PT617001E - Derivados do acido fenoxifenilacetico - Google Patents

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PT617001E
PT617001E PT94301728T PT94301728T PT617001E PT 617001 E PT617001 E PT 617001E PT 94301728 T PT94301728 T PT 94301728T PT 94301728 T PT94301728 T PT 94301728T PT 617001 E PT617001 E PT 617001E
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methylenedioxyphenyl
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propylbenzenesulfonyl
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William J Greenlee
Thomas F Walsh
Douglas J Pettibone
Prasun K Chakravarty
Ralph A Rivero
James R Tata
David L Williams
Scott W Bagley
Daljit S Dhanoa
Kenneth J Fitch
Theodore P Broten
Nancy Jo Kevin
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Merck & Co Inc
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Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO FENOXIFENIL AC ÉTICO"
SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento está relacionado com os antagonistas receptores de endotelina não-peptídicos representados pelo composto de Fórmula III, composições farmacêuticas contendo estes compostos, assim como terapias de combinação que incluem um composto do presente invento. Os compostos do presente invento são agentes terapêuticos particularmente úteis para o tratamento de asma, hipertensão, hipertensão pulmonar, arteriosclerose, falha cardíaca congestiva, falha renal, falha renal pós-isquémica, nefrotoxicidade à ciclosporina, vasoespasmos, restenose vascular, isquémia cerebral e cardíaca e outros estados isquémicos, enfarte do miocárdio, doença de Raynaud, hiperplasia prostática benigna, doenças inflamatórias dos intestinos, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, assim como outras doenças inflamatórias, ou choque endotóxico causado por ou associado com endotelina.
Este invento constitui também um método para antagonizar os receptores de endotelina num mamífero, incluindo seres humanos, que compreendem a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula III.
BASES DO INVENTO A endotelina é um peptídeo 21-aminoácido produzido por células endoteliais. O peptídeo é segregado não apenas por células endoteliais mas também por células epiteliais da traqueia ou a partir de células dos rins. A endotelina (ET-1) tem um potente efeito vasoconstritor. O efeito vasocronstritor é causado pela ligação da endotelina no seu receptor das células de músculo liso vascular.1'3 A endotelina-1 (ET-1) é um dos três peptídeos vasoconstritores potentes recentemente identificados que incluem também a endotelina-2 (ET-2) e a endotelina-3 (ET-3) cujas sequências diferem de ET-1 por dois e seis aminoácidos, respectivamente.4
Verificou-se que os níveis aumentados de endotelina no sangue dos doentes com hipertensão essencial, enfarte do miocárdio agudo, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud ou arterosclerose ou nos fluidos de lavagem do tracto respiratório de doentes com asma comparado com os níveis normais.
Um modelo experimental de vasoespasmo cerebral e um segundo modelo de falha renal aguda conduziram à conclusão de que a endotelina é um dos mediadores causando vasoespasmo cerebral seguindo uma hemorragia subaracnóide, e falha renal.9'10
Verificou-se também que a endotelina controla a libertação de muitas substâncias fisiológicas tais como a resina, peptídeo natriurético atrial, factor de relaxe derivado do endotélio (EDRF), tromboxano A2,14, prostaciclina, norepi-nefrina, angiotensina II e substância P11'16. Além disso, a endotelina causa con-tracção do músculo liso do tracto gastrointestinal e do músculo liso uterino17'19. A endotelina mostrou também promover o desenvolvimento das células de músculo liso vascular de ratazanas que iria sugerir uma possível relação à hipertrofia arterial.20
Os receptores de endotelina estão presentes em concentração elevada nos tecidos periféricos e também no sistema nervoso central, e a administração cerebral de endotelina mostrou induzir alterações de comportamento em animais, sugerindo que a endotelina pode desempenhar um papel importante no controle de funções neurais.21 A endotoxina mostrou promover a libertação de endotelina. Esta descoberta sugeriu que a endotelina é um mediador importante para as doenças induzidas por endotoxina.22'23
Um estudo mostrou que a ciclosporina adicionada à cultura de células renais, aumentava a secreção de endotelina24. Um outro estudo mostrou que a administração de ciclosporina a ratazanas, conduzia a uma diminuição na taxa de filtração glomerular e um aumento na pressão sanguínea, em associação com um aumento notável no nível de endotelina de circulação. Esta falha renal induzida por ciclosporina pode ser suprimida pela admnistração de anticorpos anti-endotelina . Estes estudos sugerem que a endotelina está significativamente envolvida na patogénese de doença renal induzida por ciclosporina.
Um estudo recente em. doentes com falha cardíaca congestiva demonstrou uma boa correlação entre os níveis elevados de endotelina no plasma e a gravidade da doença.26 A endotelina é uma substância endógena que induz directamente ou indirectamente (através da libertação controlada de várias outras substâncias endógenas) a contracção prolongada de músculos lisos vasculares ou não-vasculares. Pensa-se que o seu excesso de produção ou excesso de secreção seja um dos factores responsáveis pela hipertensão, hipertensão pulmonar, doença de -4-
Raynaud, asma bronquial, falha renal aguda, enfarte do miocárdio, angina de peito, arteriosclerose, vasoespasmo cerebral e enfarte cerebral. Ver A. M. Doherty., Endothelin: A New Challenge. J. Med. Chem., 35, 1493-1508 (1992).
Pensa-se que as substâncias que inibem especificamente a ligação de endotelina ao seu receptor bloqueiam os efeitos fisiológicos de endotelina e são úteis no tratamento de doentes com endotelina relativo a doenças.
Os novos compostos do presente invento são úteis como antagonistas de endotelina não-peptídicos, e não foram revelados em quaisquer patentes editadas ou aplicações de patentes publicadas. De entre as aplicações de patente publicadas revelando os compostos peptídicos cíclicos e lineares como antagonistas de endotelina encontram-se as seguintes: Fujisawa na Aplicação da Patente Europeia EP-457 195 Patent Cooperation Treaty (PCT) Aplicação Internacional N°. WO 93/10144, Banyu em EP-436 189 e 460 679, Immunopharmaceutics Inc. em WO 93/225580, Warner Lambert Co. WO 92/20706 e Takeda Chemical Ind. Em EP-528 312, EP-543 425, EP-547 317 e WO 91/13089.
Fujisawa revelou também dois compostos antagonistas de endotelina não peptídicos: derivados de antraquinona produzidos por um processo de fermentação usando Streptomyces sp.No. 89009 em EP-405 421 e Patente dos Estados Unidos da América No.5 187 195; e um derivado 4-fenoxifenol produzido por um processo de fermentação usando Penicillium citreonigrum F-12880 numa Aplicação da Patente do Reino Unido GB 2259450. Shionogi e Co. revelou também os compostos triterpeno antagonistas de endotelina não peptídicos que foram produzidos por um processo de fermentação usando Mvrica cerifera na patente WO 92/12991. -5-
De entre os compostos antagonistas de endotelina não-peptícos que são conhecidos na literatura de patentes encontram-se: 1) uma série de ácidos (l,4-quinolinoxi)metilbifenilcarboxílicos substituídos revelados por Roussel-Uclaf na Patente Europeia EP-498 723; 2) uma série de N-(4-pirimi-dinil)benzenossulfonamidas com diferentes padrões de substituição a partir de Hoffmann-La Roche publicada em EP-510 526 e EP-526 708; 3) uma série de naftalenossulfonamidas e benzenossulfonamidas reveladas por E.R. Squibb & Sons nas Patentes EP-558 258 e EP-569 193, respectivamente; 4) uma série de compostos representados por ácido 3-(3-indolilmetil)-l,4-diaza-2,5-dioxobiciclo-[4,3,0]nonano-9-carboxílico a partir de Immunopharmaceutics Inc. em WO 93/23404; 5) uma série de [l,2,4]tiadiazole substituído com um substituinte de iminosulfonilo a partir de Takeda Chemical Ind. Foi revelada em EP-562 599; e 6) uma série de derivados de indano e indeno a partir de Smith-Kline Beecham Corp. revelada em WO 93/08779.
REFERÊNCIAS 1. Nature, 332, 411-415 (1988). 2. FEBS Letters, 231,440-444 (1988). 3. Biochem. Biophys. Res. Commum. 154, 868-875 (1988). 4. TIPS, 13, 103-108, Março de 1992. 5. Japan J. Hypertension 12, 79 (1989). 6. J.Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990). -6- 7. J.Am.Med.Association, 264, 2868 (1990). 8. The Lancet, ii, 207 (1990) e The Lancet, ii, 747-748 (1989). 9. Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol. I, 73 (1989). 10. J.Clin.Invest.,83, 1762-1767(1989). 11. Biochem. Biophys. Res. Comm. 157. 1164-1168 (1988). 12. Biochem. Biophys. Res. Comm. 155. 167-172 (1989). 13. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85, 9797-9800 (1989). 14. J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, 589-592 (1989). 15. Jaipan. J. Hypertension 12. 76 (1989). 16. Neuroscience Letters, 102. 179-184 (1989). 17. FEBS Letters, 247, 337-340 (1989). 18:......Eur. J. Pharmacol. 154. 227-228 (1988). 19. B:;ochem. Biophys. Res. Commun., 159, 317-323 (1989). 20. Atherosclerosis, 78, 225-228 (1989). 21. Neuroscience Letters, 97, 276-279 (1989). -7- \ 22. Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 1220-1227 (1989). 23. Acta. Physiol. Scand, 137, 317-318 (1989). 24. Eur. J. Pharmacol., 180, 191-192 (1990). 25. Kidney Int. 37, 1487-1491 (1990). 26. Mayo Clinic Proc, 67, 719-724 (1992). O presente invento providencia um composto de Fórmula III:
X 2
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R3a e R3b são independentemente: (a) H, (t) F, Cl, Br ou I, (c) N02, -8-
(d) alquilo-(C]-C6), (e) OR7, (0 NHCO-(C[-C4)-alquilo, (g) NHCO-0(C,-C4)-alquilo, (h) 0-(CH2)m-0R7, (0 CONR^11, ou (i) COOR7; R1 e R2 nos átomos de carbono adjacentes estão ligados juntamente para formar uma estnitura de anel: A representa: (a) -Y-[C(R6)(R6)],-Y-, ou (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; m é 2, 3 ou 4, n é 0, 1 ou 2, s é 1 ou 2, Y é -O-, -S- e NR7 R4 e R5 s;ão independentemente: (a) H, (b) alquilo-(CrC6), (c) cicloalquilo-(C3-C7), -9- -9- (d) (e) CQ (g) (h) (i) F, Cl, Br, I, -NR7COOR", -so2nr7r“, -0-alquilo-(C r C4), -S(0)n-alquilo-(CrC4), ou -NHSO2R11; (a) H, ou (b) alquilo-(CrC4); (a) H, (b) alquilo-(CrC6), (c) fenilo, ou (d) benzilo; R9 e Rl0são independentemente: (a) H, (b) alquilo-(C]-C6) não substituído ou substituído com cicloalquilo-(C3-C7), (c) Cl, Br, F, I; (d) àlcoxi-(CrC6), ou (e) hidroxi-alquilo-(CrC(3); R11 é (a) alquilo-(Ci-C6), não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado a partir de um grupo consistindo de: i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -nh2, iv) -COOR7, ou V) -N[CH2CH2]2Q; (b) arilo, em que arilo é definido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(CrC4), ii) -0-alquilo(C|-C4), iii) -co[nr7]2, iv) F, Cl, Br ou I, V) -COOR7, vi) -NH2, vii) -NH[alquilo-(C,-C4)], viii) -N[alquilo-(CrC4)]2, ou ix) -CON[CH2CH2]2Q; (c) alquiI-(Ci-C4)-ariIo, em que arilo é como atrás definido, (d) cicloalquilo-(C3-C7), R7
I
R7 e R11 no mesmo átomo de azoto podem ligar-se juntamente para formar um anel seleccionado a partir de um grupo consistindo de: morfolinilo, piperazinilo, ou pirrolilo, ou Q é O, S ou -NR7; - 11 - \
(a) Η, (b) alquilo-(CrC6), em que alquilo é definido como não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de i) -OH, ii) -0-alquilo-(CrC4), iii) -0-cicloalquiIo-(CrC4), iv) -S(0)n-(CrC4)-alquilo, vi) -NR7-alquilo-(C,-C4), v) -NR7Rn, vi) -COOR7, vii) -CONHR7, viii) -OCOR1', ix) -CONR7R11, x) -CONR7Rn, xi) -NR7COOR“, xii) -C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH), ou xiii) -S02NR7Rn, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7Ru, (f) ........-C0NR7C02R7; (£) -C(R‘XOH)-C(R‘)(R7)(OH), ou (h) -C0NHS02Ru, (i) -S02NR7Rn, 0) -nr7so2nr7r", (k) -CO-aminoácido, em que o aminoácido é definido como um L- ou D-aminoácido seleccionado a partir de um grupo consistindo de - 12-
Ala, Ile, Fen, Asp, Pro e Vai e que pode ser substituído também como um éster de alquilo-(Ci-C6) ou uma amida, ou R7
X é -0-; (a) -C02H, (b) -co2r13, (c) -CONH-(tetrazol-5-ilo), (d) -CONHS02-arilo, em que arilo é defmido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: ί i) alquilo-(CrC4), ii) -0-alquilo-(C i -C4), iii) -conr7r", iv) F, Cl, Br ou I, V) -COOR7, vi) -nh2, vii) -NH[alquilo(CrC4)], viii) -N[alquilo(Ci-C4)]2, ou ix) -fenilo; (e) -CONHS02-alquilo-(CrCg), em que alquilo não é substituído ou é substituído como defmido em R4(b), (i) -CONHS02-heteroarilo, em que heteroarilo é definido como carbazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo, - 13-
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, purinilo, ou quinolinilo, que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquiIo-(Ci-C4), ii) -0-alquilo-(CrC4), iii) -CONR7Rn, iv) F, Cl, Br ou I, v) -COOR7, vi) -NR7CONR7Ru, e vii) -NR7COOR"; (g) -tetrazol-5-ilo; e R13 é: alquilo-(Ci-C4).
Uma subclasse dos compostos de Fórmula III são os compostos de
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 e R2 tomados juntamente formam o anel de estrutura:
A representa: (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y-, ou (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s é 1 ou 2; Y é -0-; R3a é: (a) H, (b) F, Cl, Br, ou I, (c) alquilo-(C|-C6), (d) -OR7, (e) -0-(CH2)m-0R7, (f) -CONR7Ru, ou (g) -COOR7; m é 2, 3 ou 4; R4 e R5 são independentemente: (a) H, (b) alquilo-(CrC6), (c:) cicloalquilo-(C3-C7), (d) F, Cl, Br ou I, - 15 - (e) -nr7coor“, (0 -so2nr7r“, (g) -0-alquilo-(C i -C4), (10 -S(0)n-alquilo-(CrC4), ou (i) -NHS02R“; n é Ο, 1 ou 2, R6 é: (a) H, ou (b) alquilo-(CrC4); R7 é: (a) H, (b) alquilo-(CrC6), (c) fenilo, ou (d) benzilo; R9 é (a) H, (b) alquilo-(CrC6), não substituído ou substituído com cicloalquilo-(C3-C7), ...................(c) Cl, Br, F, I, ....... - - (á) alcoxi-(CrC6), ou (e) hidroxi-alquilo^Q-Ce); R11 é (a) alquilo-(C[-C6), não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado a partir de um grupo consistindo de: - 16-
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -nh2, iv) —COOR7, ou V) -N[CH2CH2]2Q; (b) arilo, em que arilo é definido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(CrC4), ϋ) -0-alquilo-(CrC4), iii) -CO[NR7]2, iv) F, Cl, Br ou I, V) -COOR7, vi) -nh2, vii) -NH[alquilo-(C,-C4)], viii) -N[alquilo-(CrC4)]2, ou ix) -CON[CH2CH2]2Q; (c) (d) alquilo-(C|-C4)-arilo, em que arilo é como atrás definido, cicloalquilo-(C3-C7),
R7 I
(c) R7 e R11 no mesmo átomo de azoto podem ligar-se juntamente para formar um anel seleccionado a partir de um grupo consistindo de: morfolinilo, piperazinilo, ou pirrolilo, ou Q é O, S ou -NR7; - 17- (a) Η, (b) alquilo-(CrC6), em que alquilo édefinido como não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) -OH, ii) -0-alquilo-(CrC4), iii) -0-cicloalquilo-(CrC4), iv) -S(0)n-(CrC4)-alquilo, iv) -NR7-alquilo-(C rC4), v) -NR7Rn, vi) -COOR7, vii) -CONHR7, viii) -OCOR11, ix) -CONR7R", x) -NR7CONR7Rn, xi) -NR7COOR11, xii) -C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH), ou xiii) -S02NR7Ru, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) · -CONR7R", ........ (f) -C0NR7C02R7, (g) -C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH), ou (h) -C0NHS02R", (i) -S02NR7R", G) -nr7so2nr7rm, (k) -CO-aminoácido, em que o aminoácido é definido como um L- ou D-aminoácido seleccionado a partir de um grupo consistindo de Ala, Ile, Fen, Asp, Pro e Vai e que pode ser substituído também como um éster de alquilo-(CrC6) ou uma amida, ou
-O-; -NR7-, ou -ligação simples; -C02H, -co2r'3, -CONH-(tetrazol-5-ilo), -CONHS02-arilo, em que arilo é definido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(CrC4), ii) -0-alquilo-(Ci-C4), _ iii).......-CONR7R", ............. iv) F, Cl, Br ou I. v) -COOR7, vi) -NH2, vii) -NH[alquilo-(C,-C4)], viii) -N[alquilo-(CrC4)]2, ou ix) -fenilo; - 19-
(e) -CONHS02-alquilo-(Ci-Cg), em que alquilo não é substituído ou é substituído como definido em R4(b), (f) -CONHS02-heteroarilo, em que heteroarilo é definido como carba-zolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, puri-nilo, ou quinolinilo, que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(CrC4), ii) -0-alquilo-(C|-C4), iii) -CONR7R", iv) F, Cl, Broul, v) -COOR7, vi) -NR7CONR7Rn,e vii) -NR7COOR",ou (g) -tetrazol-5-ilo; e R13 é: alquilo-(C|-C4).
Uma concretização dos compostos de acordo com o presente invento é: ácidò 2-[(2,6-diprõpil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(3,4-etilenodioxifenil)acético; ácido 2-:[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(3,4-metilenodioxifenil)acético; ácido 2-|[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-(3,4-metilenodioxifenil)acético ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(l,2-dihidroxietil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2 -[(2,6-dipropil-4-(l-hidroxipentil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2--[(4-carboxi-2,6-dipropil)fenoxi]-2-[3,4-metilenodioxifenil]acético; (N-4-t-butilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(benzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-fenilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifeniI)acetamida; N-(4-clorobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-m£:tilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(5-iso-butiltienil-2-sulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; -21 - -21 -
N-(4-di:metilaminobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-metilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-metoxicarbonilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4-me tilenodioxifenil)acetamida; N-(2-clorobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(3-clorobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(dans:ilsuIfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(8-qumolinossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-t-butilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilencdioxifenil)acetamida; ......... N-(benzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-fer>ilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-clorobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-metilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(5-isobutiltienil-2-sulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-m<;toxibenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-diinetilaminobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-me:tilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-metoxicarbonilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-clorobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilènc diòxi feni l)acetamida; N-(3-clorobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(dansilsulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida; N-(8-quinolinossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(8-quinolinossulfonil)-2-(4-carboxamido-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metiIenodioxifenil)acetamida; ácido a-(4-carbometoxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; N-(4-/5O-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carbometoxi-2-i7-propilfenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida;
Sal de potássio de N-(4-/5o-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-«-propilfeno-xi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida; ácido a-(2-/so-butil-4-carbometoxifenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; N-(4-wo-propilbenzeiiossulfonil)-a-(2-/íO-butil-4-carbometoxifenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; N-(4-/5O-propilbenzenossulfonil)-a-(2-z50-butil-4-carboxifenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; N-(4-z'50-propilbenzenossulfonil)-a-(2-n-propil-4-carboxamidofenoxi)-3,4- metilenòdioxifénilácetamida; N-(4-z'50-propilbenzenossulfonil)-a-(2-zz-propil-4-hidroximetilfenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; ácido cx-(2-zz-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; -24- N-(4-/s<>-propilbenzenossulfonil)-a-(2-«-propilfenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; ácido a-(2-(2-hidroxietil)fenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; ácido a-(4-hidroximetil-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; ácido a -(4-(2-hidroxietil)-2-«-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; f' : N-(4-/5c>-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carbometoxi-2-«-propilfenoxi)-2-(5- metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5c-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/íc-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(4-/5O-propilbenzenossulfonil)carbo- xamido)-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; r: N-(4-/5,c-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxamido-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi- 3,4-metilenodioxifetiil)acetamida; N-(4-/ío-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-metilcarboxamido)-2-propilfenoxi)-2- (5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-2-hidroxietilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/ío-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-morfolinilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; -25-
N-(4-/j.9-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-3-metilbutilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5c9-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-carboximetilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-z'50-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(L-Ala-Oet)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-z>s,(?-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-2-etoxicarboniletilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5<?-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(L-Ala)carboxamido)-2-propilfenoxi)- 2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-Ao-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-2-carboxietilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/50-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-3-hidroxipropilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/s£>-propilbenzenossulfoniI)-2-(4-(N-tetrazolil-5-carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5o-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-3-(morfolin-4-il)propilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5£>-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/sc>-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(D-Ala)carboxamido)-2-propilfenoxi)- 2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5,c-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(3-carboximetilpropil)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-Ac-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(3-carboxipropil)carboxamido)-2-«- propilfe:ooxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetaTnida; ácido a-(2-/j-propil-4-metilaminossulfonilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; sal de potássio de N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-a-(2-«-propil-4-metilaminos-sulfonilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida;
Exemplos preferidos dos compostos deste invento são: sal dipoitássico de N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-rt-propilfeno-xi)-3,4-rnetilenodioxifenilacetamida; N-(8-quinolinossulfonil)-2-(4-carboxamido-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-dimetilamiriobeiizéhóssulfonil)-2-(4-cárbòxi-2-«-propilfenoxi)-2-(3,4- metilencdioxifenil)acetamida.
Os substituintes de alquilo atrás referidos representam hidrocarbo-netos de cadeia linear e ramificada do comprimento especificado tal como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, etc.
Os substituintes de alquenilo representam grupos alquilo como atrás descritos que são modificados de modo que cada um contenha uma ligação dupla carbono carbono tal como vinilo, alilo e 2-butenilo.
Cicloalquilo representa anéis compostos de 3 a 8 grupos de metileno, cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído com outros substituintes hidrocarboneto, e incluem por exemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo e 4-metilciclohexilo. O substituinte alcoxi representa um grupo alquilo como atrás descrito ligado através de uma ponte de oxigénio. O heteroarilo é definido como carbazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, purinilo ou quinolinilo.
Apesar dos esquemas reaccionais abaixo descritos serem razoavelmente gerais, será compreendido pelas pessoas experientes no domínio de síntese orgânica que um ou mais grupos funcionais presentes num dado composto de Fórmula III pode tomar a molécula incompatível com uma dada sequência sintética. Num tal caso pode ser utilizada uma via sintética alternativa, uma alteração da OTdem de passos, ou uma estratégia de protecção e desprotecção. Em todos os casos as condições de reacção particulares, incluindo reagentes, solvente, temperatura e tempo, devem ser escolhidas de modo que sejam consistentes com a natureza da função presente na molécula.
Os compostos de Fórmula III podem ser sintetizados usando as reacções; e técnicas descritas para a síntese dos componentes não-heterocíclicos na aplicação da patente W091/11999 (Merck & Co.; publicada em 22 de Agosto de 1991 de acordo com Patent Cooperation Treaty) e também na Patente dos -28-
Estados Unidos da América 5 177 095 (Merck & Co.; 5 de Janeiro, 1993).
Os esquemas reaccionais abaixo descritos foram generalizados por simplicidade. Também deve ser compreendido que nos esquemas abaixo generalizados, excepto quando especificado de outra forma no texto, os grupos alquilo e arilo representam derivados não funcionais ou funcionais como atrás descritos. O grupo que sai Q presente nos agentes alquilantes é ou cloro, bromo, iodo, metanosulfonato, p-toluenossulfonato ou triflato.
Esquema 1
XH Ar 1 1 3
• Ar III, V or vi Q= Cl.Br, I, OMs.OTsou QTf
Z1 = um precursor para Z -29-
Mais especificamente, os compostos de Fórmula III podem ser sintetizados como delineado no Esquema 1. Pode fazer-se reagir o composto substituído 1 com o agente alquilante 2 num solvente apropriado tal como álcoois (metanol, etanol, isopropanol e semelhantes), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF) e acetona na presença de um sal de metal alcalino tal como alcóxidos, carbonatos, hidróxidos e hidretos, ou bases orgânicas tais como trialquilaminas ou alquillítio para se obter o composto 3. O grupo Z1 presente no composto 3 pode depois também ser transformado para se obterem os compostos apropriados de Fórmula III.
Em geral, o agente alquilante 2 pode ser preparado usando métodos e técnicas delineadas na Patente dos Estados Unidos da América 5 177 095. Mais especificamente, o composto 2 (onde Z1 é COOR e Q é Br) pode ser sintetizado a partir de ácidos arilacético substituídos 4 como delineado no Esquema 2. O ácido arilacético substituído 4 é convertido no correspondente éster quer por refluxo do ácido num álcool apropriado na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfurico concentrado, ou usando outros métodos convencionais de esterifícação. O éster resultante é depois levado a refluxo em tetracloreto de carbono com N-bromosuccinimida e uma quantidade catalítica de um radical iniciador (por exemplo, AIBN ou benzoílperóxido) para se obter o éster do ácido 2-bromo-arilacético 5.
Esquema 2
Ar COOH 1. ROH, H+ 2. NBS, AIBN CCI4
Br
5
COOR á
Altemativamente, o éster 5 também pode ser preparado a partir de aldeídos de arilo apropriados (Esquema 3). Pode fazer-se reagir o aldeído 6 com cianeto de trimetilsililo e quantidades catalíticas de KCN e 18-coroa-6 para se obter a correspondente trimetilsilil cianohidrina 7, que por tratamento posterior com o HCL gasoso e álcool obtém-se o éster 2-hidroxi 8. O éster 8 é tratado com trifenilfosfma e tetrabrometo de carbono em cloreto de metileno para dar os derivados 2-bromoarilacetato 5.
Esquema 3 a OTMS a 1 OH b I c Br Ar—CHO JL Ar CN ^ Z Ar ^ COOEt & Ar^ 5 COOEt O Esquema 4 descreve uma síntese típica de a-bromoarilacetatos, 30 e 32 contendo metilenodioxi substituído apropriadamente ou anéis de 1,4-dioxano O derivado catecol substituído 27 é tratado com um dibrometo apropriado (onde m é 1 ou 2) na presença de carbonato de césio em dimetilformamida para se obter 28. O tratamento de 28 com DIBALH origina o aldeído 29 que é depois transformado no brometo de alquilo desejado como descrito. - 31 -
COOMe a
HO
R 3a 27
O (CH2)m O
C
a. Br-(CH2)m-Br, Cs2C03. DMF b. DIBALH.tolueno c. (i) CHCI3i KOH, DMF, 0°C;·(«> NaOH, DMê / H20, (iii) HCI / MeOH; (iv) CBr4/Ph3P. CH2CI2; d. NBS, AIBN, CCI4
Br
COOMe 32
As reacções são efectuadas num solvente apropriado aos reagentes e materiais utilizados e adequadas à transformação a ser efectuada. É de compreender por pessoas experientes no domínio de síntese orgânica que a funcionalidade presente no heterociclo e nos reagentes a ser utilizados deve ser consisteni:e com as transformações químicas a ser realizadas. Dependendo daç reacções e das técnicas utilizadas, os rendimentos óptimos podem requerer -32- variação da ordem dos passos sintéticos ou uso de grupos de protecção seguido por desprotecção.
Os compostos úteis no novo método de tratamento deste invento formam sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos e bases que estão também dentro do âmbito do invento. Tais sais incluem os sais de amónio, os sais de metal alcalino como sódio e potássio, os sais de metal alcalino-terrosos como os sais de cálcio e magnésio, os sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, sais com aminoácidos como arginina, lisina, e semelhantes. Os sais com ácidos orgânicos e inorgânicos também podem ser preparados, por exemplo com HC1, HBr, H2S04, H3PO4, metanosulfónico, toluenossulfónico, maleico, fumárico, cânforasulfónico.
Os sais podem ser formados por métodos convencionais, tais como por reacção das formas de ácido livre ou base livre do produto com um ou mais equivalentes da base ou ácido apropriados num solvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou num solvente tal como água em que é depois removido ao vácuo ou por secagem por arrefecimento ou por troca dos catiões de um sal existente para outro catião numa resina de troca iónica adequada.
De notar que os compostos de Fórmula geral III neste invento podem ser derivados em grupos funcionais para se obter derivados de pró-drogas que são capazes de conversão em relação aòs compostos análogos in vivo. O conceito de administração pró-droga tem sido revisto extensivamente (por exemplo .A.A.Sinkula em Annual Reports in Medicinal Chemistrv, Vol. 10, R.V. Heinzelrnan, Ed., Academic Press, New York London, 1975, Ch. 31, páginas 306-326, H.Ferres, Drugs of Today. Vol. 19, 499-538 (1983) e J. Med. Chem., 18, 172 (1975)). Exemplos dstas pró-drogas incluem os derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente frágeis, tais como (por exemplo ésteres de metilo ou de etilo), arilo (por exemplo ésteres de 5-indanilo), alquenilo (por exemplo ésteres de vinilo), alcoxialquilo (por exemplo ésteres de metoximetilo), alquiltioalquilo (por exemplo ésteres de metiltiometilo), alcanoíloxialquilo (por exemplo ésteres de pivaloíloximetilo), e ésteres de aminoetilo substituído ou não substituído (por exemplo ésteres de 2-dimetilaminoetilo). Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula geral III, semelhante aos ésteres metabolicamente frágeis, que são capazes de produzir os compostos análogos de Fórmula geral III ao vivo, estão dentro do âmbito deste invento.
Será também apreciado que a maioria de compostos de Fórmula geral III aqui reivindicados são assimétricos e são produzidos como misturas racémicas de enantiómeros e que ambos os compostos racémicos e os enantiómeros individuais resolvidos são considerados estar dentro do âmbito deste invento. Os compostos racémicos deste invento podem ser resolvidos para se obter os enantiómeros individuais utilizando os métodos conhecidos por pessoas experientes no domínio de síntese orgânica. Por exemplo, os sais diastereoisoméricos, ésteres ou imidas podem ser obtidos a partir de um composto racémico de Fórmula geral III e uma amina opticamente adequada, aminoácido, álcool ou semelhante. Os sais diastereoisoméricos, ésteres ou imidas são separados e purificados, os enantiómeros opticamente activos são regenerados e o enantiómero preferido é o isómero mais potente. Os enantiómeros resolvidos dos compostos dé Fórmula geral III, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas pró-droga estão também incluídos dentro do âmbito deste invento. A endotelina (ET-1), e os dois peptídeos bioactivos relativos próximos, ET-2 e ET-3, são largamente distribuídos em tecidos de mamífero, e podem induzir várias respostas biológicas em tecidos não-vas cu lares assim como tecidos vasculares por ligação de pelo menos dois subtipos de receptor de endotelina distintos. Em adição ao músculo liso cardiovascular, os pontos neural e atrial, receptores de endotelina também podem ser encontrados em tecidos gastrointestinal, rins, pulmão, urogenital, uteral e placenta. A endotelina é um peptideo vasoconstritor potente e desempeha assim um papel ao vivo em homeostase de pressão arterial-volume. Não só a resistência vascular periférica, mas também coronária, é aumentada por endotelina; a saída cardíaca é diminuída, enquanto que a actividade de renina no plasma é aumentada. Existe uma redução no fluxo sanguíneo renal e taxa de filtração glomerular, enquanto foram elevados os níveis de factor natriurético atrial, vasopressina e aldosterona.
Também é considerado, de acordo com o presente invento, que os antagonistas para o receptor de endotelina podem ser úteis na prevenção ou redução de restenose subsequente à denudação seguindo-se à angioplastia. Tais resultados de desnudação em espessamento da mioíntima que se segue a angioplastia, devido à libertação de endotelina aumentada. A endotelina actua como um factor de crescimento em relação ao músculo liso e células fibroblásticas, e possivelmente também outros tipos de células. A endotelina é também um neuropeptídeo, actuando na pituitária posterior, onde se modula a libertação das hormonas neurosecretoras vasopressina e oxitocina. A endotelina libertada da pituitária posterior actua também como uma hormona de circulação, com uma grande gama de acção como atrás descrito. Isto inclui efeitos no sistema endócrino, em especial glãdulas adrenal. A endotelina aumenta os níveis de epinefrina no plasma.
Consequentemente, os novos compostos do presente invento, que -35- são antagonistas receptores de endotelina, têm utilidade terapêutica na prevenção, diminuição ou modulação dos vários efeitos fisiológicos de endotelina atrás discutidos, por acesso de bloqueamento total ou parcial de endotelina no seu receptor.
Ensaios de Ligação Receptor de Endotelina A ligação dos novos compostos deste invento ao receptor de endotelina foi determinado de acordo com o ensaio descrito em detalhe imediatamente abaixo. E semelhante ao ensaio descrito em Ambar e colab. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 158. 195-201; e Khoog e colab. (1989) FEBS Letters. 253. 199-202.
As endotelinas (Ets) têm um potente número de efeitos numa variedade de células, e exercem a sua acção por interacção com os os receptores específicos presentes nas membranas da célula. Os compostos descritos no presente invento actuam como antagonistas de ET nos receptores. Com o fim de identificar os antagonistas de ET e determinar a sua eficácea in vitro, foram estabelecidos os seguintes três ensaios de receptor ligando.
Ensaio de ligação receptor usando preparação da membrana aorta de vaca:
Foram obtidas aortas torácicas a'partir de vacas mortas e levadas para o laboratório através de gelo arrefecido. Foi removida a adventícia, e a aorta foi aberta ao longo do comprimento. A superfície lumenal do tecido foi esfregada com tecido para remover a camada endotelial. O tecido foi triturado num triturador de carne e suspenso em solução arrefecida em gelo de 0,25M de sucrose, 5mM de tris-HCl, pH=7,4 contendo 0,5mg/mL de leupeptina e 7mg/mL de pepstatina a O tecido foi homogeneizado duas vezes e depois centrifugado durante 10 minutos a 750xg a 4°C. A camada sobrenadante foi filtrada através de um tecido e centrifugada outra vez durante 30 minutos a 48 000 xg a 4°C. A pastilha assim obtida foi suspensa outra vez na solução tampão atrás descrita (incluindo os inibidores de protease), e as partes alíquotas foram rapidamente congeladas e guardadas a -70°C até serem usadas. As membranas foram diluídas em 50mM Kpi, 5mM de EDTA com pH de 7,5 contendo 0,01% de albumina no soro humano. Os ensaios foram feitos em triplicado. Os compostos teste e ΙΟΟρΜ [125I]-endotelina-l (2000-2200 Ci/mmole, obtidos a partir de New England Nuclear ou Amersham) foram colocados num tubo contendo este tampão, e as membranas atrás preparadas foram por fim adicionadas. As amostras foram incubadas durante ôOminutos a 37°C. No fim desta incubação, as amostras foram filtradas sobre filtros de fibra de vidro pré-humedecidos (com 2% de BSA em água) e lavadas com 150mM de NaCl, 0,1% de BSA. Os filtros foram ensaiados para radioactividade de I num contador gama. A ligação não deslocada de [l25I]-endotelina-l é medida na presença de endotelina-1 não marcada ΙΟΟηΜ. [A endotelina-1 (ET-1) foi obtida a partir de Peptides International (Loisville, KY). A 125I-ET-1 (2000Ci/mMol) foi obtida a partir de Amersham (Arlington Heights, IL)]. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não deslocável. A concentração inibidora (IC50) que dá 50% de deslocamento da ligação específica total [125I]-endotelina-l foi apresentada como uma medida da eficácea destes compostos como antagonistas de ET.
Ensaio de ligação receptor usando preparação de membrana hipocampal de ratos:
Foram obtidos ratos hippocampi a partir de ratos Sprague-Dawley macho recentemente sacrificados e colocados em sucrose 0,25 M arrefecida em gelo, tris-HCl 5mM, pH=7,4 contendo 0,5 mg/mL de leupeptina, 5 mg/mL de pepstatina A.Os hipocampi foram pesados e colocados num homogeneizador Dounce com 25 volumes de tampão sucrose arrefecido em gelo (peso -37- humedecido para volume) na presença de inibidores de protease. Os hippocampi foram homogeneizados usando um homogeneízador de Dounce (vidro-vidro) com pilão de tipo A, com homogeneízador em gelo. O tecido homogenado foi centrifugado a 750x g durante 10 minutos a 4°C. A camada sobrenadante foi filtrada através de tecido humedecido, e centrifugado outra vez a 48 000 x g durante 30 minutos a 4°C. As pastilhas foram suspensas outra vez em tampão de sucrose com inibidores de protease. Partes alíquotas desta preparação foram congeladas rapidamente e guardadas a -70°C até serem usadas. As membranas foram diluídas em Kpi 50 mM, EDTA 5 mM de pH=7,5 contendo 0,01% de albumina de soro humano. Os ensaios foram feitos em triplicado. Os compostos teste e 25 pM [l25I]-endotelina-l (2000-2200 Ci/mmole, obtido a partir de New England Nuclear ou Amersham) foram colocados num tubo contendo este tampão, e as membranas atrás preparadas foram adicionadas no fim. As amostras foram incubadas durante 60 minutos a 37°C. No fim desta incubação, as amostras foram filtradas sobre camadas de filtro de fibra de vidro (com 2% de BSA em água) e lavadas com NaCl 150 mM, 0,1% de BSA. Os filtros foram ensaiados para radioactividade 125I num contador γ. A ligação não deslocável da [125I]-endotelina-1 é medida na presença de de endotelina-1 não marcada 100 nM [A Endotelina-1 (ET-1) foi obtida a partir de Peptides International (Louisville, KY). l25I-ET-l (2000 Ci/mMol) foi obtida a partir de Amersham (Arlington Heights, IL)]. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não deslocável. A concentração de inibição (IC50) que dá 50 % de deslocamento da ligação total específica de [I25I]-endotelina-l foi apresentada como uma medida da eficácea destes compostos como antagonistas de endotelina.
Ensaio de ligação receptor usando receptores de ET humano clonados expresso em Células de Ovário de Hamsters Chineses
Ambos os subtipos de receptor de endotelina foram clonados a -38- partir de uma biblioteca de cDNA humano e foram expressos individualmente em células de Ovários de Hamsters Chineses. As células foram colhidas por adição de NaCl 126 mM, KC1 5 mM, EDTA 2 mM, NaH2P04 1 mM, glucose 15 mM, tris/HEPES mM com pH=7,4. As células foram centrifiigadas a 250 x g durante 5 minutos. A camada sobrenadante foi aspirada, e as células foram suspensas outra vez em Kpi 50 mM, EDTA 5 mM de pH=7,5 contendo 0,01% de albumina de soro humano. Os ensaios foram feitos em triplicado. Os compostos teste e [ I]-endotelina-1 25-100 pM(2000-2200 Ci/mmole, obtidos a partir de New England Nuclear ou Amersham) foram colocados num tubo contendo Kpi 50 mM, EDTA 5mM de pH=7,5 contendo 0,01% de albumina de soro humano, e as células atrás preparadas foram adicionadas no fim. As amostras foram incubadas durante 60 minutos a 37°C. No fim desta incubação, as amostras foram filtradas sobre camadas de filtro de fibra de vidro pré-humedecidas (com 2% de BSA em água) e lavadas com NaCl 150 mM, 0,1% de BSA.
Os filtros foramensaiados para a radioactividade l25I num contador γ. A ligação não deslocável de [125I]-endotelina-l é medida na presença de endotelina-1 não marcada 100 nM [A Endotelina-1 (ET-1) foi obtida a partir de Peptides International (Louisville, KY). A 125I-ET-1 (2000 Ci/mMol) foi obtida a partir de Amersham (Arlington Heights, IL)]. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não deslocalizável. A concentração de inibição (IC50) que dá 50% de deslocamento da ligação específica total da [ I]-endotelina-1 foi apresentada como uma medida da eficácia dos compostos como antagonistas de endotelina.
Os ensaios de ligação atrás descritos foram usados para avaliar a potência de interacção de compostos representativos do invento com receptores de endotelina. Para determinar se estes compostos eram antagonistas de endotelina, foram realizados os ensaios que medem a capacidade dos compostos -39- para inibir a hidrólise de fosfatididilinositol estimulada por endotelina. O útero de ratazanas contém predominantemente um dos subtipos conhecidos de receptor de endotelina (ETA).
Ensaios de hidrólise de fosfatidilinositol usando camadas uterinas de ratazanas:
As ratazanas fêmea Sprague-Dawley preparadas com dietil-estilbestrol foram sacrificadas e os seus úteros foram recolhidos, dissecados de tecido gordo e de ligação e triturados. O tecido triturado foi adicionado a NaCl 127 mM, NaHCOs 25 mM, Glucose 10 mM, KC1 2,5 mM, KH2PO4, MgSC>4 1,2 mM, Ca CI2 1,8 mM oxigenado (95% de O2, 5% de C02). Ao tecido triturado, foi adicionado 1,2 mM myo-[JH]-inositol (Amersham). O triturado foi incubado 90 minutos a 37°C, com oxigenação constante. Depois da incubação, o tecido triturado carregado foi lavado cinco vezes com o mesmo tampão oxigenado para remover o excesso de inositol marcado radioactivamente. O tecido triturado foi suspenso outra vez no tampão anterior, contendo LiCl 10 mM, repartido em partes alíquotas em tubos, e foi adicionado endotelina-1 3nM com e sem compostos teste para iniciar o ensaio. Os ensaios foram feitos em quadriplicado. As amostras foram incubadas a 37°C sob borbulhar de O2 num banho de água coberto durante 30 minutos. A reacção foi interrompida por adição de ácido tricloroacético até 6% de concentração. As amostras foram submetidas a sonómetro durante 10 minutos, centrifUgadas 20 minutos, e depois o ácido tricloroacético foi extraído com água-éter etílico saturado. Uma parte alíquota de cada amostra foi neutralizada e diluída por adição de tris-HCl 50 mM de pH=7,4. Uma parte alíquota de 100 mL desta solução foi ensaiada para radioactividade num conuador β. A amostra neutralizada diluída foi aplicada a colunas Dowex de formato l x 8, lavada com água, depois lavada com formato de amónio 60 mM e tetraboraío de sódio 5 mM. As amostras foram eluídas com formato de amónio 200 mM e tetraborato de sódio 5 mM. A radioactividade de cada amostra eluída -40- \ foi medida num contador β. A radioactividade foi normalizada por divisão da radioactividade em amostra de pós coluna por radioactividade em amostra de pré-coluna. Os valores controlo (100% estimulados) são valores na presença de endotelina menos os valores na ausência de endotelina (basal). Os valores de amostra teste são os valores na presença de endotelina e amostra teste menos basal. A concentração de inibição (IC50) é a concentração do composto teste necessária para dar uma actividade de amostra de 50% do valor controle. A Sarafotoxina S6c é um membro da família de endotelina que liga de preferência a um dos subtipos receptores de endotelina conhecidos (ETB).
Ensaios de hidrólise de fosfatidilinositl usando camadas de pulmão de ratazanas:
Foram sacrificadas ratazanas-macho Sprague-Dawley e foram retirados os seus pulmões, dissecados de tecido gordo e de ligação e triturados. O tecido triturado foi adicionado a uma mistura oxigenada(95% de 02, 5% de C02) NaCl 127 mM, NaHC03, glucose 10 mM, KC1 2,5 mM, KH2P04 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, CaCl2 1,8 mM. Ao tecido triturado, foi adicionado mio-[3H]-inositol 1,2 μΜ. O triturado foi incubado durante 60 minutos a 37°C, com oxigenação constante. Depois da incubação, todo o tecido triturado foi lavado cinco vezes com o mesmo tampão oxigenado para remover o excesso de inositol marcado radioactivamente. O tecido triturado foi suspenso outra vez no tampão anterior, contendo LiCl 10 mM, e repartido em partes alíquotas em tubos, e foi adicionado sarafotoxina S6c 3 nM com e sem compostos teste para iniciar 0 ensaio. Os ensaios foram repetidos quatro vezes. As amostras foram incubadas a 37°C fazendo borbulhar 02 num banho de água coberto durante 30 minutos. A reacção foi interrompida por adição de 0,5 mL de ácido tricloroacético a 18% até uma concentração de 6%. As amostras foram submetidas a sonómetro durante 10 -41 -
minutos, centrifugadas 20 minutos, e depois o ácido tricloroacético foi extraído com água-éter etílico saturado. Uma parte alíquota de cada amostra foi neutralizada e diluída por adição de tris-HCl 50 mM de pH=7,4. Uma parte alíquota de 100 mL desta solução foi ensaiada para radioactividade num contador β. A amostra neutralizada diluída foi aplicada a colunas Dowex de formato 1 x 8, lavada com água, depois lavada com formato de amónio 60 mM e tetraborato de sódio 5 mM. As amostras foram eluídas com formato de amónio 200 mM e tetraborato de sódio 5 mM. A radioactividade de cada amostra eluída foi medida num contador β. A radioactividade foi normalizada por divisão da radioactividade em amostra de pós-coluna por radioactividade em amostra de pré-coluna. Os valores controlo (100% estimulados) são valores na presença de endotelina menos os valores na ausência de endotelina (basal). Os valores de amostra teste são os valores na presença de endotelina e amostra teste menos basal. A concentração de inibição (IC50) é a concentração do composto teste necessária para dar uma actividade de amostra de 50% do valor controle.
Ensaios de hidrólise de fosfatidilinositol usando receptores de endotelina humana clonados expressos em células de Ovários de Hamsters Chineses:
Os receptores de endotelina de ambos os subtipos receptores foram clonados a partir de uma biblioteca de cDNA e foram expressos individualmente em células de Ovários de Hamsters Chineses. As células foram carregadas durante a noite pela adição de mio-[3H]-inositol 1,2 μΜ ao seu meio de crescimento. As células foram colhidas por adição de NaCl 126 mM, KC1 5 mM, EDTA 2 mM, NaH2P04 1 mM, glucose 15 mM, tris/HEPES 10 mM de pH=7,4. As células foram lavadas cinco vezes por centrifugação a 250 x g durante 5 minutos para remover o excesso de inositol marcado radioactivamente. A camada sobrenadante foi aspirada e as células foram suspensas novamente no mesmo -42-
tampão oxigenado (95% de 02, 5% de C02) contendo LiCl, repartidas em partes alíquotas em tubos, e foi adicionado endotelina-1 0,3 nM com e sem compostos teste para iniciar o ensaio. Os ensaios foram repetidos quatro vezes. As amostras foram incubadas a 37°C fazendo borbulhar 02 num banho de água coberto durante 30 minutos. A reacção foi interrompida por adição de 0,5 mL de ácido tricloroacético a 18% até uma concentração de 6%. As amostras foram submetidas a sonómetro durante 10 minutos, centrifugadas 20 minutos, e depois o ácido tricloroacético foi extraído com água-éter etílico saturado. Uma parte alíquota de cada amostra foi neutralizada e diluída por adição de tris-HCl 50 mM de pH=:7,4. Uma parte alíquota de 100 mL desta solução foi ensaiada para radioactividade num contador β. A amostra neutralizada diluída foi aplicada a colunas Dowex de formato 1 x 8, lavada com água, depois lavada com formato de amónio 60 mM e tetraborato de sódio 5 mM. As amostras foram eluídas com formato de amónio 200 mM e tetraborato de sódio 5 mM. A radioactividade de cada amostra eluída foi medida num contador β. A radioactividade foi normalizada por divisão da radioactividade em amostra de post coluna por radioactividade em amostra de pré-coluna. Os valores controlo (100% estimulados) são valores na presença de endotelina menos os valores na ausência de endotelina (basal). Os valores de amostra teste são os valores na presença de endotelina e amostra teste menos basal. A concentração de inibição (IC50) é a concentração do composto teste necessária para dar uma actividade de amostra de 50% do valor controle.
Usando a metodologia atrás descrita, os compostos representativos do invento foram avaliados e verificou-se exibirem valores de IC50 de pelo menos <50 //M demonstrando assim e confirmando a utilidade dos compostos do invento como antagonistas eficazes de endotelina. -43 -
Alterações em Pressões Diastólica e Uretral em Cães Macho Anestesiados Induzidas por sal de potássio de N-í4-iso-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida, TExemplo 421 em Endotelina 1, Efeito Intravenoso Antagonista de Endotelina-1
Metodologia para determinar se um antagonista selectivo de ET-1 pode inibir as contraccões uretrais prostáticas mediadas por ET-1 num modelo de cão mongrel
Em dias separados, dois cães macho em jezum (HRP, Inc.) com o peso de 11,0 e 12,4 Kg, foram anestesiados com Pentobarbital de Sódio (Steris Laboratories, Inc.) a 35 mg/Kg (i.v.) seguido por infusão de 4mg/Kg/h (i.v.). Um tubo endotraqueal foi inserido e cada animal foi ventilado com ar ambiente usando um ventilador animal de grande deslocamento positivo (Aparelho Harvard) a uma velocidade de 18 respirações/minuto e um volume tidal médio de 18 ml/kg de peso do corpo. A temperatura do corpo foi mantida com uma camada de aquecimento e lâmpada de calor usando um controlador de temperatura (YSI) e teste esofágico. Foram colocados dois catéteres (PE 260) na aorta através de artérias femorais (uma em cada artéria) para a administração de endotelina ou fenilefrina e para controle directo contínuo da pressão sanguínea e taxa cardíaca usando umtransductor de pressão sanguínea Statham (Spectramed) e um sistema de computador ( Modular Instruments, Inc.). Foram colocados dois outros catéteres (PE 260) na veia cava através da veia femoral (um catéter em cada veia) para administração de pentobarbital e sal de potássio de N-(4-iso-propiben-zenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida, [Exemplo 42]. Foi feita uma incisão supra-púbica de aproximadamente meia polegada lateral ao pénis para expor os ureteres, bexiga urinária, próstata e uretra. A cúpula da bexiga foi retirada para facilitar a dissecação dos ureteres. Os ureteres foram canulados com PE 90 e separados da bexiga. A fita umbilical foi passada por baixo da uretra e o gargalo da bexiga e outra parte de fita foi colocada aproximadamente à distância de 1-2 cm da próstata. A cúpula da bexiga foi cortada e foi elevado na uretra um transdutor catéter Micro-tip® (Millar Instruments, Inc.). A parte superior da bexiga foi ligada com o cordão umbilical para segurar o transductor. A incisão na bexiga foi suturada com fio de seda 3-0 (sutura em cordão de bolsa). O transductor foi retirado até ser posicionado na uretra prostática. A posição do catéter Micro-tip foi verificada por esmagar suave da próstata e obervando a grande alteração na pressão uretral antes da ligação â uretra.
Protocolo Experimental: A fenilefrina (PE) (10 pg/Kg, intra-arterial) foi administrada e foram observados efeitos de pressão diastólica de pressão sanguínea (DBP) e pressão intra-uretral (IUP). Quando a pressão sanguínea regressou à linha de base, foi administrado endotelina-1 (ET-1) (1 nmole/Kg, intra-arterial). As alterações em DBP e IUP foram controladas durante uma hora e foi administrado um antagonista de endotelina selectivo ET-1, tal como o composto do Exemplo 42, sal de potássio de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida (30 mg/Kg, intra-venoso). Dez a quinze minutos mais tarde, quando a pressão sanguínea tinha estabilizado, foi administrado novamente ET-1, e foram observados os efeitos inibidores induzidos por ET-1. Foi administrado PE no final da experiência para verificar a especificidade para o bloqueio de ET-1. Os cães foram mortos com uma overdose de pentobarbital seguido por KC1 saturado.
Os medicamentos utilizados na experiência atrás descrita foram: 1) Fenilefrina, HC1 (PE) (Sigma Chemical, Co.) foi dada para um volume de 0,05 mL/Kg; 2) Endotelina-1 (ET-1) (humanos, suínos, caninos, ratazanas, ratos, bovinos) (Península Laboratories, Inc.) foi dada para um volume de 0,05 mL/Kg; 3) Antagonista selectivo ET-1, tal como o composto do Exemplo 58, sal de potássio de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-c:arboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida, foi dado para um volume de 0,3 mL/Kg.
Todas os medicamentos foram dissolvidos numa solução salina isotónica.
Resultados: ET-1 provocou um efeito depressor inicial seguido por um efeito depressor mais prolongado. Num cão, o efeito pressor foi bifásico. A diminuição em DBP nos dois cães foi em média de 13 mmHg, enquanto o efeito pressor do pico foi em média de 26 mmHg. O aumento médio em IUP induzido por ET-1 foi de 15 mmHg. Dez a catorze minutos depois da administração do sal dipotássico de N- (4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metile-nodioxifenil-acetamida (Exemplo 58), os cães foTam postos em contacto novamente com ET-1 e os efeitos depressor e pressor em DBP foram inibidos em 69% e 76%, respectivamente. O efeito pressor em IUP foi inibido em 93% (Tabela 1). Os aumentos em DBP e IUP induzidos por PE intra-arterial não se alteraram significativamente depois da administração do sal dipotássico de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida (Exemplo 42), num dos cães estudados. Os aumentos em DBP e IUP foram inibidos em 35 e 13%, respectivamente (Tabela 2). -46-
Tabela I Alterações em DBP e IUP em Cães Machos (n=2) Anestesiados induzidas por ET-1, efeitos do antagonista ET-1, sal dipotássico de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida (Exemplo 42)_ CÃO# ALTERAÇÃO EM DBP (mmHg) ALTERAÇÃO EM IUP (mmHg) DEPRESSOR PRESSOR PRESSOR ET-1 (La.) HG FMJC -10 19 18 HGFMHK -15 33 11 MÉDIA -13 26 15 SEM 3 7 4 ET-1 + Exemplo 42 HG FMJC -3 8 1 HG FMHK -5 2 1 MÉDIA -4 5 1 SEM 1 3 0 % DE IN IBICÃO HG FMJC 70 58 94 HG FMHK 67 94 91 MÉDIA 69 76 93 SEM 2 18 2 -47-
Tabela 2 Alterações em DBP e IUP em Cães Machos Anestesiados # HGFM.ÍC induzidas por PE, Efeitos do antagonista ET-1, sal dipotássico de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida (Exemplo 42)_ TRATAMENTO AUMENTO EM DBP AUMENTO EM IUP (mmHg) (mmHg) Fenilefrina 17 31 Fenilefrina + 11 27 Exemplo 58 % de Inibição de Controlo 35 13
Conclusões: A ET-1 causa constrição da uretra prostática, assim como uma complexa resposta hemodinânica compreendida de um depressor inicial e resposta de pressor subsequente em cães anestesiados. As respostas hemodinâmica e prostática uretral à ET-1 foram inibidas especificamente pelo sal dipotássico de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida. A eficácia do sal dipotássico de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida na inibição do efeito pressor prostático uretral de ET-1 sugere que os antagonistas selectivos de ET-1 serão úteis no tratamento de obstrução urinária em hiperplasia prostática benigna.
Próstata de Ratazanas In Situ
Ratazanas macho Sprague-Dawley (Taconic Farms) com o peso de -48- 300-400 gramas foram anestesiadas com uretano (1,75 g/kg, ip), foi inserida uma cânula traqueal, e a artéria femoral foi canulada. A temperatura do corpo foi mantida a 37 + 0,5°C. Foi feita uma incisão de 4-5 cm na linha média abdominal para expor a bexiga e a próstata. A próstata foi separada da bexiga e da cápsula em redor por dissecção brusca com um forcep. Foi suavemente amarrado um fio de seda cirúrgico em volta das anteriores extremidades dos lobos da próstata. Fez-se passar um segundo fio cirúrgico atado à agulha traumática e ligado à base da próstata aproximadamente 10-12 mm posterior ao primeiro ponto de ligação. A ligadura posterior foi segura a um ponto âncora enquanto que a ligadura anterior foi ligada a um transdutor Grass FT03 ( Grass Instruments, Quincy, MA) e mantida a uma tensão de 1 g. Os sinais a partir do transductor foram ampliados e registados num polígrafo (amplificadores Hewlett-Packard 8805B e registador 7758a, Paio Alto, CA). Depois do equilíbrio durante aproximadamente 15 minutos, as ratazanas foram administradas com medicamentos de pré-tratamento (atropina 1 mg/kg, (+) propranolol 1 mg/kg) 10 minutos àparte através da cânula intra-arterial (IA). Trinta minutos mais tarde, foi injectado ET-1 (0,3 nmoles/kg) por via intra-arterial todos os trinta minutos durante um total de três vezes. Cinco minutos antes da terceira injecção de ET-1, o veículo com ou sem um antagonista de endotelina foi injectado IA. A resposta da próstata à ET-1 foi quantificada por medida da variação (Δ) a partir da linha de base da tensão ao pico da resposta durante o período de 5 minutos depois da terceira injecção de ET-1. O protocolo da próstata e ratazanas in situ foi utilizado para determinar a actividade antagonista e potência de compostos deste invento para bloquear os efeitos de contracção directos de ET-1 na próstata de ratazanas in vivo. Neste protocolo, foi demonstrado que o sal dipotássico de N-(4-iso-propilbenzeno-sulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenil-acetamida causa uma inibição específica de ET-1 para contrair a próstata e será útil no tratamento de obstrução em hiperplasia prostática benigna.
De acordo com os novos compostos do presente invento são úteis na terapia humana para o tratamento de asma, hipertensão, falha renal em particular falha renal pós-isquémica, nefrotoxicidade à ciclosporina, vasoespasmos, isquémia cerebral e cardíaca, enfarte do miocárdio, ou choque de endotoxina causado ou associado por endotelina, por administração a um doente com necessidade deste tratamento de uma sua quantidade terapeuticamente eficaz.
No controle de hipertensão e nas situações clínicas atrás observadas, os compostos deste invento podem ser utilizados em composições tais como comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração rectal, soluções esterilizadas ou suspensões para administração parenteral ou intramuscular, e semelhantes. Os compostos deste invento podem ser administrados a doentes (animais e humanos) com necessidade deste tratamento em dosagens que darão origem a eficácia farmacêutica óptima. Apesar da dose variar de doente para doente dependendo da natureza e gravidade da doença, peso do doente dietas especiais a serem seguidas por um doente, medicação concorrente, e outros factores que poderão ser reconhecidos po pessoas experientes no domínio, a gama de dosagem irá variar em geral de cerca de 0,5 mg até 500 mg, por doente por dia; mais preferencialmente de cerca de 0,5 mg a 200 mg, por doente por dia.
Os compostos deste invento também podem ser administrados em combinação com os agonistas receptores de A2-adrenosina, antagonistas a-adrenérgicos, antagonistas de angiotensina II, inibidores de enzima conversor de angiotensina, antagonistas β-adrenérgicos, inibidores atriopeptidase (só ou com ANP), bloqueadores de canal de cálcio, diuréticos, agonistas de canal de potássio, inibidores de renina, antagonistas de serotonina, agentes simpatolíticos, assim como outros agentes anti-hipertensivos. Por exemplo, os compostos deste invento - 50-
podem ser dados em combinação com os compostos tais como A-69729, FK906, FK 744, UK-73900, CSG 22492C, amiloride, atenolol, atriopeptina, bendroílumetiazida, clorotalidona, clorotiazida, clonidina, cromacalina, acetatos de cripnenamina e tanatos de criptenamina, desrpidina, diazóxido, doxazosina, guanabenzo, guanetidina, sulfato de guanetidina, hidrocloreto de hidralazina, hidroclorotiazida, isradipina, cetanserina, losartan, metolazone, metoprolol, tartrato de metoprolol, meticlotiazida, metildopa, hidrocloreto de metildopato, minoxidil, nadolol, hidrocloreto de pargilina, pinacidil, pindolol, politiazida, prazosina, propranolol, rauwolfia serpentina, rescinnamina, reserpina, nitroprussida de sódio, espirolactona, terazosina, maleato de timolol, tricloro-metiazida, camsilato de trimetofano, verapamil, benzotiazida, quinatazona, ticrinafamo, triamtereno, acetazolamida, aminofilina, ciclotiazida, ácido etacrínico, furosemida, meretoxilina procaína, etacrinato de sódio, captopril, hidrocloreto de delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril sódico, lisinopril, pentopril, quinapril, hidrocloreto de quinapril, ramapril, teprótido, zofenopril, zofenopril de cálcio, diflusinal, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e semelhantes, assim como suas misturas e combinações. Combinações úteis no tratamento de falha cardíaca congestiva incluem, em adição, os compostos deste invento com estimulantes cardíacos tais como dobutamina e xamoterol e inibidores de fosfodiesterase incluindo amrinose e milrinona.
Tipicamente, as dosagens diárias individuais para estas combinações podem variar de cerca de um quinto do mínimo de dosagens clínicas recomendadas para o máximo de níveis recomendados para as entidades dadas simplesmente. Para ilustrar estas combinações, um dos antagonistas de endotelina deste invento clinicamente eficaz para uma dada gama de dosagem diária pode ser combinado efícazmente, para níveis que são inferiores aos da gama de dosagem diária, com os seguintes compostos para a gama de dose por dia - 51 -
indicado: hidrocloroíiazida (6-100 mg), clorotiazida (125-500 mg), furosemida (5-80 mg), ácido etacrínico 5-200 mg), amilorida (5-20 mg), diltiazem (30-540 mg), felodipina (1-20 mg), nifedipina (5-120 mg), nitrendipina (5-60 mg), maleato de timolol (1-20 mg), propanolol (10-480 mg), e metildopa (125-2000 mg). Em adição, as combinações triplas de medicamentos de hidrocloroíiazida (6-100 mg) mais amilorida (5-20 mg) mais antagonistas de endotelina deste invento, ou hidroclorotiazida (6-100 mg) mais maleato de timolol (1-20 mg) mais antagonistas de endotelina deste invento, ou hidroclorotiazida (6-100 mg) mais nifedipina (5-60 mg) mais antagonistas de endotelina deste invento são combinações eficazes para controlar a pressão sanguínea em doentes hipertensos. Naturalmente, estas gamas de doses podem ser ajustadas numa base unitária tão necessária para permitir a dosagem diária dividida e a dose irá variar dependendo da natureza e gravidade da doença, peso do doente, dietas especiais e outros factores. O presente invento refere-se também a composições farmacêuticas para o tratamento de asma, hipertensão, falha renal, falha renal particularmente pós-isquémica, nefrotoxicidade à ciclosporina, vasoespasmos, isquémia cerebral e cardíaca, hiperplasia prostática benigna, enfarte do miocárdio, ou choque de endotoxina causado por ou associado com a endotelina, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do novo composto deste invento juntamente com um seu veículo farmaceuticamente aceitável.
Cerca de 0,5 mg a 1,0 g de composto ou mistura de compostos de Fórmula III ou um sal fisiologicamente aceitável é misturado com um veículo fisiologicamente aceitável, excipiente, ligante, preservativo, estabilizante, aromatÍ2:ante, etc., numa forma de dosagem unitária assim chamada por prática farmacêutica aceite. A quantidade de substância activa nestas composições ou preparaç ões é tal como a que é obtida numa dosagem adequada na gama indicada. -52-
Exemplos de adjuvantes que podem ser incorporados em comprimidos, cápsulas e semelhantes são os seguintes: um ligante tal como goma de tragacanth, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente tal como celulose microcristalina; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido pré-gelatinado, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente adoçante tal como sucrose, lactose ou sacarina; um agente aromatizante tal como hortelã pimenta, óleo de verdura de inverno ou cereja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, pode conter, em adição aos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como óleo gordo. Muitos outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar de outro modo a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sucrose como agente adoçante, metil e propil parabéns como preservativos, um corante e um aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja.
As composições estéris para injecção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional por dissolução ou suspensão da substância activa num veículo tal como água para injecção, um óleo vegetal ocorrendo naturalmente como óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, etc., ou um veículo sintético gordo como oleato de etilo ou semelhantes. Tampões, preservativos, antioxidantes e semelhantes podem ser incorporados como necessário.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos de Fórmula III e a sua incorporação nas composições farmacêuticas e tal não deve ser considerado como limitação do invento apresentado nas reivindicações em apêndice. EXEMPLO 1 (Referência) Ácidos 2-(2,6-dipropiI-4-hidroximetil)fenoxifenilacético
Passo A: Preparação de 2-bromo-2-fenilacetatos de alquilo Método A: O ácido fenilacético substituído é convertido no correspondente éster de metilo por refluxo do ácido em metanol na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado. O éster assim obtido é depois levado a refluxo em tetracloreto com N-bromosuccinimida (1,1 equivalentes) e AIBN (0,05-0,1 equivalentes). Depois da reacção estar completa, o produto resultante é purificado por cromatografia em coluna rápida usando sílica gel e acetato de etilo em hexano como eluente para se obter o brometo de alquilo desejado. Método B:
Faz-se reagir durante a noite um arilaldeído com cianeto de trimetilsililo na presença de quantidades catalíticas de KCN e 18-coroa-6 em cloreto de metileno. A mistura reaccional é arrefecida com água e extraída com uma mistura (1/2/2) de CE^C^/acetato de etilo/éter. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHC03- Depois de secagem e concentração da fase orgânica, a trimetilsilil cianohidrina resultante é hidrolizada para dar o correspondente ácido hidroxi. O tratamento com HC1 gasoso em metanol ou etanol a 0°C durante meia hora e depois durante a noite à temperatura ambiente dá origem ao éster 2-hidroxi impuro. O éster é depois tratado com trifenilfosfina e tetrabrometo de carbono em cloreto de metileno a 0°C durante a noite. O cloreto de metileno é removido e a cromatografia em coluna rápida do produto impuro usando sílica gel e uma mistura de acetato de etilo/hexano como eluente dá os 2-bromofenilacetatos desejados. -54-
Passo B: Alquilação do fenol O (2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenol (preparado como descrito na aplicaçao da patente WO 91/11999) é alquilado com os ésteres 2-bromo-2-arilo em DMF usando quer carbonato de césio (CS2CO3), quer carbonato de potássio (K2CO3), quer hidreto de sódio (NaH). O produto alquilado é purificado por cromatografia em coluna rápida usando sílica gel e uma mistura de acetato de etilo/hexano como eluente para se obter os desejados ésteres do ácido 2-fenoxi-2-fenilacético substituído.
Passo C: Processo geral para a hidrólise do éster O produto do Passo C é dissolvido em metanol ou etanol e fez-se reagir com NaOH ou LiOH aquoso, ou solução de KOH à temperatura ambiente durante 1-6 horas, neutralizada para pH igual a 7 com HC1 IN e depois concentrado a vácuo. O resíduo é purificado numa coluna de cromatografia rápida em sílica gel para se obter 0 correspondente ácido carboxílico.
Os seguintes derivados do ácido fenoxifenilacético foram preparados usando os processos gerais descritos no Exemplo 1. EXEMPLO 2 Ácido 2-[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(3,4-etilenodioxifeml)acético
Espectro de RMN do protão !H (200 MHZ, CD3OD, ppm): δ = 6,95 (m, 3H):, 6,85 (dd, 1H. J=8,3, 2,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8,3 Hz), 4,76 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,37 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,44 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J=7,3 Hz).
Espectro de Massa-FAB m/e=401 (M+l). -55- EXEMPLO 3 Ácido 2-[(2,6-dipropiI-4-hidroximetiI)fenoxi]-2-(3,4-metilenodioxifenil)acético
Espectro de RMN do protão 'H (200 MHZ, CD3OD, ppm): S=7,03(s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1H. J=7,7 Hz), 6,73 (d, 2H, J=7,7 Hz), 5,94 (s, 2H):. 4,84 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J=8,0 Hz), 1,46 (m, 4H), 0,85 (t, 6H, J=7,4 Hz).
Espectro de Massa-FAB m/e=387 (M+l). EXEMPLO 4 f
Acido 2-[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHZ, CD3OD, ppm): δ=8,56-8,52 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,2-1,16 (m, 2H), 0,58 (t, J=7,37, 6H). EXEMPLO 5 Ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(2-hidroxietiI)fenoxi]-2-(2-naítil)acético PASSO A: t-Butildimetilsililoxi-2.6-dipropil-4-formilbenzeno A uma solução de 5,03 g (15,4mmol) de t-butildimetilsililoxi-2,6-dipropil-4-hidroximetil benzeno em 30 mL de cloreto de metileno foi adicionado -56-
8,7 g de dicromato e piridínio (PDC). A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas e depois foi diluída com 300 mL de éter etílico. A solução foi depois filtrada através de uma camada de uma mistura 1:1 de florisil e celite. A concentração do filtrado deu origem a 4,85 g do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão lH (400 MHz, CDCI3, ppm): δ=9,8 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0,91 (t, J=7,28 Hz, 3H), 0,20 (s, 6H). PASSO B: t-Butildimetilsililoxi-2.6-diprooil-4-vinilbenzeno A uma solução de 1,0 g (2,80 mmol) de brometo de trifenilfosfónio de metilo em 5,0 mL de éter a 0°C foi adicionado 1,12 mL (2,5M, 2,80 mmol)) de butillítio. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a 0°C e depois foi adicionado 756 mg (2,33 mmol) do composto indicado em titulo do Exemplo 5 (Passo A). Depois de agitação à temperatura ambiente durante lhora, a mistura reaccional foi vertida em acetato de etilo e lavada com água e depois com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida (sílica gel, mistura de 97:3 de hexano/acetato de etilo) deu origem a 411 mg do composto indicado em título.......- ............. . . .
Espectro de RMN do protão lH (400 MHz, CDCI3, ppm): δ=7,02 (s, 2H), 6,6 (dd, J=17,6, J=10,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J=10,7 Hz, 1H), 2,53-2,50 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 4H), 0,996 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,33 Hz, 6H), 0,16 (s,6H). -57-
PASSO C: t-Butildimetilsililoxi-2,6-dipropil-4-(2-hidroxietinbenzeno A uma solução de 475mg (1,48 mmol) do produto do Passo B em 3 mL de THF a 0°C foi adicionado 1,6 mL (1,62 mmol) de uma solução IN de borano/THF. Depois de 1 hora TLC indicou que o material inicial tinha sido consumido. A mistura reaccional foi arrefecida com 3 gotas de metanol e depois foram adicionados 0,70 mL (6,22 mmol) de peróxido de sódio a 30% e 6,2 mL (6,2 mmol) de hidróxido de sódio lN.Após duas horas, a mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo e lavada com água e com salmoura. A camada orgânica foi depois seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografía rápida (sílica gel, mistura 4:1 de hexano/acetato de etilo) deu origem a 265 mg do composto indicado em título, sob a forma de um óleo claro.
Espectro de RMN do protão ‘H (400 MHz, CDCI3, ppm): 6=6,79 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,33, 6H), 0,16 (s, 6H). PASSO D: 2,6-Dipropil-4-f2-hidroxietil)fenol A uma solução de 1,0 g (2,98 mmol) do produto do Passo C em 3,0 mL de THF foi adicionado 3,57 mL (3,57 mmol) de solução 1,0 N de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Depois de 15 minutos TLC indicou que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi concentrada e depois purificada por cromatografía rápida (sílica gel, mistura 3:1 de hexano/acetato de etilo) para dar 1,13 g do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CDC13, ppm): δ=6,8 (s, 2H), 3,78 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,54-2,59 (m, 4H), 1,66-1,56 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,3, 6H). PASSO E: 2-IY2,6-dipropil-4-('2-hidroxieti0fenoxi1-2-('2-nafti0acetato de me- tilo O composto indicado em título foi preparado a partir de 2,6-dipropil-4-(2-hidroxietil)fenol (Passo D) por alquilação com 2-bromo-2-(2-naftil)acetato de metilo usando carbonato de césio ou carbonato de potássio em DMF. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite e o bolo filtrado foi lavado com cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado e o material resultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida para dar o éster indicado em título.
Espectro de RMN do protão 'Η (400 MHz, CDCI3, ppm): 6=7,90-7,82 (m, 4H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 6,8 (s, 2H), 2,74 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,36-2,32 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 4H), 0,72 (t, J=7,3, 6H). PASSO F: Ácido 2-IY2.6-dipropil-4-('2-hidroxietil)fenoxi1-2-f2-nafti0acético O composto indicado em título foi preparado a partir do produto do Passo E por saponificação com KOH aquoso IN em metanol como descrito no Passo C do Exemplo 1.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): 6=7,84-7,7 (m, 4H), 7,73 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,66 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,33-2,29 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,40-1,28 (Μ, 2H), 0,69 (t, J=7,3,6H).
Espectro de Massa-FAB: m/e=445 (M+K), 429 (M+Na), 407 (M+l). _ 59 _ <as^c£S*
Os derivados do ácido fenoxifenilacético que se seguem foram preparados usando os processos gerais descritos no Exemplo 5. EXEMPLO 6
Acido 2-[(2,6-dipropil-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-(3,4-metilenodioxifenil)acético
Espectro de RMN do protão 'H (200 MHz, CD3OD, ppm): δ=7,03 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,72 (d, 1H, J=7,8 Hz), 5,93 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,68 (t, 2H, J=7,l Hz), 2,69 (t, 2H, J=7,l Hz), 2,35 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,42 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J=7,3 Hz).
Espectro de Massa-FAB: m/e=401 (M+l) EXEMPLO 7 Ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(l,2-dihidroxietiI)fenoxi)]-2-(2-naftil)acético PASSO A: 2.6-dipropil-4-vinilfenol O composto indicado em título foi preparado a partir de t-butildi-metilsililoxo-2,6-dipropil-4-vini!benzeno (Passo B, Exemplo 5) por tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio em THF durante algumas horas. Foi vertido numa mistura de éter/ acetato de etilo e lavado com salmoura. Após remoção do solvente o produto impuro foi purificado por cromatografia em coluna rápida usando acetato de etilo/hexano como eluente.
Espectro de RMN do protão ’H (400 MHz, CDC13, ppm): δ=7,01 (s, 2H), 6,55 (dd, J=17,6, J= 11,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,06 (d, j=l 1,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J=7,7 Hz, 4H), 1,65-1,60 (m, 4H), 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 6H). PASSO B: 2-IY2.6-Dipropil-4-viniQfenoxi)1-2-(2-naftil')acetato de metilo O composto indicado em título foi preparado por alquilação de 2,6-dipropil-4-vinilfenol (Passo A) com 2-bromo-2-(2-naftil)acetato de metilo usando 0 processo para alquilação descrito no Passo B do Exemplo 1.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CDCI3, ppm): δ=7,9-7,8 (m, 4H), 7,68 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,57 (dd, J=18,4, 10,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J=18,4, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,14 (d, J=10,8, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,38-2,34 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 4H), 0,74 (t, J=7,33 Hz, 6H). PASSO C: 2-IT2.6-Dipropil-4-n.2-dihidroxietiOfenoxm-2-(2-naftiOacetato de metilo A uma solução de 6mg (0,024mmol) de Os04 e 31 mg (0,263 mmol) de N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) em 3 mL de acetona e 2 gotas de água foi adicionàdo“96 mg (0,239 mmol) dó produto “dõ Passo B. Depois de 90 minutos, a mistura reaccional foi vertida numa mistura de éter e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter. As camadas; aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia rápida (sílica gel, mistura 1:1 de hexano/acetato de etilo) deu 63 mg do composto indicado em título. -61 -
Espectro de RMN do protão ‘H (400 MHz, CDC13, ppm): 5=7,89-7,80 (m, 4H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 2H), 2,38-2,34 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 4H), 0,75-0,71 (m, 6H). PASSO D: Ácido 2-r('2,6-dipropil-4-('L2-dihidroxieti0fenoxi')l-2-('2-naftiQacé-tico O composto indicado em título foi preparado a partir do produto do Passo C por saponificação com solução aquosa IN de KOH como atrás descrito.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): 5=7,84-7,71 (m, 5H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,55 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,9 Hz, 4H), 1,51-1,30 (m, 4H), 0,70 (t, J=7,3 Hz, 6H). EXEMPLO 8 Ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(l-hidroxipentil)fenoxi)]-2-(2-naftil)acético PASSO A: 2-IY2.6-Dipropil-4-formir)fenoxi)l-2-('2-naftiQacetato de metilo A uma solução de 262 mg (0,645 mmol) de 2-[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi)]-2-(2-naftil)acetato de metilo em 2 mL de cloreto de metileno foi adicionado 404 mg (0,968 mmol) de PDC. Após 4 horas a mistura reaccional foi diluída com 20 mL de éter e filtrada através de uma camada de florisil/celite e concentrada para dar 235 mg do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão lH (400 MHz, CDC13, ppm): δ=9,86 (s, H), 7,89-7,80 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 4H), 0,77 (t, J=7,3 Hz, 6H). PASSO B: 2-lY2.6-Dipropil-4-n-hidroxipentil)fenoxi)1-2-í2-naftil)acetato de metilo A uma solução de 56 mg (0,143 mmol) do produto do Passo A em 1 mL de THF a —78°C foi adicionado 0,075 mL (2,0 M em THF, 0,150 mmol) de cloreto de n-butilmagnésio. A análise de TLC mostrou que o material inicial restante não consumido assim foi adicionado a 0,020 mL de cloreto de n-butilmagnésio. Após 1 hora a mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna rápida (usando sílica gel e uma mistura 6:1 de hexano/acetato de etilo) deu origem a 32 mg do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão ‘H (400 MHz, CDC13, ppm): δ= 7,89-7,82 (τη. 4H), 7,67 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 2,36 (t, J=8,0 Hz, 4H), 1,75-1,2 (m, 8H), 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,72 (t, J=7,3 Hz, 6H). PASSO C: Ácido 2-fY2,6-dipropil-4-n-hidroxipentillfenoxi)l-2-(2-naftil)acéti-co O composto indicado em título foi preparado a partir do produto do -63-
Passo B por saponificação com solução aquosa IN de KOH em metanol como atrás descrito.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,84-7,72 (m, 5H), 7,45-7,43 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,45 (t, 1H), 2,36-2,32 (m, 4H), 1,75-1,45 (m, 4H), 1,35-1,29 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,70 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Espectro de Massa-FAB: m/e =487 (M+K), 469 (M+Na). EXEMPLO 9 (Referência) Ácido 2-[(4-carboxi-2,6-dipropiI)fenoxi]-2-fenilacético PASSOA: 2-IY4-Carbometoxi-2.6-dipropi0fenoxil-2-fenilacetato de t-butilo O 2,6-dipropil-4-hidroxibenzoato de metilo (1,5 g, 6,383 mmol) foi refluxado com K2C03 (1,5 equivalentes) e 2,4 g (8,856 mmol) de t-butil a-bromofenilacetato em acetona durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, o bolo filtrado foi lavado com acetona e o filtrado combinado e lavagens foram concentradas. O óleo impuro resultante foi cromatografado (coluna rápida) usando sílica gel e 10% de acetato de etilo em hexano para dar 2,7 g do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,665 (s, 2H), 7,443 (dd, 2H), 7,345 (dd, 3H), 5,019 (s, 1H), 3,851 (s, 3H), 2,49-2,335 (m, 4H),1,63-1,4 (m, 4H), 1,364 (s, 9H), 0,803 (t, 6H). PASSO B: 2-IY4-Carboxi-2.6-dipropinfenoxi1-2-fenilacetato de t-butilo A saponificação de 200 mg (0,47 mmol) 2-[(4-carbometoxi-2,6-dipropil)fenoxi]-2-fenilacetato de t-butilo com solução aquosa IN de LiOH em metanol deu origem a 125 mg do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão ’H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,66 (s, 2H), 7,5-7,4 (dd, 2H), 7,43-7,36 (dd, 3H), 4,88 (s, 1H), 2,5-2,35 (m, 4H), 1,63-1,33 (m, 4H),1,38 (t, 9H), 0,83 (t, 6H). PASSO C: Acido 2-r(4-carbometoxi-2,6-dipropiQfenoxi1-2-fenilacético
Foi tratado 125 mg (0,293 mmol) de 2-[(4-carbometoxi-2,6-dipropil)fenoxi]-2-fenilacetato t-butilo do Passo A com 3 mL de ácido trifluorc acético (TFA) em cloreto de metileno durante 2 horas. Os produtos voláteis foram removidos para dar 90 mg do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,67 (s, 2H), 7,463-7,44 (m, 2H), 7,387-7,362 (m, 3H), 5,177 (s, 1H), 3,856 (s, 3H), 2,377 (t, 4H), 1,6-1,366 (m, 4H), 0,773 (t, 6H). PASSO D: Ácido 2-IY4-carboxi-2.6-dipropil)fenoxil-2-fenilacético
Foi tratado 70 mg (0,19 mmol) do produto do Passo C com solução aquosa IN de LiOH em metanol. A reacção foi controlada por TLC. Quando o material inicial foi consumido completamente, a mistura foi acidificada a 0°C para pH igual a 5 por adição de HC1 IN. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 25 mg do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão !H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,67 (s, 2H), 7,463-7,44 (m, 2H), 7,387-7,362 (m, 3H), 5,177 (s, 1H), 3,856 (s, 3H), 2,377 (t, 4H), 1,6-1,366 (m, 4H), 0,773 (t, 6H). EXEMPLO 10 Ácido 2-[(4-carboxi-2,6-dipropil)fenoxi]-2-[3,4-metilenodioxifenil]acético O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes aos descritos no Exemplo 9.
Espectro de RMN do protão lH (200 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,68 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J=l,6 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 2,44 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J=7,3 Hz).
Espectro de Massa-FAB m/e=401 (M+l). EXEMPLO 11 ---- N-(4-t-butilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarboniI-2-propil— fenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida
Passo A: Preparação do ácido 2-(4-carbometoxi-2-propilfenoxi)-3.4-metile- nodioxifenilacético A 2,04 g (5,10 mmol) de 2-(4-carbometoxi-2-propilfenoxi)-3,4- -66- -66-
\ metilenodioxifenilacetato de etilo (Passo A do Exemplo 56) em 40 mL de MeOH foi adicionado 8 mL de NaOH 5N. A reacção rápida foi seguida imediatamente por Cromatografía em Camada Fina (TLC) para controlar a mono desterificaçào. A reacçáo foi arrefecida com 4,5 mL de HC1 9N depois de perda do éster etílico e antes da saponificação do éster metílico. Foi adicionado uma solução saturada de NaHCOj à reacção até ficar básico e o MeOH foi removido a vácuo. O resíduo foi repartido entre Et20 e água recolhendo o produto na fase aquosa e removendo as impurezas com a fase orgânica. A fase aquosa foi então acidificada com HCL 9N (pH==l) e o produto foi extraído em EtOAc. A solução foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. Rendimento=l,78g (4,78 mmol, 94%) rf = 0,16 (mistura 80:10:1 de CHCl3:MeOH:NH4OH).
Passo B: Preparação do precursor de sulfonamida A uma solução de diclorometano do cloreto de sulfonilo (1 equivalente) arrefecido até 0°C foi adicionado 3 equivalentes de t-butilamina. Depois de 3 a 5 horas o CH2CL2 foi removido e substituído com EtOAc. A solução reaccional foi lavada com HCL IN, água, naOH IN e salmoura. A solução resultante foi seca sobre MgS04 e filtrada. O solvente foi removido. Ao sólido resultante foi adicionado 2 gotas de anisole e depois TFA para remover o grupo t-butilo. Depois de toda a sulfonamida ter sido desprotegida, o TFA foi removido a vácuo e o resíduo extraído em EtOAc/Et20. A solução foi lavada com solução saturada de NaHC03 para remover qualquer TFA residual, depois com salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido.
Os precursores de sulfonamida usados na preparação dos compostos dos Exemplos 14, 15, 17, 18, 23 e 24 foram preparados a partir dos correspondentes cloretos de sulfonilo utilizando o processo atrás descrito. Os precursores de sulfonamida na preparação dos compostos de Exemplos 12 e 19-22 são comercialmente disponíveis.
Os precursores de sulfonamida usados nos Exemplos 13, 16 e 18, cujos cloretos de sulfonilo não são disponíveis comercialmente, foram preparados usando química padrão:
Preparação de precursor de sulfonamida para o Exemplo 13 A t-butilsulfonamida do cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo foi preparada usando o processo atrás descrito. A t-butilsulfonamida foi depois ligada ao ácido fenilborónico numa reacção de ligação-catalizada por paládio com NaOH, EtOH, tolueno e Pd(PPh3)4 a 100°C para dar origem à bifenilsulfonamida. A desprotecção da t-butilsulfonamida com TFA e anisole originou a sulfonamida livre.
Preparação de precursor de sulfonamida para o Exemplo 16 A t-butilsulfonamida do cloreto de 2-tiofenossulfonilo foi preparada usando o processo atrás descrito. O tratamento da t-butilsulfonamida com BuLi e depois com iodeto de isobutilo deu origem a 5-isobutil-2-tiofeno-t-butilsulfonamida que foi depois desprotegida com TFA e anisole para dar origem à sulfonamida livre.
Preparação de precursor de sulfonamida para o Exemplo 18 A t-butilsulfonamida do cloreto de p-nitrobenzenossulfonilo foi preparado usando o processo atrás descrito. A redução do grupo nitro para a amina foi realizada com hidrogénio em MeOH sobre Pd-C. O tratamento da amina livre com LiBr e (MeO)3PO e depois NaOH deu origem a dimetilamina e a t-butilsulfonamida foi desprotegida com TFA e anisole para dar a sulfonamida livre.
Passo C: Preparação de N-(4-t-butilbenzenossulfonil)-2-(4-carbometoxi-2- propilfenox0-3.4-metilenodioxifenilacetamida A 57,2 mg (0,154 mmol) do produto do Passo A em 0,75 mL de THF seco foi adicionado 76,0 mg (0,469 mmol) de CDI e a reacção foi aquecida até 50°C durante 2 horas e meia. A esta solução foi adicionado uma solução de 131,7 mg (0,618 mmol) de p-t-butilfenil-sulfonamida e 92,1 pL (0,594 mmol) de DBU em 0,75 mL de THF seco. A reacção continuou a ser agitada a 50°C e controlada por cromatografia em camada fina até todo o monoácido ser consumido (aproximadamente 3 horas). A reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo foi extraído numa mistura 50:50 de Et20:EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 10% de ácido cítrico (2x), água e salmoura e depois seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. A purificação foi realizada por cromatografia radial eluindo com uma mistura 3:2 de hexano:EtOAc. Rendimento = 74,3 mg (0,131 mmol, 85%) rf= 0,32 (mistura 80:10:1 de CHCL3:MeOH:NH4OH) Espectro de massa FAB, m/e 590,0 (M+Na calculado para C30H33NSO8590). Ver Drummond, J.T.; Johnson, G. Tetrahedron Lett., 1988,29,1653. -69- EXEMPLOS 12-24
Os exemplos 12 a 24 foram preparados seguindo os processos atrás descritos no Exemplo 11.
Ex.# Z Espectro de Massa 12 C0NHS02Ph (M+l) 512,0 13 CONHHS02-(p-fenil)Ph (M+Na) 610,0 14 CONHSOr(p-Cl)Ph (M+) 546,0 15 CONHS02-(p-Me)Ph 16 CONHS02-(5-iBu)tiofeno (M+Na) 596,4 17 CONHS02-(p-MeO)Ph (M+l) 542,0 18 C0NHS02-(p-Nme2)Ph (M+l) 555,1 19 CONHS02-(o-Me)Ph (M+l) 526,1 .....20 ............ CONHS02-(o-C02Me)Ph (M+) 570,0 21 CONHS02-(o-Cl)Ph (M+) 546,0 22 CONHS02-(m-Cl)Ph (M+) 546,0 23 CONH-dansilo (M+l) 605,1 24 CONHS02-8-quinolina (M+l) 563,4
Os valores de RMN do protão para o Exemplo 15 é dado em seguida: EXEMPLO 15 N-(4-metilbenzenossuIfoniI)-2-(4-metoxicarbonil-2-propil- fenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,74 (d, 1H). EXEMPLO 25 N-(4-t-butilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propiIfeno- xi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida A 51,1 mg (0,090 mmol) do produto do Exemplo 11 em 2 mL de MeOH foi adicionado 0,5 mL de NaOH 5N. A reacção foi controlada por TLC. —Quando a reacção estava completa o MeOH foi removido e o resíduo repartido entre água e Et20:EtOAc. A camada de á gua foi acidificada com solução de HC1 e o produto extraído na fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com salmoura depois seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. A trituração com Et20/Hex deu origem a um sólido branco. Rendimento = 25,8 mg (0,047 mmol, 52%) espectro de massa FAB, m/e 554,2 (M+l calculado para C29H31NS08 554). -71 - EXEMPLOS 26-38
Os Exemplos 26 a 38 foram preparados seguindo os processos atrás descritos no Exemplo 25.
Ex.# Z Espectro de Massa 26 C0NHS02Ph (M+l) 498,0 27 CONHHS02-(p-fenil)Ph (M+) 573,5 28 CONHS02-(p-Cl)Ph (M+) 532,0 29 CONHS02-(p-Me)Ph (M+K) 549,9 30 C0NHS02-( 5-iBu)tiofeno (M+Na) 582,0 31 CONHS02-(p-MeO)Ph (M+l) 528,0 32 C0NHS02-(p-Nme2)Ph (M+l) 541,1 33 CONHS02-(o-Me)Ph (M+l) 512,0 .....34........ CONHS02-(o-C02H)Ph (M+l) 542,1 35 CONHS02-(o-Cl)Ph (M+l) 532,2 36 CONHS02-(m-Cl)Ph (M+l) 532,4 37 CONH-dansil (M+l) 591,0 38 CONHS02-8-quinolina (M+l) 549,2 -72-
Os valores do espectro de RMN do protão *H para muitos dos Exemplos é dado em seguida: EXEMPLO 32 N-(4-dimetiIaminobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propil- fenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida
Espectro de RMN do protão 'H (300 MHz, CD3OD, ppm): δ= 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,64 (dd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,74 (d, 1H). EXEMPLO 34 N-(2-carboxibenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propil- fenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 0,92 (t, 3H), li,62 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,09 (d, IH). EXEMPLO 37 N-(dansilsulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfeno- xi)-2-(3,4-metHenodioxifenil)acetamida
Espectro de RMN do protão lH (400 MHz, CD3OD, ppm): Ô= 0,83 -73 - (t, 3Η), 1,51 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 5,40 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (dd 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,48 (t, IH), 7,54 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H). EXEMPLO 38 N-(8-quinolinossulfonH)-2-(4-carboxi-2-propil- fenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida
Espectro de RMN do protão ‘H (300 MHz, CD3OD, ppm): δ= 0,85 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H). EXEMPLO 39 N-(8-quinolinossulfonil)-2-(4-carboxamido-2-propilfeno- xi)-2-(3,4-metiIenodioxifenil)acetamida A 25,8 mg (0,047 mmol) de N-(8-quinolinossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida, do Exemplo 38, em 0,5 mL de de DMF seca foi adicionado 18,4 mg (0,047 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, também referida como EDC,” 6,7 mg (0,125 mmol) de NH4C1 e 17,5 mL (0,125 mmol) de TEA. A reacção foi seguida por cromatot^rafía em camada fina (mistura 100:15:1,5 de CH2Cl2:MeOH:HOAc). Quando a reacção estava completa a DMF foi removida ao vácuo e o resíduo foi extraído em Et20/EtOAc. A solução foi lavada com 10% de ácido cítrico, água e salmoura, em seguida seco sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. O produto foi purificado por cromatografia eluindo com uma mistura 200:5:1,5 de -74- CH2Cl2:MeOH:HOAc) Espectro de massa FAB, m/e 548,0 (M+l calculado para C28H25N3S07 548). EXEMPLO 40 Ácido a-(4-carbometoxi-2-n-propilfenoxi)-(3,4-metilenodioxifenil)acético
Passo A: Preparação de a-(4-carbometoxi-2-n-propilfenoxi)-3.4-metileno- dioxifenilacetato de etilo A um balão de fundo redondo de 2 L de três tubuladuras 24/40 equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto e um funil de gota a gota foi primeiro adicionado uma solução de 36,0 g (0,185 mol) de 4-hidroxi-3-n-propilbenzoato de metilo dissolvido em 700 mL de DMF anidra seguido por 66,4 g (0,204 mol) de carbonato de césio. O balão foi purgado com azoto e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de 58,5 g (0,204 mol) de a-bromo-3,4-metilenodioxifenilacetato de etilo dissolvido em 100 mL de DMF foi depois adicionada através de um funil de adição durante um período de 15 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante mais 1 hora à temperatura ambiente e depois arrefecida por adição a 5 L de uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico. O produto orgânico foi extraído em 2 x 4L de éter dietílico, as camadas orgânicas foram separadas, lavadas com NaCl aquoso saturado, secas (MgS04), filtradas e evaporadas. O resíduo foi aplicado a uma coluna de 2 Kg de sílica gel (com 70-230 de porosidade) equilibrada em 10% de CH2Cl2-hexano. A coluna foi depois eluída sucessivamente com 12 L de 10% de CH2Cl2-hexano, 12 L de 5% de EtOAc-hexano, 4 L de 7,5% de EtOAc-hexano, 12 L de 10% de EtOAc-hexano, e finalmente 8 L de 20% de EtOAc-hexano. A combinação das fracções purificadas e evaporação ao vácuo deu origem a 76,3 g (74,2 teórico) do composto indicado em título, sob a forma de um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação posterior no passo seguinte. -75-
Passo B: Preparação do ácido a-(4-carbometoxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-me- tilenodioxifenilacético A um balão de fundo redondo de 1 L de 3 tubuladuras 24/40 equipado com um agitador mecânico, um funil de gota a gota, e uma entrada de azoto foi carregado com uma solução de 76,3 g (0,185 mol) do produto semi-purificado do Passo A dissolvido em 500 mL de metanol. O balão foi purgado com azoto, o agitador foi posto a funcionar e foi adicionado através de um funil de adição durante um período de 30 minutos 37 mL de uma solução aquosa 5,0 N de hidróxido de sódio. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos, ponto em que a análise de TLC (usando uma mistura 90:10:1 de CH2Cl2-Me0H-NH40H) indicou que o material inicial tinha sido consumido. A mistura reaccional foi ajustada para pH=4 com HC1 6N, e todo o solvente orgânico foi removido ao vácuo. O produto orgânico precipitado e a camada aquosa foram repartidos em seguida entre 1 L de CH2C12 e 1 L de água que produziu uma emulsão abundante. A mistura reaccional foi depois deixada durante a noite num refrigerador, que resultou na cristalização do produto orgânico. O sólido cristalino foi separado a partir de uma mistura de duas fases por filtração e lavado com CH2C12. O sólido foi misturado outra vez em éter dietílico., filtrado, lavado com hexano, e depois seco num vácuo para dar origem a 65 g (94%) do composto indicado em título sob a forma de um sólido cristalino "branco.......
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,93 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,62-1,75 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,81 (d, J=7,60 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,60 Hz, 1H), 7,11 (s larga, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H). EXEMPLO 41 N-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-a-(4-carbometoxi-2-n-propil- fenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida
Passo A: Preparação de N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carbometoxi- 2-n-propilfenoxiV3.4-metilenodioxifenilacetamida
Um balão de fundo redondo de 1L de três tubuladursa 24/40 seco num forno foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto e um septo Fez-se borbulhar o balão com azoto, depois foi carregado com 20,06 g (53,9 mmol) do produto do Exemplo 40, com 400 mL de THF anidro e 9,76 mL (70,0 mmol) de trietilamina. O balão e os seus conteúdos foram agitados e arrefecidos até -78°C com um banho externo de acetona-gelo seco e depois foi adicionado lentamente através de uma seringa 7,30 mL (59,3 mmol) de cloreto de trimetilacetilo. Depois da adição estar completa, o banho de acetona-gelo seco foi substituído com um banho de água-gelada e a reacção foi agitada a 0°C durante 1 hora. Um balão de fundo redondo de 2 L 24/40 de 3 tubuladuras seco num forno separado foi equipado com um agitador mecânico, um septo e uma entrada de azoto. Fez-se borbulhar o balão com azoto e depois foi carregado com 16,102g (80,8 mmol) de 4-isso-propilbenzenossulfonamida e 300 mL de sulfóxido de metilo anidro. O agitador foi posto a funcionar e foi adicionado lentamente 162 mL de uma solução 1,0 M de bis(trimetilsililamida) de lítio em THF (meio isotérmico) através de uma seringa por meio do septo. Depois da adição estar completa, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Os conteúdos da primeira mistura reaccional incluindo um fini precipitado branco que foi suspenso na mistura reaccional foram depois transferidos lentamente para a solução agitada da sulfonamida desprotonada no -77-
segundc balão através de uma cânula de diâmetro largo. A mistura reaccional combinada foi depois agitada durante mais 14 horas sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi arrefecida com HC1 1,0N e a maior parte dos solventes voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi repartido entre EtAc e HC1 1,0N, depois foi separada a camada orgânica, lavada com NaCl aquoso saturado, seco (MgS04), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia (15cm x 150cm) de sílica gel purificada (3Kg; 70-230 de porosidade) eluída com uma mistura 90:10:1 de CH2Cl2-MeOH-NH4OH). A combinação das fracções purificadas e a evaporação a vácuo deu origem a 18,367 g (62%) do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,88 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,00 Hz, 3H), 1,55-1,60 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,97 (septo, J=7,00 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,50 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J=l,60 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=2,00, 8,00 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=2,20, 8,80 Hz, 1H), 7,75 (d, J-2,20, 1H), 7,79 (d, J=8,80 Hz, 2H). EXEMPLO 42
Sal dipotássico de N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida -
Passo A: Preparação de sal dipotássico de N-f4-iso-propilbenzenossulfonil)-
I q-f4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3.4-metilenodioxifenilacetamida A uma solução de 18,367 g (33,2 mmol) do produto do Exemplo 41 f dissolvido em 100 mL de metanol foi adicionado uma solução de 6,56 g (116,9 mmol) de hidróxido de potássio em 25 mL de água e a mistura reaccional foi agitada a 60°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de 6 horas a análise de TLC (usando uma mistura 80:15:1 de CHCl3-MeOH-NH4OH) indicou que a hidrólise do éster foi completa. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 100 mL de água, filtrada através de um filtro de 0,45 mícron e depois dividida em duas porções de volume igual. As fracções foram separadas do sal individualmente e purificadas num cromatógrafo líquido Waters Millipore Delta Prep 3000 equipado com um módulo M1000 PrePak contendo uma coluna 47x300 mm Delta-Pak C18 15pm 100' Foram utilizados dois reservatórios de solventes: sistema de solvente A (mistura 95-5 de água-acetonitrilo), e um sistema de solvente B (mistura 5-95 de água-acetonitrilo), e a coluna efluente foi controlada simultaneamente a 210 e 280 nm com um detector Waters modelo 490 visível-UV. Cada ffacção foi injectada por bomba na coluna e foi retirado o sal por eluição (50 mL/minuto) com vários volumes de coluna do sistema de solvente A Teve início um gradiente de eluição que tinha como condições iniciais 100% de sistema de solvente A-0% de sistema de solvente B e foi atingido após 30 minutos 50% de sistema de solvente A-50% de sistema de solvente B, e as fracções foram recolhidas com um colector de ffacção ISCO Foxy 200. - .............. As-fracções purificadas foram-combinadas em balões de fundo redondo, congeladas num banho de acetona-gelo seco a -78°C, e liofilizadas. A combinação do produto purificado deu origem a 18,719 g (92%) do composto indicado em título sob a forma de um pó liofilizado branco.
Espectro de RMN do protão lH (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,88 -79-
(t, J=7,20 Hz, 3H), 1,21 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,56-1,63 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,67-2,74 (m, 1H), 2,91 (septo, J=7,00 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H). 5,92 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,93 (d, J=l,20 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,50 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,50, 1H), 7,04 (d, J-7,50 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,50, 2H), 7,64 (dd, J=2,00, 8,50 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,73 (d, J=2,00 Hz, 1H).
Microanálise para C28H27NSO8K.2.H2O.
Valores Calculados:C=53,06; H=4,61; N=2,21; K=12,34.
Valores Encontrados:C=52,81; H=4,56; N=2,17; K=12,02. EXEMPLO 43 Ácido a-(2-iso-butil-4-carbometoxifenoxi)-3,4-metilenodioxifeniIacético
Passo A: Preparação de a-(2-iso-butil-4-carbometoxifenoxi)-3.4-metileno- dioxifenilacetato de etilo A uma solução de 1,008 g (4,84 mmol) de 3-iso-butil-4-hidroxi-benzoato de metilo e 1,737 g (6,05 mmol) de a-bromo-3,4-metilenodioxi-fenilacetato de etilo em 10 mL de acetona foi adicionado 1,338 g (10 mmol) de carbonato de potássio finamente pulverizado. A mistura reaccional foi agitada magneticamente e refluxada durante 4 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia rápida de sílica gel eluída com 10% de EtOAc-hexano; a combinação das fracções purificadas e secagem a vácuo deu origem a 1,518 g (76%) do composto indicado em título sob a forma de um pó amorfo. -80-
Espectro de RMN do protão ’H (400 MHz, CDCI3, ppm): δ=0,90 (d, J=6,60 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,60 Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,20 Hz, 3H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,55 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 2,64 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,11-4,19 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,70 (d, J=9,20 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,60 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H),7,05 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H).
Passo Ei: Preparação de ácido g-('2-iso-butil-4-carbometoxifenoxi,)-3.4-me- tilenodioxifenilacético A uma solução de 1,518 g (3,66 mmol) do produto do Passo A dissolvido em 8,0 mL de metanol foi adicionado 1,0 mL de uma solução 5,0M de hidróxido de sódio aquoso. A reacção foi agitada à temperatura ambiente e controlada por TLC (usando uma mistura (80:15:1) de CHCl3-MeOH-NH4OH). Após 1,5 horas a reacção foi considerada completa e a mistura reaccional foi ajustada para pH=5 com HC1 1,0N. A mistura reaccional foi depois repartida entre EtOAc e água, separada, seca (MgS04), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia rápida de sílica gel eluída com uma mistura (80:15:1) de CHCl3-MeOH-NH4OH; a evaporação das ffacções purificadas e secagem ao vácuo deu origem ao composto indicado em título, sob a forma de uma espuma amorfa.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,86 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,49 (dd, J=7,20, 12,80 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=7,20, 12,80 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 5,92 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,93 (d, J=l,20 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,60 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,40, 8,80 Hz, 1H). CI-MS m/e=3S6,2 (M+). -81 - EXEMPLO 44 N-(4-iSO-propiIbenzenossulfonil)-a-(2-iso-butiI-4-carbometoxi- fenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida
Passo A: Preparação de N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-g-f2-iso-butil-4- carbometoxifenox0-3.4-metilenodioxifenilacetamida A uma solução de 0,727 g (1,88 mmol) do produto do Passo B no Exemple» 42 dissolvido em 4 mL de THF anidro foi adicionado 0,458 g (2,82 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazole e a mistura foi agitada magneticamente e refluxada durante 2 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, e foram adicionados 0,562 g (2,82 mmol) de 4-iso-propilbenzenossulfonamida e 0,42 mL (2,82 mmol) de l,8-diazabiciclo[5,4,0]un-deceno-7. A mistura reaccionalfoi agitada durante mais 3 horas à temperatura ambiente e depois foi evaporada a vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e HCL 1,0N e extraído. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04), filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia rápida de sílica gel eluída com uma mistura (80:15:1) de CHCl3_MeOH-NH4OH. A evaporação das fraeções purificadas e secagem ao vácuo deram origem a 0,666 g (63%) do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,81 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,23 (d, J=6,80, 3H), 1,24 (d, J=6,80, 3H), 1,88-1,94 (m, 1H), 2,45 (dd, J=7,00, 13,00 Hz, 1H), 2,58 (dd, J=7,00, 13,00 Hz, 1H), 2,95 (septo, J=6,80 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 5,95 (d, .1=1,20 Hz, 1H), 5,96 (d, J=l,20 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,60 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,98 (s larga, 1H), 6,99 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,60 (dd, J=2,00, 8,60 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,40 Hz, 2H). EXEMPLO 45 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-a-(2-iso-butil-4-carboxifenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida
Passo A: Preparação de N-(4-iso-propilbenzenossulfonilVa-í2-iso-butil-4- carboxifenox0-3.4-metilenodioxifenilacetamida A uma solução de 0,294 g (0,52 mmol) do produto do Exemplo 44 dissolvido em 3 mL de metanol foi adicionado 1,0 mL de uma solução aquosa 5,0N de hidróxido de sódio. A mistura reaccional foi agitada magneticamente a 60°C. Após 3 horas a análise de TLC (usando uma mistura (80:15:1) de CHCI3-MeOH-NH4OH) indicou a hidrólise completa do éster. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, ajustada para pH=5 com adição gota a gota de HC1 !,0N, depois repartida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com NaCl aquoso saturado, seca (MgS04), filtrada e evaporada. O resíduo foi seco ao vácuo para dar origem a 0,238 g (83%) do composto indicado em título sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): 5=0,82 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,20, 3H), 1,25 (d, J=7,20, 3H); 1,91 (septo, J=6,80 Hz, 1H), 2;48 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 2,97 (septo, J=7,20 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J=l,60 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,36 ( d, J=8,40 Hz, 2H), 7,62 (dd, J=2,20, 8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,20 Hz, 2H), 7,79 (d, J=8,40 Hz, 2H).
Espectro de massa-FAB m/e=554 (M+l). EXEMPLO 46 N-(4-iso-propiIbenzenossulfoniI)-a-(2-iso-butiI-4-carboxamido- fenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida
Passo A: Preparação de N-(4-iso-propilbenzenossulfonilVa-(2-iso-butil-4- carboxamidofenoxO-S^-metilenodioxifenilacetamida A uma solução de 0,162 g (0,30 mmol) de N-(4-iso-propilben-zenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida (forma acídica livre do produto do Exemplo 42) dissolvido em 1,5 mL de THF anidro foi adicionado 0,073 g (0,45 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazole e a mistura resultante foi agitada magneticamente e refluxada durante 50 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e depois adicionada a 0°C a excesso de THF que tinha sido previamente saturado com amónia gasosa anidra. A mistura reaccional foi selada e depois agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi depois vertida em 70 mL de água e extraída com 150 mL de EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaCl aquoso saturado, seca (MgS04), filtrada, e evaporada ao vácuo para dar origem ao composto indicado em título, sob a forma de um sólido amorfo.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): 5=0,88 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,80 Hz, 6H), 1,55-1,66 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,89 (septo, J=6,80 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,93 (d, J=l,20, 1H), 5,94 (d, J=l,20, 1H), 6,75 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,06 (s larga, 2H), 7,20 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=2,20, 8,60 Hz, 1H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,71 (s, 1H).
Espectro de massa-FAB m/e=539 (M+l). EXEMPLO 47 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-a-(2-n-propil-4-hidroximetiI- fenoxi)-3,4-metilenodioxifeniIacetamida
Passo A: Preparação de a-(4-hidroximetil-2-n-propilfenoxi)-3,4-metileno- dioxifenilacetato de metilo A uma solução de 3,84 g (23,13 mmol) de álcool 4-hidroxi-3-n-propilbenzílico dissolvido em 70 mL de DMF anidro foi adicionado 9,04 g (27,7 mmol) de carbonato de césio e a mistura reaccional foi agitada magneticamente à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi adicionado 7,58 g (27,7 mmol) de a-bromo-3,4-metilenodioxifenilaceto de metilo e a mistura reaccional foi depois agitada durante mais 14 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi então repartida entre 700 mL de ácido cítrico aquoso a 5% e 100 mL de EtOAc e foi extraída. A camada orgânica foi separada, lavada com NaCl aquoso saturado, seca (MgS04), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia rápida em sílica gel eluída com 40% de EtOAc-hexano. As fracções purificadas foram combinadas, evaporadas, e secas ao vácuo para se obter 6,74 g (81%) do composto indicado em título , sob a forma de um óleo amarelo.
Espectro de RMN do protão 'H (200 MHz, CDCI3, ppm): 5=0,97 (t, J=7,60 Hz, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,71 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,69 (d, J=8,20, 1H), 6,82 (d, J=7,80, 1H), 7,02-7,28 (m. 4H).
Espectro de Massa-FAB m/e=359 (M+l).
Passo B
Preparação de a-('4-terc-butildimetilsililoximetil-2-n-propilfenoxiV 3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo A uma solução de 2,50 g (6,98 mmol) do produto do Passo A dissolvido em 20 mL de diclorometano foi adicionado 1,95 mL (14,0 mmol) de trietilamina, 1,26 g (8,38 mmol) de terc-butildimetilclorosilano, 85 mg (0,1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi depois diluída com 100 mL de EtOAc, lavada com água, com HC1 1,0 N, NaHCCb aquoso saturado, NaCl saturado, seca (MgS04), filtrada e evaporada ao vácuo para se obter 3,20 g (97%) do composto indicado em título.
Espectro de Massa-EI m/e=472 (M+).
Passo C: Preparação do ácido a-('4-terc-butildimetilsililoximetil-2-n-propil- fenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético A uma solução de 3,20 g (6,78 mmol) do produto do Passo B dissolvido em 10 mL (7,12 mmol) de uma solução aquosa 5,0 N de hidróxido de sódio e a mistura reaccional foi agitada magneticamente à temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a análise de TLC (mistura 80:15:1 de CHCl3-MeOH-NH4OH) indicou a hidrólise completa e a mistura reaccional foi ajustada para pH=4 com HCL 1,0N. Á mistura reaccional foi depois evaporada completamente e seca a vácuo piara se obter o produto impuro que foi usado directamente no passo seguinte.
Espectro de Massa-FAB m/e=481 (M+Na+). -86-
Passo D: Preparação de N-f^iso-propilbenzenossulfoniO-a-^-terc-butil- dimetilsililoximetil-2-n-propilfenox0-3,4-metilenodioxifenilaceta-mida A uma solução de 3,30 g (7,21 mmol) do produto impuro do Passo C dissolvido em 40 mL de THF anidro foi adicionado 1,75 g (10,8 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazole e a mistura reaccional foi agitada magneticamente e aquecida a refluxo durante 10 minutos. A reacção foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados 2,15 g (10,8 mmol) de 4-iso-propilbenzenossulfonamida e 1,61 mL (10,8 mmol) de l,8-diazabiciclo[5,4,0]un-deceno-7 e a reacção foi agitada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com 80 mL de EtOAc, lavada com ácido cítrico aquoso a 10%, NaCl aquoso saturado, seca (MgS04), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado parcialmente numa coluna de cromatografia rápida em sílica gel eluída com uma mistura (92:8:0,5) de CHCL-MeOH-NFLjOH. O material semi-purificado foi combinado e purificado outra vez numa segunda coluna de cromatografia rápida com sílica gel eluída inicialmente com 35% de EtOAC-hexano, mais tarde com 50% de EtOAc-hexano, e finalmente com 70% de EtOAc-hexano. A combinação das fracções purificadas e a evaporação deu origem a 3,20 g (69%) do composto indicado em título, sob a forma de um óleo amarelo ' Espectro de Massa-FAB m/e=678 (M+K+).
Passo E: Preparação de N-^-iso-propilbenzenossulfoniD-a-tA-hidroxirnetil- 2-n-propilfenoxiV3.4-metilenodioxifenilacetamida A uma solução de 3,20 g (5,01 mmol) do produto do Passo D dissolvido em 5,0 mL de THF anidro foi adicionado 5,06 mL (5,06 mmol) de uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Após 2,5 horas foi adicionado mais 1,0 mL de fluoreto de tetrabutilamónio em THF e a mistura reaccional foi agitada durante mais 14 horas. A mistura reaccional foi depois concentrada ao vácuo e aplicada a uma coluna de cromatografía rápida de sílica gel e eluída com 60% de EtOAc-hexano. A combinação das ffacções purificadas e a secagem ao vácuo deram origem a 0,691 g (26%) do composto indicado em título, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,87 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,51-1,63 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 2,98 (septo, J=6,80 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,40 Hz, 2H).
Espectro de Massa-FAB m/e=548 (M+Na+). EXEMPLO 48 Ácido a-(2-n-propiIfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético
Espectro de Massa-FAB para Ci8Hi805: m/e=337 (M+Na+). EXEMPLO 49 N-(4-iso-propilbenzenossuIfoniI)-a-(2-n-propilfenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida
Espectro de Massa-FAB para C27H29NSO6: m/e=534 (M+K+). - 88- EXEMPLO 50 *
Acido a-(2-(2-hidroxietil)fenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético
Espectro de Massa-FAB para CnH^Oe: m/e=317 (M+l). EXEMPLO 51 t
Acido a-(4-hidroximetil-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético
Espectro de Massa-CI para Ci9H2o06: m/e=326 (M+-H20). EXEMPLO 52 Ácido a-(4-(2-hidroxietil)-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético
Espectro de Massa-CI para C2oH220<5: m/e=359 (M+l). EXEMPLO 53 N-(4-iso-propilbenzenossulfoniI)-2-(4-carbometoxi-2-n-propilfenoxi)-2-(5- metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida
Passo A: Preparação de 2-(4-carbometoxi-2-n-propilfenox0-2-(5-metoxi-3.4- metilenodioxifeniOacetato de etilo A uma mistura de 3,0 g (15,46 mmol) de 4-hidroxi-3-n-propil-benzoato de metilo e 5,1 g (16 mmol) de Cs2C03 em 50 mL de dimetilformamida seca foi adicionado 4,3 g (15,56 mmol) de 2-bromo-2-(5-metoxi-3,4-metileno-dioxi)fenilacetato de etilo e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. No fim deste período, a mistura reaccional foi diluída com 300 mL de água gelada e extraída com 3 x 60 mL de acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água e com salmoura, e depois foi seca sobre MgS04 anidro, filtrada e o solvente foi removido para dar o produto impuro. A purificação do produto impuro por cromatografia rápida em coluna de sílica gel usando uma mistura (1:9) de acetato de etilo-hexano deu origem a 5,1 g do produto indicado em título sob a forma de um óleo.
Espectro de RMN do protão lH (200 MHz, CDC13, ppm): δ=7,82 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J=l,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,90 (t, 3H. J=7,4 Hz).
Passo B: Acido 2-('4-carbometoxi-2-n-propilfenox0-2-(5-metoxi-3.4-metile- nodioxifeniPacético A uma solução de 4,3 g (12 mmol) do produto do Passo A em 25 mL de metanol foi adicionado 10 mL de NaOH aquoso 2N e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. O progresso rápido de mono-desesterificação foi controlado por análise de TLC usando uma mistura (80:15:1) de CHC13-MeOH-NH4OH. Após 15 minutos, a mistura reaccional foi arrefecida até 0°C e neutralii:ada com HC1 2N aquoso. O metanol foi removido a vácuo e a mistura resultante foi acidificada com HC1 2N aquoso. O produto oleoso que precipitou foi extraído em 3 x 40 mL de cloreto de metileno e a fase combinada foi lavada com água, salmoura e depois seca sobre MgS04. A remoção do solvente ao vácuo deu origem ao produto impuro que foi depois purificado por cromatografia rápida -90- em sílica gel usando uma mistura (80:10:1) de CHCl3-MeOH-NH4OH para dar o produto desejado sob a forma do sal de amónio. O sal foi tratado com 20 mL de HC1 1K para se obter 3,4 g do composto indicado em título sob a forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão 'Η (200 MHz, CD3OD, ppm): 5=7,78 (m, 2H), 6,77 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J=l,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Passo C: N-(4-iso-propilbenzenossulfonilV2-(4-carbometoxi-2-n- propilfenoxiV2-(5-metoxi-3.4-metilenodioxifenil)acetamida A 0,12 g (0,30 mmol) do produto do Passo B em 1,5 mL de THF seco foi adicionado 0,1 g (0,61 mmol de 1,1'-carbonildiimidazole e a reacção foi agitada a 50°C durante 3 horas. A esta solução foi adicionado uma solução de 0,17 g (0,9 mmol) de 4-isso-propilbenzenossulfonamida e 0,14 mL (0,94 mmol) de DBU em 1,5 mL de THF seco e a reacção foi continuada a 50°C durante 4 r. horas. A reacção foi diluída com água gelada e acidificada còm HC1 IN aquoso. O material precipitado foi extraído em EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura e depois seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. O produto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel usando como solvente de eluição uma mistura (80:10:1) de CHCl3:MeOH:NH4OH para dar o produto indicado em título sob a forma do sal de amónio. A acidificação do sal de amónio deu origem a 0,14 g do produto indicado em título sob a forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): 5=7,78 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 7,37 (d, 2Η, J=8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 1,40 Hz), 6,61 (d, 1H, >1,5 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,98 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,59 (τη, 2H), 1,25 (dd, 6H, J=7,0, 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, >7,4 Hz).
Valores da Análise para C30H32NO9N:
Valores Calculados: C, 59,50; H, 5,33; N, 2,31.
Valores Encontrados: C, 59,60; H, 5,34; N, 2,59. EXEMPLO 54 N-(4-iso-propilbenzenossulfoniI)-2-(4-carboxi-2-propilfeno- xi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida A 0,6 g (1,02 mmol) do produto do Exemplo 53 em 15 mL de MeOH foi adicionado 5 mL de NaOH 2N aquoso e a reacção foi agitada a 60°C durante 3 horas. Quando a reacção estava completa o MeOH foi removido ao vácuo e a fase aquosa foi acidificada com HC1 2N. O produto precipitado foi extraído em 3 x 50 mL de cloreto de metileno e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura , depois foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. O resíduo por trituração com éter deu origem a 0,45 g do produto indicado em título sob a forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão ‘H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 12,67 (larga, 1H), 12,63 (larga, 1H), 7,70 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,66 (d, 1H, >2,1 Hz), 7,58 (dd, 1H, >8,5, 2,2 Hz), 7,40 (d, 2H, >8,4 Hz), 6,78 (d, 1H, >1,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,02 (d, 2H, J=3,l Hz), 5,69 (s, -92- 1Η), 3,79 (s, 3H), 2,93 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,83 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Espectro de massa FAB: m/e 570 (M+l).
Valores da Análise para C29H31NO9S:
Valores Calculados: C, 61,15; H, 5,49; N, 2,46.
Valores Encontrados: C, 60,86; H, 5,64; N, 2,71. EXEMPLO 55 IV-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-2-(4-(N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)car- boxaimido)-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado a partir de N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metileno-dioxifenil)acetamida (Exemplo 54) usando um processo semelhante ao descrito no Passo C do Exemplo 53.
Espectro de massa FAB: m/e 751 (M+l).
Valores da Análise para C38H42N20ioS2«0,5 H20:
Valores Calculados: C, 60,06; H, 5,70; N, 3,69.
Valores Encontrados: C, 60,15; H, 5,73; N, 3,58. -93- EXEMPLO 56 N-(4-iso-propiIbenzenossulfonil)-2-(4-carboxamido)-2-propil- fenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifeniI)acetamida A 0,12 g (0,21 mmol) de N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida (Exemplo 54) err 1,5 mL de THF seco foi adicionado 0,1 g (0,61 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazole e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi saturada com NH3 seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi acidificada. O produto impuro isolado foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica gel usando uma mistura (40:10:1) de CHCl3-MeOH-NH4OH para dar o produto sob a forma do sal de amónio. A acidificação originou 0,06 g do desejado produto indicado em título sob a forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão 'H (300 MHz, DMSO-d^, ppm): δ= 7,76 (larga, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,55 (dd, 1H, J=8,6,2,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,16 (larga, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (septo, 1H, J=6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Espectro de massa FAB: m/e 569 (M+l). EXEMPLO 57 N-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-2-(4-(N-metiI)carboxamido)-2- propiIfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metiIenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos -94- semelhantes ao descrito no Exemplo 56.
Espectro de RMN do protão 'H (300 MHz, DMSO-dô, ppm): δ= 8,21 (q, 1H, J=4,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,6, 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (septo, 1H, J=6,8 Hz), 2,73 (d, 3H, J=4,4 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Valores da Análise para C30H34N2O8S:
Valores Calculados: C, 61,84; H, 5,88; N, 4,81.
Valores Encontrados: C, 61,84; H, 6,03; N, 4,59. EXEMPLO 58 N-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-2-(4-(N-2-hidroxietilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56.
Espectro de RMN do protão lH (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 7,77 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,5, 2,4 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J=l,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,46 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,97 (septo, 1H, -95-
J=6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J=6,9, 1,2 Hz), 0,90 (t, 3H, 5=1,4 Hz).
Valores da Análise para C31H36N2O9S:
Valores Calculados: C, 60,77; H, 5,92; N, 4,57. Valores Encontrados: C, 60,49; H, 6,04; N, 4,45. EXEMPLO 59 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-morfoliníIcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,09 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6,62 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,57 (d, 1H, J=l,5 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (m, 8H), 2,98 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J=7,l Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Valores da Análise para C33H38N209S:
Valores Calculados: C, 62,05; H, 6,00; N, 4,39.
Valores Encontrados: C, 61,96; H, 5,98; N, 4,55. -96- EXEMPLO 60 N-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-2-(4-(N-3-metilbutilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=2,3, 8,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J=l,4 Hz), 6,58 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,49 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,25 (dd, 2H, J=l,2, 6,9 Hz), 0,95 (d, 6H, J=6,6 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Valores da Análise para C34H42N2O8S:
Valores Calculados: C, 63,93; H, 6,63; N, 4,39.
Valores Encontrados: C, 63,81; H, 6,73; N, 4,44. EXEMPLO 61 N-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-2-(4-(N-carboximetilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida
Passo A:: N-(4-iso-propilbenzenossulfonil~)-2-('4-rN-t-butoxi-carbonilmetil- carboxamido)-2-propilfenoxi)-2-('5-metoxi-3,4-metilenodioxi-feninacetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos -97- semelhantes ao descrito no Exemplo 56, em que o éster glicina-t-butílico era o material inicial amina.
Espectro de RMN do protão *H (300 MHz, CDCI3, ppm): δ= 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J=l,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8,2 Hz), 6,79 (s, 1H); 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,95 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,78 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Passo E·: N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-('4-rN-carboximetilcarboxami- do')-2-propilfenoxiV2-(5-metoxi-3.4-metilenodioxifenil>acetamida
Uma solução de 0,069 g (0,1 mmol) do produto do Passo A em 1,5 mL de ácido trifluoroacético foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O excesso de reagente foi evaporado in vacuo e o resíduo resultante foi triturado com éter seco para dar 0,6 g do produto indicado em título sob a forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão JH (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J=l,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8,2, Hz), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,95 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,58 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Valores da Análise para C31H34N2O10S · 0,4 H20:
Valores Calculados: C, 58,74; H, 5,53; N, 4,42.
Valores Encontrados: C, 58,79; H, 5,83; N, 4,37. -98- EXEMPLO 62 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(L-Ala-Oet)carboxamido)-2- propiIfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metiIenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56 em que o material inicial amina era o éster L- alanina etílico.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, DMSO-dó, ppm): 5= 8,55 (t, 1H, J=6,l Hz), 7,69 (m, 3H), 7,57 (q, 1H, J=9,2 Hz), 7,40 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J=3,8 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,79 (d, 3H, J=2,9 Hz), 2,93 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,37 (d, 3H, J=5,5 Hz), 1,16 (m, 9H), 0,85 (t, 3H, J=7,5 Hz). EXEMPLO 63 N-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-2-(4-(N-2-etoxicarbonHetilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56 em que o material inicial amina era o éster β-alanina etílico.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, DMSO-dg, ppm): δ= 8,34 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J=l,4 Hz), 6,65 (d, 1H, -99- J=l,3 Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,01 (s, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,05 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,78 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,92 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,53 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (m, 9H), 0,84 (t, 3H, J=7,4 Hz). EXEMPLO 64 N-(4-iso-propiIbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(L-Ala)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O produto do Exemplo 62 foi saponificado para dar o produto indicado em título.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 5= 12,64 (larga, 1H), 12,51 (larga, 1H), 8,44 (dd, 1H, J=7,l, 2,7 Hz) 7,69 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J=l,6 Hz) 6,66 (d, 1H, J=l,7 Hz), 6,55 (m, 1H), 6,01 (d, 2H, J=2,6 Hz), 5,69 (s, 1H), 4,37 (pn, 1H, J=7,4 Hz), 3,79 (d, 3H, J=l,9 Hz), 2,93 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,36 (dd, 3H, J=7,3, 2,7 Hz), 1,16 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,85 (t, 3H, 1=1,2 Hz). EXEMPLO 65 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-2-carboxíetilcarboxamido)-2- propiIfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenU)acetamida O produto do Exemplo 63 foi saponificado para dar o produto indicado em título.
Espectro de RMN do protão LH (400 MHz, DMSO-d$, ppm): δ= 12,64 (larga, 1H), 12,21 (larga, 1H), 8,32 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 - 100 -
Hz), 7,59 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,5, 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,93 (septo, 1H, J=6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,54 (τη, 2H), 1,16 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Valores da Análise para C32H36N2O10S:
Valores Calculados: C, 59,99; H, 5,66; N, 4,37.
Valores Encontrados: C, 59,72; H, 5,77; N, 4,49. EXEMPLO 66 N-(4-iso-propiIbenzenossulfoniI)-2-(4-(N-3-hidroxipropilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metHenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56, em que 0 3-aminopropanol foi 0 material inicial amina.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J=l,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,43 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,97 (septo, 1H, J=7,0 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,80 (pn, 2H, J=6,7 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J=6,9, 1,3 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Valores da Análise para C32H38N2O9S:
Valores Calculados: C, 61,33; H, 6,11; N, 4,47.
Valores Encontrados: C, 61,07; H, 6,09; N, 4,48. EXEMPLO 67 N-(4-iso-propiIbenzenossulfonil)-2-(4-(N-tetrazol-5-ilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56, em que o 5-aminotetrazole foi o material inicial amina.
Espectro de Massa-FAB m/e=640 (M+l). EXEMPLO 68 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-3-(morfolin-4-il)propilcarboxa- mido)-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-nietilenodioxifeniI)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56, em que o 3-(N-morfolinil)aminopropano foi o material inicial amina.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ= 7,65 (d, 2H, .1=8,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J=2,4, 8,6 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J=l,4 Hz), 6,69 (d, 1H, J=l,4 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,82 (s, 7H), 3,54 (m, 2H), 3,12 (m, 6H), 2,92 (septo, 1H, J=6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz). - 102 -
Valores da Análise para C35H43N3O9S · 0,75 H20: Valores Calculados: C, 60,46; H, 6,45; N, 6,04. Valores Encontrados: C, 60,39; H, 6,43; N, 5,93. EXEMPLO 69 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56, em que 0 éster D-alanina metílico foi o material inicial amina.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=8,54 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,97 (septo, 1H, J=6,8 Hz), 2,67 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,47 (d, 3H, J=7,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J=7,0 Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz). EXEMPLO 70 N-(4-iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(D-Ala)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O produto do Exemplo 69 foi saponifícado para dar o produto indicado em título. - 103 -
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 12,64 (larga, 1H), 12,48 (larga, 1H), 8,44 (dd, 1H, >7,3, 2,6 Hz), 7,68 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (dd, 2H, J=4,0, 8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, >2,3 Hz), 6,66 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H, >21,0, 8,8 Hz), 6,01 (d, 2H, >3,6 Hz), 5,70 (d, 1H, >3,8 Hz), 4,37 (pn, 1H, >7,3 Hz), 3,78 (d, 3H, >1,8 Hz), 2,93 (septo, 1H, >7,0 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,36 (dd, 3H, >7,3, 2,7 Hz), 1,16 (d, 6H, >6,9 Hz), 0,85 (t, 3H, >7,3 Hz). EXEMPLO 71 N-(4--iso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(3-carboximetiIpropil)carboxa- mido)-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metiIenodioxifenil)acetamida O composto indicado em título foi preparado usando processos semelhantes ao descrito no Exemplo 56, em que o γ-aminobutirato de metilo foi o material inicial amina.
Espectro de RMN do protão ’H (400 MHz, CD3OD, ppm): h-Ί,ΊΊ (d, 1H, >2,2 Hz), 7,48 (dd, 1H, >8,5, 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, >8,5 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, >8,3 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,09 (q, 2H, >7,1 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,97 (septo, 1H, >6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,38 (t, 2H, >7,4 Hz), 1,89 (pn, 2H, >7,1 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, >6,9 Hz), 0,90 (t, 3H, >7,3 Hz). EXEMPLO 72 N-(4-iso-propilbenzenossuIfonil)-2-(4-(N-(3-carboxipropil)carboxamido)-2-n- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida O produto do Exemplo 71 foi saponifícado para dar o produto indicado em título.
Espectro de RMN do protão ‘H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ=12,63 (larga, 1H), 12,06 (larga, 1H), 8,27 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,5, 2,2 Hz), 7,40 (d, 2H, J=84 Hz), 6,77 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=l,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (q, 2H, J=6,5 Hz), 2,92 (septo, 6,8 Hz), 2,54 (m, 2H), 2,25 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,71 (pn, 7,1 Hz), 1,54 (τη, 2H), 1,16 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Valores da Análise para C33H38N201oS:
Valores Calculados: C, 60,54; H, 5,85; N, 4,28.
Valores Encontrados: C, 60,26; H, 6,17; N, 4,02. EXEMPLO 73 Ácido a-(2-n-propil-4-metilaminossuIfonii-fenoxi)-3,4-metiienodioxifeniiacético
Passo A: Preparação de 3-alil-4-hidroxibenzenossulfonamida A uma solução de 5,00 g (28,9 mmol) de 4-hidroxibenzenossul-fonamida dissolvida em 30 mL de DMF anidra foi adicionado 10,36 g (31,8 mmol) ce carbonato de césio e a mistura reaccional foi agitada magneticamente à temperaiiura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 10 minutos. Foi adicionado 2,75 mL (31,8 mmol) de brometo de alilo e a mistura reaccional foi depois agitada durante mais 14 horas. A mistura reaccional foi depois repartida - 105 -
entre 60 mL de EtOAc e 200 mL de ácido cítrico aquoso a 10% e foi extraída. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHC03 aquoso saturado, NaCl aquoso saturado, seca (MgS04), filtrada, evaporada e seca ao vácuo para dar 5,40 g (88%) de um sólido amarelo. O éter 0-alílico impuro (5,36, 25,2 mmol) foi depois dissolvido em 10 mL de 1,2-diclorobenzeno num balão de fundo redondo de 50 mL e agitado magneticamente a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 15 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com metanol. O 1,2-diclorobenzeno foi removido por extracção da camada de metanol com hexano, a camada de metanol foi separada e depois evaporada. O resíduo foi então purificado numa coluna de cromatografía rápida de sílica gel eluída com uma mistura de 5% de MeOH-CH2Cl2. A combinação das fracções purificadas, evaporação e secagem a vácuo deram origem a 3,04 g (57%) do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão *H (400 MHz, CD3OD, ppm): 5=3,38 (d, J=6,40 Hz, 2H), 5,02-5,10 (m, 2H), 5,94-6,04 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=2,40, 8,40 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,40 Hz, 1H).
Espectro de Massa-CI m/e=213 (M+).
Passo B: Preparação de 4-hidroxi-3-n-propilbenzenossulfonamida
Um balão de hidrogenação de Parr foi carregado com uma solução de 3,04 g (14,30 mmol) do produto do Passo A dissolvido em 25 mL de etanol e foi adicionado 0,300 g de um catalisador de 10% de paládio em carbono. O balão foi colocado no aparelho de hidrogenação, livre de ar, submetido à pressão de 40 psig de hidrogénio e misturado durante 15 minutos. No fim deste período a análise de TLC (2 eluições com 3% de MeOH-CH2Cl2) indicou que a reacção estava completa e a mistura reaccional foi filtrada e evaporada. O produto foi -106 -
seco a vácuo para se obter3,06 g (99%) do composto indicado em título.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): 6=0,94 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,01-2,62 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=2,40, 8,40 Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,40 Hz, 1H).
Espectro de Massa-FAB m/e=216 (M+l).
Passo C: Preparação de a-(2-n-propil-4-aminossulfonilfenox0-3.4-metileno- dioxifenilacetato de metilo A uma solução de 3,06 g (14,23 mmol) do produto do Passo B dissolvido em 25 mL de DMF anidra foi adicionado 4,87 g (15,0 mmol) de carbonato de césio e a mistura reaccional foi agitada magneticamente sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi depois adicionado 4,08 g (15,0 mmol) de a-bromo-3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo e a mistura reaccional foi agitada durante mais 3 horas. A mistura reaccional foi depois repartida entre 80 mL de EtOAc e 300 mL de ácido cítrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHC03 aquoso saturado, saturada com NaCl aquoso, seca (MgS04), filtrada e evaporada. O resíduo foi seco ao vácuo para se obter 5,90 g (5,79 teórico) do composto indicado em título que foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): 6=0,97 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,64-1,76 (m, 2H), 2,74 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,03 (d, J=l,60 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=2,40, 8,40 Hz, 1H), 7,69 (d, 1=2,40 Hz, 1H).
Espectro de Massa-FAB m/e=408 (M+l).
Passo D:
Preparação de a-f2-n-propil-4-metilaminossulfonilfenoxi)-3.4-me-tilenodioxifenilacetato de metilo A uma solução de 2,19 g (5,38 mmol) do produto do Passo C dissolvido em 20 mL de DMF anidra foi adicionado 2,41 mL (16,1 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 e a mistura reaccional foi agitada magneticamente sob uma atmosfera de azoto durante 25 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado 1,00 mL (16,1 mmol) de iodometano e a mistura reaccional foi agitada durante mais 15 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e formou-se um precipitado que foi dissolvido outra vez por adição de metanol. A mistura foi depois diluída com um total de 150 mL de EtOAc quente, refrigerado durante a noite e foi separado um sólido que foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado ao vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia rápida de sílica gel eluída com 5% de EtOAc-CHCl3. A combinação das fracções purificadas e a evaporação ao vácuo deram origem a 0,164 g do composto indicado em título e um número de fracções impuras que foram reservadas para purificação posterior.
Espectro de RMN do protão 'H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,97 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,65-1,77 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,74 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,04 (d, J=l,60 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H).
Espectro de Massa-ESI m/e=421 (M+).
Passo E: Preparação de ácido a-(2-n-propil-4-metilaminossulfonilfenoxi)- 3,4-metilenodioxifenilacético
A uma solução de 0,372 g (0,884 mmol) do produto do Passo D dissolviido em 3,0 mL de metanol foi adicionado 212 pL (1,06 mmol) de uma solução aquosa 5,0 N de hidróxido de sódio que resultou numa suspensão turva. A reacção foi aquecida para assistir a solução, foi adicionado 1 mL de metanol seguidc por 0,5 mL de diclorometano, não sendo obtido no entanto uma solução límpida. Foi adicionado mais 212 pL de solução de hidróxido de sódio 5N e finalmente foi adicionado 0,5 mL de THF que resultou numa solução límpida. Depois de agitação durante mais 15 horas à temperatura ambiente, a análise de TLC (usando uma mistura (80:15:1) de CHCl3-MeOH-NH4OH) indicou a hidrólise completa do material inicial e a reacção foi ajustada para pH=7 com HCL 6N. A mistura reaccional foi depois concentrada ao vácuo e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia rápida de sílica gel eluída com uma mistura (92:7:1) de CHCVMeOH-HOAc. A combinação das fracções purificadas e a secagem ao vácuo deram origem a 0,335 g (93%) do composto indicado em título sob a forma de um sólido amorfo.
Espectro de RMN do protão lH (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,96 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,73-2,77 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,85 (d, J=7,60 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H),7,59-7,62 (m, 2H).
Espectro de Massa-ESI m/e=407 (M+). EXEMPLO 74
Sal de potássio de N-(4-iso-propilbenzenossu!fonH)-a-(2-«-propil-4-metilaminossulfoniloxi)-3,4-metilenodioxifenil)acetamida A uma solução de 0,298 g (0,73 mmol) do produto do Exemplo 73 dissolvido em 4,0 mL de THF anidra foi adicionado 0,237 g (1,46 mmol) de Ι,Γ- - 109 - carbonildiimidazole e a mistura reaccional foi agitada magneticamente e refluxada durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados 0,219 g (1,10 mmol) de 4-ÃSO-propilbenzenossulfonamida e 164 pL (1,10 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 e a reacção foi agitada e aquecida a refluxo durante: mais 10 minutos. A mistura reaccional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, repartida entre 10% de ácido cítrico aquoso e EtOAc e extraída. A camada orgânica que se separou foi lavada com NaCl aquoso saturado, seca (MgS04), filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido outra vez em 1,0 mL de metanol e tratado com 2,20 mL (3 equivalentes) de uma solução aquosa 1,1M de hidróxido de potássio. A mistura foi depois diluída com 5 mL de água e filtrada através de um filtro de 0,45 μ. Ao filtrado foi retirado o sal e purificado num cromatógrafo líquido Waters Millipore Delta Prep 3000 equipado com um módulo Ml000 Prep-Pak contendo uma coluna 47 x 300 mm Delta-Pak C18 15pm 100 A Foram utilizados dois reservatórios de solventes: sistema de solvente A (95-5 de água-acetonitrilo), e o sistema de solvente B (5-95 de água-acetonilrilo), e o efluente da coluna foi controlado simultaneamente para 210 e 280 nm com um detector Waters modelo 490 visível-UV. A coluna foi pré-equilibrada com o sistema de solvente A e o filtrado foi injectado. Ao produto foi retirado o sal por eluição com 0,5 L de sistema de solvente A (50mL/min)e em seguida começou um gradiente de eluição que tinha como condições iniciais 100% de sistema de solvente A-0% de sistema de solvente B e atingiu-se depois de 15 minutos 60% de sistema de solvente A-40% de sistema de solvente B, e as fracções foram recolhidas com um colector ISCO Foxy de fracção 200. As fracçõesi purificadas foram combinadas em balões de fundo redondo, congeladas a -78°C num banho de acetona-gelo seco, e liofilizadas. A combinação do produto purificado deu origem a 0,284 g (62%) do composto indicado em título sob a forma de um pó liofilizado branco. - 110- c>
Espectro de RMN do protão ‘H (400 MHz, CD3OD, ppm): δ=0,89 (t, >7,60 Hz, 3H), 1,21 (d, >6,80 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,57-1,64 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,93 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,94 (d, J=l,20 Hz, 1H), 6,76 (d, >8,40 Hz, 1H), 6,85 (d, >8,80 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,21 (d, >8,40 Hz, 2H), 7,47 (dd, >2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,52 (d, >2,40 Hz, 1H), 7,65 (d, >8,40 Hz, 2H).
Espectro de Massa-ESI m/e=627 (M+l).
Lisboa. 17 de Março de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula estrutural III ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
    R3d são independentemente: (a) H, (b) F, Cl, Br ou I, (c) no2, (d) alquilo-(CrC6), (0 OR7, (f) NHCO-(CrC4)-alquilo, (g) NHCO-0(Ci-C4)-alquilo, (b) 0-(CH2)m-OR7, (i) CONR7Rn, ou a) COOR7; -2- R e Rz nos átomos de carbono adjacentes estão ligados juntamente para formar uma estrutura de anel:
    A representa: (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y-, ou (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; m é 2, 3 ou 4, n é 0, 1 ou 2, s é 1 ou 2, Y é -O-, -S- e NR7 5 são independentemente: (a) H, (b) alquilo-(CrC6), (c) cicloalquilo-(C3-C7), (d) F, Cl, Br, I, (e) -nr7coor", (t) -so2nr7r", (g) -0-alquilo-(CrC4), (h) -S(0)n-alquilo-(CrC4), ou 0) -NHS02R“; R6 é: -3 -
    (a) H, ou (b) alquilo-(CrC4); R7 é: (a) H, (b) alquilo-(CrC6), (c) fenilo, ou (cl) benzilo; R9 e R10são independentemente: (a) H, (b) alquilo-(Ci-Cú) não substituído ou substituído com cicloalquilo-(C3-C7), (c) Cl, Br, F, I; (d) alcoxi-(CrC6), ou (e) hidroxi-alquilo-(Ci-C6); R11 é (a) alquilo-(CrC6), não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado a partir de um grupo consistindo de: i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7, ou v) -N[CH2CH2]2Q; (b) arilo, em que arilo é definido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(CrC4), -4-
    ii) -0-alquilo(Ci-C4), iii) -CO[NR7]2, iv) F, Cl, Br ou I, V) -COOR7, vi) -nh2, vii) -NH[alquilo-(C,-C4)], viii) -N[alquilo-(Ci-C4)]2, ou ix) -CON[CH2CH2]2Q; (c) alquil-(CrC4)-arilo, em que arilo é como atrás definido, (d) cicloalquilo-(C3-C7), R7
    R7 e R11 no mesmo átomo de azoto podem ligar-se juntamente para formar um anel seleccionado a partir de um grupo consistindo de: morfolinilo, piperazinilo, ou pirrolilo, ou Q έ O, S ou -NR7; R12 é 00 H, ..... (b) alquilo-(C)-C6), em que alquilo é definido como não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de i) -OH, ii) -0-alquilo-(CrC4), iii) -0-cicloalquilo-(Ci-C4), -5-
    iv) -S(0)n-(CrC4)-alquilo, vi) -NR7-alquilo-(C|-C4), v) -NR7Rn, vi) -COOR7, vii) -CONHR7, viii) -OCOR11, ix) -CONR7Ru, x) -CONR7Rn, xi) -NR7COOR“, xii) -C(R‘)(OH)-C(R6)(R7)(OH), ou xiii) -S02NR7R", (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7R", (f) -C0NR7C02R7, (g) -C(Rc)(OH)-C(R6)(R7)(OH), ou (h) -C0NHS02Ru, (i) -S02NR7Ru, Ci) -NR7S02NR7Rh, (k) -CO-aminoácido, em que o aminoácido é definido como um L- ou D-aminoácido seleccionado a partir de um grupo consistindo de Ala, Ile, Fen, Asp, Pro e Vai e que pode ser substituído também como um éster de alquilo-(C]-C6) ou uma amida, ou R7
    Xé-O-; -6-
    (a) -C02H, (b) -C02R13, (c) -CONH-(tetrazol-5-ilo), (d) -CONHS02-arilo, em que arilo é definido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(Ci-C4), ii) -0-alquilo-(CrC4), iii) -CONR7Rn, iv) F, Cl, Br ou I, V) -COOR7, vi) -nh2, vii) -NH[alquilo(CrC4)], viii) -N[alquilo(C[-C4)]2, ou ix) -fenilo; (e) -CONHS02-alquilo-(CrC8), em que alquilo não é substituído ou é substituído como definido em R4(b), (f) -CONHS02-heteroarilo, em que heteroarilo é definido como carbazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, purinilo, ou quinolinilo, que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(Ci-C4), ii) -0-alquilo-(Ci-C4), iii) -CONR7Rn, iv) F, Cl, Br ou I, -7-
    v) -COOR7, vi) -NR7CONR7Rn, e vii) -NR7COORn; (g) -tetrazol-5-ilo; e R13 é: alquilo-(Ci-C4).
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula estrutural IV: R12
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que i 2 R e R tomados juntamente formam o anel de estrutura: A representa: (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y-, ou (b) - 8 - s é 1 ou 2; Y é -0-; R3a é: 00 H, (b) F, Cl, Br, ou I, 00 alquilo-(Ci-C6), (d) Γ- u, 0 1 00 -0-(CH2)m-0R7, (t) -CONR7R", ou (g) -COOR7; m é 2, 3 ou 4; R4 e R5 :;ão independentemente: (a) H, (b) alquilo-(CrC6), (c) cicloalquilo-(C3-C7), (d) F, Cl, Br ou I, (e) -NR7COORn, (f) -so2nr7ru, (g) -0-alquilo-(Ci-C4), (h) -S(0)n-alquilo-(C[-C4), (i) -NHS02Rn; n é 0, 1 ou 2, R6 é: -9- (a) H, ou (b) alquilo-(CrC4); R7 é: (a) H, (b) alquiIo-(CrC6), (c) fenilo, ou (d) benzilo; R9 é (a) H, (b) alquilo-(Ci-C6), não substituído ou substituído com cicloalquilo-(C3-C7), (c) Cl, Br, F, I, (d) alcoxi-(CrC6), ou (e) hidroxi-alquilo-(C|-C6); R11 é (a) alquilo-(Ct-C6), não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado a partir de um grupo consistindo de: 0 -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7, ou v) -N[CH2CH2]2Q; (b) arilo, em que arilo é definido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(Ci-C4)> - 10- ii) -0-alquilo-(CrC4), iii) -CO[NR7]2, iv) F, Cl, Br ou I, v) -COOR7, vi) -NH2, vii) -NH [alqui lo-(C, -C4)], viii) -N[alquilo-(C|-C4)]2, ou ix) -CON[CH2CH2]2Q; (c) alquilo-(Ci-C4)-arilo, em que arilo é como atrás definido, (d) cicloalquilo-(C3-C7), R7
    R7 e R11 no mesmo átomo de azoto podem ligar-se juntamente para formar um anel seleccionado a partir de um grupo consistindo de: morfolinilo, piperazinilo, ou pirrolilo, ou Q é O, S ou -NR7; R12 é (a) H, (b) alquilo-fCi-Có), em que alquilo édefinido como não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) -OH, ii) -0-alquilo-(Ci-C4), iii) —0-cicloalquilo-(C]-C4), - 11 - iv) -S(0)n-(CrC4)-alquilo, iv) -NR7-alqui lo-(C, -C4), v) -NR7Ru, vi) -COOR7, vii) -CONHR7, viii) -OCOR11, ix) -CONR7R11, x) -NR7CONR7Rn, xi) -NR7COORn, xii) -C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH), ou xiii) -S02NR7Rn, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7R11, (f) -CONR7C02R7, (g) -C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH), ou (h) -C0NHS02Rn, (i) -so2nr7r", 0) -nr7so2nr7ru, (k) -CO-aminoácido, em que o aminoácido é definido como um L- ou D-aminoácido seleccionado a partir de um grupo consistindo de Ala, Ile, Fen, Asp, Pro e Vai e que pode ser substituído também como um éster de alquilo-(Ci-Ce) ou uma amida, ou R7
    Xé - 12- *****
    (a) -0-; (b) -NR7-, ou (c) -ligação simples; (a) -C02H, (b) -C02R13, (c) -CONH-(tetrazol-5-ilo), (d) -CONHS02-arilo, em que arilo é definido como fenilo ou naftilo que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(CrC4), ii) -0-alquilo-(CrC4), Ui) -conr7r“, iv) F, Cl, Br ou I. v) -COOR7, vi) -nh2, vii) -NH[alquilo-(CrC4)], viii) -N[alquilo-(C]-C4)]2, ou ix) -fenilo; (e) -CONHS02-alquilo-(Ci-C8), em que alquilo não é substituído ou é substituído como definido em R4(b), (f) -CONHS02-heteroarilo, em que heteroarilo é definido como carbazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, purinilo, ou quinolinilo, que não é substituído ou é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de um grupo consistindo de: i) alquilo-(Ci-C4), - π ω R13 é: ii) -0-alquilo-(Ci-C4), iii) -CONR7Rn, iv) F, Cl, Br ou I, V) -COOR7, vi) -NR7CONR7Ru, e vii) -NR7COORn, ou -tetrazol-5-ilo; e alquilo-(CrC4).
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir de um grupo consistindo de: ácido 2-[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(3,4-etilenodioxifenil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(3,4-metilenodioxifenil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-hidroximetil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-(3,4-metilenodioxifenil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(l,2-dihidroxietil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2-[(2,6-dipropil-4-(l-hidroxipentil)fenoxi]-2-(2-naftil)acético; ácido 2-[(4-carboxi-2,6-dipropil)fenoxi]-2-[3,4-metilenodioxifenil]acético; - 14- (N-4-t-butilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(benzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-fer.iilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4-meti lenodioxi feni l)acetamida; N-(4-clcrobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-metilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(5-iso-butiltienil-2-sulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-(4-nietoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-dimetilammobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicaTbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-metilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-prc>pilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-metoxicarbonilbenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2- (3,4-metilenodioxifenil)acetamida; - 15- - 15-
    N-(2-clorobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(3-clorobenzenossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(dansilsulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(8-quinolinossulfonil)-2-(4-metoxicarbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-t-butilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(benzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-fenilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-clorobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-metilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(5-isobutiltienil-2-sulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; - 16- - 16-
    N-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-dimetilaminobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4, metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-metilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(2-metoxicarbonilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilencidioxifenil)acetamida; N-(2-clcrobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(3-clorobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(dansilsulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida; N-(8-quinolinossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilenc dioxifenil)acetamida; N-(8-qumolinossulfonil)-2-(4-carboxamido-2-propilfenoxi)-2-(3,4- metilenodioxifenil)acetamida; ácido a-(4-carbometoxi-2-«-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; - 17- N-(4-/'jo-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carbometoxi-2-/í-propilfenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; Sal de potássio de N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-rt-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida; ácido a-{2-z'so-butil-4-carbometoxifenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; N-(4-/5<3-propilbenzenossulfonil)-a-(2-z.so-butil-4-carbometoxifenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; N-(4-wo·-propilbenzenossulfonil)-a-(2-zso-butil-4-carboxifenoxi)-3^4-metilenodioxifenilacetamida; N-(4-/ío-propilbenzenossulfonil)-a-(2-n-propil-4-carboxainidofenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-a-(2-«-propil-4-hidroximetilfenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; ácido a-(2-«-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; N-(4-/jo-propilbenzenossulfonil)-a-(2-«-propilfenoxi)-3,4- metilenodioxifenilacetamida; ácido a-(4-hidroximetil-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; ácido a-l'4-(2-hidroxietil)-2-/z-propilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; - 18- N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carbometoxi-2-«-propilfenoxi)-2-(5- metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/sa-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(5-rnetoxi-3,4- metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/50-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(4-/50-propilbenzenossulfonil)carbo- xamido)-2-propilfenoxi)-2-(5-rnetoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-i5o-propilbenzenossulfonil)-2-(4-carboxamido-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodi oxi feni l)acetamida; N-(4-/ío-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-metilcarboxamido)-2-propilfenoxi)-2- (5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/50-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-2-hidroxietilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/sa-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-morfolmilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/50-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-3-metilbutilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/50-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-carboximetilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-zso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(L-Ala-Oet)carboxamido)-2- propilferioxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; - 19- r"\ N-(4-/ío-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-2-etoxicarboniletilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5,c-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(L-Ala)carboxamido)-2-propilfenoxi)- 2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5,c-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-2-carboxietilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-Ac-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-3-hidroxipropilcarboxamido)-2- propilfe:aoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5c-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-tetrazolil-5-carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5O-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-3-(morfolin-4-il)propilcarboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/5o-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(D-Ala)carboxamido)-2-propilfenoxi)- 2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-/s0-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(3-carboximetilpropil)carboxamido)-2- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetamida; N-(4-zso-propilbenzenossulfonil)-2-(4-(N-(3-carboxipropil)carboxamido)-2-n- propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilenodioxifenil)acetaTnida; ácido a-(2-«-propil-4-metilaminossulfonilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacético; e sal de potássio de N-(4-/s0-propilbenzenossulfonil)-a-(2-/i-propil-4-metilaminos-sulfonilfenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, seleccionado a partir de um grupo consistindo de: sal dipotássico de N-(4-/so-propilbenzenossulfonil)-a-(4-carboxi-2-/7-propil-fenoxi)-3,4-metilenodioxifenilacetamida; N-(8-qu:inolinossulfonil)-2-(4-carboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilenc>dioxifenil)acetamida; e N-(4-dirnetilaminobenzenossulfonil)-2-(4-carboxi-2-«-propilfenoxi)-2-(3,4-metilenodioxifenil)acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto definido de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal.
  7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 6, para utilização no tratamento de hipertensão.
  8. 8. Utilização de um composto definido de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento de uma situação seleccionada a partir de um grupo consistindo de: hipertensão, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud, enfarte do miocárdio, angina de peito, falha cardíaca congestiva, falha renal aguda, enfarte cerebral, vasoespasmo cerebral, arteriosclerose, restenose vascular, asma, hiperplasia prostática benigna, doenças inflamatórias dos intestinos, choque endotóxico, falha de orgãos múltiplos induzidos por endotoxina ou coagulação intravascular disseminada, ou falha renal induzida por ciclosporina ou hipertensão num mamífero.
  9. 9. Composição de acordo com a Reivindicação 5 que inclui outro agente anti-hipertensivo seleccionado a partir de :agonistas receptor de A2-adrenosina, antagonistas α-adrenérgicos, antagonistas de angiotensina II, inibidores de enzima conversor de angiotensina, antagonistas β-adrenérgicos, inibidores atriopeptidase (só ou com ANP), bloqueadores de canal de cálcio, diuréticos, agonistas de canal de potássio, inibidores de renina, antagonistas de serotonina, agentes simpatolíticos, e outros agentes antihipertensos, que são grupos seleccionados a partir de um grupo consistindo de: A-69729, FK 906, FK 744, UK-73900, CSG 22492C, amiloride, atenolol, atriopeptina, bendroflumetiazida, clorotalidona, clorotiazida, clonidina, cromacalina, acetatos de criptenamina e tanatos de criptenamina, deserpidina, diazóxido, doxazosina, guanabenz, guanotidina, sulfato de guanotidina, hidrocloreto de hidralazina, hidroclorotiazida, isradipina, cetanserina, losartan, metolazona, metoprolol, tartato de metoprolol, meticlotiazida, metildopa, hidrocloreto de metildopato, minoxidil, nadolol, hidrocloreto de pargilina, pinacidil., pindolol, politiazida, prazosina, propranolol, rauwolfía serpentina. -22- rescinamina, resrpina, nitroprusside de sódio, espironolactona, terazonina, timolol maleato. triclorometiazida, trimetopano camsilato, verapamil, benzotiazida, quinatazona, ticrinafan, triamtereno, acetazolamida, aminofilina, ciclotiazida, ácido etacrínico, furosemida, meretoxilina procaína, etacrinato de sódio, captopril, hidrocloreto de delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril sódico, lisinopril, pentopril, quinapril, hidrocloreto de quinapril, ramapril, teprótido, zofenopril, zofenopril de cálcio, diflusinal, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrenodipina. Lisboa, 17 de Março de 2000
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