury otoczenia. Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku otrzymuje się w wyniku reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem, wykorzystując lub przystosowując znane sposoby. Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku otrzymuje się na przykład przez rozpuszczenie wolnej zasady w wodnym albo alkoholowowodnym roztworze albo w innych odpowiednich rozpuszczalnikach, zawierających odpowiedni kwas, a następnie oddzielenie soli przez odparowanie roztworu, albo przez poddanie reakcji wolnej zasady i kwasu w rozpuszczalniku organicznym, w którym to przypadku sól oddziela się bezpośrednio albo można ją uzyskać przez zatężenie roztworu.
Związki macierzyste według niniejszego wynalazku można odzyskać z soli addycyjnych z kwasami przez wykorzystanie lub przystosowanie znanych sposobów. Macierzyste związki według wynalazku można na przykład odzyskać z ich soli addycyjnych z kwasami przez potraktowanie alkaliami, takimi jak wodny roztwór wodorowęglanu sodowego albo wodny roztwór amoniaku.
Sole metali związków według niniejszego wynalazku można otrzymać przez zetknięcie wodorku, wodorotlenku, węglanu lub podobnego reaktywnego związku wybranego metalu w rozpuszczalniku wodnym lub organicznym z wolną postacią kwasową związku. Stosowany rozpuszczalnik wodny może być wodą albo może być mieszaniną wody i rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, ketonu, takiego jak aceton, alifatycznego eteru, takiego jak czterowodorofuran, albo estru takiego jak octan etylu. Takie reakcje prowadzi się normalnie w temperaturze otoczenia, lecz mogą one, w przypadku potrzeby, być prowadzone z ogrzewaniem.
Sole aminowe związków według niniejszego wynalazku można otrzymać przez zetknięcie aminy w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku ze związkiem w postaci wolnego kwasu. Do odpowiednich rozpuszczalników wodnych należy woda i mieszaniny wody z alkoholami, takimi jak metanol lub etanol, eterami, takimi jak czterodorofuran, nitrylami, takimi jak acetonitryl, albo ketonami, takimi jak aceton. Sole kwasów z aminami można przygotować w podobny sposób.
184 060
Związki macierzyste według niniejszego wynalazku można odzyskać z soli addycyjnych z zasadami przy zastosowaniu lub przystosowaniu znanych sposobów. Związki macierzyste według wynalazku można na przykład odzyskać z ich soli addycyjnych z zasadami przez potraktowanie kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy.
Dla specjalistów jest oczywiste, że niektóre związki według niniejszego wynalazku nie tworzą trwałych soli addycyjnych z kwasami. Jednakże sole addycyjne z kwasami będą prawdopodobnie tworzyć się ze związków według wynalazku, zawierających grupę heteroaylowąz atomem azotu.
Podobnie jak związki według wynalazku są użyteczne jako związki czynne samodzielnie, to sole związków według wynalazku użyteczne są do celów oczyszczania związków znanymi sposobami, na przykład przez wykorzystanie różnicy rozpuszczalności pomiędzy solami i związkami macierzystymi, produktami ubocznymi i/lub materiałami wyjściowymi.
Przyjmuje się, że przy prowadzeniu niektórych opisanych wyżej reakcji konieczne będzie zabezpieczenie grup labilnych, takich jak grupy hydroksylowe, przy czym można wykorzystać znane sposoby zabezpieczania, a następnie usuwanie grup zabezpieczających. Grupę hydroksylową można na przykład dogodnie zabezpieczyć w postaci grupy acyloksy (na przykład acetoksy), przy czym grupa hydroksylowa może być odzyskana w drodze hydrolizy katalizowanej zasadami. Można wykorzystać także i inne konwencjonalne grupy zabezpieczające hydroksyl, na przykład grupy opisane w Protective Groups in Organie Synthesis by Theodora W.Greene, ed. John Wiley & Sons Inc. 1991.
Następujące przykłady ilustrują otrzymywanie związków według wynalazku, natomiast przykłady referencyjne ilustrują otrzymywanie związków pośrednich. Rozumie się, że przykłady mają charakter czysto poglądowy i w żadnym przypadku me ograniczają wynalazku.
W widmach magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) przesunięcia chemiczne podane są ppm w stosunku do czterometylosilanu. Skróty mają następujące znaczenia:
s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwartet, m = multiplet, dd = dublet dubletów.
Oznaczenie chiralności za pomocą HLPC w celu ustalenia czystości enancjomerycznej indywidualnych izomerów, w posatci wolnych kwasów, prowadzono korzystając z kolumny Chiralpak AD (firmy Diacel) oraz ruchomej fazy heptan/-izopropanol/kwas trójfluorooctowy (400/100/1, objętościowo) z detekcją UV przy długości fali 254 nm.
Przykład 1
Kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 7 (0,035 g) w dioksanie (25 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (5 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 6 godzin. Następnie dodano wodę (50 ml) i zakwaszono roztwór do pH 2 za pomocą 2N kwasu chlorowodowego. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (25 ml), a połączone ekstrakty przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 1N wodorotlenku sodowym (10 ml) i roztwór zakwaszono do pH 2 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego. Uzyskany stały osad odfiltrowano i przemyto wodą otrzymując jasnożółty osad, który przekrystalizowano zizopropanolu otrzymując związek tytułowy (100 mg) o temperaturze topnienia 225-226°C [analiza elementarna: C 63,98, H 3,80, N 7,07 %, obliczono: C 63,88, H 3,83, N 7,10%].
Przykład 2
Kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]fenylooctowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 8 (600 mg) w dioksanie (17 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (4,74 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Roztwór doprowadzono do pH 7 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i odparowano usuwając dioksan. Pozostałość rozcieńczono wodą i nastawiono pH roztworu na 1. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą octanu etylu, przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość utarto z pentanem otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (440 mg) [analiza elementarna: C ć>5,7, H 4,40, N 3,6 9, obliczono: C 65,7, H 4,14, N 3,83%], 'H NMR (CdCl3): 5,0 (2H,s), 5,65 (1H,s), 6,5 (1H,s), 6,6 (1H,d), 7,05 (1H,d), 7,2-7,4 (5H,m), 7,45 (1H,d), 7,6 (2H,d).
184 060
Przykład 3
Kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 11 (1,5 g) w dioksanie (20 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (13 ml) mieszano w temperaturze otoczenia wciągu 1 godziny, a następnie dodano wody (30 ml), roztwór zakwaszono do pH 1 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano mieszaninę czterokrotnie octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty przemyto cztery razy wodą (50 ml), cztery razy solanką (50 ml), a następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Do oleistej pozostałości dodano pentan (50 ml), a następnie odparowano otrzymując kremowo zabarwioną substancję stałą, którą rozpuszczono w eterze (20 ml) i strącono przez dodanie pentanu (20 ml) otrzymując związek tytułowy (1,5 g) w postaci kremowej substancji stałej o temperaturze topnienia 68-70°C [analiza elementarna· C 60,29, H 4,47, N 3 ,26%, obliczono dla C20Hi4ClNO4Sx0, 5 Et2O: C 60,07, H3,52, N 3,50%].
Przykład 4
Kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]fenylooctowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 16 (0,75 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (5,4 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1,5 godziny, a następnie dodano wodę (10 ml) i roztwór zakwaszono do pH 2 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (25 ml), a połączone ekstrakty przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C, 1:1, objętościowo). Frakcje zawierające wymagany produkt połączono odparowano. Uzyskany materiał oczyszczano dalej drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, prowadząc elucję początkowo za pomocą mieszaniny eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i octanu etylu (5:1, objętościowo), a następnie mieszaniną, eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i octanu etylu (10 · 3, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,5 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 68-70°C [analiza elementarna· C 66,36, H 4,95, N 2,855% obliczono dla C23H17NO6 x 0,6 H©)· C 66,63, H4,44, N JpS %]
Przykład 5
Kwas (R, S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 19 (0,35 g) w dioksanie (5 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (2,16 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia wciągu godzin. Następnie dodano wodę (10 ml) i roztwór zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (20 ml), połączone ekstrakty przemyto solanką. (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono metodą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując mieszaniną dwuchlorometanu i metanolu (95·5, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałość utarto z mieszaniną eteru dwuizopropylowego i pentanu otrzymując związek tytułowy (0,25 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 137-138°C [analiza elementarna· C 61,08, H3,48, N3,,1%, obliczono· C 61,15, H3,42, N 2,97%].
Przykład 6
Kwas (R.S)-[6-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(6-metylofenylo)octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 22 (0,55 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (4,5 ml), mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, a następnie dodano wodę (10 ml) i roztwór zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano cztery razy octanem etylu (100 ml), a połączone ekstrakty przemyto dwa razy wodą (10 ml), dwa razy solanką (10 ml), wysuszono
184 060 nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą różową substancję stałą utarto z pentanem (20 ml), po czym osad rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przefiltrowano przez warstwę krzemionki. Odparowanie przesączu i utarcie otrzymanej stałej substancji z eterem (10 ml) dało związek tytułowy (0,28 g) w postaci bezbarwnej stałej substancji o temperaturze topnienia 146-148°C [analiza elementarna: C 66,80, H 4,49, N 3,66, S 8,48, obliczono: C 66,50, H 4,52, N 3,ó9, S 8,47%].
Przykład 7
Kwas (R,S)-[5-0,3-benzodioksoHlo-5-metoksy)-2-cyjjmofenoksy]-(2-chlorofenylo)octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 23 (0,35 g) w dioksanie (5 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (2 ml), mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny, a następnie dodano do niego wodę (10 ml) i zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu (20 ml), połączone ekstrakty przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymany żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu (4:1, objętościowo). Jednorodne frakcje wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałość utarto z mieszaniną eteru dwuizopropylowego i pentanu otrzymując związek tytułowy (0,25 g) w postaci bezbarwnej stałej substancji o temperaturze topnienia 144-145°C [analiza elementarna: C 61,08, H 3,48 , N3,11%, obliczono: C 61,15, H 3,42 , N 2,97%].
Przykład 8
Kwas (R,S)-(2-bromofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 28 (0,48 g) w dioksanie (5 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (3,14 ml), mieszano w temperaturze otoczenia wciągu 1,5 godziny, a następnie dodano do niego wodę (.30 ml) i zakwaszono do pH 2 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu (50 ml), połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą, jasnobrązową substancję półstałą utarto z pentanem otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,39 g) o temperaturze topnienia 89-98°C.
Przykład 9
Kwas (R,S)-(3-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 31, (1 g) w dioksanie (20 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (9 ml), mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny, a następnie dodano do niego wodę (10 ml), mieszaninę przefiltrowano, a przesącz zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano cztery razy octanem etylu (50 ml), połączone ekstrakty przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Do pozostałego oleju dodano eter (10 ml), a otrzymaną kremowo zabarwioną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, prowadząc elucję za pomocą octanu etylu. Jednorodne frakcje wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze (10 ml) i dodano pentan (10 ml) otrzymując związek tytułowy (0,3 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 134-136°C [analiza elementarna: C 60,72, H 4,62, N 2,98, S 7,08, C17,71%, obliczono: C CO^, H 4,38, N3,20, S 733 , 0 8,,1%]]
Przykład 10
Kwas (R)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy i kwas (S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy
Produkt z przykładu 3 rozdzielono na enancjomery (R) i (S) drogą chiralnej chromatografii HPLC w następujących warunkach: kolumna Chiracel OD, faza ruchoma izopropanol/kwas trójlluorooctowy/heptan (10:0, 25:90, objętościowo), szybkość przepływu 1 ml/min, temperatura otoczenia, detekcja UV przy długości fali 270 nm.
184 060
Przykład 11
Kwas (R,S)-[2-eyj^aro-5-(4-pirydylrmetoksy)fenrkty]fenylooetowy
Mieszany roztwór kwasu IR,S)-migdałowego I0,304 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym <10 ml) potraktowano wodorkiem sodowym <0,16 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach dodano produkt z przykładu referencyjnego 32 ¢0,457 g), mieszanie kontynuowano jeszcze w ciągu 1,25 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Następnie dodano wodę I20 ml) i rortwór zŁawoaszono do pH 2,5 za pp^moecą 2N kwoura chlorowodorowego. Nasstępnie dodano małą ilość chlorku sodowego i mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu I50 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość utarto z pentanem, stałą substancję przemyto eterem i przekrysa-lizowano z etanolu otrzymując związek tytułowy ¢0,08 g) w postaci jasnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 218-220°C [analiza elementarna: C H 4,43i N 7,74%, obliczono: C 69,99, H 4,48, N7,78%].
Przykład 12
Kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tierylrmetoksy)ferrksy]-(2-flurrrienylr)rctowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 33 I0,66 g) w dioksanie I6 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym I4,98ml), mieszano w temperaturze otoczenia wciągu 1,5 godziny, a następnie dodano wodę I50 ml), roztwór zakwaszono do pH 2 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu I30 ml), połączone ekstrakty przemyto dwa razy wodą 00 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały zielono zabarwiony olej I0,9 g) utarto dwukrotnie w pentanie I30 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 159-161°C [analiza elementarna: C 62,4, H3,89i N3,49, S 7,95%, obliczono: C 62,65, H 3,68i N 3,65, S 8,36%].
P rzykł ad 13
Kwas(R,S)-[2-eyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenokty]-I2-metylofenylo)oetowy Mieszaną mieszaninę kwasu [R,S)-a-hydroksy-(2-metylofenylo)oetowego [7,0 g, I.I.Lipkin i A.V.Liubimowa, Zh.Obsehch.Khim 1948. 18, 701 IC.A. 1949, 43, 188)] oraz produkt z przykładu referencyjnego 32 0,5 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym traktowano porcjami wodorku sodowego I4,0 g, 60% dyspersja woleju mineralnym, 110 mmoli) wciągu 1 godziny. Przed zatężeniem pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze w ciągu 3 godzin w temperaturze otoczeniai Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę I500 ml) i trzy porcje dwuchlorometanu I200 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 2-3 za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu I1000 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i ogrzewano na łaźni parowej tak długo, aż cała objętość zmnieszyła się do 100 ml. Po odstawieniu osadziła się bezbarwna substancja stała. Przekrystalizowame z izopropanolu dało związek tytułowy 00,0 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 198-201 °C [analiza elementarna: C 70,58, H 4,85, N 7,56%, obliczono: C 70,58, H 4,85, N7,48%],
Przykład 14
Kwas (R,S)-[2-cylano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)oetowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 34 I0,8 g) w dioksanie f40 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym I5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny, po czym dodano wodę I40 ml) i zakwaszono roztwór do pH 1 za pomocą 2N kwssu chlorowo)dorowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano cztery razy octanem etylu I80 ml), po czym połączone ekstrakty przemyto wodą 00 ml), a następnie solanką f10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą substancję żywicową utarto z mieszaniną eteru dwuetylowego f20 ml) i pentanu I5 ml), a otrzymaną substancję stałą I0,38 g) rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przesączono przez warstwę krzmionki, a przesącz odparowano otrzymując związek tytułowy [0,18 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 38-40°C
184 060 [analiza elementarna: C 58,55, H 3,66, N 2,98%», obliczono: C 58,19, H 3,25, N 3,23%o].
Przykład 15
Kwas(R,S)-(2-bromofenylo)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy
Mieszany roztwór kwasu (R,S)-a-hydroksy-(2-bromofenylo)octowego (0,46 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym (15 ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,16 g, 60% dyspesja w oleju mineralnym) w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie ddaano produkt z przykładu referencyjnego 32 (0,46 g) i kontynuowano mieszanie w ciągu 24 godzm w temperaturze otoczenia. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (50 ml) i pH roztworu nastawiono na 3-4 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Z kolei mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (75 ml), połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując początkowo octanem etylu, a następnie mieszaniną octanu etylu i metanolu (4:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostały żółty olej rozpuszczono w 1N wodorotlenku sodowym (10 ml), roztwór przefiltrowano, a przesącz zakwaszono do pH 3. Otrzymaną żółtą substancję stałą (0,22 g) przemyto dokładnie wodą i przekrystalizowaad z izopropanolu otrzymując związek tytułowy (0,1 g) w postaci jasnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 171-172°C [analiza elementarna: C57,1, H-^,4^4, N 6,09%, obliczono: C 57,42, H 3,44, N6,38%].
Przykład 16
Jedadchlordwddorek kwasu (R,S)-[2-cyjand-8-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-trójfluorometylofenyld)dctowego
Mieszany roztwór kwasu (R,S)-a-hydroksy-(2-trójfluorometylofenylo)octowegd (1,1 g, R.Belcher et al., Analytica Chimica Acta, 1954, 10, 34) w suchym sulfotlenku 0wumetyldwym (40 ml) w temperaturze pokojowej potraktowano porcjami wodorku sodowego (0,4 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po dodatkowym mieszaniu w ciągu 0,75 godziny w temperaturze otoczenia dodano produkt z przykładu referencyjnego 32 (1,14 g) i kontynuowano mieszanie jeszcze w ciągu 8 go0zia. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono na trzy dni w temperaturze pokojowej i odparowano. Pozostałość zadano wodą i dwuchlorometanem, po czym fazę wodną zakwaszono do pH 3 za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano, a pozostałość utarto z eterem dwuetylowym otrzymując żółtą stałą substancję. Przekrystalizowanie z izopropanolu dało związek tytułowy (0,1 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 200°C (rozkład) [analiza elementarna: C 57,22, H 3,24, N6 ,10%, obliczono dla C22H15F3N2O4 x HCl: C 56,84, H 3,46 , N 6,00%]]
Przykład 17
Kwas (S)-[2-cyjaad-5-(4-pirydylometdksy)feadksy]-(2-metylofenyld)dctdwy
Mieszaninę produktu z przykładu 13 (6,0 g) i (-)efedryny (3,0 g) rozpuszczono w etanolu (50 ml) i pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciągu 18 godzin. Otrzymaną substancję stałą oddzielono i przekrystalizowano z etanolu otrzymując bezbarwną substancję stałą (3,3 g). Próbkę tej substancji (0,5 g) mieszano w wodzie (50 ml) i potraktowano 1N kwasem chlorowodorowym do pH 2-3. Po dalszym mieszaniu w ciągu 15 minut mieszaninę ekstrahowano dwa razy dwuchlorometanem (50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z octanu etylu otrzymując związek tytułowy (0,2 g) w postaci bezbarwnej puszystej substancji stałej o temperaturze topnienia 215°C (z rozkładem), [α^ +125° (c = 0,005, sulfotlenek dwumetylowy) [analiza elementarna: C 70,044 H 4,889 N N,535/3, obliczono: 0 20,58, H4 4>8, N 7,48%].
184 060
P rzykład 18
Kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(pirydazynylo-4-metoksy)fenoksy]octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 35 (0,2 g) w dioksanie (6 ml) potraktowano
1N wodorotlenkiem sodowym (1,47 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano w temperaturze 40°C, pozostałość rozcieńczono wodą (6 ml), a roztwór zakwaszono do pH 3 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną substancję stałą odfiltrowano, mieszano z wodą (5 ml) w ciągu 1 godziny, przemyto eterem (6 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej bezpostaciowej substancji stałej o temperaturze topnienia 203-205°C [analiza elementarna: C 60,9, H3,71, N 10,3%, obliczono: C 60,7, H 3,57, N 10,6%].
Przykład 19
Kwas (R,S)-[5-(1,3-brnzodloksolilo-5-mrtoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy Mieszany roztwór kwasu (R,S)-a-hydroksy-(2-metylofenylo) octowego (11 g) i produktu z przykładu referencyjnego 36 (14,4 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym (100 ml) w temperaturze pokojowej traktowano w ciągu 1 godziny porcjami wodorku sodowego (5,94 g, 60% dyspersja woleju mineralnym). Po mieszaniu wciągu 18 godzin w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną, odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (500 ml). Roztwór przemyło trzy razy octanem etylu (100 ml), a fazę wodna, zakwaszono do pH 1,5 i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (300 ml). Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezowym, odparowano, a brązową żywicową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (3:2, objętościowo). Trzy frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano. Pozostałą jasnoźółtą substancję stałą utarto z mieszaniną eteru dwuizopropylowego i pentanu otrzymując związek tytułowy (6,85 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 125-126°C [analiza elementarna: C 69,06, H 4,59, N 3,363^, obliczono: C 68,65, H4,66, N 3,28%].
Dwie ostatnie frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano. Pozostałą jasnoźółtą substancję utarto z mieszaniną eteru dwuizopropylowego i pentanu otrzymując dalsze 3,8 g związku tytułowego w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 124-125°C [analiza elementarna: C 68,47, H 4,80, N N ,27%, obliczono dla C24Hl9NO(X 0,1 H2O: C 68,71, H 4,62, N3,34%].
Przykład 20
Kwas (R.,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(lzotiarolilo-4-mrtoksy)frnoksy]octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 37 (0,43 g) w dioksanie (30 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (3 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia wciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano, do pozostałości dodano wodę (10 ml), roztwór przemyto eterem (15 ml) i zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (40 ml), połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie wodą (15 ml), a następnie solanką (15 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą żywicową substancję utarto z mieszaniną pentanu eteru (20 ml, 2:1, objętościowo) otrzymując związek tytułowy (0,34 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 194-197°C.
Przykład 21
Kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(2-pirydylometoksy)fenoksy]fenylooctowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 38 (0,2 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (1,2 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 5 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (3:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,39 g) w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 201-202°C.
184 060
Przykład 22
Kwas (R,S)-[2-formylo-5-(3-tieny-ometoksy)fenoksy]fenylooctowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 42 (0,50 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (3,63 ml) i mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin. Następnie roztwór potraktowano wodą (40 ml), zakwaszono do pH 2 za pomocą 3N kwasu chlorowodorowego i ektrahowano trzy razy octanem etylu (75 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (70 ml), wysuszono i odparowano. Pozostałość utarto z eterem otrzymując związek tytułowy (0,17 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 172-174°C [analiza elementarna: C 64,2, H obliczono dla C20H16O5S x 0,33H2O: C 64,2, H
Przykład 23 (R,S)-N-{[2-Cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]fenyloacetylo}-4-xzopropy-obenzenosulfonamid
Roztwór produktu z przykładu 2 (0,73 g) w suchym dwuchlorometanie (50 ml) potraktowano N,N'-karbonylodwuimidazolem (0,36 g) i mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin, aż do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Roztwór 4-izopropylo-benzenosulfonamidu (0,60 g) w suchym dwumetyloformamidzie (20 ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,13 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin. Taki roztwór potraktowano następnie po kropli roztworem acyloimidazolu, przygotowanym jak wyżej, i kontynuowano mieszanie w temperaturze 25°C w ciągu 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty przemyło wodą, wysuszono i odparowano otrzymując pomarańczowo zabarwiony olej, którą oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą eteru. Jednorodne frakcje wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałą jasnożółtą substancję stałą (0,35 g) przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu pentanu, otrzymując związek tytułowy (0,20 g) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 187-189°C [analiza elementarna: C 63,7, H 4,79, N 5,55%, obliczono: C63,7, H5,P, N5,17%].
Przykład 24
Ester acetoksymetylowy kwasu (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowego
Mieszaninę produktu z przykładu 13 (0,6 g) w dwumetyloformamidzie (50 ml) potraktowano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu wodorkiem sodowym (0,072 g, 60% dyspersja w oleju) i mieszano w ciągu 30 minut. Następnie dodano octan bromometylu (0,24 g) i całość mieszano w ciągu 2 godzin. Z kolei mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując mieszaniną 0wuchlorometanu i metanolu (99:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałość utarto z pentanem otrzymując związek tytułowy (0,34 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 127-130°C [analiza elementarna: C6 7,13, Η 8,83, N 6,24%2 obliczono: CC 7,76, H4,97, N6,27%].
Przykład 25 (S)-[2-cejano-5-(4-pirydylometoksy)fePdksy]-(2-metylofepeld)octap sodowy
Zawiesinę produktu z przykładu 17 (19,5 g) w wodzie (195 ml) potraktowano 0,1 N wodorotlenkiem sodowym (510 ml) i mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 15 minut. Następnie mieszaninę odsączono od śladów substancji stałych, a przesącz wysuszono przez zamrożenie. Pozostałość utarto z eterem, suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem 1,33-10 Pa wciągu 2 godzin i doprowadzano do równowagi w temperaturze 25°C i 1013-102 Pa wciągu dni, otrzymując związek tytułowy (15,0 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 191-193°C (z rozkładem). mięknienie przy temperaturze 130°C [analiza elementarna: C 63,8, H 4,49, N 6,59, H2O 4,71%», obliczono dla C22H17N2O4Na x H2O: C 63,8, H4,62, N6,^^, H2O 4,35%].
184 060
Przykład 26 (S)-[5-(1,3-Benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanof'enok.sy]-(2-metylofenylo)octan sodowy
Sposób A: Zawiesinę produktu z przykładu 35 (a) (13,5 g) w wodzie (50 ml) potraktowano 0,1N wodorotlenkiem sodowym (320 ml) i mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę odsączono od śladów substancji nierozpuszczalnych, przesącz wysuszono przez zamrożenie, a substancję stałą przekrystalizowano z butanolu otrzymując związek tytułowy (8,15 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 218-222°C [analiza elementarna: C 65,5, H4,15, N 3538%, obliczono: C 65,6, H4,20, N 3,19%].
Sposób B: Zawiesinę produktu z przykładu referencyjnego 72(a) (8,0 g) w octanie etylu (80 ml) mieszano wciągu 10 minut z kwasem siarkowym (1N, 21 ml) w temperaturze około 20°C. Oddzieliły się dwie warstwy. Roztwór w octanie etylu przemyto dwukrotnie wodą (20 ml), przefiltrowano, a przesącz rozcieńczono metanolem (24 ml). Do roztworu dodawano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (9N, około 1,5 ml), aż do osiągnięcia pH 8,5-9 za pomocą papierka wskaźnikowego. Z kolei roztwór zatężono przez oddestylowanie około 85 ml lotnego rozpuszczalnika. Po dodaniu octimu etylu (80 ml) mieszaninę zaęężano ιΙηΙοϊ, iż: do rozpoczęcia się krystalizacji (około 55 ml destylatu). Mieszaninę miesznno j«35^z^c^ze w temperaturze około 20°C, a następnie chłodzono na łaźni wodnej do zakończenia krystalizacji. Produkt odsączono, przemyło eterem tert-butylometylowym, wysuszono pod ssaniem, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem około 50°C/3 00-102 Pa otrzymując związek tytułowy (4,63 g, wydajność > 98%).
Sposób C: Zawiesinę produktu z przykładu referencyjnego 72 (a) (220,0 g) w octanie etylu (1100 ml) mieszano wciągu 30 minut z kwasem siarkowym (2N, 282 ml) w temperaturze około 20°C. Po około 5 minutach całość substancji stałej rozpuściła się i odfiltrowano dwie warstwy. Fazę organiczną oddzielono, a roztwór w octanie etylu przemyto wodą (220 ml), a następnie wodnym chlorkiem sodowym (220 ml). Roztwór organiczny mieszano z węglem aktywnym, a następnie przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano toluenem (300 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas (S)-[5-(1,3-benzodioksoliln-5-metoksy)-2-cyjannfenoksy]-(2-metylofenyln)octowy (157,0 g) w postaci substancji stałej. Produkt rozpuszczono z ogrzewaniem w etanolu (785 ml). Następnie dodawano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (9N, około 42 ml), aż do osiągnięcia przez roztwór pH 8,5-9 za pomocą papierka wskaźnikowego, po czym dodano butanol (1570 ml) i wodę (40 ml).
Roztwór ten połączono z roztworem przygotowanym w podobny sposób (413,5 g) z produktu z przykładu referencyjnego 72(a) i mieszano z ogrzaniem do około 80°C, po czym całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, koniecznym do utrzymania destylacji w tej temperaturze, aż do rozpoczęcia się krystalizacji. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury około 20°C, a następnie przefiltrowano i przemyto butanolem (350 ml), a potem eterem tert-butylometylowym (650 ml). Produkt wysuszono przez ssanie, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem około 70°C/3 00-102 Pa otrzymując związek tytułowy (395,5 g, wydajność > 99%).
Przykład 27
Kwas (R,S)-(2-chlorofenyln)-[2-cyjann-3-flunro-5-(3-tlenylometoksy)fenoksy]nctowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 43 (0,95 g) w dioksanie (30 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (25 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną potraktowano dalszą ilością 1N roztworu wodorotlenku sodowego (5 ml) i kontynuowano mieszanie jeszcze w ciągu 30 minut. Po tym czasie tle (dwuchlorometan:metanol, 19:1, objętościowo) wskazywała zakończenie reakcji. Teraz do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (100 ml), roztwór przemyto eterem dwumetylowym (50 ml), a następnie zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy eterem dwuetylowym (50 ml), a połączone ekstrakty przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały gęsty żółty olej krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu otrzymując
184 060 związek tytułowy (0,55 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 152-153°C ‘ [analiza elementarna· C 57,78, H3,17, N 333, S 7,41,0, obliczono· (,5,,49, H3,11, N 333, S 7,66%].
Przykład 28
Kwas (R,S)-[5-benzoksazolilo-6-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-chlorofenylo)octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 47 (0,9 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (5 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1,25 godziny. pH otrzymanego ciemnopomarańczowego roztworu nastawiono na 8 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Żywicową pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml), roztwór zakwaszono do pH 2,5 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały ciemnobrązowy olej (1,4 g) utarto z pentanem (40 ml), a następnie z eterem dwuetylowym (20 ml), otrzymując ciemnożółto zabarwioną substancję stałą (0,75 g), którą oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu (14·1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,08 g) w postaci ciemnożółto zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 172-178°C [analiza elementarna· C 62,70, H 3,63, N 6,25, obliczono dla C23H15ClN2O5X 0,36H6O: C 62,7, H 3,58, N6,36%],
Przykład 29
Kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-[2-(3-metylo)tienylo]octowy Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 49 (1,14 g) i 1N wodorotlenku sodowego (5,7 ml) w dioksanie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie dodano dalszy wodorotlenek sodowy (5 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu dalszych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór odparowano do sucha, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Otrzymany bezbarwny proszek rozpuszczono w bezwodnym sulfotlenku dwumetylowym (20 ml) w atmosferze azotu, a roztwór potraktowano wodorkiem sodowym (0,37 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym dodano w jednej porcji produkt z przykładu referencyjnego 32 (1,25 g). Po dalszym mieszaniu w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i 5% roztwór wodny wodorowęglanu sodowego (100 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 5 przez dodanie kwasu octowego i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z octanu etylu otrzymując związek tytułowy (0,26 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 153-154°C [analiza elementarna· C61,3, H4,25, N 7,21 , S 8,09%, obliczono dla C20H16N2O4S x 5 ITO· C 61,7, H4,37, N 7,20, S 8,23<%].
Przykład 30
Kwas (R, S)-[(2-cyjjino-5- (tiazolilo-5-metoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy Kwas (R^-a-hydroksy-^-metylofenylo^ctowy (0,44 g) dodawano porcjami do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (0,32 g, 60% zawiesina w oleju mineralnym) w bezwodnym sulfotlenku dwumetylowym (10 ml). Następnie dodano w jednej porcji produkt z przykładu referencyjnego 50 (0,62 g), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Z kolei mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (100 ml). Warstwę wodną przemyto octanem etylu (20 ml), zakwaszono do pH 5 przez dodanie kwasu octowego i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą (10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu otrzymując związek tytułowy (035 g) o temperaturze topnienie 626-627oC [analiza elementarna· C 60,5. H 4,28, N 6,85, S 7,33%, obliczono dla C20HI6N2O4S x H2O· C 60,3, H 4,52, N 7,04, S 8,04%].
184 060
Przykład 31
Kwas (R,S)-(2-chlorofeaylo)-[2-cyjaao-3-fluord-8-(4-pirydyldmetdksy)fenoksy]octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 51 (0,72 g) w dioksanie (20 ml) i IN wodorotlenku sodowego (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie roztwór rozcieńczono wodą (50 ml) i przemyto eterem dwuetylowym (40 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 4 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego, a następnie ekstrahowano trzy razy eterem dwuetylowym (40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą żółtą żywicową substancję utarto z mieszaniną eteru dwuetylowego i octanu etylu (1:1, objętościowo) otrzymując związek tytułowy (0,7 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 135-139°C [analiza elementarna: C 60,93, H 3,70, NN ,64%, obliczono: C 6I1O9, H3,39, N 6,77%]]
Przykład 32 (R,S)-2-[(2-Chlordfeayld)-(lH-tetradolilo-8)-metoksy]-4-(8-pirydylometoksy) beadoażtryl Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 58 (0,6 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym (20 ml) potraktowano w atmosferze azotu wodorkiem sodowym (0,23 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 5 minut dodano produkt z przykładu referencyjnego 32 (0,65 g), a następnie kontynuowano mieszanie w ciągu 45 minut. Z kolei dodano wodę (100 ml), mieszaninę zakwaszono do pH 4 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzy razy mieszaniną octanu etylu i metanolu (60 ml, 9:1, objętościowo). W tym etapie należało przemyć rozdzielacz metanolem w celu rozpuszczenia drobnej ilości nżerozpuszczonego materiału. Połączone ekstrakty i popłuczki metanolowe zatężono, pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml), a pH tego roztworu nastawiono na 4 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną substancję stałą odfiltrowano i wysuszono otrzymując związek tytułowy (0,91 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 108-110°C [analiza elementarna: C 55,58, H 3,81 , N 18,6%, obliczono dla C2lHl5C1NlO2 x 1,5 H2O: C 56,6, H 4,10, N lN^/oL
Przykład 33
Kwas (R,S)-[4-chlord-2-cyjaao-8-(4-pirydylometoksy)feaoksy]-(2-chlordfeayld)octowy Roztwór z przykładu referencyjnego 60 (0,3 g) w dioksanie (20 ml) potraktowano 1N wo0drdtleaklem sodowym (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Po pozostawieniu na 48 godzin w temperaturze pokojowej roztwór rozcieńczdad wodą (30 ml) i przemyto eterem dwuetyldwym (30 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 4 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego, a następnie ekstrahowano trzy razy mieszaniną, metanolu i octanu etylu (40 ml, 1:9 objętościowo). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (40 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,15 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 165-167°C [analiza elementarna: C, 57,85, H 3,59, N 6,29%, obliczono dla C2iH14Cl2N2O4X 0,5 CH3OH: C 57,97, H 3,39, N 6,79%].
Przykład 34
Kwas (R,S)-[bendoksazdlllo-6-metoksy)-2-cy‘andfeadksy]-(2-metyldfeayld)dctowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 69 (0,9 g) w dioksanie potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (5 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1,25 godziny. Otrzymany ciemnopomarańczowy roztwór nastawiono na pH 8 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego, po czym mieszaninę reakcyną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Żywicowatą pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml), roztwór zakwaszono do pH 2,5 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały ciemnobrązowy olej (1,4 g) utarto z pentanem (40 ml), a następnie z eterem dwuetyldwym (20 ml) otrzymując ciemnożółto zabarwioną, substancję stałą (0,75 g), którą oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując mieszaniną dwuchlorometanu i metanolu (14:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego
184 060 produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci ciemnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 172-178°C [analiza elementarna: C 62J0, H 3,63, N 6,25%, obliczono dla x 0,32 H2O: C 62,7 , H 3,58, N6,36%].
Przykład 35 (a) Kwas(S)-[-(1,3-benzodioks)lilo-5-metoksy)-2-cyjjmofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy
Mieszaną zawiesinę produktu z przykładu referencyjnego 72 (a) (0,58 g) w octanie etylu (50 ml) potraktowano 2N kwasem chlorowodorowym (20 ml). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 40 minut warstwę organiczną oddzielono, przemyto 2N kwasem chlorowodorowym (20 ml), a następnie solanką (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym odparowano. Pozostałość utarto z mieszaniną eteru i pentanu otrzymując związek (0,24 g) w postaci szklistej, bezbarwnej substancji o temperaturze topnienia 52-56° +118° (c = 005, metanol) [analiza elementarna: 069,069 PI 4,71.7 N 3,33%, obliczono: €69,069 H H5^5 N3,36%].
(b) Postępując w podobny sposób jak w przykładzie 35 (a), lecz wykorzystując produkt z przykładu referencyjnego 72 (b) można otrzymać kwas (STF^U-benzodioksolilo^-metoksy)-2-cyjano-3-fliiorofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy.
Przykład 36
Kwas (R,S)-[5-(1,3-beazodioiksolilo-5-:mei^(^]k^^)-^:^^(^cyj^<o -metylofenylo)octowy
Zawiesinę produktu z przykładu referencyjnego 73 (123 g) w dioksanie (1000 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (600ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej wciągu godzin mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość rozcieńczono wodą (750 ml), a następnie przemyto octanem etylu (200 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 1 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstahowano dwukrotnie octanem etylu (250 ml). Połączone ekstrakty odparowano, a pozostałość utarto z mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu otrzymując związek tytułowy (99,6 g) w postaci beżowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 124-126°C.
Przykład 37
Kwas (R,S)-2-cyjano[5-(4-(3-fluoropirydylo)metoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 74 (0,15 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (0,5 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 3,5 godziny. Następnie dodano dalszą ilość IN wodorotlenku sodowego (0,5 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (50 ml), nastawiono pH na 3 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego, a następnie ekstrahowano trzy razy octanem etylu (25 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość utarto z eterem dwuizopropylowym, a otrzymaną jasnożółtą substancję stałą przemyto pentanem. Przekrystalizowanie z mieszaniny octanu etylu i pentanu dało związek tytułowy (0,75 g) w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 178-179°C [analiza elementarna: C 67,31, H 4,444 , N 742%, obliczono: C 66,34, H4,37, N^/o,.
Przykład 38 (R,S)-2-[(2-metylof'enylo)-(lH-tetrazolilo-5)metoksy]-4-(4-pirydylometoksy)benzonitryl
Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 76 (0,42 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym (10 ml) w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia potraktowano wodorkiem sodowym (0,19 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut dodano produkt z przykładu referencyjnego 32 (0,5 g) i kontynuowano mieszanie w ciągu 5 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (50 ml), przemyto ją eterem dwuetylowym (50 ml) i nastawiono pH fazy wodnej na 4 za pomocą 1N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną substancję stałą przemyto dwa razy wodą (10 ml) otrzymując związek tytułowy (0,34 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 132-133°C [nMr {(CD3)2SO}: 2,3 (s, SH), 5,2 (s, 2H), 6,8 (dd,1H), 7,0 (d,1H), 7,25 (m,4H), 7,4 (dd, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,6 (dd, 2H)].
tytułowy C, [a]D
184 060
Przykład 39 (R,S)-4-(1,3-Bcenz()diokss'nUo-55rnei0nkyt)2-[((-meiytc>fenylo)-(1H-tetrazoli(o-5)met()ksy^benzonitryl
Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 76 (0,34 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej potraktowano wodorkiem sodowym (0,16 g, 60% dyspersja woleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut dodano roztwór produktu z przykładu referencyjnego 36 (0,5 g) w suchym sulfotlenku dwumetylowym (5 ml), a następnie kontynuowano mieszanie jeszcze w ciągu 18 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (50 ml), przemyto ją eterem dwuetylowym (50 ml), a pH fazy wodnej nastawiono na 2 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano cztery razy eterem dwuetylowym (50 ml) i jeden raz octanem etylu (10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzy razy wodą (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Przekrystalizowanie z mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu dało związek tytułowy (0,49 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 106-109°C [analiza elementarna: C 66,04, H4,64, N 15,47%, obliczono: C 65,30, H 4,34, N 15,86%].
Przykład 40
Kwas (R,S)-[2-cyjano-3-fluorn-5-(4-pirydylnmetnksy)fennksy]-(2-metylofenylo)octnwy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 78 (0,64 g) w dioksanie (20 ml) i 1N wodorotlenek sodowy (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie roztwór rozcieńczono wodą (50 ml) i przemyto eterem dwuetylowym (50 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 4 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano dwukrotnie eterem dwuetylowym (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Żółtą żywicową pozostałość utarto z eterem dwuetylowym otrzymując związek tytułowy (0,10 g) w postaci kremowo zabarwionej stałej substancji o temperaturze topnienia 163-165°C [NMR. ((CD3)2SO: 2,4 (s, 3H), 7,5 (m, 3H), 8,6 (dd, 2H)].
Przykład 41
Kwas<R,SH54łenznkstιzoliln-6-metok5y)-2-cyjtno-3-fluornfennksy]-(2-metylofenyln)octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 81 (0,35 g) w dioksanie i 1N wodorodenku sodowego (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, a następnie odstawiono go w temperaturze otoczenia na 18 godzin. Z kolei mieszaninę reakcyjną odparowano do małej objętości, rozcieńczono wodą (50 ml) i przemyło eterem dwuetylowym (50 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 6 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymaną pomarańczową substancję stałą utarto z metanolem otrzymując związek tytułowy (0,24 g) w postaci pomarańczowej substancji stałej o temperaturze topnienia 193-194°C [analiza elementarna: C 65,93, H 4,0, N 5,9%, obliczono dla C24H17N2O5F x 5CH3OH: C 66,63, H4,24, N 6,25%].
Przykład 42
Kwas (R,S)-[5-(1,8-benzodloksoliln-5-metnksy)-2-cyjano-3-flunrofenoksy]-(2-metylofenylojoctowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 82 (1,42 g) w dioksanie i 1N wodorotlenku sodowego (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do małej objętości, rozcieńczono wodą (50 ml) i przemyto eterem dwuetylowym (50 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 6 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano jeden raz eterem dwuetylowym (50 ml) i dwa razy octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymany bezbarwny olej utarto z pentanem otrzymując tytułowy związek (0,65 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 110-117°C [NMR (CDC^): 2,5 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,8 (s, 1H), 6/0 (s, 2H), 6,2 (m, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (dd, 1H)].
184 060
Przykład 43
Kwas (R,S)-[5-(benzoksazolilo-5)metoksy-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 83 (0,12 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano IN wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (1 ml) w temperaturze pokojowej. Po trzech godzinach dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Otrzymaną warstwę wodną zakwaszono do pH 1 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (25 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymaną pozostałość przekrystalizowano z octanu etylu otrzymując związek tytułowy (80 mg) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 189-191°C [analiza elementarna: C 68,03, H 4,49, N 6,34%, obliczono dla C24H18N2O5 x 0,5 H2O: C 68,10, H4,52, N 6, 62%].
Przykład 44
Kwas (R, S)-(5-benzyloksy-2-cyjanofenoksy)-(2-metylofenylo)octowy
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 85 (0,49 g) w dioksanie (10 ml) potraktowano IN wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (3 ml) w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Otrzymaną warstwę wodną zakwaszono do pH 1 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (25 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny metanolu i dwuchlorometanu (1:19, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość utarto z eterem dwuetylowym i pentanem otrzymując związek tytułowy (80 mg) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 128-130°C [analiza elementarna: C 73,91, H 5,26, N 3,69%, obliczono: C 73,98, H5,13, N3,75%],
Przykład 45
Kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(furanylo-3-metoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 86 (1,01 g) w dioksanie (20 ml) potraktowano IN wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (8 ml) w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie otrzymany roztwór odparowano, pozostałość rocieńczono wodą i nastawiono pH na 2 przez dodanie 2N wodnego kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dwa razy octanem etylu (25 ml), a połączone ekstrakty przemyto wodą wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano, a pozostałość rozpuszczono w IN wodnym roztworze wodorotlenku sodowego (30 ml). Roztwór przemyto dwukrotnie eterem (40 ml), nastawiono jego pH na 1 przez dodanie 2N wodnego kwasu chlorowodorowego 1 ekstrahowano trzy razy octanem etylu (30 ml). Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano, otrzymując bezbarwną substancję stałą (0,29 g). Przekrystalizowanie z eteru dwuizopropylowego dało związek tytułowy (0,18 g) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 141-143°C [analiza elementarna: C 69,5, H4,81, N4,12%, obliczono: C 69,4, H 4,72, N3,86%].
Przykład 46 (R/S)-N-Metoksy-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)acetamid Roztwór produktu z przykładu 6 (0/37 g) w dwuchlorometanie (10 ml) potraktowano chlorkiem oksalilu (0,28 g) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu trzech godzin. Po pozostawieniu do ochłodzenia do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono ponownie w dwuchlorometanie (15 ml), potraktowano trójetyloaminą (0,15 ml) oraz chlorowodorkiem metoksyloaminy (0,09 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch godzin mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, rozcieńczono wodą (50 ml) 1 ekstrahowano dwa razy octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na
184 060 krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość utarto z eterem dwuetylowym otrzymując związek tytułowy (0,1 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 155-156°C [analiza elementarna: C 64,69, H 5,13, NN ,61%, obliczono: C 64,69, H 4,94, N 3,86%].
Przykład referencyjny 1
4-Alliloksy-2-hydroksybrnraldehyd
Mieszaninę 2,4-dwuhydroksybenraldrhydu (15 g), bromku allilu (9,6 ml), węglanu potasowego (15,4 g), jodku potasowego (18,5 g) i bromku cztero-n-butyloamoniowego (3,59 g) w metyloetyloketonie (200 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną odparowano, a pozostały olej (20 g) oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (95:5, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (13,8 g) w postaci oleju.
Przykład referencyjny2
Oksym 4-alliloksy-2-hydroksybrnraldrhydu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 1 (7,48 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (3,32 g) i pirydyny (3,12 ml) w etanolu (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano i rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i po dodaniu pentanu (80 ml) odparowano do małej objętości otrzymując związek tytułowy (5,5 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 74-76°C.
Przykład referencyjny3
2-Acrtoksy-4-alliloksybenronitpyl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 2 (11,75 g), octanu sodowego (0,2 g) oraz bezwodnika octowego (100ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną wciągu 3 godzin, ochłodzono, mieszając ostrożnie rozcieńczono wodą (600 ml) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty przemyło wodą (150 ml), a następnie solanką (150 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały jasnopomarańczowy olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując początkowo za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:9, objętościowo), a następnie mieszaniną octanu etylu i pentanu (15:85, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (13,7 g) w postaci jasnożółtego oleju.
Przykład referencyjny4
4-Alliloksy-2-hydroksybrnronitryl
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 3 (13,7 g) w mieszaninie metanolu (15 ml) i czterowodorofuranu (50 ml) w temperaturze pokojowej potraktowano roztworem węglanu potasowego (8,72 g) w wodzie (100 ml). Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml), zakwaszono do pH 1 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymaną bezbarwną substancję stałą przekrystalizowano z eteru dwuizopropylowego otrzymując związek tytułowy (4,7 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 134-136^.
Przykład referencyjny5 (R,S)-(5-Alliloksy-2-cyjanofenoksy)-(2-chlorofenylo)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 4 (3,31 g), produktu z przykładu referencyjnego 10 (3,31 g) i węglanu potasowego (2,37 g) w dwumetyloformamidzie (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (30 ml), zakwaszono do pH 2 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (40 ml). Połączone ekstrakty przemyło solanką (30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono
184 060 drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,15 g).
Przykład referencyjny6 (R,S)-(2-Chlordfepylo)-[2-cejdPO-5-hydroksyfenokse]octαn metylu
Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 5 (1,15 g) w mieszaninie wody (5 ml) i etanolu (50 ml) potraktowano 1,4-dwuazadwuceklo[2.2.2]dktapem (0,75 g) i chlorkiem tris(trójfepy-dfosfino)rodu(I). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, odparowano do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i 2N kwas chlorowodorowy (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (25 ml), a połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:2, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,62 g) w postaci żółtego oleju.
Przykład referencyjny7 (R,S)-(2-chlorofepyld)-[2-cejαno-5-(4-pirydelometoksy)fenoksy]octαn metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 6 (0,63 g) w acetonie potraktowano węglanem potasowym (0,28 g) i chlorowodorkiem chlorku 4-pikolilu (0,36 g), a następnie mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (75 ml). Fazę organiczną przemyło dwukrotnie 0,1N wodorotlenkiem sodowym (20 ml), a następnie sdlapką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Po odstawieniu pozostały d-ej ulegał powoli krzepnięciu. Stalą substancję mieszano z octanem etylu (30 ml), przefiltrowaad, a przesącz odparowano otrzymując związek tytułowy (0,35 g) w postaci śliwkowo zabarwionej, woskowatej substancji stałej.
Przykład referepcyjny8 (R,S)-[2-ceJαno-5-(3-tienyldmetokse)fenokse]fenelodctαp metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 25 (1/0 g) w 0wumety-dformdmi0zie (14 ml) potraktowano wodorkiem sodowym (60% dyspersja woleju mipera-aem) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut. Następnie roztwór potraktowano octanem (R,S)-a-bromofeaylu (1,02 g) i mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 1 godziny. Roztwór rozcieńczono następnie wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto sdldaką, wysuszono i odparowano. Pozostałość przemyto eterem i przekrystdlizowaao z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,91 g) o temperaturze topnienia 112-114°C.
Przykład refer encyjny9
2-Chldrofenylodctap metylu
Roztwór kwasu 2-ch-orofepylddctowego (10,0 g) w metanolu (100 ml), zawierający jedną kroplę stężonego kwasu siarkowego, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do połowy objętości i rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (10,0 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład r e feren cyj ny 10 (R,S)-α-Bromd-(2-chlorofenylo)dctan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 9 (5,0 g), N-bromosukcynimidu (5,3 g) i azobisizobutyronitrylu (0,38 g) w suchym chloroformie (50 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto trzy razy wodą (30 ml), a fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (5:95, objętościowo). Frakcje jednorodne połączono i odparowano otrzymując produkt tytułowy (4,0 g) w postaci oleju.
184 060
Przykład referencyjny 11 (R,S)-(2-Chlornfenylo)-[2-cyjαnn-5(3-tienylometoksy)fennksy]octαn metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 25 (2,0 g) w dwumetyloformamidzie (80ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,22 g, 60% dyspersja woleju mineralnym) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 10 minut. Następnie roztwór potraktowano produktem z przykładu referencyjnego 10 (1,7 g) i mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 1 godziny. Z kolei mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną przemyto dwukrotnie solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej utarto z pentanem (50 ml) otrzymując związek tytułowy (1,75 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 102-104°C [analiza elementarna: C 60,94, H 3,88, N3,31, S 7,16%, obliczono: C 60,94, H 3/89, N 3,38, S 7,74%].
Przykład r e f e r e n c yj y y 22
4-(1,3-Benzodinksoliln-5-metoksy)-2-hydrnksybenzaldehyd
Mieszaninę 2,4-dwuhydroksybenzaldehydu (22,94 g), chlorku 3,4-metylenndwuoksybenzylu (34 g), węglanu potasowego (34,43 g), jodku potasowego (41,33 g) i bromku cztero-n-butyloamoniowego w metyloetyloketonie ogrzewano pod chłodnica zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (400 ml) i wodę (400 ml), a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (200 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą beżowo zabarwioną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując początkowo za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (95:5, objętościowo), następnie za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (9:1, objętościowo), a na koniec za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (85:15, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (14,2 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 13
Oksym 4-(1,8-benzndioksotilo-5-metoksy)-2-hydrnksybenza(dehydu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 12 (3,9 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (0,99 g) i pirydyny (1,25 ml) w etanolu (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml), a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 1N kwasem chlorowodorowym (100 ml) i solanką (100 ml), a następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (2,6 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 14
2-Acetoksy-4-(I.3-benzodioksolilo-5-metoksy)benzomtryl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 13 (2,6 g), octanu sodowego (0,03 g) i bezwodnika octowego (15 ml) ogrzewano pod chłodnica zwrotną wciągu 3,,5 godziny, a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odstawiono na trzy dni. Z kolei mieszaninę reakcyjną mieszając ostrożnie rozcieńczono wodą (250 ml) i przefiltrowano. Nierozpuszczalny materiał przekrystalizowano z mieszaniny eteru dwuizopropylowego i octanu etylu otrzymując związek tytułowy (1,52 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej.
Przykład referencyj ny 15
4-(1,8-Benzndinksoliln-5-metoksy)-2-hydroksybenzonltryl
Sposób A: Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 14 (1,5 g) w mieszaninie metanolu (15 ml) i czterowodorofuranu (7 ml) potraktowano w temperaturze pokojowej roztworem węglanu potasowego (0,66 g) w wodzie (10 ml). Roztwór zmieniał barwę na czerwonawn-brąznwą. Po jednej godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (30 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyło solanką (30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,34 g) w postaci substancji stałej o barwie piaskowej.
Sposób B: Mieszaną zawiesinę produktu z przykładu referencyjnego 12 (845,0 g) w etanolu (7770 ml) potraktowano roztworem kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego
184 060
I470,7 g) w odmineralizowanej wodzie. Całość mieszano w temperaturze 25-30°C w ciągu około 1 godziny z utworzeniem klarownego roztworu. Roztwór ochłodzono do około 5°C, a następnie w ciągu około 3 godzin dodawano wodny roztwór wodorotlenku sodowego I1550 ml, 9,1N), utrzymując temperaturę od 5°C do 15°C. Całość mieszano w temperaturze 5-15°C aż do zakończenia reakcji, co ustalono drogą chromatografii cienkowarstwowej Iokoło 1-1,5 godzin). Utrzymując temperaturę poniżej 30°C nastawiono pH mieszaniny na 1-2 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego. Z kolei mieszaninę reakcyjną rozcieńczono odmmeralizowarą wodą I3900 ml) i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 25-30°C. Produkt oddzielono, przemyto odmineralizowaną wodą I3900 ml) i suszono najpierw pod ssaniem, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem 45-50°C/500 do 750 torów otrzymując związek tytułowy I760,0 g).
Przykład r eferencyj ny 16
IR,S)-[5-I1,3-Benzrdirksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]fenylrrctan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu refereneyjnrgr 15 I1,3 g), IR,S)-a-bromofenylooctanu metylu I1,22 g) i węglanu potasowego I1,0 g) w dwumetylnformamidzie I10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, a następnie dodano wody I30 ml) i zakwaszono roztwór do pH 2 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego. Z kolei mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu I30 ml), połączone ekstrakty przemyto solanką. I30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Po odstawieniu odkładał się powoli związek tytułowy I0,77 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład r e f e r e n cyn y y 17
Trójfiuorometyloferylrretar metylu
Roztwór kwasu 2-tróJflurrometylofenyloretrwego ¢5,0 g) w metanolu I30 ml), zawierający 5 kropel stężonego kwasu siarkowego, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu I100 ml), przemyto 1N wodorotlenkiem sodowym I25 ml), a następnie solanką I25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy I5,04 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład referencyjny 18
IR,S)-a-Bromo-jJ-trój fluorometylofenylojoctan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 17 I5,0 g), N-bromosukcymmidu f4,22 g) i azobisizobutyronitrylu f0,33 g) w suchym chlorofomie f40 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną, przemyto trzykrotnie wodą I25 ml), fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu I1:3, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego związku połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy f5,8 g) w postaci żółtego oleju.
Przykład r eferencyj ny 19
IR,S)-[5-I1,3-Benzodioksolilr-5-metoksy)-2-cyjαnrfenrksy]-(2-trójflurrometylofenylr)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 15 I0,5 g), produktu z przykładu referencyjnego 18 I0,58 g) i węglanu potasowego I0,38 g) w dwumetyloformamidzie I5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą I20 ml), zakwaszono do pH 1 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu I20 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką I20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą, żółtą półstałą substancję utarto z eterem otrzymując związek tytułowy f0,36 g) w postaci jasnobeżowo zabarwionej substancji stałej.
Przykład referencyjny 20
IR,S)-a-Hydroksy-(2-metylrferylo)rctan metylu
Roztwór kwasu (R,S)-α-hydrrksy-(2-metyloferylr)rctrwego I3,6 g) w metanolu I80 ml), zawierający 2 krople stężonego kwasu siarkowego, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostały olej rozdzielono pomiędzy octan
184 060 etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (2,5 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład referencyjnymi (R,S)-a-Bromd-(2-metyldfenyld)octaa metylu
Sposób A: Do mieszanego roztworu produktu z przykładu referencyjnego 20 (2,0 g) w suchym dwuchlorometanie (30 ml) w temperaturze 0°C dodano trójfenylofosfinę (0,727 g) i czterobromek węgla (0,92 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu trzech godzin, a następnie odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w eterze, a roztwór przefiltrowano przez warstwę krzemionki, przemywając ją eterem. Połączone przesącze i popłuczki odparowano, a pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,8 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Sposób B: Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 20 (63,2 g) w suchym toluenie (250 ml) w temperaturze otoczenia potraktowano bromkiem tionylu (27 ml) i mieszaninę odstawiono na trzy dni w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywano roztworem wodorowęglanu sodowego tak długo, aż popłuczki stały się obojętne, przemyto dwukrotnie solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (74,5 g) w postaci jasnożółtego oleju.
Przykład referencyjny 22 (R,S)-[2-Cyjaad-8-(3-tienylometoksy)feadksy]-(2-metylofenyld)octan metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 25 (0,7 g) w dwumetyloformamidzie (80ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,11 g, 60% dyspersja woleju mineralnym) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 40 minut. Następnie roztwór potraktowano produktem z przykładu referencyjnego 21 (0,726 g) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, euluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano, a pozostałą substancję stałą utarto z mieszaniną pentanu i eteru otrzymując związek tytułowy (0,6 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 102-104°C.
Przykład referencyjny 23 (R,S)-[5-(1,3-Benzddioksolilo-8-metoksy)-2-cyjandfenoksy]-(2-chlorofenyld)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 15 (1,5 g), produktu z przykładu referencyjnego 10 (1,62 g) i węglanu potasowego (1,16 g) w 0wumetyloformami0zle (15 ml) mieszano w temperaturze otoczenia wciągu 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyną rozcieńczono wodą (30 ml), zakwaszono do pH 2 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (40 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą żółtą substancję półstałą oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując początkowo za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo), a następnie mieszaniną octanu etylu i pentanu (3:10, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,36 g) w postaci bezbarwnego oleju, który po odstawieniu powoli krzepł.
Przykład referencyjny 24
2-Hydroksy-4-(3-tienyldmetoksy)benzal0ehy0
Mieszany roztwór 2,8-dwuhydroksyben.zaldehydu (31,8 g) w suchym dwumetylofdrmamiOdie (150 ml) w temperaturze otoczenia traktowano porcjami wodorku sodowego (11,96 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w ciągu 30 minut. Po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyną potraktowano po kropli roztworem 3-chlorometyldtiofenu (35 g) w dwumetyloformamidzie (50 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin, a następnie ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i 0,5N kwas chlorowodorowy (200 ml), po czym warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu
184 060 (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą octanu etylu i pentanu (1·4, objętościowo) i otrzymując bezbarwny olej, który krystalizował podczas stania. Substancję stałą przekrystalizowano z eteru dwuizopropylowego otrzymując związek tytułowy (8 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 25
2-Hydroksy-4-(3-tienylometoksy)benzonitryl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 24 (7,7 g), nitroetanu (4,74 ml), octanu sodowego (5,4 g) i lodowatego kwasu octowego (6,6 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (3·7, objętościowo), otrzymując związek tytułowy (7,6 g) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Przykład referencyjny 26
2- Bromofenylooctan metylu
Roztwór kwasu 2-bromofenylooctowego (5,6 g) w metanolu (80 ml), zawierający 6 kropli stężonego kwasu siarkowego, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, rozpuszczono w eterze (100 ml) i przemyto wodą. Roztwór eterowy wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (5,8 g) w postaci jasnopomarańczowego oleju.
Przykład referencyjny27 (R,S)-g-Bromo-(2-bromofenylo)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 26 (2,29 g), N-bromosukcynimidu (1,78 g) i azobisizobutyronitrylu (0,145 g) w suchym chloroformie (25 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przemyto solanką i zatężono otrzymując związek tytułowy (2,9 g) w postaci pomarańczowego oleju.
Przykład referencyjny 28 (R,S)-(6-Bromofenylo)-[6-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octan metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 25 (0,693 g) w dwumetyloformamidzie (10ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,12 q, 60% dyspersja woleju mineralnym) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 15 minut. Następnie roztwór potraktowano produktem z przykładu referencyjnego 27 (1,7 g), mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyną rozcieńczono wodą (60 ml) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny pentanu i eteru (3·2, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałość utarto z eterem otrzymując związek tytułowy (0,52 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 92-95°© [analiza elementarna· C 55,03, H 3,58, N 3J0, S 7377/0, obliczono· C 55,03, H 3,52, N 3,06, S 6,99%].
Przykład referencyjny 29
3- Chlorofenylooctan metylu
Roztwór kwasu 3-chlorofenylooctowego (10,0 g) w metanolu (80 ml), zawierający krople stężonego kwasu siarkowego, ogrzewano pod chłodnica zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (9,8 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład referencyjny 30 (R, S)-a-Bromo-(3-chlorofenylo)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 29 (5,0 g), N-bromosukcynimidu (5,3 g) i, azobisizobutyronitrylu (0,38 g) w suchym chloroformie (50 ml) ogrzewano pod
184 060 chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto czterokrotnie wodą (50 ml), a fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (5:95, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (4,3 g) w postaci oleju.
Przykład referencyjny 31 (R,S)-(3-Chlopofrnylo)-[2-cyjano-5-(2-tienylometoksy)frnoksy]octan metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 25 (2,0 g) w dwumetyloformamidzie (80ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,22 g, 60% dyspersja woleju mineralnym) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. Następnie roztwór potraktowano produktem z przykładu referencyjnego 30 (1,7 g) i mieszano w temperaturze 25°C wciągu godzin, po czym zatężono go i rozdzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i wodę (200 ml). Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą (50 ml), a następnie solanką. (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,0 g).
Przykład referencyjny 32
2-Fluoro-4-(4-plrydylomrtoksy)brnzonitryl
Mieszaninę 2-fluoro-4-hydroksybenronitPylu (10,96 g, patrz M.Kelly, Helv.Chim.Acta 1984, tom 67, strony 1572-1579), węglanu potasowego (53,2 g), jodku potasowego (6,64 g), bromku crΐrro-tept-butyloamoniowrgo (0,4 g) i chlorku 4-pikolilu (14,4 g) w metyloetyloketonie (600 ml) mieszano ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, a nierozpuszczalny materiał przemyto metyloetyloketonem. Połączone przesącze i popłuczki odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (300 ml) i wodę (150 ml). Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (100 ml), połączone roztwory w octanie etylu przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i pentanu otrzymując związek tytułowy (11,5 g) w postaci śliwkowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 122-i23°C.
Przykład referencyjny 33 (R,S)-[2-Cyjano-5-(2-tlrnylometoksy)frnoksy]-(2-fluorofrnylo)octan metylu
Roztwór z przykładu referencyjnego 25 (0,693 g) w dwumetyloformamidzie (10 ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,12 g, 60% dyspersja woleju mineralnym) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut. Następnie roztwór potraktowano (R,S)-a-bromo(2-fluorofenylo)octanem metylu (1,8 g) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały brązowy olej (1,8 g) oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując dwuchlorometanem. Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałą substancję stałą utarto z mieszaniną pentanu i eteru otrzymując związek tytułowy (0,75 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 104-106°C [analiza elementarna: C 63,71, H 4,09, N 3,8, S 7,8%, obliczono: C 63,47, H 4,06, N 3,53, S 8,07%].
Przykład referencyjny 34 (R,S)-[2-Cyjano-5-(3-t^rnylometoksy)frnoksy]-(2-tró.jΠuorome'tylofenylo)octan metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 25 (1,5 g) w dwumetyloformamidzie (100ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,24 g, 60% dyspersja woleju mineralnym) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut. Następnie roztwór potraktowano produktem z przykładu referencyjnego 18 (1,8 g) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej (0,98 g) oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo). Frakcje
184 060 jednorodne wymaganego produktu połączono, odparowano, a pozostałą substancję stałą utarto z mieszaniną pentanu i eteru otrzymując związek tytułowy (0,8 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 104-108°C.
Przykład referencyjny 35 (R,S)-(2-Chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(pirydazynylo-4-metoksy)fenoksy]octan metylu
Mieszaną mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 6 (0,481 g) i chlorowodorku
4-chlorometylopirydazyny (0,25 g) w dwumetyloformamidzie (6 ml) w temperaturze 5°C potraktowano wodorkiem sodowym (0,121 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po dalszym mieszaniu w temperaturze 5°C w ciągu 1 godziny mieszaninę reakcyjną pozostawiono do podgrzania się do temperatury pokojowej, mieszanie kontynuowano w ciągu dalszych dwóch godzin w temperaturze pokojowej, a następnie jeszcze w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Z kolei mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostały olej rozdzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i wodę (20 ml). Fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej (700 mg) oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu (99:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,2 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 136-138°C [analiza elementarna: C 61,45, H 3,92, N 10,11%, obliczono: C 61,54, H3,93, N 10,25%].
Przykład r e f e r e n c yj n y 36
4- (6ϋBenzodic)ks(liilo-5-metokjy--2-flu()robenzontrr!li
Mieszaninę 2-fluoro-4-hydroksybenzonitrylu (S.M. Kelly, Helv.Chim.Acta. 1984, tom 67, strony 1572-1579) (30 g), węglanu potasowego (45,36 g) i chlorku 3,4-metyleno-dioksybenzylowego (42,65 g) w dwumetyloformamidzie (500 ml) mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, a przesącz odparowano. Pozostałość mieszano z octanem etylu (500 ml) i przefiltrowano otrzymując związek tytułowy (32,1 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 139-140°C.
Przykład referencyjny 37 (R]S)-(2-Chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(izotiazolilo-4-metoksy)fenoksy0octan metylu
Mieszany roztwór trójfenylofosfiny (2,2 g) w czterowodorofuranie w temperaturze -5°C potraktowano po kropli azodwukarboksylanem dwuizopropylu (1,65 ml). Po mieszaniu w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut dodano do mieszaniny reakcyjnej roztwór produktu z przykładu referencyjnego 6 (1,5 g) w suchym czterowodorofuranie (5 ml), a następnie roztwór 4-hydroksymetyloizotiazolu (0,5 g), otrzymując w wyniku czerwony roztwór. Teraz mieszaninę reakcyjną odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, pozostawiono w tej temperaturze wciągu 18 godzin i odparowano. Pozostałość potraktowano octanem etylu (40 ml), a fazę organiczną przemyło dwukrotnie wodą (20 ml), a następnie solanką (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały bursztynowo zabarwiony olej (7 g) oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny eteru i pentanu (1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałą żywicową substancję (1,44 g) utarto z eterem (25 ml) otrzymując związek tytułowy (0,44 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 38 (R,S)-[2-Cyjano-5-(3-pirydylometoksy)fenoksy]fenylooctan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 41 (0,5 g), (R,S)-a-bromofenylooctanu metylu (0,55 g) i węglanu potasowego (0,5 g) w dwumetyloformamidzie (25 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, pH roztworu nastawiono na 4-5 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano za pomocą octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (3:1,
184 060 objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,52 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 39
2-Hydroksy-4-(3-pirydyldmetoksy)benza-dehyd
Mieszaninę 2,4-dwuhedroksebepzal0ehe0u (25 g), chlorowodorku chlorku 3-pikolUu (38,2 g), węglanu potasowego (91 g), jodku potasowego (0,5 g) i bromku cztero-tertbutelddmdaiowego (0,5 g) w metyloetyloketopie (1000 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przefi-trowapo i odparowano, a pozostałość roz0zieldnd pomiędzy octan etylu i rozcieńczony kwas octowy. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując najpierw za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (3:1, objętościowo), następnie za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (1:1, objętościowo), a na koniec za pomocą mieszaniny pentanu i octanu etylu (85:15, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (5 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 40
Oksym 2-hydrdksy-4-(3-pirydyldmetdksy)bepzaldehy0u
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 39 (5 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (1,72 g) i pirydyny (2 ml) w etanolu (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałą substancję stalą utarto z eterem dwuetylowym otrzymując związek tytułowy (2,7 g).
Przykład referencyjny 41
2-He’dr0ksy-4-(3-pirydylometoksejbeazonitryl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 40 (2,5 g), octanu sodowego (0,03 g) i bezwodnika octowego (10 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną wciągu 1,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną mieszając rozcieńczono ostrożnie wodą (250 ml) i przesączono. Pozostały brązowy olej ekstrahowano octanem etylu. Odparowanie ekstraktów organicznych i przekrystalizowanie z izopropanolu dało 2-acetoksy-4-(3-piry0ylometoksy) benzon^^l (2,15 g), który rozpuszczono w mieszaninie metanolu (10 ml) i czterowddordfurdnu (7,5 ml), a następnie potraktowano, w temperaturze pokojowej, roztworem węglanu potasowego (1 g) w wodzie (10 ml). Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (50 ml) i nastawiono pH roztworu na 4 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego. Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,12 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 42 (R,S)-[2-Formylo-5-(3-tienyldmetoksy)fenoksy|fepyldoctap metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 24 (3,00 g), (R,S)-α-bromofepylooctapu metylu (3,23 g) i węglanu potasowego (2,65 g) w dwumetyloformamidzie (50 ml) mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną potraktowano wodą, zakwaszono do pH 3 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano pięciokrotnie octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (100 ml), wysuszono i odparowano. Pozostałą kremowo zabarwioną substancję stałą przemyto eterem etylowym otrzymując związek tytułowy (2,80 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 43 (R,S)-(2-Chlorofeneld)-[2-cy‘dao-3-fluoro-5-(3-tienylometoksy)fepoksy]octan metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 44 (0,97 g) w suchym czterowoOdrofΰraale (40ml) potraktowano wodorkiem sodowym (0,17 g, 60% dyspersja woleju mineralnym). Po 30-miautowym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną potraktowano roztworem produktu z przykładu referencyjnego 10 (1,12 g) w suchym dwumetyloformamidzie (10 ml) i kontynuowano mieszanie w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Z kolei mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml), pH roztworu nastawiono na 3 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano czterokrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone
184 060 ekstrakty organiczne przemyło solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały ciemnożółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu (4:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,95 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 143-144°C.
Przykład referencyjny 44
2-Fluorn-6-hydrnksy-4-(3-tienylometnksy)benzonltryl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 45 (1 g), nitroetanu (0,6 g), octanu sodowego (0,66 g) i lodowatego kwasu octowego (1 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano wody (50 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały brązowy olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:2, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (250 mg) w postaci żółtej substancji stałej.
Przykład referencyjny 45
2-Fluoro-6-hydroksy-4-(3-tienylnmetoksy)benzaldehyd
Wodorek sodowy (0,52 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) dodawano porcjami w ciągu 30 minut do roztworu produktu z przykładu referencyjnego 46 (2 g) w dwumetyloformamidzie (50 ml) w temperaturze 0°C. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C dodano roztwór 8-chlorometylntlofenu (1,72 g) w dwumetyloformamidzie (50 ml) i kontynuowano mieszanie, w temperaturze 60°C w ciągu 16 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dwuetylowy (50 ml) i wodę (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano czterokrotnie eterem dwuetylowym (50 ml), połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:4, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując jasnożółtą substancję stałą, którą utarto z eterem dwuizopropylowym otrzymując związek tytułowy (1,1 g) w postaci żółtej substancji stałej.
Przykład referencyjny 46
2.4-Dwuhydroksy-6-ftuorobenzaldehyd
Dwumetyloformamid (12,7 g) dodawano do energicznie mieszanego tlenochlorku fosforawego (14,4 g) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze jeszcze w ciągu 30 minut, a następnie dodano do niej 3.5-dwuhydro-ksyfiunrnbenzen (6 g). Gęsty, czerwony syrop pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano jeszcze przez 2 godziny, a następnie pozostawiono na 14 godzin. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (100 ml) i ekstrahowano ja trzykrotnie octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:2, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując pomarańczową substancję stałą, którą utarto z octanem etylu otrzymując związek tytułowy (2 g) w postaci żółtej substancji stałej.
Przykład referencyjny 47 (R,S)-[5-(Benzoksazolilo-6-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-ch(orofenylo)nctan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 6 (3,24 g), produktu z przykładu referencyjnego 48 (2,17 g) i węglanu potasowego (1,41 g) w suchym dwumetytoformamidzie (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano, dodano wody (60 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (60 ml). Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie wodą (40 ml), a następnie solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały materiał oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny eteru
184 060 dwuetapowego i pentanu (1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałość utarto dwukrotnie z pentanem (10 ml) otrzymując związek tytułowy (1,49 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 157-157 °C [analiza elementarna: C 64,9, H3,96 , N 6,33, Cl 7,77%, obliczono: C 64,22, H 3,82, N 6,24, CC 7,89%%.
Przykład referencyjny 48
6-Bromometylobeazdksadol
Mieszaninę 6-brdmobeazoksadolu (5,0 g) (patrz J.T.Gupton, K.F.Correia i B.S.Foster, Synthetic Cdmmuaicatidns, 1986, 16, 365), N-bromosukcynimidu (7,0 g) i adobisbutyroaitrylu (0,55 g) w suchym chloroformie (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie wodą (40 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą pomarańczowo zabarwioną lepką substancję stałą utarto dwukrotnie z pentanem (50 ml) otrzymując związek tytułowy (6,20 g) w postaci ciemnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 82-86°C.
Przykład referencyjny 49 (R, S)-a-Hydroksy- [2-(3 -metylo)tienylo]octan etylu
Mieszany roztwór 2-[2-(3-metyld)tienylo]-2-oksodctanu etylowego (5,5 g) w czterowo0drofUranie (50 ml) i wody (2 ml) ochłodzono na łaźni acetondwe/ld0dwej i potraktowano borowodorkiem sodowym (0,45 g). Po około ^godzinnym mieszaniu na łaźni lodowej dodano trochę acetonu w celu usunięcia nadmiaru borowodorku, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano do małej objętości. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 0,1N kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną przemyło 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono przepuszczając przez cienką warstwę krzemionki, eluując początkowo mieszaniną 0wuchldrometanu i cykloheksanu (1:1, objętościowo), a następnie dwuchlorometanęm. Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,14 g) w postaci bezbarwnego ruchliwego oleju.
Przykład referencyjny 50
2-Fluor d-8-(tiaddlilo-5-mętoksy)beadoaitryl
Adddwukarboksylan dwuizopropylu (4,0 g) rozpuszczono w małej ilości bezwodnego czterowddorofUraau (około 10 ml), a następnie dodano go po kropli do mieszanego roztworu trójfęnylofosflay (5,2 g) w bezwodnym czterowdOdrofUraaię (150 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po ^-minutowym. mieszaniu w temperaturze 0°C, w którym to czasie wytworzył się biały osad, dodano po kropli mieszaninę 2-fluoro-8-hy0roksybeazoaitrylu (S.M.Kelly, Helv.Chim. Acta, 1984, tom 67, strony 1552-l879) (2,0 g) i tiadolilo-5-mętandlu (2,3 g) w bezwodnym czterowodorofuranie (20 ml), utrzymując temperaturę 5°C lub poniżej. Następnie mieszaninę reakcyjną, mieszano na łaźni chłodzącej w ciągu dalszych 2 godzin, po czym pozostawiono ją do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej. Po pozostawieniu w temperaturze pokojowej na noc mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i nasycony wodny roztwór chlorku amonowego (200 ml). Po rozdzieleniu warstw fazę organiczną przemyto wodą (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (2,0 g).
Przykład r e f e r e n c yj n y 51 (R,S)-(2-Chldrofęnyld)-[2-cyand-3-fluoro-8-(8-pirydylomętoksy)fenoksy]dctaa metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 52 (0,6 g), chlorowodorku chlorku 8-plkdlllu (0,32 g), węglanu potasowego (1,24 g), jodku potasowego (0,15 g) i bromku cztero-n-butyloamdaidwego (20 mg) w mętyldetyloketoaie (30 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną i utrzymywano w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i rozdzielono pomiędzy 10% kwas octowy (50 ml) i octan etylu (50 ml). Warstwę organiczną od0dlęldno, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasycona solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym
184 060 i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,72 g) w postaci brązowego i oleju, który wykorzystano do dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 52 (R,S)-(6-Chlorofenylo)-[6-cyjano-7-fluoro-5-hydroksyfenoksy]octan metylu
Przez roztwór produktu z przykładu referencyjnego 53 (0,66 g) w etanolu (60 ml) i wodzie (6 ml) przepuszczano w ciągu 20 minut azot. Następnie dodano dwuazadwucyklo[2,2,2]oktan (0,04 g) i chlorek tris(trójfenylofosfino)rodu(I) (0,125 g) i ogrzewano mieszaninę pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,5 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy 1N kwas chlorowodorowy (50 ml) i octan etylu (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką. (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (,,^, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,6 g) w postaci żółtego oleju.
Przykład referencyjny 53 (R^-^-Alliloksy^-cyjano^-fluorofenoksyl-^-chlorofenylo^ctan metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 54 (0,52 g) w suchym dwumetyloformamidzie (30 ml) w atmosferze azotu potraktowano po kropli roztworem produktu z przykładu referencyjnego 10 (0,78 g) w suchym dwumetyloformamidzie (10 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, następnie dodano wody (50 ml), zakwaszono roztwór do pH 1 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano czterokrotnie eterem dwuetylowym (40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (1·5, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,01 g) w postaci bezbarwnej pianki.
Przykład referencyjny 54
4-Alliloksy-6-fluoro-6-hydroksybenzonitryl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 55 (1,1 g) w metanolu (20 ml) i 10% roztworu węglanu potasowego (13,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie odparowano do małej objętości. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i pentan (50 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ektrahowano trzykrotnie eterem dwuetylowym (40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, i odparowano. Pozostałąjasnoróżową substancję stałą utarto z pentanem otrzymując związek tytułowy (0,87 g) w postaci jasnoróżowej substancji stałej o temperaturze topnienia 153-155°C.
Przykład referencyjny 55
6-Acetoksy-4-alliloksy-6-fluorobenzonltryl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 56 (0,96 g), octanu sodowego (20 mg) i bezwodnika octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano czterokrotnie eterem dwuetylowym (30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (1,13 g) w postaci czerwono/różowego oleju, który wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 56
4-Alliloksy-6-fluoro-6-hydroksybenzaldoksym
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 57 (0,92 g), chlorowodorku hydroksyloaminy ((i,,, g) i pirydyny (0,37 g) w etanolu (50 ml) mieszając ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono do małej objętości i rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i eter dwuetylowy (50 ml). Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem dwuetylowym (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano
184 060 otrzymując związek tytułowy w postaci różowego oleju I0,99 g), który wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 57
4-Alliloksy-2-fluoro-6-hydroksybenzaldehyd
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 46 I2 g), bromku allilu I0,78 g), węglanu potasowego I0,97 g) i jodku potasowego I0,14 g) w metyloetyloketome 000 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody I200 ml) i ekstrahowano trzykrotnie eterem dwuetylowym 000 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką I200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały brązowy olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu 02:88, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego związku połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy I0,92 g) w postaci jasnożółtego oleju.
Przykład r e f e r e n c yj n y 58 (R,S)-(2-Chlrrofenylo)-(1H-tetrazrlilo-5)metαnol
Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 59 I4,26 g) w acetonitrylu I400 ml) i wody 00 ml) w temperaturze 5°C traktowano azotanem eerowoIIV)-amonowym 05 g) w ciągu 10 minut, a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i kontynuując mieszanie jeszcze w ciągu 5 godzin. Z kolei mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem I800 ml) i przemyto wodą I600 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu I1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy 0,33 g) w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 130-132°C [analiza elementarna: C 45,93, H 3,35, N 26,0%, obliczono: C 45,62, H 3,35, N26,6%],
Przykład referencyjny 59 (R,S)-I2-Chlorrferylr)-[1-I4-metoktybenzylo)-1H-tetrazr-lilo-5]metanrl
Roztwór 1-I4-metrksybenzylo)tetrazrlu I6,12 g, Y.Satoh i N.Marcopulos, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 1759-1762) i N^N^N-czterometylenodwuaminy 00 ml) w suchym czterowrdrrrfuranie 00 ml) w atmosferze azotu ochłodzono do temperatury -95°C i traktowano w ciągu 15 minut po kropli n-butylolitem I2,5M roztwór w heksanach). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze -80°C w ciągu 15 minut, a potem w ciągu 10 minut dodawano kroplami 2-chlorobenzaldehyd, utrzymując temperaturę reakcji -80°C lub niższą. Całość mieszano jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze -80°C lub niższej, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, zadano roztworem chlorku amonowego I50 ml) i oddzielono fazę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu 00 ml), a połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując początkowo mieszaniną octanu etylu i pentanu 0:1, objętościowo), a następnie mieszaniną octanu etylu i pentanu I2:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy 0,33 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 128-130°C [analiza elementarna: C 58,22, H 4,74, N 17,15%, obliczono: 0 58,0 H 4^^7, N 16,95%].
Przykład r e f e r e n c yj n y 60
IR,S) [3-Chloro-2-cyjαnr-5-(4-plrydylrmetoksy)ferrksy]-(2-chloroferylo)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 61 I0,15 g), chlorowodorku chlorku 4-pikolilu [0,15 g), węglanu potasowego I0,59 g), jodku potasowego I70 mg) i bromku cztero-n-butylramomrwego 00 mg) w metyloetyloketome I20 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną, odparowano i rozdzielono pomiędzy 10% kwas octowy 00 ml) i octan etylu 00 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu I30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyło
184 060 nasyconą solanką (30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci jasnozielonej żywicy (0,3 g), którą wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 61 (R,S) [3-Chloro-2-cyj ano-5-hydroksyfenoksy] -(2-chlorofenylo)octan metylu
Przez roztwór produktu z przykładu referencyjnego 62 (0,66 g) w etanolu (20 ml) i wody (2 ml) przepuszczano w ciągu 20 minut azot, a następnie do roztworu dodano dwuazadwucyklo^^^joktan (0,021 g) i chlorek trls(trójfenylofosfinn)rodu(I). Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym rozdzielono ją pomiędzy 1N kwas chlorowodorowy (40 ml) i octan etylu (40 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą. solanką(40 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (33:67, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,3 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład referencyjny 62 (R,S)-[5-Alliloksy-3-chtoro-2-cyjannfennksy]-(2-chlorofenylo)octan metylu
Do roztworu produktu z przykładu referencyjnego 63 (0,37 g) w suchym dwumetyloformamidzie (20 ml) w atmosferze azotu dodano wodorek sodowy (0,76 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Mieszaninę mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej, a następnie potraktowano po kropli roztworem produktu z przykładu referencyjnego 10 (0,51 g) w suchym dwumetyloformamidzie (5 ml). Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńczono wodą (50 ml), zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego, a następnie ekstrahowano trzykrotnie eterem dwuetylowym (40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (40 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (1:4, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,36 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład referencyjny 63
4-Alliloksy-2-chlnro-6-hydroksybenzonitryl
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 64 (0,63 g) w metanolu (20 ml) i roztwór węglanu potasowego (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie odparowano do małej objętości. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i eter etylowy (30 ml). Warstwę organiczna oddzielono i odrzucono, natomiast warstwę wodną zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzykrotnie eterem dwuetylowym (40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,37 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 175-176°C.
Przykład referencyjny 64
2-Acetoksy-4-allilnksy-6-chlorobenzonitryl
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 65 (0,63 g), octanu sodowego (20 mg) i bezwodnika octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano czterokrotnie eterem etylowym (30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (40 ml), a następnie nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci żółtobrązowej żywicy (0,75 g), którą wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 65
Oksym 4-attilnksy-2-chloro-6-hydroksybenz,atdehydu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 66 (0,53 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (0,17 g), pirydyny (0,2 g) i etanolu (30 ml) ogrzewano mieszając pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną natężono do małej
184 060 objętości i rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i eter dwuetylowy (50 ml). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dwukrotnie eterem dwuetylowym (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką, (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,63 g) o temperaturze topnienia 65-66°C, którą wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 66
4- Alillloksy-2-chlopo-6-hydroksybenraldehyd
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 67 (3,7 g), bromku allilu (1,3 g), węglanu potasowego (1,5 g) i jodku potasowego (200 mg) w metyloetyloketonie (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody (200 ml) i ekstrahowano trzykrotnie eterem dwuetylowym (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały brązowy olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (1:8, objętościowo). Frakcje jednorodne połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,53 g) w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 35-36°C.
Przykład referencyjny 67
2-ChloPO-4,6-dwuhydroksybenraldehyd
Do dwumetyloformamidu (10,84 ml) dodawano po kropli chlorek pirofosfonylu (19,49 g) w ciągu 20 minut, utrzymując temperaturę 5°C, a następnie do lepkiej mieszaniny dodano roztwór produktu z przykładu referencyjnego 68 (10,17 g) w dwumetyloformamidzie (5 ml). Całość mieszano energicznie w temperaturze pokojowej w ciągu 7 godzin, a następnie pozostawiono na dalsze 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zobojętniono nasyconym roztworem octanu sodowego (1000 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (400 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (300 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały pomarańczowy olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny metanolu i dwuchlorometanu (2:98, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (3,7 g) w postaci żółtego oleju.
Przykład referencyjny 68
5- Chlopo-i,3-dwuhydroksybrnrrn
Roztwór 5-chloro-i,3-dwumetoksybenrenu (20,71 g) w dwuchlorometanie (50 ml) w temperaturze -78°€ potraktowano po kropli roztworem trójbromku boru (56 ml) w dwuchlorometanie (250 ml), utrzymując temperaturę -78°C. Następnie mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury pokojowej i pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciągu 48 godzin. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (100 ml), (konieczna jest płuczka z wodorotlenkiem sodowym) i rozdzielono ją pomiędzy wodę (1000 ml) i dwuchlorometan (1000 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie mieszaniną dwuchlorometanu i metanolu (500 ml, 98:2, objętościowo). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką, (200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (10,17 g) w postaci żółto/pomarańczowego oleju, który wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 69 (R,S)-[5-(brnzoksazolilo-6-metoksy)-2-cyjanofrnoksy]-(2-metylofenylo)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 70 (3,14 g), produktu z przykładu referencyjnego 48 (2,17 g) i węglanu potasowego (1,41 g) w suchym dwumetyloformamidzie (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano, dodano wody (60 ml) i ekstrahowano roztwór trzykrotnie octanem etylu (60 ml). Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie wodą (40 ml), a następnie solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały materiał oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny eteru dwuetylowego i pentanu (1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałą substancję stałą utarto dwukrotnie z pentanem
184 060 (10 ml) otrzymując związek tytułowy (1,49 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 157-159°C [analiza elementarna: C 64,9, H 3,86, N 6,33, Cl ']/^'^]6, obliczono: C 64,22, H 3,82, N 6,24, C ,
Przykład referencyjny 70 (R,S) -(2-Cyjano-5-hydroksyfenoksy)-(2-metylofenylo)octan metylu
Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 71 (17,9 g) w metanolu (700 ml) potraktowano 1]4-dwuazadwucyklo[2.2]20oktanem (11,9 g) i chlorkiem tris(trójfenylofosfino)rodu(I) (2,45 g), po czym ogrzewano całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Z kolei mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość potraktowano 2N kwasem chlorowodorowym (400 ml). Taką mieszaninę ekstrahowano czterokrotnie octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu odparowano, a pozostałość utarto z pentanem otrzymując związek tytułowy (9,5 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 114-121°C [analiza elementarna: C68,7, H 5,06, N 4,51%, obliczono: C 68,7, H 5,09, N4,71%],
Przykład referencyjny 71 (R,S)-(5-Alliloksy-2-cyjanofenoksy)-(2-metylofenylo)octan metylu
Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 4 (35,0 g) w suchym dwumetyloformamidzie (350 ml) potraktowano porcjami wodorku sodowego (8,0 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia mieszaninę potraktowano produktem z przykładu referencyjnego 21 (48,6 g) i kontynuowano mieszanie w ciągu 24 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano (45°C/0,1 mm), a pozostałość potraktowano wodą (250 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce eluując za pomocą dwuchlorometanu. Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano. Pozostałość utarto z pentanem otrzymując związek tytułowy (46,6 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 98-99°C ' [analiza elementarna: C71,2, H5,71, N 4,07%, obliczono: C71,2, H 5,68, N 4,15%].
Przykład referencyjny 72 (a) Sól (-)efedryny i kwasu (S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowego
Sposób A: Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 19 (0,5 g) w eterze dwuetylowym (5 ml) potraktowano roztworem (-)efedryny (0,2 g) w eterze dwuetylowym (10 ml). Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozo-stałość przekrystalizowano dwukrotnie z mieszaniny octanu etylu i pentanu otrzymując związek tytułowy (0,15 g, wydajność 99,7%) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 171-173 °C [analiza elementarna: C H 5,89, N 4,47%, obliczono: C 70,09, H 5,88, N4,81%].
Sposób B: Produkt z przykładu referencyjnego 87 (30,0 g, wydajność 73%) dodawano porcjami (około 2,5 g co 15 minut) w ciągu 3 godzin do mieszanej, gęstej białej papki produktu z przykładu referencyjnego 15 (18,62 g) i sproszkowanego fosforanu potasowego (73,42 g) w metyloetyloketonie (200 ml) w temperaturze około 18°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze w temperaturze otoczenia (około 22°C) w ciągu 2 godzin, po czym dodano odmineralizowanej wody (125 ml) i nastawiono pH mieszaniny na 7 - 7,5 przez dodanie kwasu chlorowodorowego (gęstość 1,18, około 35 ml). Warstwę wodną usunięto, dodano świeżej odmineralizowanej wody (150 ml), a lotne substancje organiczne usuwano przez destylację do osiągnięcia temperatury destylatu 80°C. Następnie dodano etanolu (15 ml)
184 060 i kontynuowano destylację do zebrania dalszych 15 ml destylatu. Pozostałość ogrzano i dodawano powoli etanol (95 ml), aby doprowadzić mieszaninę reakcyjną do jednostajnie wrzącego roztworu, który następnie powoli mieszano z jednoczesnym chłodzeniem. Przy temperaturze 55°C dodano zarodków kryształów produktu i kontynuowano stopniowo chłodzenie do 5°C. Następnie oddzielono produkt przez filtrację przemyto przez dwukrotne zawieszenie w oOmiperallzowanej wodzie (100 ml) i wysuszono przez ssanie. Produkt zawieszono w mieszaninie octanu etylu (74 ml) i eterze tert-buteldmetyldwym (222 ml), po czym mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z dzedtropdwym usuwaniem wody Deana i Starka w ciągu przynajmniej 5 godzin. Papkę ochłodzono do około 20°C i przefi-trdwdpd. Produkt przemyto eterem tert-butylometylowym (20 ml), a następnie wysuszono w temperaturze około 50°C otrzymując związek tytułowy (21,3 g, wydajność 97,2%).
Sposób C: Roztwór tert-butdaoldau potasowego (137,5 g) w czterdWdOdrdfuraaie (500 ml) dodawano po kropli w ciągu 1 godziny do mieszanej zawiesiny produktu z przykładu referencyjnego 87 (207,1 g, wydajność 78%) i produktu z przykładu referencyjnego 15 (94,27 g) w czterdwoddrofUraaie (950 ml), utrzymując temperaturę w granicach od 16° do 19°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie wciągu 1,5 godziny w temperaturze otoczenia (około 22°6). po czym w ciągu 5 minut dodawano o0miaerα-lzdWdPej wody (1050 ml) i nastawiono pH otrzymanego roztworu na 7 - 7,5 przez dodanie kwasu chlorowodorowego (gęstość 1,18). Z kolei mieszaninę reakcyną zatężano przez destylacje tak długo, aż temperatura destylatu osiągnęła około 92°C, po czym dodano etanolu (200 ml). Destylację kontynuowano do osiągnięcia przez destylat temperatury około 91°C. Do gorącej mieszaniny reakcyjnej dodawano w ciągu 10 minut etanol (600 ml), doprowadzając roztwór do jednostajnego wrzenia. Następnie ogrzewanie przerwano, a roztwór mieszano powoli ochładzając do temperatury 20°C. Produkt odsączono, przemyto przez dwukrotne zawieszenie w d0miperd-izdwdPej wodzie (500 ml) i wysuszono przez ssanie. Następnie produkt zawieszono w mieszaninie octanu etylu (375 ml) i eteru tert-butylometylowego (1125 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą, zwrotną z azeotropowym usuwaniem wody Deana i Starka w ciągu przynajmniej 5 godzin, po czym papkę ochłodzono do około 20°C i przefiltrowaad. Produkt filtracji przemyto eterem tert-butylometylowem (100 ml), a następnie wysuszono w temperaturze około 50°C otrzymując związek tytułowy (107,7 g, wydajność 97,2%).
(b) Podobnie jak w sposobie A, lecz zastępując produkt z przykładu 19 produktem z przykładu 42, można otrzymać sól (^efedryny i kwasu (S)-[15-(1,3-bepzodidkso-ilo-5-mctoksy)-2-cyjaad-3]-f'luorofeaoksy]-(2-metylofeaylo)-octow'ego.
Przykład referencyjny 73 (R,S)-[5-(1,3-beaz()dioksolilo-5-Ioetoksy)-2-cyjαndfeaoksy]-(2-metylofenylo)octda metylu
Sposób A: Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 70 (120 g), chlorku 3,4-metylenoOwudksybenzylowego (82,4 g) i węglanu potasowego (83,8 g) w dwumetylo-formamidzie (650 ml) mieszano w temperaturze pokojowej wciągu 1,5 godziny, a następnie w temperaturze 50°C wciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przeflltrowdpo, a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), przemyto dwukrotnie 1N wodorotlenkiem sodowym (150 ml), a następnie solanką (150 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość utarto z eterem dwuetylowym otrzymując związek tytułowy (135,5 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 107-108°^.
Sposób B: Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 15 (39,6 g) w 0wumetyldformamidzie potraktowano wodorkiem sodowym (6 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po 20-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną potraktowano roztworem produktu z przykładu referencyjnego 21 (39,4 g) w dwumety-oformamidzie (50 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu dalszych 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i rozdzielono pomiędzy octan etylu (500 ml) i wodę (300 ml). Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (200 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (250 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość utarto z eterem dwuetylowym otrzymując związek tytułowy (57,4 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 112-114°C.
184 060
Przykład referencyjny 74 (R,S)-[2-Cyjaao-8-(4-(3-fludropirydylo)metoksy)fenoksy]-(2-metylofeaylo)dctaa metylu
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 70 (0,26 g) w suchym dwumętylofdrmami0zię (5 ml) potraktowano węglanem potasowym (0,122 g), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej wciągu 15 minut. Następnie dodano roztwór produktu z przykładu referencyjnego 75 (0,18 g) w suchym OwumetyloformamlOzle (1 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu dalszych 3 godzin. Z kolei mieszaninę reakcyjną rdzcięńczdad wodą (100 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (20 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały olej krystalizował po pozostawieniu na noc w temperaturze pokojowej. Ucieranie z mieszaniną dwuchlorometanu i octanu etylu (4:1, objętościowo) dało związek tytułowy (0,05 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 166-167°C. Materiał rozpuszczalny oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny dwuchlorometanu i octanu etylu (9;1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano, a otrzymany żółty olej utarto z pentanem otrzymując dalszą ilość związku tytułowego (0,1 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 167-168°C.
Przykład referencyjny 75
8-Bromdmętyld-2-fludropirydyaa
Roztwór 2-fludro-4-metylopirydyny (0,5 g) w chloroformie (50 ml) potraktowano N-bromosukcymmidem (1,35 g) i azobisizobutyronitrylem (0,25 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przemyło wodą (30 ml). Roztwór w chloroformie odparowano, a pozostały żółty olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując najpierw za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:9, objętościowo), a następnie za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (^^, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując tytułowy związek (0,18 g) w postaci żółtego oleju.
Przykład r e f e r e n c yj n y 76 (R,S)-(2-Metylofenylo)-(1H-tętradolllo-5)metaadl
Roztwór produktu z przykładu referencyjnego 77 (9,27 g) w acetonitrylu (250 ml) i wodzie (40 ml) ochłodzony na łaźni lodowej traktowano w ciągu 10 minut porcjami azotanu cerowd(ΓV)-amdndwegd (82,2 g), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 2,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyną. rozcieńczono dwuchlorometanem (800 ml) i przemyto wodą (400 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:1, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (4,8 g) w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 124-126°C.
Przykład r e f e r e n c yj n y 77 (R,S)-[ 1 -(4-Meroksyberdyl o)-1 Htierrar0lllo-5]-(2-metylofar'ιylo)metanol
Mieszany roztwór 1-(4-metdksybeadyld)tetraddlu (7,04 g, Tętrahe0ron Letters, 1995, strony 1759-1762) w mieszaninie z suchym czterowdOorofuranęm (12 ml), i N^NN-czterometyldętyleaoOwuamiaę (12 ml) w atmosferze azotu w temperaturze -85°C traktowano po kropli w ciągu 10 minut n-butylolitem (18 ml, 2,5M roztwór w heksanach). Po dodatkowym mieszaniu w temperaturze -85°C wciągu 5 minut dodawano wciągu 10 minut po kropli roztwór o-tolulloal0ehy0u (4,45 g) w suchym cztęrowdddrofuranie (20 ml). Mieszaninę reakcyną mieszano jeszcze w temperaturze -85°C w ciągu 30 minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i zadano nasyconym roztworem chlorku amonowego (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując najpierw za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (1:1, objętościowo), a następnie za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (66:34, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego
184 060 produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (9,8 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 59-920C [analiza elementarna· C 65,91, H 5,9, NIN ,1%, obliczono· C 65,C, H 5,8% N 18,25%],
Przykład referencyjny 78 (R^-^-Cyjano^-fluororó-^-pirydylometoksyfenoksyl-^-metylofenylo^ctan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 79 (0,5 g), chlorowodorku 4-chloropikolilu (0,29 g), węglanu potasowego (1,11 g)/jodku potasowego (130 mg) i bromku czteron-butyloamoniowego (20 mg) w metyloetyloketonie (30 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i rozdzielono pomiędzy 10% kwas octowy (50 ml) i octan etylu (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ektrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,64 g) w postaci żółtego oleju, który wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 79 (R,S)-[2-Cyjano-3-fluoro-5-hydroksyfenoksy]-(2-metylofenylo)octan metylu
Przez roztwór produktu z przykładu referencyjnego 80 (3,1 g) w mieszaninie etanolu (100 ml) i wody (10 ml) przepuszczano w ciągu 20 minut azot, a następnie roztwór potraktowano 1,4-dwuazadwucyklo[2,2,6]oktanem (0,2 g) i chlorkiem tris(trójfenylo-fosfino)rodu(I) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy 1N kwas chlorowodorowy (50 ml) i octan etylu (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (3,7 g) w postaci żółtej żywicy, którą wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład referencyjny 80 (R^J-^-Alliloksy^-cyjano^-fluorofenoksyl-^-metylofenylo^ctan metylu
Mieszany roztwór produktu z przykładu referencyjnego 54 (3,0 g) w suchym dwumetyloformamidzie (90 ml), w atmosferze azotu, potraktowano wodorkiem sodowym (0,68 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po 69-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia dodano po kropli roztwór produktu z przykładu referencyjnego 21 (4,15 g) w suchym dwumetyloformamidzie (10 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, a następnie zadano wodą (200 ml). Roztwór zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano pięciokrotnie eterem dwuetylowym (50 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostały czerwony olej oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (1·5, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (3,1 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 190-106°C.
Przykład r e f e r e n c yj n y 81 (R^-^^Benzoksazoliloró-metoksy^-cyjano^-fluorofenoksyl-^-metylofenylo^ctan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 79 (0,5 g), produktu z przykładu referencyjnego 48 (0,37 g), węglanu potasowego (1,11 g), jodku potasowego (130 mg) i bromku cztero-n-butyloamoniowego (20 mg) w metyloetyloketonie (30 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i octan etylu (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałą bezbarwną żywicę oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny octanu etylu i pentanu (66;34, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,35 g) w postaci bezbarwnej żywicy.
184 060
Przykład referencyjny 82 (R,S)-[5-I1,3-Benzodirktolikl-5-metr>ksy)-2-cyjaro-3-fluoroferoksy]-I2-metylrferylo)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 79 I0,5 g), chlorku 3,4-metylenodwurktybenzylowegr I0,30 g), węglanu potasowego I1,11 g), jodku potasowego I130 mg) i bromku ezterr-n-butyloamonirwego I20 mg) w metyloetyloketonie 00 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę I50 ml) i octan etylu I50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu I50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką I50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci brązowego oleju I0,66 g), który wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
Przykład r e f e r e n c yń y y 33
IR,S)-[5-IBenzoksazrlilo-5)metoksy-2-cyjαnrfenoksy]-I2-metylofenylr)octan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 70 I0,50 g), produktu z przykładu referencyjnego 84 I0,35 g), węglanu potasowego I0,23 g) i dwumetyloformamidu I10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono wodą 00 ml) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu I50 ml). Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego I20 ml), a następnie solanką 00 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą, mieszaniny octanu etylu i pentanu I1:4, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek tytułowy I0,12 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład referencyjny 84 ó-Bromometylobenzoksazol
Roztwór 5-metylrbelrzoktazolu I0,5 g) w chloroformie I20 ml), zawierający N-bromosukcynimid I0,19 g) i azoizobutyronitryl I0,05 g) ogrzewano pod chłrdrieaL· zwrotną w ciągu 2 godzin. Po pozostawieniu do ochłodzenia do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano wody 00 ml), fazę organiczną oddzielm, a fazę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem 00 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką. I30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość utarto z pentanem otrzymując związek tytułowy I0,36 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 90-93°C.
Przykład r e f e r e n c yny y 85 (R,S)-I5-Benzylrksy-2-eyjanrfenrksy)-(2-metylofenylr)oetan metylu
Mieszaninę produktu z przykładu referencyjnego 70 'I0,50 g), chlorku benzylu I0,24 ml), węglanu potasowego I0,28 g) i dwumetyloformamidu I10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą 00 ml) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu I50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie solanką I20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość utarto z mieszaniną pentanu i octanu etylu otrzymując związek tytułowy I0,49 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 13'4-136°C.
Przykład referencyjny 86 (R,S)-[2-Cyjano-8-furanylr-3-metoksy)feroksy|-(2-metylofenylo)octαn metylu
Mieszany roztwór trójfenylofosfiny I1,04 g) w czterow-ndorofuranie 00 ml) potraktowano azodwukarboktylarem dwuizopropylu I0,78 g) w temperaturze 0°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 20 minut, a następnie potraktowano roztworem produktu z przykładu referencyjnego 70 I1,19 g) i furanylo-3-metanolem I0,39 g) w ezterowodrrofUranie I20 ml). Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej roztwór odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze I80 ml). Roztwór przemyto dwukrotnie wodą I20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na krzemionce, eluując za pomocą mieszaniny pentamu i eteru 0:3, objętościowo). Frakcje jednorodne wymaganego produktu połączono i odparowano otrzymując związek
184 060 tytułowy (1,3 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej, która na podstawie 'HMR okazała się być zanieczyszczona dwukarboksylanem dwuizopropylohydrazyny.
Przykład referencyjny 87
Sól (-)efedryny i kwasu a-bromo-(2-metylofenyln)nctnwegn
Roztwór (-)efedryny (27,17 g) w octanie etylu (198 ml) dodawano po kropli w ciągu 3 godzin do mieszanego roztworu kwasu a-bromo-(2-metytofenyto)octowego (39,7 g) i bromku cztero-n-butyloamoniowego (5,75 g) w octanie etylu (278 ml), utrzymując temperaturę pomiędzy 20°C i 23°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 20-23°C w ciągu 2 godzin, a następnie przefiltrowano. Niektóre przesącze wykorzystano jako pomoc filtracyjną. Produkt przemyto dwukrotnie octanem etylu (100 ml), a następnie trzykrotnie eterem tert-butylometylowym (100 ml), wysuszono w temperaturze 35-40°C/40-50 torów otrzymując związek tytułowy (47,2 q, ustalono wydajność 78% dla kwasu a-bromo-(2-metylofenyln)nctowegn) przez chiralny HPLC, korzystając z kolumny Chiralpak AS (firmy Diacel) i ruchomej fazy heptan/izopropanol/kwas trójfluoronctnwy (960/40/2, objętościowo), z detekcją UV przy długości fali 254 nm.
Próby i n vitr o
A) Przygotowanie receptorów ETa:
Komórki A10 hodowano we współprądzie w zmodyfikowanym medium podstawowym Dulbecco, zawierającym 10% osocza embrionu cielęcia. Dwa dni po ostatecznej zmianie medium zebrano komórki przez zdrapywanie dna flaszki i wirowano je przy prędkości 1500 obrotów na minutę w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C w wirówce stołowej. Otrzymane pastylki przemyto 50 mM buforem Hepes pH 7,3, zawierającym chlorek wapnia (1 mM) i chlorek magnezu (5 mM) i następnie ponownie zawieszono przy gęstości 140000 komórek/ml w tym samym buforu. Zawiesiny komórek następnie zamrożono, stosując mieszaninę metanolu i stałego dwutlenku węgla, i przechowywano je w temperaturze -20°C tak długo, jak jest to konieczne. Do wykorzystania do prób komórki rozcieńcza się do wymaganej gęstości za pomocą buforu Hepes pH 7,3.
B) Przygotowanie receptorów ETb:
Szczury zabijano przez zwichnięcie szyi, a tkankę móżdżka pobierano do lodowato zimnego buforu Tris pH 7,4, zawierającego sacharozę (0,25 M), kwas etylenodwuaminoczterooctowy (3 mM) oraz mieszankę inhibitorów proteaz. Po homogenizacji z wykorzystaniem ręcznego homogenizatora szklano/teflonowego, próbki poddano wirowaniu w temperaturze 4°C w ciągu 17 minut przy prędkości 1000 g, przy czym zachowano otrzymane klarowne płyny. Materiał ten wiruje się przy prędkości 4000g w ciągu 35 minut w temperaturze 4°C, pastylki zawiesza się ponownie w 50 mM buforze Tris pH 7,4 i mierzy stężenie protein. Podwielokrotności 100 ml zamraża się w mieszaninie metanolu i stałego dwutlenku węgla i przechowuje w temperaturze -20°C tak długo, jak jest to konieczne. Do wykorzystania w próbach próbki rozcieńcza się do wymaganego stężenia za pomocą buforu Tris pH 7,4, zawierającego 0,1% albuminy z osocza krwi bydlęcej.
C) Metodologia prób:
Próby przeprowadza się korzystając z płytek filtracynych z 96 wgłębieniami firmy Millipore z 0,22 pm filtrami przy ostatecznej objętości 250 ml. Mieszaniny zawierające związek kontrolny i [125I]-ET-1 (20 pM) w buforze o pH 7,4, zawierającym 0,1% albuminy z osocza krwi bydlęcej, traktuje się albo komórkami A10 albo proteinami móżdżka. Korelację całkowitą i niespecyficzną mierzy s’^ przy nieobecności i obecności nieznakowanego ET-1 (100 nM). W przybliżeniu wykorzystuje się 60000 komórek A10 na jedno wgłębienie albo 5 pg protein móżdżka. Płytki poddaje się inkubacji w ciągu 2 godzin w temperaturze 37°C, zanim zostanie zakończona reakcja przez filtrację próżniową. Płytki spłukuje się dwukrotnie buforem kontrolnym w temperaturze 4°C, a filtry wybija się do liczenia gamma.
D) wyniki:
Związki według wynalazku zapewniają 50% inhibicji korelacji [125I]-ET-1 z receptorami ETA komórek A10 przy stężeniach od około 10-9 M do około 10-6 M. Związki według wynalazku są od około 19000-krotnie do około 50-krotnie bardziej selektywne dla receptorów ETA, niż dla receptorów ETB.
184 060
Próby i n v iv o
Efekt zależności od dawek środków antagonistycznych eta zbadano na reakcji środków podnoszących ciśnienie krwi poprzez ET-1 w obecności BQ 788 u szczura z przeciętym rdzeniem pacierzowym. Samce szczurów Sprague Dawley (250-350 g) znieczulano za pomocą izofluranu, przecinano im rdzeń pacierzowy i poddawano sztucznemu oddychaniu. Żyłę i tętnicę szyjną podłączono do kaniuli w celu podawania związku nośnikowego lub kontrolnego oraz pomiaru ciśnienia krwi i szybkości pracy serca. bQ 788 (3 mg/kg) oraz związki przy 25 pmolach/kg były podawane śródżylnie na 10 minut przed krzywą reakcji na dawkę skumulowaną ET-1 (0,01-10 nmoli/kg). U szczurów z przeciętym rdzeniem pacierzowym związki według niniejszego wynalazku powodowały prawidłowe, równoległe i zależne od dawek przesunięcia od kontroli nośników. Przesunięcie od nośnika dla każdego środka antagonistycznego ET obliczono stosując dawkę ET-1, która powodowała zmianę 40 mm słupa rtęci przy ciśnieniu rozkurczowym krwi. Zakres przesunięć spowodowanych przez związki według wynalazku przy 25 pmolach/kg śródżylnie były od 3 do 80 razy większe, a przy korzystnej aktywności są bliższe zwiększeniu 80-krotnemu.
184 060
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 6,00 zł.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione zwiią.ki fenylowe o wzorze (I) w którym
    R1 oznacza grupę CN lub CHO,
    R2 oznacza grupę pirydylometoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, tienylometoksylową, 1,3-benzodioksolilometoksylową, pirydazynylometoksylową, izotiazolilometoksylową benzoksazolilometoksylową tiazol-5-ilometoksylową, benzyloksylowąlub furan-3 -ylometoksylo wą
    R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca,
    R4 oznacza grupę tienylową podstawioną grupą metylową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą trifluorometylową lub metylową R5 oznacza grupę karboksylową tetrazolliową N-Iizopropylobenzenosulfonyloj^kaiibai^i^^i^^^ lub N-metoksykarbamoilową jak również ich N-tlenki, estry, zwłaszcza metylowe, i farmaceutycznie akceptowalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym r2 oznacza grupę pirydylometoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, tienylometoksylową 1,3-benzodioksolllometoksylową pirydazynylometoksylową izotiαzolilometoksylową benzoksazolllometoksylową tiazol-5-ilometoksylowąlub furan-3-^^<^^<^t^lk^;^ll^^^.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, w którym r4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą trifiuorometylową lub metylową.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza CN.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w którym R5 oznacza grupę karboksylową.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza CN, a r5 grupę karboksylową.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom fluoru.
  8. 8. Związki według zastrz. 1, w którym R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę metylową trifluorometylową lub atomem chloru w położeniu orto do przyłączenia grupy fenylowej do reszty ugrupowania - CHR4r5.
  9. 9. Związki według zastrz. 1, w którym centrum chiralne związane z atomem węgla a do atomu tlenu w grupie -O-CHR4CO2H, ma konfigurację (S).
  10. 10. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    kwas IR,S)-[5-(benzoksazolilo-5)metoksy-2-cyjanofenoksy]-I2-metylofenylo)octowy, kwas lR,S)-l5-benzyloksy-2-cyjanofenoksy)-I2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cylano-5-(furanylo-3-metokty)fenokty]-I2-metylofenylo)octowy, IR,S)-N-metoks;y-[2-c^yj;^i^^-5-I3-tienylometoksy)fenoksy]-I2-metylofenylo)acetamid, oraz solwaty, w tym wodziany, i ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
  11. 11. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę CN lub CHO, r2 oznacza grupę pirydylometoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, tienylometoksylową, 1,3-benzodioktolilometoksylową pirydazynylometoksylową izotiazolilometoksylową benzoktazolilometoksylową tiazol-5-ilometoksyłową r3 oznacza atom wodoru lub chlorowca,
    184 060
    R4 oznacza grupę tienylową podstawioną, grupą metylową, lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą trifluorometyiową lub metylową,
    R5 oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową,
    N-(izopropylobenzenosulfonylo) karbamoilową lub
    N-metoksykarbamoilową, jak również ich N-tlenki, estry, zwłaszcza metylowe, i farmaceutycznie akceptowalne sole.
  12. 12. Związki według zastrz. 11, w którym r4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą trifluorometyiową lub metylową.
  13. 13. Związki według zastrz. 11, w którym R1 oznacza CN.
  14. 14. Związki według zastrz. 11, w którym R5 oznacza grupę karboksylową.
  15. 15. Związki według zastrz. 11, w którym R1 oznacza CN, a R5 grupę karboksylową.
  16. 16. Związki według zastrz. 11, w którym R3 oznacza atom fluoru.
  17. 17. Związki według zastrz. 11, w którym r4 oznacza grupę fenyl ową podstawioną przez grupę metylową, trifluorometyiową lub atomem chloru w położeniu orto do przyłączenia grupy fenylowej do reszty ugrupowania -CHR4r5.
  18. 18. Związki według zastrz. 11, w którym centrum chiralne związane z atomem węgla a do atomu tlenu w grupie -O-CHR4CO2H, ma konfigurację (S).
  19. 19. Związek według zastrz. 11, którym jest:
    kwas (R,S)-[2-formylo-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]fenylooctowy, (R,S)-N- {[2-cyj ano-5-(3 -tienylometoksy)fenoksy]-fenyloacetylo} -4-izopropyiobenzenosulfonamid, ester acetoksymetylowy kwasu (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowego, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-3-fluoro-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[5-benzoksazolilo-6-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-chlorofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-[2-(3-metylo)tienylo]octowy, kwas (R,S)-[(2-cyjano-5-(tiazolilo-5-metoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-3-fluoro-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy, (R,S)-2-[(2-chlorofenylo)-(1H-tetrazolilo-5)metoksy]-4-(4-pirydylometoksy)benzonitryl, kwas (R,S)-[3-chloro-2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-chlorofenylo)octowy, kwas (R, S)-[5-(benzok s azo 1 .ilo-6-m etok sy)-2-cyj anofenoksy]-(2-metylofenylo)octo wy, kwas (S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (S)-[5(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjano-3-fluorofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-(3-fluoropirydylo)metoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, (R,S)-2-[(2-metylofenylo)-(lH-tetrazolilo-5)metoksy]-4-(4-pirydylometoksy)benzonitryl, (R,S)-4-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy-2-[(2-metylofenylo)-(lH-tetrazolilo-5)metoksy]benzonitryl, kwas (R,S)-[2-cyjano-3-fluoro-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[5-(benzoksazolilo-6-metoksyj-2-cyjano-3-fluorofenoksy]-(2-metylofenyk)k>ctowy, kwas (R,S)-[5-(X3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjano-3-fluorofenoksy]-(2-metylofenylo) octowy, oraz solwaty, w tym wodziany, i ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
  20. 20. Związek według zastrz. 11, którym jest:
    kwas (S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjano-3-fluorofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, oraz solwaty, w tym wodziany, i ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
  21. 21. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę CN,
    R2 oznacza grupę pirydylometoksylową, tienylometoksylową, 1,^^l^e^r^:z(^<^lioksolilometoksylową, pirydazynylometoksylową, izotiazolilometoksylową,
    R3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca, grupą trifluorometylową lub metylową r5 oznacza grupę karboksylową, jak również ich N-tlenki, estry, zwłaszcza metylowe, i farmaceutycznie akceptowalne sole.
    184 060
  22. 22. Związki według zastrz. 21, w którym R4 oznaczą grupę fenylową podstawioną przez grupę metylową trifluorometylową lub atomem chloru w położeniu orto do przyłączenia grupy fenylowej do reszty ugrupowania -CHR4R5.
  23. 23. Związki według zastrz. 21, w którym centrum chiralne związane z atomem węgla a do atomu tlenu w grupie -O-CHR4CO2H, ma konfigurację (S).
  24. 24. Związek według zastrz. 21, którym jest:
    kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-fluorofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-bromofenylo)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)octowy, kwas (S)-[2-cyj ano-5 -(4-pirydylometoksy)fenoksy] -(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-pirydazynylo-4-metoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(izotiazolilo-4-metoksy]fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-pirydylometoksy)fenoksy]fenylooctowy, oraz solwaty, w tym wodziany, i ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
  25. 25. Związek według zastrz. 21, którym jest:
    kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, oraz solwaty, w tym wodziany, i ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
  26. 26. Związek według zastrz. 21, którym jest kwas (S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, lub jego solwaty, w tym wodziany, i farmaceutycznie akceptowalne sole.
  27. 27. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę CN,
    R2 oznacza grupę pirydylometoksylową, tienylometoksylową, 1,3-benzodioksolilometoksylową,
    R3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca, grupą trifluorometylową lub metylową
    R5 oznacza grupę karboksylową, jak również ich N-tlenki, estry, zwłaszcza metylowe, i farmaceutycznie akceptowalne sole.
  28. 28. Związki według zastrz. 27, w którym R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę metylową trifluorometylową lub atomem chloru w położeniu orto do przyłączenia grupy fenylowej do reszty ugrupowania -CHR4R5.
  29. 29. Związki według zastrz. 27, w którym centrum chiralne związane z atomem węgla a do atomu tlenu w grupie -O-CHR4CO2H, ma konfigurację (S).
  30. 30. Związek według zastrz. 27, którym jest:
    kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]fenylooctowy, kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]fenylooctowy, kwasR,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-trójfluorometylofenylo)oetowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]-(2-metylofenylo)octowy, kwas (R,S)-[5-(1,3-benzodioksolilo-5-metoksy)-2-cyjanofenoksy]-(2-chlorofenylo)octowy, kwas (R,S)-(2-bromofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-(3-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy, kwas (R,S)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]fenylooctowy, oraz solwaty, w tym wodziany, i ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
  31. 31. Związek według zastrz. 27, którym jest:
    kwas (R,S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(4-pirydylometoksy)fenoksy]octowy, oraz jego solwaty, w tym wodziany, i farmaceutycznie akceptowalne sole.
  32. 32. Związek według zastrz. 27, którym jest: kwas (R)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy lub
    184 060 kwas (S)-(2-chlorofenylo)-[2-cyjano-5-(3-tienylometoksy)fenoksy]octowy lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
PL96321545A 1995-01-27 1996-01-22 Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny PL184060B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9501635.8A GB9501635D0 (en) 1995-01-27 1995-01-27 Chemical compounds
GBGB9504061.4A GB9504061D0 (en) 1995-03-01 1995-03-01 Chemical compounds
GBGB9509604.6A GB9509604D0 (en) 1995-05-11 1995-05-11 Chemical compounds
PCT/GB1996/000120 WO1996022978A1 (en) 1995-01-27 1996-01-22 Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321545A1 PL321545A1 (en) 1997-12-08
PL184060B1 true PL184060B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=27267564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321545A PL184060B1 (pl) 1995-01-27 1996-01-22 Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0805802B1 (pl)
JP (1) JP3901729B2 (pl)
KR (1) KR19980701690A (pl)
AT (1) ATE195516T1 (pl)
AU (1) AU706940B2 (pl)
BR (1) BR9606961A (pl)
CA (1) CA2211646C (pl)
CZ (1) CZ223697A3 (pl)
DE (1) DE69609812D1 (pl)
EA (1) EA000061B1 (pl)
FI (1) FI973111A (pl)
HU (1) HUP9801938A3 (pl)
IL (1) IL116907A0 (pl)
MX (1) MX9705649A (pl)
NO (1) NO973441L (pl)
NZ (1) NZ298853A (pl)
PL (1) PL184060B1 (pl)
WO (1) WO1996022978A1 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
CZ299741B6 (cs) 1997-09-26 2008-11-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Kombinace endotelinového antagonisty a RAS inhibitoru a její použití, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a zpusob výroby tohoto prostredku
DE19743142A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743143A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
AU3011299A (en) * 1998-03-23 1999-10-18 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
PL373000A1 (pl) * 2002-05-07 2005-08-08 Altana Pharma Ag Kombinacja inhibitora pompy protonowej i środka leczniczego do dróg oddechowych do leczenia chorób dróg oddechowych
CN1652822A (zh) * 2002-05-07 2005-08-10 奥坦纳医药公司 用于治疗气道病症的可逆质子泵抑制剂和气道治疗剂的新组合

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT617001E (pt) * 1993-03-19 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivados do acido fenoxifenilacetico

Also Published As

Publication number Publication date
AU4454196A (en) 1996-08-14
CA2211646C (en) 2008-09-09
IL116907A0 (en) 1996-05-14
EP0805802A1 (en) 1997-11-12
WO1996022978A1 (en) 1996-08-01
BR9606961A (pt) 1997-11-04
EA000061B1 (ru) 1998-04-30
FI973111A (fi) 1997-09-25
NZ298853A (en) 1998-07-28
FI973111A0 (fi) 1997-07-25
JP3901729B2 (ja) 2007-04-04
NO973441D0 (no) 1997-07-25
NO973441L (no) 1997-09-15
KR19980701690A (ko) 1998-06-25
PL321545A1 (en) 1997-12-08
DE69609812D1 (de) 2000-09-21
EP0805802B1 (en) 2000-08-16
ATE195516T1 (de) 2000-09-15
JPH10513158A (ja) 1998-12-15
HUP9801938A2 (hu) 1999-05-28
AU706940B2 (en) 1999-07-01
CZ223697A3 (en) 1997-12-17
EA199700147A1 (ru) 1997-12-30
CA2211646A1 (en) 1996-08-01
MX9705649A (es) 1998-07-31
HUP9801938A3 (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101616915B (zh) 调控激酶级联的组合物以及方法
JPS6341903B2 (pl)
UA44332C2 (uk) Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі
WO2014202528A1 (en) Olefin substituted oxindoles having ampk activity
JP2020509005A (ja) Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途
JPH0812649A (ja) 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物
JPH0987282A (ja) チアゾール誘導体
PL184060B1 (pl) Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny
JPH064624B2 (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギー及び抗炎症剤
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
US6048893A (en) Substituted phenyl compounds with a substituent having A 1,3-benzodioxole ring
JPS62126180A (ja) ７−アシルベンゾオキサジノン及びその誘導体並びにそれらの製法及びそれらを含有する薬剤
JPS63295566A (ja) キノキサリノン誘導体
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
JP4762551B2 (ja) インデノンカルボン酸誘導体ならびに糖尿病および脂質代謝異常を治療および予防するためのそれらの使用
CA2727911C (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
JPS6160656A (ja) ロイコトリエン拮抗剤
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP1098888A1 (fr) Derives de piperazinones et leurs applications
JP4176150B2 (ja) グルタミン酸放出阻害剤および新規化合物
JP3048698B2 (ja) アミジノ基置換芳香族化合物及びその塩
JPH0288560A (ja) １，２―ジヒドロ―３ｈ―インダゾール―３―オン誘導体、その製造法、ならびに該化合物を含有するロイコトリエン仲介疾患および医学的症状を治療するための製薬学的組成物
JP2588193B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体