PL175786B1 - Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL175786B1
PL175786B1 PL94310661A PL31066194A PL175786B1 PL 175786 B1 PL175786 B1 PL 175786B1 PL 94310661 A PL94310661 A PL 94310661A PL 31066194 A PL31066194 A PL 31066194A PL 175786 B1 PL175786 B1 PL 175786B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
unsubstituted
group
Prior art date
Application number
PL94310661A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310661A1 (en
Inventor
Scott W. Bagley
Theodore P. Broten
Prasun K. Chakravarty
Daljit S. Dhanoa
Kenneth J. Fitch
William J. Greenlee
Nancy Jo Kevin
Douglas J. Pettibone
Ralph A. Rivero
James R. Tata
Thomas F. Walsh
David L. Williams Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL310661A1 publication Critical patent/PL310661A1/xx
Publication of PL175786B1 publication Critical patent/PL175786B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1 Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego o wzorze strukturalnym I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym kazdy z R 1, R2, R3a i R3b oznacza niezaleznie (a) H, (b) Cl, Br, (c) (C1-C 6 )-a lk al (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (C1-C6)-alkil lub fenyl, (e) -CO OR7 , gdzie R7 oznacza H lub (C 1-C6)-alkil albo ( f ) -fenyl, R1 i R2 przy sasiedmch atomach wegla moga tworzyc razem strukture pierscieniowa o wzorze gdzie A oznacza. (a) -Y-[C(R6 ()R6)]s-Y - albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5 ) - , s równe jest 1 lub 2, Y oznacza -O- kazdy z R4 i R5 oznacza H, R oznacza H, R8 oznacza (a) H, (b) (C1-C6)-alkil, R9 oznacza H lub (C1-C4 -alkil, R oznacza (a) (C1-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupa -CO2H lub grupa -CO2-(C1-C6)-alkil, (b) (C1-C6)-alkoksyl, (c) hydroksy-(C 1-C6)-alkil, R oznacza (a) H (b) (C1-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedna albo dwiema grupami OH, (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (C1-C6)-alkil, PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu fenoksyfenhlooctowego będące niepeptydowymi antagonistami endotelieh oraz kompozycje farmaceutyczne, zawierające takie związki.
Związki według wynalazku są środkami terapeutycznymi przydatnymi w leczeniu astmy, nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, stwardnienia tętnic, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, zwłaszcza poniedokrwieniowej niewydolności nerek, nefrotokshczności cyklosporynowej, skurczu naczyń, nawrotu zwężenia naczyń, niedokrwienia mózgu i serca, a także innych stanów niedokrwieniowych, zawału serca, choroby Rahnkud'a, łagodnego przerostu prostaty, choroby zapalnej jelita, w tym choroby Crohha i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, a także innych chorób zapalnych, albo wstrząsu endotoksynowego związanego z endoteliną.
Endotelina jest peptydem złożonym z 2i aminokwasów, wytwarzanym przez komórki śródbłoekowe. Peptyd whdzielknhjest nie tylko przez komórki śródbłonkowe, ale również przez tchawiczne komórki nabłonkowe lub komórki nerek. Endo^elma (ET-i) wykazuj e silne działanie zwężające naczynia. Działanie zwężające naczynia wynika z wiązania się endoteliny z jej receptorem na komórkach naczyniowych mięśni gładkich^.
Endotelina-i (ET-i) jest jednym z trzech ostatnio zidentyfikowanych peptydów zwężających naczynia, do których należy ponadto endotelina^ (ET-2) i endotelinkl3 (ET-3), których sekwencje różnią się od sekwencji ET-i odpowiednio o 2 i 6 aminokwksów4.
Stwierdzono wzrost poziomu endoteliny we krwi pacjentów z nadciśnieniem samoistnym, chorobą Rkyeaud'k lub stwardnieniem tętnic, albo w płynach do płukania dróg oddechowych pacjentów z astmą, w stosunku do poziomów normalnycl^^.
Doświadczalny model skurczu naczyń mózgowych oraz drugi model ostrej niewydolności nerek doprowadziły do wniosku, że endotelink jest jednym z czynników odgrywających rolę w skurczu naczyń mózgowych po krwotoku podpajęczynówkowych, a także w niewydolności nerek9-0.
Stwierdzono także, że endoteliek redukuje uwalnianie wielu substancji fizjologicznych takich jak renina, peptyd przedsionkowy powodujący wydalanie sodu z moczem, czynnik rozluźniający pochodzący ze śródbłonka (EDRF), tromboksan A214, prostacyklina, norepinefryna, angiotensyna II i substancja pi'16. Ponadto endotelink powoduje skurcz mięśni gładkich przewodu żołądkowo-jelitowego i mięśni gładkich macicy^'19. Wykazano także, że endotelink przyspiesza wzrost komórek mięśni gładkich naczyń szczura, co mogłoby sugerować ewentualny związek z przerostem tętniczymi
Receptory endoteliny występują w dużym stężeniu w tkankach obwodowych, a także w ośrodkowym układzie nerwowym, a ponadto wykazano, że domózgowe podawanie endoteliny inicjuje zmiany zachowania zwierząt, co sugeruje, że endotelma może odgrywać ważną rolę w regulowaniu działania układu nerwowegoi
Wykazano, że endotoksyna przyspiesza uwalnianie endoteliny. Odkrycie to sugeruje, że endoteliek jest ważnym czynnikiem pośredniczącym odgrywającym rolę w chorobach wywoływanych przez endotoksynę?2^
Badania wykazały, że cykldsporynk dodana do hodowli komórek nerkowych zwiększa wydzielanie eedotehny.24 , ^me badania wykazafy, że podawanie c^h^k^^d^ί^p^d^ry^e^y szczurom prowad>ii do spadku szybkości przesączania kłębkowego i do wzrostu ciśnienia krwi w połączeniu ze znaczącym wzrostem poziomu endoteliny w obiegu. Taką wywołaną, przez cyklosporyną niewydolność nerek można powstrzymać podając przeciwciało przeciwendotelinowei Badania te sugerują, że endoteliea odgrywa istotną rolę w patogenezie choroby nerek wywołanej przez cyklosporynę.
Najnowsze badania pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wykazały dodatnią korelację między zwiększonymi poziomami eedoteliny w osoczu krwi i ostrością choroby?Endotelina jest substancją endogenną, która bezpośrednio lub pośrednio (poprzez regulowanie uwalniania różnych innych substancji endogennych) wywołuje przedłużony skurcz naczyniowych i nienaczyniowych mięśni gładkich. Jej nadmierne wytwarzanie lub nadmierne wydzielanie uważa się za jeden z czynników odpowiedzialnych za nadciśnienie, nadciśnienie
175 786 płucne, chorobę Reyaeud'a, astmę oskrzelową, ostrą niewydolność nerek, zawał serca, dusznicę bolesną stwardnienie tętnic, skurcz naczyń mózgowych i zawał mózgowy. Patrz A. M. Doherty, Eadothelia; A New Challenge, J. Med. Chem., 35, 1493-1508 (1992).
Uważa się, że substancje, które specyficznie inhibitują wiązanie endoteliny z jej receptorem, blokują działanie fizjologiczne endoteliny i są przydatne w leczeniu pacjentów z zaburzeniami związanymi z endoteliną.
Nowe związki według wynalazku są niepeptydowymi antagonistami endoteliny, przy czym nie zostały one ujawnione w żadnym z wydanych patentów ani w opublikowanych zgłoszeniach patentowych. Do opublikowanych zgłoszeń patentowych ujawniające liniowe i cykliczne peptydowe związki jako antagonisty endoteliny należą: zgłoszenie patentowe europejskie EP-457 195 i międzynarodowe zgłoszenie PCT nr WO 93/10144 (Fujisawa), EP-436 189 i 460 679 (Banyu), wO 93/225580 (Immunopharmaceutics Inc.), WO 92/20706 (Warner Lambert C.) oraz EP-528 312, EP-543 425, EP-547 317 i WO 91/13089 (Takeda Chemical Inc.)
Fujisawa ujawnił również dwa niepeptydowe związki będące antagonistami eadoteiiny. pochodne αntrαchiaonu powstające w procesie fermentacji z wykorzystaniem Saccharomyces sp nr 89009 w EP-405 421 i w patencie USA zo 5 187 195; oraz pochodną4-fenoksyfenolu wytwarzaną w procesie fermentacji z wykorzystaniem Penicillium yitreonigoum F-12880 w zgłoszeniu patentowym brytyjskim GB 2259450. Firma Shionogi and Co. również ujawniła niepeptydowych antagonistów endoteliny w postaci związków triterpenowech wytwarzanych w procesie fermentacji z wykorzystaniem Myrica cerifera, w WO 92/12991.
Spośród niepeptydowych związków będących antagonistami endoteliny, znanych z literatury patentowej, wymienić można: 1) szereg podstawionych kwasów (1,4-chinolinoksy)metylenobisfezelokαrbokęylowych ujawnionych prze Roussel-Uclaf w EP-498 732; 2) szereg N-(4-pirymidynylo)benzenosulfonamidów podstawionych w różny sposób, ujawnionych przez Hoffmena-La Roche w EP-150 526 i EP-526 708; 3) szereg naftalenosulfonamidów i benfenosulfonamidów ujawnionych przez E. R. Squibb & Sons odpowiednio w EP-558 258 i EP-569 193; 4) szereg związków, których przykład stanowi kwas 3-(3-indolilometylo)-1,4-diafa-2,5-diokęobicyklo[4.3.0]nonαno-9-keoboksyiowy, z Immuaopharmeceutics Inc. w WO 93/23404; 5) szereg skondensowanych [1,2,4]tiadiefoli podstawionych grupą iminosulfonylową ujawnionych przez Takeda Chemical Ind. w EP 569 599; oraz 6) szereg pochodnych izdαnu i indenu ujawnionych przez Smith-Kline Beecham, Corp. w WO 93/08799.
Youssefych i in. opisali w opisie patentowym USA nr 4748272 fenoksyfenylooctany, użyteczne jako inhibitory lipoksygenazy w leczeniu stanów zapalnych i reakcji alergicznych.
Tablet i in. opisali w opisie patentowym US zo 3499008 pochodne bisfenylooctaau o zastosowaniu w charakterze herbicydów, fungicydów i bakteriocydów oraz jako składniki termoutwardzalnych farb akrylowych lub też jako substancje wyjściowe do wytwarzania żywic epoksydowych.
Odsyłacze
1. Nature, 332,411-415 (1988).
2. FEBS Letters, 231,440-444 (1988).
3. Biochem. Biophys. Res. Commun. 154, 868-875 (1988).
4. TiPS, 13, 103-108, marzec 1992.
5. Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989).
6. J. Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990).
7. J. Am. Med. Association, 264,2868 (1990).
8. The Lancet, ii, 207 (1990) i The Lancet, ii, 747-748 (1989).
9. Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol, 1, 73 (1989).
10. J. Clin Invest., 83, 1762-1767 (1989).
11. Biochem. Biophys. Res. Comm. 157,1164-1168 (1988).
12. Biochem. Biophys. Res. Comm. 155,167-172 (1989).
13. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9797-9800 (1989).
14. J. Caró^as^ Pharmacol., 13, 589-592 (1989).
175 786
15. Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989).
16. Neuroscience Letters, 102, 179-184 (1989).
17. FEBS Letters, 247, 337-340 (1989).
18. Eur. J. Pharmacol. 154, 227-228 (1988).
19. Biochem. Biophys. Res. Comm. 159, 317-323 (1989).
20. Atheriosclerosis, 78, 225-228 (1989).
21. Neuroscience Letters, 97, 276-279 (1989).
22. Biochem. Biophys. Res. Comm. 161, 1220-1227 (1989).
23. Acta Physiol. Scand., 137, 317-318 (1989).
24. Eur. J. Pharamcol. 180, 191-192 (1990).
25. Kidney Int., 37, 1487-1491 (1990).
26. Mayo Clinic Proc., 67, 719-724 (1992).
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego o wzorze strukturalnym I:
I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z R1, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
(a) H, (b) α,Βη (c) (CrCa)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (CrCa)-all^il lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (C1-Ca)-alkil albo (f) fenyl;
R1 i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć razem strukturę pierścieniową o wzorze:
gdzie A oznacza:
(a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
175 786
Y oznacza -O-;
każdy z R4 i R5 oznacza H;
R6 oznacza H;
R8 oznacza:
(a) H, (b) (CrC6)-alkil;
R9 oznacza H lub (CrC4)-alkil;
R10 oznacza:
(a) (CrC6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą-CO2H lub grupą
-CO2-(Cr<C6)-alkil, (b) (CpC^-alkoksyl, (c) hydroksy-(C1-C6)-alkil;
R1 oznacza:
(a) H (b) (CrC6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
(c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cr(C6)-alkil;
(d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a R11 oznacza:
(i) tetrazol-5-il lub (ii) (CrC6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolinylowąlub -CO2-(Cr<C6)-alkilową, lub R7i R1 razem tworzą grupę morfolinową;
(f) -NHCONHR1! gdzie Rn oznacza (C1-C6)-alkil, (g) -SO2NHR11, gdzie Rn oznacza (CrC6)-alkil, (h) -CONHSO2R1!, gdzie R11 oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (CrC4)-alkilem, (i) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (C1-C6)-alkilowy lub amid, albo (j) grupę o wzorze:
H
I
X oznacza -O-; '
Z oznacza:
(a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
i) (C^-alkil, ii) -O-(CrC4)-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
v) -COO-(CrC4)-alkil, vi) -N[(C,-C4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
175 786
Grupę związków według wynalazku stanowią związki przedstawione wzorem strukturalnym II:
I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z R1, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
(a) H, (b) Cl, Br, (c) (C^-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (Cp-CJ-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (CriC6)-alkil, albo
R1 i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogątworzyć razem strukturę pierściemowąo wzorze:
gdzie A oznacza:
(a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
Y oznacza -O-;
każdy z R4 i R5 oznacza H;
R6 oznacza H;
R8 oznacza:
(a) H, (b) (CrC6)-alkil;
R9 oznacza H lub (CrC4)-alkil;
R10 oznacza:
(a) (C1-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą -CO2H lub grupą
-CO2-(CrC)-alkil, (b) (CrC6)-alkoksyl, (c) hydroksy-(C1-C6)-alkil;
R1 oznacza:
(a) H
175 786 (b) (Cl-C6)-aiyil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
(c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (CrlC-)-alkil;
(d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a Ri oznacza:
(i) tetrazoi-5-il lub (ii) (Cl-C-)-aikii niepodatbwiyny lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolinylowąlub -CO2-(CrC6a-aikilowa, lub R7 i Ri razem tworzą grupę morfolinową;
(f) -NHCONKRi, gdzie Ri oznacza (CrC6)-alkil, (g) lSO2NHR1l, gdzie Ri oznacza (CΓC6)-blyil.
(h) lCONHSO2R1l, gdzie Ri oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (Ci-C4)-alkilem, (i) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (Cl-C6)-aiyilywy lub amid, albo (j) grupę o wzorze:
H
I
X oznacza -O-; '
Z oznacza:
(a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodatawiyny lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej :
i) (CrC4)-alkil, ii) -O-(CrC4)-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
v) -COO-(Cl-C4)-blkii, vi) -N[(Cl-C4)-aiyil]2, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-heteroaryl, w którym hetrrybryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
Korzystną grupę stanowią związki o wzorze strukturalnym III:
R
III
175 786 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z R\ R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
(a) H, (b) 01,1¼ (c) (CrCa)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (Cr^a)-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cr(3a)(alkil albo
R1 i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogątworzyć razem strukturę pierściemowąo wzorze:
gdzie A oznacza:
(a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
Y oznacza -O-;
każdy z R4 i R5 oznacza H;
Ra oznacza H;
R8 oznacza:
(a) H, (b) (C1-Ca)-alkil;
R9 oznacza H lub (C1-C4-alkil;
Rł0 oznacza:
(a) (CrCa)-alkil, (b) (C1-Ca)-alkoksyl, (c) hydroksy-(C1-Ca)-alkil;
R1 oznacza:
(a) H (b) (C1-Ca)-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
(c) -cOoR7, gdzie R7 oznacza H lub (C1-Ca)-alkil;
(d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a Rn oznacza:
(i) tetrazol-5-il lub (ii) (C1-<C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolinylowąlub -CO2-(Cr^6)(alkilową, lub R7i Rn razem tworzą grupę morfolinową;
(f) -SO2NHR11, gdzie RH oznacza (C1-Ca)-alkil, (g) -CONHSO2Rn, gdzie Rn oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (Cr^4)-alkilem, (h) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (Cj-Cahalkilowy lub amid, albo (i) grupę o wzorze:
175 786
X oznacza -O-;
Z oznacza:
(a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
i) (C^-alkil, ii) (O((C1-C4)-alkii, iii) Cl, iv) -COOH,
v) -COO((Cl-C4)(aikil, vii) fenyl, (c) (CONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl. Następną korzystną grupą związków są związki o wzorze strukturalnym IV:
R
R
IV oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym:
R3a oznacza:
(a) H, (b) Cl, Br, (c^(Cr(C6)-aikil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza ( CpCzfalkil tob fenyl, aibo (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (C^^^6)“alki^;
R1 i R2 tworzą razem strukturę pierścieniową o wzorze:
gdzie A oznacza:
(a) -Υ-^^)^)]^- albo (b) -C^^C^-C^)^^)-;
175 786 s równe jest i lub 2;
Y oznacza -0-;
każdy z R4 i R5 oznacza H;
R- oznacza H;
R8 oznacza:
(a) H, (bHCi-C-Lalkil;
R9 oznacza H lub (Ci-C^-alkil;
Ri oznacza:
(a) H (b) (Ci·!^^^ nlepodstkwlony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
(c) -cOor7, gdzie R7 oznacza H lub (Ci-C6)lalkll;
(d) -CONH2, (e) -CONRTrC, gdzie R7 oznacza H, a Rn oznacza:
(i) tetrazol-5lil lub (ii) (Ci-C-)-alkil nlepodstkwlony lub podstawiony grupą OH, COOH, mor-folinylowąlub lCO2l(CilC6)-αlkilowa, lub R7i Rii razem tworzą grupę morfolinową;
(f) -SO2NHRi, gdzie Ri oznacza (Ci-C-)-alkil, (g) -CONHSO2Ri, gdzie Ri oznacza fenyl niepodatkwiony lub podstawiony (CrC4)-klkilem, (h) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (CrC-)-alkilowy lub amid, albo (i) grupę o wzorze:
H
I
X oznacza -O-;
Z oznacza:
(a) -CO2H, (b) lCONHSO2laryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest nlepodstbwlony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
i) (C^-alkil, ii) -O-CCi^-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
v) -COO-(CrC4)-klkil, vi) -NKCi^alkilb vii) fenyl, (c) lCONHSO2lheteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
Inną korzystną grupę stanowią związki o wzorze strukturalnym V:
175 786
V oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z Ri, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
(a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC6)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (CrC6)-alkil lub fenyl, albo (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cl-C6)-aiyil;
R8 oznacza:
(a)H, (b^(CrC6)-alkil;
R9 oznacza H lub (Ci^j-alkil;
Rio oznacza:
(a) (CrC6)-alkil, (b) (CrC6)-aikyksyl, (c) hydroksy-(Cr<C6)-alkil;
Ri oznacza:
(a) H (b) (Cj-CC·)^ niapodstawiony tob b odstawiónylednąarboywióma awaram Οίβ (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cl-C6)-aiyil;
(d) -CONH2, (e) -CONR7RU, gdzie R7 oznacza H, a Rn oznacza:
(i) tetrazyl-5-il lub (ii) (CΓC6)-biyil niepydstawiyny lub podstawiony grupą OH, CHHH, morfolinylową lub -CH2-(Cl-C6)-alkilywa, lub R7j Ri razem tworzą grupę morfolinową;
(f) lSO2NHRll, gdzie Rn oznacza (Cl-C-a-blkil, (g) -CONHSOsR1! gdzie Rn oznacza fenyl niepydstbwiyny lub podstawiony (Cl-C4)-aikilem, (h) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (CΓ^C6)-alyilywy lub amid, albo (i) grupę o wzorze:
175 786
X oznacza -O-;
Z oznacza:
(a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawionyjednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
i) (CrC4)-alkil, ii) -O-(C,-C4)-alkil, ni) Cl, iv) -COOH,
v) -COO-(CrC4)-alkil, vi) -N[(CrC4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
Do konkretnych związków o wzorze I należą:
kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2((3-metylofenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dlpropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2((4-fenoksyfenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2((4-fenylofenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3-karboksyfenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4-etylenodioksyfenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)oc towy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4-dimetoksyfenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,5-dimetoksyfenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-tetrazol-5-ilo)fenoksy]-2-(3-bromofenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydiOksymetylo)fenoksy]-2-(3-bromofenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(2-naftylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]-2-(2-naftylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)octowy; kwas 2([(2,6-dipropylo-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-( 1,2-dihydroksyetylo)fenolk5y]-2-(2-naftylo)octowy; kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-( 1 -hydroksypentylo)fenoksyi-2-(2-naftylo)octowy ; kwas 2-[(4-karboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-fenylooctowy;
kwas 2-[(4-karboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-(3,4-dichlorofenylo)octowy; kwas 2-[(4-karboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-(3-bromofenylo)octowy; kwas 2-[(4-karboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2--3,4-metylenodioksyfenylo)octowy; kwas 2-[(4-karboksy-2,6-diprkpylo)feooksy]-2-(3-metokyyfenylk)kctoyy; (N-benzenoyulfonylo)-2-[(4-(N-beozeoosuleknylo)karboksyamidk-2,6-diprkpyloeeooksy]-2-(3-bromofenylk)acetamid;
(N-4-tert-butylobeozenkyulfkoylo)-2-(4-metokyykarbonylo-2-propylofeooSsy)-2-(3,4-metyleoodiokyyfenylk)acetamid;
N-(benzenosuleknylo)-2-(4-metokyykarbdoylo-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metyeenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-fenylobenzeodyulfonylo)(2-(4-metdksySarbonylo-2-propy]ofenkksy)-2-( 3,4-metylenodikksyfnoyld)acetamid;
N-(4-chlorobenzeodsulfooylo)-2-(4-mntoksykarbonylo-2-propylofendksy)-2-( 3,4-mntylenkdioksyfeoylo)acetamld;
175 786
N-(4-metylobezzeaosulfonylo)-2-(4-metoksykarbonyio-2-propylofenoksy)-2-(3,4-mety lezodioksyfenylo)acetαmid;
N-(5-izobutylotien-2-ylosulfonylo)-2-(4-metoksykarbonylo-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylezodioksyfenylo)αcetemid;
N-(4-metoksybenzenosulfbnylo)-2-(4-metoksykarbonylo-2-propylofezoksy)-2- (3,4-metylezodioksyfenyio)acetemid;
N-(4-dimetyloαminobenfezosulfonylo)-2-(4-metokęekarbonylo-2-propylo-fenokęy)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(2-metelobezzenosulfozylo)-2-(4-metoksykarbonylo-2-propylofenoksy)-2-( 3,4-metylenodiokęyfezylo)αcetemid.;
N-(2-metoksykarbonyiobezzenosuifozyio)-2-(4-metoksykarbozyio-2-propelof'ezoksy)-2-(3,4-metylezodioksyfenylo)αcetamid;
N-(2-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-metoksykarbonylo-2-propylofenoksy)-2-( 3,4-mety lezodioksyfenylo)αcetαmid;
N-(3-chloroben;ζenosulf<tnylo)-2-(4-metoksykaebonylθ-2-propylofenoksye)2-- 3,4-mety lenodioksyfenelo)acetemid;
N-(fenylometanosulfonylo)-2-(4-metoksykarbonylo-2-propylofenoksy)-2-(3,4 -metylenodioksyfenylo)acetemid;
N-(dαnsylosulfonylo)-2-(4-metoksykαrbonelo-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)acetemid;
N-(8-chinolinosulfonylo)-2-(4-metokęykarbonylo-2-propylofenokęy)-2-(3,4- metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-tert-butylobenfenosulfozylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenokęy)-2-(3,4 -metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(benfe:zosulfonylo)-2-(4-kαrboksy-2-propylofenokęy)-2-(3,4-metelezodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-fenelobenfenosulfonylo)-2-(4-kαrboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodioksefenylo)acetamid;
N-(4-chlorobenfenosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodioksyfezylo)ecetemid;
N-(4-metylobenzeaosulfonylo)-2-(4-kαrboksy-2-propylofenokse)-2-(3,4-metylenodiokęefenylo)acetemid;
dioksyfezylo)ecetemid;
N-(4-metoksybenfeaosulfonelo)-2-(4-keoboksy-2-propylofenokęy)-2-(3,4-metylenodioksefezylo)ecetamid;
N-(4-dimetyioamiaobenzezosulfonylo)-2-(4-keoboksy-2-propylofenokse)-2-(3 ,4-metylenodioksefenylo)αcetαmid;
N-(2-metylobenfeaosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metelenodioksyfezylo)acetamid;
N-(2-metoksykarbonylobenfenosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylezodioksyfenylo)acetamid;
N-(2-chlorobezfenosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodioksefenylo)ecetemid;
N-(3-chiorobearenosulfonylo)-2-(4-kαrbokęy-2-propelofenoksy)-2-(3,4-metyłenodioksyfezylo)acetamid;
N-(fenylometazosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylezodioksyfenylo)acetemid;
N-(dansylosulfonelo)-2-(4-kaobokęy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metelenodiokęyfenylo)acetamid;
N-(8-chmoliaylosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)ayetamid;
N-(8-chizolizylosulfonylo)-2-(4-kaoboksyamido-2-propylofenokęy)-2-(3,4-metylenodioksefezelo)acetemid;
175 786 kwas a-(4-karbometoksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy; N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(4-karbometoksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
sól dipotasowa N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(4-karboksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu;
kwasa-(2-izobutylo-4-karbometoksyfenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-izobutylo-4-karbometoksyfenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-izobutylo-4-kaboksyfenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-n-propylo-4-metoksykarbonylofenoksy)-a-metylo-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
sól dipotasowa N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-n-propylo-4-karboksyfenoksy)a-metylo-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-n-propylo-4-karboksy-amidofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-n-propylo-4-hydroksy-metylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
kwas a-(2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy;
N-(4-Izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-n-propyiofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
kwas a-(3 -metoksyfenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy; kwas a-(2-(2-hydroksyetylo)fenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy; kwas a-(2-(2-karbometoksyetylo)fenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy; kwas a-(4-hydroksymetylo-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy; kwas a-(4-(2-hydroksyetylo)-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy; N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-(2-karbometoksyetylo)-feno ksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-(2-karboksyetylo)fenoksy)- 3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
kwas a-(2-(2-karboksyetylo)fenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy; N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-karbometoksy-2-n-propylofenoksy)-2 -(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenyloacetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)karboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5 -metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)ac etamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-karboksyamido-2-propylofenoksy)-2- (5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-metylokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-2-hydroksyetylokarboksyamido)-2 -propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-morfolinylokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izoptOpylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-3-melylobutylokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-karboksymetylokarboksyamido)-2- propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodiOksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(L-Ala-OEt)karboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-2-etoksykarbonyloetylokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
175 786
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(L-Ala)karboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-2-karboksyetylokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5(metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-3-hydroksypropylokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5 -metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-tetrazol-5-ilokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-3-(morfolin-4-ylo)propylokarboksyamido)-2-propylofenoksy)-2((5(metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetami d;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)karboksyamido)-2-propylofenoksy)(2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(D-Ala)karboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5(metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-^-izopropylobenzenosulfonylo)^-^^-(3 -karboksymetylopropylo)karboksyamido)-2-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(3-k.arboksypropylo)karboksyarmdo)-2-n-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-izopropylokarbamoilo)amino-2-n-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid;
kwasa-(2-n-propylo-4-metyloaminosulfonylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylcioctowy; sól potasowa N--4-izopropylobenzenosulfcnylo)(α((2-n-propylc-4-metyloammosulfonylcfenoksy)-3,4-metylenodicksyfenyloacetamidu;
Do korzystnych związków według wynalazku należą:
sól dipotasowa N--4-lzcpropylcbenzenosulfonylo)-α-(4-karboksy-2-n-prcpylcfenoksy)-3,4-metylencdioksyfenylcacetamidu;
N((8-chinolinylcsulfcnylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid; i
N((4-dimetyloaminobenzenosullΌnylc)-2(-4-karboksy-2-n-propylofenoksy)-2--3,4-metylenodioksyfenyloacetamid.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako substancję czynnąpochodnąkwasu fenoksyfenylooctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem,
3b
I
175 786 przy czym we wzorze I:
każdy z R” R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
(a) H, (b) CkBr, (c) (Cl-C6)(alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (C1-C6)-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (C1·-^)^^ albo;
(f) fenyl;
R1 i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć razem strukturę pierścieniową:
gdzie A oznacza:
(a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
Y oznacza -O-;
każdy z R4 i R5 oznacza H;
R6 oznacza H;
R8 oznacza:
(a) H, (b) (CrC6)-alkil;
R9 oznacza H lub (Cl-C4)-aikil;
R10 oznacza:
(a) (C1(C6)(aikii niepodstawiony lub podstawiony grupą -CO2H lub grupą
-CO2-(Cl(C6)-aikil, (b) (CrC-)-aikdksyl, (c) hydroksy-(Cl-C6)-aikii;
R12 oznacza (a) H (b) (Cj-CC-a-kil niepodstawiony lulupodstawionyjednąalbo dwwma ampuiru OH;
(c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cr-C-)-aikil;
(d) -CONH2, (e) -CONR7R”, gdzie R7 oznacza H, a R” oznacza:
(i) tetrazol-S-il lub (ii) (Cl-C-)(aikii niepodstbwiony lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolinylowąlub -CH2-(C”-C6)-aikilowa, lub R7i R” razem tworzą grupę morfolmową;
(f) -NHCONHR”, gdzie R” oznacza (C1-C6)-alkil, (g) -SO2NHR”, gdzie R” oznacza (CΓC-)(alkii, (h) -CON^^R”, gdzie R” oznacza fenyl niepodstbwiony lub podstawiony (Cl-C4)-alkiiem, (i) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (CrC-)-aiklldwy lub amid, albo
175 786 (i)
X oznacza -O-;
Z oznacza:
(a) -CO2H, (b) -CON^O^a^l, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstkwlony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
i) (C^-alkil, ii) -O-(Ci-C4)-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
v) -COO-O^-alkil, vi) -N[(CrC4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) lCONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl. Podstawniki alkilowe wymienione powyżej pochodzą od węglowodorów o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach o określonej długości i oznaczają grupy takie jak metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, neopentyl, izopentyl itp.
Podstawniki alkoksylowe oznaczają grupy alkilowe określone powyżej, połączone poprzez mostek tlenowy.
Jakkolwiek schematy reakcji podane poniżej są stosunkowo ogólne, dla specjalisty w dziedzinie syntezy organicznej zrozumiałe jest, że jedna lub więcej grup funkcyjnych w danym związku o wzorze I może spowodować, że cząsteczka nie będzie pasować do konkretnej sekwencji reakcji. W takim przypadku zastosować można inną drogę syntezy, inną kolejność etapów lub odpowiednie chronienie i odblokowywanie. We wszystkich przypadkach konkretne warunki reakcji, w tym reagenty, rozpuszczalnik, temperaturę i czas należy tak dobierać, aby odpowiadało to charakterowi grup funkcyjnych obecnych w cząsteczce.
Związki o wzorze I, a zwłaszcza związki o wzorze III, wytwarzać można wykorzystując reakcje i techniki opisane w odniesieniu do składników nieheterocyklicznych w zgłoszeniu patentowym W091/11999 (Merck & Co.; opublikowanym 22 sierpnia 1991 zgodnie z Patent Cooperbtidn Treaty) oraz w patencie USA nr 5 177 095 (Merck & Co.; 5 stycznia 1993).
Przedstawione poniżej schematy reakcji zostały dla uproszczenia uogólnione. Należy zdawać sobie sprawę, że na poniższych uogólnionych schematach, o ile nie zostało to węziej zaznaczono w tekście, grupy alkilowe i arylowe oznaczają niefUnkcjoeαllzdwαne lub fUnkcjonallZdWkee pochodne opisane powyżej. Ulegającą odszczepieniu grupę Q w środkach alkilujących stanowi atom chloru, bromu lub jodu, metanosulfonibe, p-tdlueeosulfdelae lub trilan.
175 786
Schemat i
Ar
lub
III, V lub VI
Zi = prekursor Z
W szczególności związki o wzorach III, V lub VI można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie i. Podstawiony związek i można poddać reakcji ze środkiem alkilującym 2 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol (metanol, etanol, izopropanol itp.), dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), tetrahydrofuran (THF) lub aceton w obecności soli metalu alkalicznego jakiej jak alkoholany, węglany, wodorotlenki i wodorki, albo zasad organicznych takich jak trialyilyaminy lub związki alkilolitowe, uzyskując związek 3. Grupę Zi w związku można następnie przekształcić uzyskując odpowiednie związki o wzorach DI, V lub VI.
Zazwyczaj środek alkilujący wytworzyć można wykorzystując sposoby i techniki podane w patencie USA nr 5 i77 095. W szczególności związek 2 (w którym Zi oznacza COOR, a Q oznacza Br) wytworzyć można z podstawionych kwasów brylyoctowych 4 w sposób pokazany na schemacie 2. Podstawiony kwas aryloyctywy 4 przekształca się w odpowiedni ester ogrzewając we wrzeniu kwas w odpowiednim alkoholu w obecności katalitycznej ilości stężonego kwasu siarkowego, albo stosując inne odpowiednie sposoby rstryfiyacji. Uzyskany ester ogrzewa się następnie we wrzeniu w tetrachlorku węgla z N-bromosukcynimidem i katalityczną ilością inicjatora rodnikowego (np. AIBN lub nadtlenku benzoilu) uzyskując ester kwasu 2-bromoaryloyctowegy 5.
175 786
Schemat 2
1. 2. ROH, H+ NBS, AIBN Br Ar^^COOH
CUCJH cci4 5
Ester 5 wytworzyć można także z odpowiednich aryloaldehydów (schemat 3). Aldehyd 6 można poddać reakcj i z cyj ankiem trimetylosililu i katalitycznymi ilościami KCN i eteru koronowego 18-crown-6, otrzymując odpowiednią trimetylosililocyjanohydrynę 7, z której w wyniku obróbki gazowym HCl i alkoholem uzyskuje się 2-hydroksyester 8. Na ester 8 działa się trifenylofosfmąi tetrabromkiem węgla w chlorku metylenu uzyskując pochodne 2-bromoarylccctanu 5.
OTMS Schemat 3
OH r. Br -©> 1
a 1 -©> Λ
Ar—CHO -► Ar CN 6 7 Ar 'COOH 8 Ar 'COOEt 5
a. TMSCN, kat. KCN, CHĄ ^-crown-a; HCl (gaz), EtOH; c. CBr4, Ph3P, CHĘCĘ
Na schemacie 4 przedstawiono typową syntezę a-bromoarylooctanów 30 i 32 zawierających odpowiednio podstawione pierścienie metylenodioksy i Ld-dioksanowy. Na pochodną podstawionej pirokatechiny 27 działa się odpowiednim dibromkiem (gdy m równe jest 1 lub 2) w obecności węglanu cezowego w dimetyloformamidzie uzyskując 28. W wyniku działania na 28 za pomocąDIBALH otrzymuje się aldehyd 29, który następnie przekształca się w pożądany bromek alkilu w sposób opisany.
,u Schemat 4
COOMe
175 786
a. ΒΗΟ^-Βρ Cs2CO3, DMF
b. DIBALH, toluen
c. (l) CHCl3, KOH, DMF, 0°C; (ii) NaOH, DME/^O (iii) HCl/MeOH; )iv) CB^/PhaP, C^C^;
d. NBS, AIBN, CO4
Reakcje przeprowadza się w rozpuszczalniku odpowiednim dla użytych reagentów i materiałów oraz stosowanym do przeprowadzanych przekształceń. Dla specjalistów w dziedzinie syntezy organicznej zrozumiałe jest, że funycjoaaiayść w pierścieniu heterocyklicznym oraz w stosowanych reagentach powinna odpowiadać przeprowadzanym przekształceniom. W zależności do stosowanych reakcji 1 technik uzyskanie optymalnej wydajności wymagać może zmiany kolejności etapów syntezy oraz stosowania grup chroniących, a następnie ich odblokowania.
Związki według wynalazku tworzą sole z różnymi kwasami i zasadami nieorganicznymi i organicznymi, które również objęte są zakresem wynalazku. Do soli takich należą sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, np. sodowe i potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, np. wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, np. sole z dicykloheksyloammą, N-metylOlD-glukbmiaa, sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna itp. Wytwarzać można także sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, np. z HCl, HBr, H3PC)4, kwasem metanosulfonowym, tolueaosulfynowym, maleinowym, fumarowym i yamforosulIyaywym.
Sole wytwarzać można znanymi sposobami takimijak reakcja produktu w postaci wolnego kwasu lub wolnej zasady zjednym lub więcej równoważnikami zasady lub kwasu w rozpuszczalniku lub w ośrodku, w którym sól jest nierozpuszczalna, albo w rozpuszczalniku takim jak woda, którą następnie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem lub w wyniku suszenia sublimacyjnego, albo też wymieniając kationy istniejącej soli na inne kationy z wykorzystaniem odpowiedniego jonitu.
Zrozumiałe jest, że w związkach według wynalazku o wzorze ogólnym I przekształcać można grupy funkcyjne w pochodne, tak aby uzyskać pochodne stanowiące proleki zdolne do ponownego przekształcenia w związek macierzysty in vivo. Koncepcja podawania proleków jest obszernie opisana w publikacjach przeglądowych (np A. A. Sinkula w Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. i0, red. R. V. Heinzelmaa, Academic Press, New York, London, i975, rozdz. 3i, str. 306-326; H. Ferres, Drugs yITodby, Vol. i9,499-538 (i983) oraz J. Med. Chem., i8, 172 (i975)). Do przykładowych p^i^l^l^tów naRżą fizjologicznie toierowane 1 metabolicznie nietrwałe pochodne estrowe takiejak niższe estry alkilowe (np. metylowe lub etylowe), estry arylowe (np. 5-indanylywe), estry alkeaylowr (np. winylowe), estry aiyokayblyilywe (np. metoksymetylowe), estry alyliytiyalkilowe (np. metylytlometylywe), estry alkanoilyyayalyilywe (np. plwalollokaymetylywe) oraz podstawione lub ^podstawione estry amlaoetylywe (np. dimetylyaminoetylowe). Dowolne fizjologicznie tolerowane związki będące równoważnikami związków o wzorze I, podobnie jak metabolicznie nietrwałe estry, zdolne do wytwarzania związków macierzystych o wzorze i in vivo, są objęte zakresem wynalazku.
Zrozumiałe jest również, że większość związków o wzorze ogólnym I według wynalazku stanowią związki asymetryczne, wytwarzane w postaci mieszanin racemicznych lub enancjomerów, przy czym zarówno związki ^cem^ne jak i rozdzielone poszczególne enancjomery uważa się za objęte zakresem wynalazku. Związki racemiczne według wynalazku rozdzielić można na poszczególne enancjomery sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie syntezy orga36
175 786 nicznej. Talk np. wytworzyć można diastereoizomeryczoe sole, estry lub imidy z racemicznych mieszanin związków o wzorze ogólnym I i odpowiednich optycznie czynnych amin, aminokwasów, alkoholi itp. Diastereoizomeryczne sole, estry lub imidy rozdziela się i oczyszcza, po czym optycznie czynne enancjomery regeneruje się, przy czym korzystnym enancjomnrnm jest izomer o silniejszym działaniu. Rozdzielone enancjdmery związków o wzorze ogólnym I, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich formy prożkowe objęte są zakresem wynalazku.
Eodotelina (ET-1) oraz dwa ściśle spokrewnione bioaktywne peptydy, ET-2 i ET-3, sąbardzo rozpowszechnione w tkankach ssaków, tak że mogą one wywoływać różne reakcje bioldgiczne w tkankach zarówno ninoaczyniowych jak i naczyniowych wiążąc się z co najmniej dwoma różnymi podtypami receptorów endoteli^y^. Oprócz mięśni gładkich układu sercoyk-naczyniowego, miejsc nerwowych i przedsionkowych, receptory end^lmy można również znaleźć w tkankach żołądkowo-jelitowych, w nerkach, płucach, tkankach moczowo-płciowych, macicznych i łożyskowych.
Eodotelioa jest silnym peptydem powodującym skurcz naczyń i w związku z tym odgrywa rolę w ciśninnioyo/kbjętościkwej homeostazie tętniczej. Endotelma zwiększa oporność nie tylko obwodowych, ale również wieńcowych naczyń; pojemność minutowa serca zmniejsza się, natomiast aktywność reniny w osoczu krwi wzrasta. Następuje spadek przepływu krwi przez nerki i spadek szybkości przesączania kłębkowego, przy równoczesnym wzroście poziomów czynnika przedsionkowego powodującego wydalanie sodu z moczem, wazopreyny i aldkstnronu.
W związku z tym uważa się, że antagoniści receptora endoteliny według wynalazku mogą być przydatni w zapobieganiu lub osłabianiu nawrotu zwężania naczyń po osłabieniu związanym z plastyką naczyń. Takie osłabienie powoduje pogrubienie błony wewnętrznej naczyń po plastyce naczyń, z uwagi na zwiększone uwalnianie endoteliny Endotelina działajako czynnik wzrostu w odniesieniu do mięśni gładkich i komórek fibroblastów, a być może również w odniesieniu do innych komórek.
Endot^^ jest ponadto neuropeptydem działającym na tylny płat przysadki, w którym moduluje ona uwalnianie hormonów neurosekrecyjnych takich jak wazopresyna i oksytocyna. Eodktnlioa uwalniana z tylnego płata przysadki działa również jako hormon krążący o bardzo szerokim zakresie oddziaływania, jak to dokładniej opisano powyżej. Wywiera ona wpływ na układ hormonalny, zwłaszcza na gruczoły nadnercza. Enddtelina zwiększa poziom epi-fryny w osoczu.
W związku z tym nowe związki według wynalazku, będące antagonistami receptorów endotelmy, są terapeutycznie przydatne w zapobieganiu, osłabianiu lub modulowaniu różnych fizjologitznych oddziaływań noddtelioy opisanych powyżej, całkowicie lub częściowo blokując dostęp nndotnlioy do jej receptora.
Testy wiązania receptora eodoteliny
Wiązanie nowych związków według wynalazku z receptorem endotelmy oznaczono w teście szczegółowo opisanym poniżej. Jest on podobny do testu opisanego przez Ambara i innych (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 158, 195-201; oraz Khoogfa i innych (1989) FEBS Letters, 253, 199-202.
Endo^lmy (ET) wywierają szereg silnych efektów na różne komórki, objawiając swoje działanie poprzez oddziaływanie z określonymi receptorami obecnymi na błonach komórkowych. Związki według wynalazku działająjako antagonisty ET w receptorach. W celu zidentyfikowania antagonistów ET i określenia ich skuteczności in vitro, przeprowadzono 3 następujące testy z receptorami ligandowymi.
Test wiązania receptora z wykorzystaniem preparatu błony aorty krowy.
Aorty piersiowe pobierano ze świeżo ubitych cieląt dostarczając je do laboratorium na wilgotnym lodzie. Przydanka usuwano, po czym aortę rozcinano wzdłuż. Powierzchnię światła aorty wycierano gazę w celu usunięcia warstwy nabłonka. Tkankę rozdrobniono w maszynce do mięsa i zawieszono w schłodzonej w lodzie 0,25 M sacharozie, 5 mM tris-HCl, pH 7,4, z dodatkiem 0,5 mg/ml leupeptyny i 7 mg/ml pepstatyny A. Tkankę homogenizowano dwukrotnie, a następnie wirowano przez 10 minut przy 750 x g w 4°C. Supernatant przesączono przez gazę i
175 786 odwirowano ponownie przez 30 minut przy 48 000 x g w 4°C. Uzyskaną pastylkę ponownie zawieszono w roztworze buforowym opisanym powyżej (zawierającym inhibitory proteazowe), po czym próbki szybko zamrożono i przechowywano w -70°C przed wykorzystaniem. Błony rozcieńczono 50 mM KPi, 5 mM EDTA o pH 7,5, z dodatkiem 0,01% ludzkiej albuminy surowiczej. Testy wykonywano trzykrotnie. Badane związki 1100 pM [125I]-endoteliny-1 (2000 - 2200 Ci/mmol), otrzymaną z New England Nuclear lub z Amersham) umieszczano w probówce zawierającej podany bufor. Jako ostatni składnik dodawano błony przygotowane w sposób opisany powyżej. Próbki inkubowano w 37°C przez 60 minut. Po zakończeniu okresu inkubacji próbki sączono przez wstępnie zwilżone (150 mM NaCl, 0,1% BSA) wkłady filtracyjne z włókna szklanego, które następnie przemywano 150 mM NaCl, 0,1% BSA. Radioaktywność 125I na filtrach ofnacfeao w liczniku promienioweaiα y. Niepodstewialne wiązanie [ 125I]-endoteliny-1 oznaczono w obecności 100 nM niefnαcfoneJ endoteliny-1 [endotelinę-1 (ET-1) otrzymano z Peptides International (Louisville, KY). 125I-ET-1 (2000 Ci/mmol) otrzymano z Amersham (Ar^g^n Heights, IL)]. Wiązanie właściwe oznacza wiązanie całkowite minus wiązanie niepodstawialne. Stężenie inhibitujące (IC50) zapewniające podstawienie 50% całkowitej specyficznie związanej [125I]-endoteliny-1 przyjęto jako miarę skuteczności związków jako antagonistów ET.
Test wiązania receptora z wykorzystaniem preparatu błony hipokampu szczura
Hipokampy szczura otrzymano ze świeżo zabitych samców szczura Sprague-Dawley umieszczono w schłodzonej w lodzie 0,25 M sacharozie, 5 mM tris-HCl, pH 7,4, z dodatkiem 0,5 mg/ml leupeptyny i 7 mg/ml pepstetyny A. Hipokampy zważono i umieszczono w homogenizatorze Dounce z 25 objętościami (wilgotna wage/objętość) schłodzonego w lodzie buforu sacharozowego z dodatkiem inhibitorów proteefowech. Hipokampy homogenizowano stosując homogenizator Dounce (szkło po szkle) z tłuczkiem typu A, umieszczonym w lodzie. Homogenizat tkankowy odwirowano przez 10 minut przy 750 x g w 4°C. Supernatant przesączono przez gazę i odwirowano ponownie przez 30 minut przy 48 000 x g w 4°C. Uzyskaną pastylkę ponownie zawieszono w roztworze buforowym opisanym powyżej (zawierającym inhibitory proteazowe), po czym próbki szybko zamrożono i przechowywano w -70°C przed wykorzystaniem. Błony rozcieńczono 50 mM Kpi, 5 mM EDTA o pH 7,5, z dodatkiem 0,01% ludzkiej albuminy surowiczej. Testy wykonywano trzykrotnie. Badane związki i 25 pM [125I]-endotehny-1 (2000-2200 Ci/mmol), otrzymanąz New England Nuclear lub z Amersham) umieszczano w probówce zawierającej podany bufor. Jako ostatni składnik dodawano błony przygotowane w sposób opisany powyżej. Próbki inkuboweao w 37°C przez 60 minut. Po zakończeniu okresu inkubacji próbki sączono przez wstępnie zwilżone (2% BSA w wodzie) wkłady filtracyjne z włókna szklanego, które następnie przemywano 150 mM NaCl, 0,1 % BSA. Radioaktywność 125I na filtrach oznaczano w liczniku promieniowania γ. Niepodstawialne wiązanie [ 125I]-endoteliny-1 oznaczano w obecności 100 nM niefnaczonej endoteliny-1 [endotelinę-1 (ET-1) otrzymano z Peptides International (Louisville, KY). ^I-ETU (2000 Ci/mmol) otrzymano z Amersham (Arl^^on Heights, IL)]. Wiązanie właściwe oznacza wiązanie całkowite minus wiązanie niepodętewiαize. Stężenie inhibitujące (IC50) zapewniające podstawienie 50% całkowitej specyficznie związanej [ l25I]-endotelizy-1 przyjęto jako miarę skuteczności związków jako antagonistów ET.
Test wiązania receptora z wykorzystaniem klonowanych ludzkich receptorów ET poddanych ekspresji w komórkach jajowych chomika chińskiego
Obydwa podtypy receptora endoteliny klonowano z biblioteki ludzkich cDNA, po czym przeprowadzono indywidualne ekspresje w komórkach jajowych chomika chińskiego. Komórki zebrano dodając 126 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM EDTA, 1 mM NaH2PO4,15 mM glukozę, 10 mM tris/HEPES o pH 7,4. Komórki odwirowano przy 250 x g przez 5 minut. Supernatant odciągnięto, a komórki zawieszono w 50 mM KPi, 5 mM EDTA o pH 7,5, z dodatkiem 0,01 % ludzkiej albuminy surowiczej. Testy wykonywano trzykrotnie. Badane związki i 25-100 pM [l25I]-endoteliZe-1 (2000-2200 Ci/mmol), otrzymanąf New Englezd Nuclear lub z Amersham) umieszczano w probówce zawierającej podany bufor. Jako ostatni składnik dodawano błony
175 786 przygotowane w sposób opisany powyżej. Próbki iekubowano w 37°C przez 60 minut. Po zakończeniu okresu inkubacji próbki sączono przez wstępnie zwilżone (2% BSA w wodzie) wkłady filtracyjne z włókna szklanego, które następnie przemywano 150 mM NaCl, 0,1% bSa.
Radioaktywność ”25I na filtrach oznaczano w liczniku promieniowania γ. Niepodstkwialn( wiązanie ['^ifendoteliny-l oznaczano w obecności 100 nMnleanaczoeej endoteliny-1 [endotelinę-1 (ET-1) otrzymano z Peptides International (Louisville, KY). ^I-ET-t (2000 Ci/mmol) otrzymano z Amersham (Arlington Heights, IL)]. Wiązanie właściwe oznacza wiązanie całkowite minus wiązanie ni(pddstkwiaine. Stężenie iehibitujące (IC50) zapewniające podstawienie 50% całkowitej specyficznie związanej [125I]-enddteliny-1 przyjęto jako miarę skuteczności związków jako antagonistów ET.
Opisane wyżej testy wiązania wykorzystano do oceny siły oddziaływania reprezentatywnych związków według wynalazku z receptorami endoteliny'. W celu sprawdzenia, czy związki te są antagonistami endoteliny, przeprowadzono testy, w których mierzy się zdolność związków do rnhibitowania hydrolizy fosfatydyloinozytolu stymulowanej przez endotelmę. Macica szczurza zawiera głównie jeden ze znanych podtypów receptora endoteliny (ETa).
Test hydrolizy fosfatydγloieozγtdlu z wykorzystaniem plastrów macicy szczurzej
Samice szczura Sprague-Dawley, którym podano dietylostibestrol, uśmiercono, po czym ich macice wycięto, oczyszczono od tłuszczu i tkanki łącznej, a następnie posiekano. Posiekaną tkankę wstawiono do natlenionego (95% O2, 5% CO2) roztworu 127 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 10 mM glukozy, 2,5 mM KCl, 1,2 mM KH2 PO4, 1,2 mM MgSO4, 1,8 mM KCl. Do posiekanej tkanki dodano 1,2 mM mio-[3H]-inoaytol (Amersham). Tkankę inkubowano przez 90 minut w 37°C ze stałym natlenianiem. Po iekubowanlu obciążoną posiekaną tkankę przemyto 5 razy tym samym natlenionym buforem w celu usunięcia nadmiaru radioanacaoeego inozytolu. Posiekaną tkankę ponownie zawieszono w tym samym buforze zawierającym 10 mM LiCl, wprowadzono do probówek, do których dodano następnie 3 nM endotehnę-1 wraz z badanymi związkami lub bez tych związków, rozpoczynając test. Testy wykonywano czterokrotnie. Próbki inkubowano w 37°C przez 30 minut z przedmuchiwaniem tlenem w łaźni wodnej pod wyciągiem. Reakcję przerywano dodając kwas trichlorooctowy do uzyskania stężenia 6 %. Próbki poddano obróbce ultradźwiękami przez 10 minut, odwirowano przez 20 minut i kwas trichlorooctowy wyekstrahowano eterem dietylowym nasyconym wodą. Porcję każdej próbki zobojętniono i rozcieńczono dodając 50 mM tris-HCl o pH 7,4. Radioaktywność próbki 100 ml roztworu mierzono w liczniku promieniowania β. Rozcieńczoną, aobojętnionąpróPkę wprowadzano do kolumny Dowex 1x8 -mrówczan, 5 mM tetraboranem sodowym. Próbki eluowano 200 mM mrówczanem amonu, 5 mM tetraboranem sodowym. Radioaktywność każdej eluowanej próbki mierzono w liczniku promieniowania β. Radioaktywność normalizowano dzieląc radioaktywność w próbce po kolumnie przez radioaktywność próbki przed kolumną. Wielkości kontrolne (100% stymulowania) stanowią wielkości uzyskane w obecności endoteliny minus wielkości przy nieobecności endoteliny (stan podstawowy). Wielkości dla badanych próbek stanowią wielkości uzyskane w obecności endotelmy i badanego związku minus stan podstawowy. Stężenie inhibitujące (IC50) stanowi stężenie badanego związku niezbędne do uzyskania w próbce aktywności stanowiącej 50% aktywności próbki kontrolnej.
Sarafotoksyna S6 c wchodzi w skład grupy ^dot^in i wiąże się wybiórczo z jednym ze znanych receptorów endoteliny (ETb).
Test hydrolizy fosfatγdyloieoaytoiu z wykorzystaniem plastrów płuc szczura
Samce szczura Sprague-Dawley uśmiercono, po czym ich macice wycięto, oczyszczono od tłuszczu i tkanki łącznej, a następnie posiekano. Posiekaną tkankę wstawiono do natlenionego (95% O,5% CO2) roztworu 127 mM NaCl, 25 mM NaHCO3,10 mM glukozy, 2,5 mM KCl, 1,2 mM Kl^PO, 1,2 mM MgSO4,1,8 mM CaCl2. Do posiekanej tkanki dodano 1,2 mM mio-pH^inozytol. Tkankę inkubdwαed przez 60 minut w 37°C ze stałym natlenianiem. Po inkubowaniu obciążoną posiekaną tkankę przemyto 5 razy tym samym natlenionym buforem w celu usunięcia nadmiaru radioanaczdnego inozytolu. Posiekaną tkankę ponownie zawieszono w tym samym buforze zawierającym 10 mM LiCl, wprowadzono do probówek, do których dodano następnie 3 nM sarafo175 786 toksynę S6 c wraz z badanymi związkami lub bez tych związków, rozpoczynając test. Testy wykonywano czterokrotnie. Próbki inkubowano w 37°C przez 30 minut z przedmuchiwaniem tlenem w łaźni wodnej pod wyciągiem. Reakcję przerywano dodając 0,5 ml 18% kwasu trichlorooctowego do uzyskania stężenia 6 %. Próbki poddano obróbce ultradźwiękami przez 10 minut, odwirowano przez 20 minut i kwas trlchldrddctdwy wyekstrahowano eterem dletyldwhm nasyconym wodą. Porcję każdej próbki zobojętniono i rozcieńczono dodając 50 mM tris-HCl o pH 7,4. Radioaktywność próbki 100 ml roztworu mierzono w liczniku promieniowania p. Rozcieńczoną, zobojętnionąpróbkę wprowadzano do kolumny Dowex 1x8 -mrówczan, które przemyto wodą, a następnie 60 mM mrówczanem amonu, 5 mM tetraboranem sodowym. Próbki eluowano 200 mM mrówczanem amonu, 5 mM tetraboranem sodowym. Radioaktywność każdej eluowanej próbki mierzono w liczniku promieniowania p. Radioaktywność normalizowano dzieląc radioaktywność w próbce po kolumnie przez radioaktywność próbki przed kolumną. Wielkości kontrolne (100 % stymulowania) stanowiąwielkości uzyskane w obecności sarafdtdksyey minus wielkości przy nieobecności sarafotoksyny (stan podstawowy). Wielkości dla badanych próbek stanowią wielkości uzyskane w obecności sarafotoksyny i badanego związku minus stan podstawowy. Stężenie inhibitujące (IC50) stanowi stężenie badanego związku niezbędne do uzyskania w próbce aktywności stanowiącej 50% aktywności próbki kontrolnej.
Test hydrolizy fdsfatydyloieozhtolu z wykorzystaniem klonowanych ludzkich receptorów endoteliny poddanych ekspresji w komórkach jajowych chomika chińskiego
Obydwa podtypy receptora endoteliny klonowano z biblioteki ludzkich cDNA, po czym przeprowadzono indywidualne ekspresje w komórkach jajowych chomika chińskiego. Komórki obciążono dodając 1,2 pM mio-[3H]-lndZhtol do ośrodka ich wzrostu. Komórki zebrano dodając 126 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM eDtA, 1 mM NaH2PO4,15 mM glukozę, 10 mM tris/HEPES o pH 7,4. Komórki odwirowano przy 250 x g przez 5 minut w celu usunięcia nadmiaru radioznaczonego inozytolu. Supematant odciągnięto, a komórki ponownie zawieszono w tym samym natlenionym (95% O2, 5% CO2) buforze zawierającym 10 mM LiCl, wprowadzono do probówek, do których dodano następnie 0,3 nM endotelinę-l wraz z badanymi związkami lub bez tych związków, rozpoczynając test. Testy wykonywano czterokrotnie. Próbki inkubowano w 37°C przez 30 minut z przedmuchiwaniem tlenem w łaźni wodnej pod wyciągiem. Reakcję przerywano dodając 0,5 ml 18% kwasu trichlorooctowego do uzyskania stężenia 6 %. Próbki poddano obróbce ultradźwiękami przez 10 minut, odwirowano przez 20 minut i kwas trlchldrodctowh wyekstrahowano eterem dietylowym nasyconym wodą. Porcję każdej próbki zobojętniono i rozcieńczono dodając 50 mM tris-HCl o pH 7,4. Radioaktywność próbki 100 ml roztworu mierzono w liczniku promieniowania β. Rozcieńczoną, zobojętnioną próbkę wprowadzano do kolumny Dowex 1x8 -mrówczan, które przemyto wodą, a następnie 60 mM mrówczanem amonu, 5 mM tetraboranem sodowym. Próbki eluowano 200 mM mrówczanem amonu, 5 mM tetraboranem sodowym. Radioaktywność każdej eluowanej próbki mierzono w liczniku promieniowani β. Radioaktywność normalizowano dzieląc radioaktywność w próbce po kolumnie przez radioaktywność próbki przed kolumną. Wielkości kontrolne (100% stymulowania) stkndwiawielkości uzyskane w obecności endoteliny minus wielkości przy nieobecności endoteliny (stan podstawowy). Wielkości dla badanych próbek stanowią wielkości uzyskane w obecności endoteliny i badanego związku minus stan podstawowy. Stężenie inhibitujące (IC50) stanowi stężenie badanego związku niezbędne do uzyskania w próbce aktywności stanowiącej 50% aktywności próbki kontrolnej.
Wykorzystując procedury opisane powyżej oceniono reprezentatywne związki według wynalazku stwierdzając, że ich wielkości IC50 wynoszą co najwyżej 50 pM, co wykazało i potwierdziło przydatność związków według wynalazkujako skutecznych antagonistów endoteliny. Wpływ dożylnego podawania antagonisty endoteliny-l, soli dipotasowej N-^-izopropylobenzeeosulfonylo)-α-(4-karboksy-2-n-prophlofeedksy)-3,4-metylenodioksyfenyldαcetamldu (przykład 58) na wywoływane przez endotelinę-1 zmiany w rozkurczowym i cewkowego ciśnienia u znieczulonych psów (samców).
175 786
Metodyka ustalania, czy selektywny antagonista ET-1 może hamować związane z ET-1 sterczowe cewkowe skurcze u kundli jako modelowych zwierząt.
W odrębnych dniach dwa kundle (samce) (HRP, Inc.) o wadze 11,0 i 12,4 kg znieczulono pentobarbiatalem sodowym (Steris Laboratories, Inc.) w dawce dożylnej 35 mg/kg w celu osiągnięcia znieczulenia, po czym przeprowadzano infuzję dożylną4 mg/kg/godzinę. Wstawiono uszczelnioną rurkę wewnątrztchawiczą i każde zwierzę wentylowano pokojowym powietrzem za pomocą dużego wyporowego aparatu wentylującego dla zwierząt (Harvard Apparatus) z szybkością 18 oddechów/minutę przy średniej objętości oddechowej 18 ml/kg wagi ciała. Temperaturę ciała utrzymywano za pomocą poduszki grzejnej i lampy grzejnej stosując regulator temperatury (YSI) i sondę przełykową. Dwa cewniki (pE 260) umieszczono w aorcie poprzez tętnice udowe (po jednym w każdej tętnicy) do podawania endoteliny lub fenylefryny oraz w celu ciągłego bezpośredniego śledzenia ciśnienia krwi i bicia serca za pomocą przetwornika ciśnienia krwi Statham (Spectramed) i układu komputerowego (Modular Instruments, Inc.). Dwa inne cewniki (PE 260) wstawiono do żyły głównej poprzez żyły udowe (po jednym cewniku w każdej żyle) do podawania pentobamitalu i soli dipotasowej N-(4-izcpropylobenzencsulfbnylc)-α-(4-karbcksy-2-n(prcpylofencks y)-3,4-metylencdioksyfenyloacetamidu (przykład 58). Wykonano cięcie nadłonowe około 1 /2 cala z boku penisa w celu odsłonięcia moczowodów, pęcherza moczowego, prostaty i cewki moczowej. Kopułę pęcherza odciągnięto, aby ułatwić rozcięcie moczowodów. Tasiemkę pępkową przełożono pod cewką moczową przy szyjce pęcherza, a inny kawałek tasiemki umieszczono w odległości około 1 -2 cm od prostaty. Kopułę pęcherza nacięto i do cewki moczowej wsunięto przetwornik cewnikowy Micro-tip® (Millar Instruments, Inc.). Szyjkę pęcherza podwiązano taśmą pępkową, aby przytrzymać przetwornik. Nacięcie pęcherza zaszyto nicią 3-0 (szwem kapciuchowym). Przetwornik wysunięto do pozycji w sterczowej cewce moczowej. Przed podwiązaniem drugiego końca cewki moczowej położenie cewnika Micro-tip® zweryfikowano łagodnie ściskając prostatę i obserwując znaczną zmianę ciśnienia w cewce moczowej.
Przeprowadzenie doświadczenia
Podano fenylefrynę (PE) (10 pg/kg, dotętniczo) i zarejestrowano wpływ czynnika presyjnego na rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) i ciśnienie wewnątrz cewki moczowej (IUP). Po powrocie ciśnienia do lmii podstawowej podano endotelinę-1 (ET-1) (1 nmol/kg, dotętniczo). Zmiany w DBP i IUP rejestrowano przez 1 godzinę, po czym podano selektywnego antagonistę , endoteliny, taki jak związek z przykładu 58, sól dipotascwąN-(4-izopropylobenzencsulfonylo)( α-(4-karboksy-2-n-propylofencksy)-3,4-metylen<cdicksyfenyloacetamidu (30 mg/kg, dożylnie). W 5-15 minut po ustabilizowaniu się ciśnienia ponownie podano ET-11 zarej estrawano zahamowanie efektów wywoływanych przez ET-1. Pod koniec doświadczenia podano PE, aby potwierdzić specyficzność względem blokowanie ET-1. Psy uśpiono przedawkowując pentobarbitol, a następnie nasycony roztwór KCl.
W opisanym powyżej doświadczeniu zastosowano następujące leki:
1) Fenylefrynę CHCl (PE) (Sigma Chemical, Co.) podawano w dawce 0,05 ml/kg;
2) Endotelinę-1 (ET-1) (ludzką, świńską, psią, szczurzą, mysią, bydlęcą) (Peninsula Laboratories, Inc.) podawano w dawce 0,05 ml/kg;
3) selektywny antagonista taki jak związek z przykładu 58, sól dipotasowa N-(4-izopropylobenzenosulfbnylc)··α-(4-karbcksy-2-n-propylofencksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu, podawano w dawce 0,3 ml/kg.
Wszystkie leki rozpuszczone były w izotonicznym roztworze soli.
Wyniki
ET-1 powodował na początku obniżenie tętniczego ciśnienia krwi, po którym występowało trwające dłużej działanie podwyższające ciśnienie. Średni spadek DBP dla obydwu psów wyniósł 13 mm Hg, a średni efekt presyjny 26 mm Hg. Średni wzrost IUP wywoływany przez ET-1 wynosił 15 mm Hg. 10-14 minut po podaniu soli dipotasowej N-(4-izcpropylobenzencsulfonylo)-α-(4-karbcksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodicksyfenyloacetamidu (przykład 58) psom ponownie podano ET-1. Stwierdzcnc, że działanie depresyjne i presyjne na DBP jest inhi175 786 bitowane odpowiednio w 69 i 76%. Działanie presyjne na IUP jest inhibitowane w 93% (tabela 1). Wywołane przez dotętnicze podanie PE zwiększenie DBP i IUP nie zmienia się znaczenie po podaniu soli dipotasowej N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(4-karboksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu (z przykładu 58) u jednego z badanych psów. Wzrost DBP i IUP jest inhibitowany odpowiednio w 35 i 13%o (tabela 2).
Tabela 1
Wpływ antagonisty ET-1, soli dipotasowej N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(4-karboksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu (z przykładu 58) na wywołane przez ET-1 zmiany w DBP i IUP u znieczulonych psów (samców) (n = 2)
Pies Zmiana DBP (mmHg) Zmiana IUP (mm Hg)
depresorowa presorowa presorowa,
ET-1 (dotętniczo)
HG FMJC -10 19 18
HG FMHK -15 33 11
średnio -13 26 15
SEM* 3 7 4
ET-1 (dotętniczo) + związek z przykładu 58
HG FMJC -3 8 1
HG FMHK -5 2 1
średnio -4 5 1
SEM* 1 3 0
% inhibitowania
HG FMJC 70 58 94
HG FMHK 67 94 91
średnio 69 76 93
SEM* 2 18 2
* SEM - średni błąd standardowy
Tabela 2
Wpływ antagonisty ET-1, soli dipotasowej N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(4-karboksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu (z przykładu 58) na wywołane przez Pe zmiany w DBP i lUP u znieczulonego psa (samca) HG FMJC
Podany środek Wzrost DBP (mm Hg) Wzrost DBP (mm Hg)
Fenylefiyna 17 31
Fenylefiyna + związek z przykładu 58 11 27
% inhibitowania 35 13
Wnioski
ET-1 powoduje skurcz sterczowej cewki moczowej, a także złożoną reakcję hemodynamiczną obejmującą początkową reakcję depresyjną, a następnie reakcję presyjną u znieczulonych psów. Reakcje hemodynamiczne i sterczowej cewki moczowej na ET-1 są specyficznie inhibitowane przez sól dipotasową N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(4-karboksy-2-npropylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu. Skuteczność soli dipotasowej N-(4-izo-propylobenzenosulfonylo)-a-(4-karboksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylcacetamidu w inhibitowaniupresyjnego działania ET-1 na sterczową cewkę moczową sugeruje, że
175 786 selektywne antagonisty ET-i mogą być przydatne w leczeniu niedrożności dróg moczowych przy łagodnym przeroście prostaty.
Prostata szczura in situ
Samce szczurów Sprague-Dawley (Taconc Farms) o wadze 300-400 g znieczulono metanem (i,75 g/kg, dootrzewnowo), wstawiono cewki tchawicze i przeprowadzono cewnikowanie tętnicy udowej. Utrzymywano temperaturę głęboką ciała 37 0,5° C. Wykonano 4-5 cm cięcie przez środek brzucha w celu odsłonięcia pęcherza i prostaty. Prostatę oddzielono od pęcherza i otaczającej torebki przeprowadzając tępe cięcie nożycami. Odcinek nici chirurgicznej delikatnie przytwierdzono wokół przednich końcówek płatów prostaty. Drugi kawałek nici chirurgicznej przymocowany do igły atraumatycznej przewleczono i przymocowano do podstawy prostaty około 1042 mm za pierwszym węzłem. Tylną podwiązkę przymocowano do sztyftu kotwocząoegy, a podwiązkę przedniąpyłączyay z przetwornikiem Grass FT03 (Grass Instruments, Quincy, MA) utrzymując napięcie i g. Sygnały z przetwornika wzmacniano i rejestrowano na poligrafie (wzmacniacze 8805B i rejestrator 7758A, Hewlett-Packard, Palo Alto, CA). Po ekwilibracji przez około i 5 minut szczurom podano leki do obróbki wstępnej (atropina 1 mg/kg + proprbaolyl i mg/kg) w odstępach i0-mmutowych, przez dotętniczy (IA) cewnik. Po 30 minutach dotętalozo wstrzyknięto ET-i (0,3 ng/kg), wykonując to trzykrotnie co 30 minut. 5 minut przed trzecim wstrzyknięciem ET-i wstrzyknięto IA nośnik z dodatkiem lub bez antagonista endoteliny. Reakcję prostaty na ET-i oznaczano ilościowo mierząc zmianę (A) reakcji od linii podstawowej do wielkości szczytowej w ciągu 5 minut po trzecim wstrzyknięciu ET-i.
Procedurę prostaty szczura in situ wykorzystano do oznaczania aktywności antagonizującej i skuteczności związków według wynalazku w blokowaniu bezpośredniego działania skurczowego ET-i na prostatę szczura in vivo. W badaniach stwierdzono, że sól dipotbsywa N-(4llzypropyiobeazenyaulfonyly)-α-(4-karboysy-2-n-prypylyfenoksy)-3,4-metylenydioksyIenyloboetamidu specyficznie iahlbituje działanie ET-i powodujące skurcz prostaty i może być przydatna w leczeniu niedrożności dróg moczowych przy łagodnym przeroście prostaty.
W poniższej tabeli przedstawiono wyniki testów biologicznych, w postaci stałych wiązania IC50 w różnych testach. Ludzki ETA i ludzki ETb odnosi się do testów przy użyciu klonowanych ludzkich receptorów ETa i ETb, transfekowanych w komórkach jajnika chomika chińskiego. Szczurzy Hip-ETB odnosi się do testu przy użyciu przysadki szczurzej, zaś ETa aorty krowiej jest testem, w którym mierzy się wiązanie z receptorem aorty krowiej.
Tabel)
Przykład Ludzki ETa (nM) Ludzki ETb (nM) Szczurzy hip-ΕΤβ (nM) Aorty krowie (nM)
1 2 3 4 5
2 22000 13000
3 30500 (2) 70000
4 56% @ 10000 23% @ 10000
5 -6% @ 10000 5% @ 10000
6 6650 (2) 41850(2) 1600 860
7 0% @ 100000 37300 9750 (2) 57% @ 100000
8 1300 14000 1700 670
9 14000 (2) 8950 (2)
10 4250 (2) 1750(2)
11 36% @ 100000 87% @ 100000
12 85% @ 10000 56% @ 10000
175 786 cd. tabeli
1 2 3 4 5
13 816,7 (6) 8966,7 (6)
14 381,7 (3) 4700 (3)
15 645 (2) 135000(2) 686,7 (3) 520 (2)
16 2500 1500
17 9800 600 54% @ 10000
18 73% @ 10000 53% @ 10000
19 -20% @ 10000 -9% @ 10000
20 5500 (3) 1500(3)
21 31% @ 10000 45% @ 1000
22 560 6000 2800 (3) 610 (2)
23 12061,1 1945,6
24 81% @ 10000 99% @ 10000
25 8,8 (3) 77,3 (3)
26 210 79% @ 1000
27 59 304
28 208 102% @ 10000
29 40 86% @ 10000
30 28 565 (2)
31 71 765
32 4,7 56
33 450 2300
34 120 81% @ 1000
35 770 36% @ 1000
36 89 1100
37 69% @ 0 43% @ 0
38 97% @ 100 1300
39 8,2 100 203,5 (2)
40 0,4(2) 6,1 (5) 3,4(3)
41 5,6 (2) 145 (2)
42 31 27
43 9,5 (2) 555 (2)
44 2,8 (3) 143,3 (3) 170 (2)
45 2(2) 7,1 (2) 9(2)
46 1,7 (2) 57,5 (2) 24
47 1,4 (2) 11,3(2) 20,6 (2)
48 6,3 (2) 355 (2)
49 1,1 (2) 4141
175 786 cd. tabeli
1 2 3 4 5
50 3,6 (2) 151500
51 52 56
52 77% @ 100 300
53 10,4(2) 158,5 (2)
54 0,3 (2) 11(2) 16(2)
55 1,2(5) 26,4(5) 17,5 (3)
56 5900 101% @ 1000
57 10,8 (3) 307,3 (3)
58 0,5 (6) 11,3 (6) 11,3 (5)
59 2400 6300
60 10 100
61 2,5 (3) 11(3) 10,5 (2)
62 29,6(3) 327 (3)
63 3,5 (2) 49,8 (3)
64 0,3 (2) 18(2) 3
65 4,4 (3) 223 (4)
66 1000 14000
67 45 (3) 651,7(3)
68 21000 35% @ 100000
69 3900 25000
70 99% @ 10000 48% @ 10000
71 2100 30000
72 46% @ 1000 22000
73 257,3 (3) 521 (4)
74 173,8(4) 1288 (5)
75 20% @ 1000 43000
76 3(2) 565 (3)
77 0,9 (3) 39,2 (3) 18,9 (4)
77 2,6 (3) 4,2(2)
78 12 240 39,2 (3)
79 120,6 (4) 17(5) 4(2)
80 5,2 (4) 27 (3)
81 6,6 (3) 119,3 (3)
82 130 130
83 32 61
84 1,6(2) 17,7 (3) 33(2)
85 1,4(2) 71(2)
175 786 cd. tabeli
1 2 3 4 5
86 2,4 (2) 70,5 (2)
87 0,3 (3) 7,9(3) 9
88 0,3 (2) 9,5 (2) 11
89 1,4 (2) 55,3 31
90 1(6) 20,6 (7) 12,7
91 2,5 180 114
92 3,2 35
93 0,2 (3) 6,3 (3) 13,3 (4)
94 16 57% @ 100
95 0,6 (2) 9,3 42(4)
96 7,5 (2) 565 (2) 182
97 3000 7500
98 8,5 (4) 91,5 (4) 242,9 (2)
W związku z tym nowe związki według wynalazku są przydatne w terapii ludzi przy leczeniu astmy, nadciśnienia, niewydolności nerek, zwłaszcza poeieddkrwlenldwej niewydolności nerek, nefrotoksyczności cyklospdrhedwej, skurczu naczyń, niedokrwienia mózgu i serca, zawału serca oraz wstrząsu enddtdksynowegd powodowanego lub związanego z endoteliną, obejmującego podawanie pacjentowi wymagającemu leczenia terapeutycznie skutecznej ilości tego związku.
Przy leczeniu nadciśnienia i stanów klinicznych wspomnianych powyżej, związki według wynalazku stosować można w kompozycjach takich jak tabletki, kapsułki i eliksiry do podawania doustnego, czopki do podawania doodbytowego, sterylne roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego lub domięśniowego itp. Związki według wynalazku podawać można pacjentom (ludziom i zwierzętom) wymagającym takiego leczenia w dawkach zapewniających optymalną skuteczność farmaceutyczną. Jakkolwiek dawki dla poszczególnych pacjentów zmieniąjąsię w zależności od charakteru i ostrości choroby, wagi pacjenta, specjalnej diety stosowanej przez pacjenta, równocześnie przyjmowanych leków oraz innych czynników znanych specjalistom, to zazwyczaj dawka wynosi od około 0,5 mg do 1,0 g/pacjenta na dzień i może być podawana jednorazowo lub w postaci wielu porcji. Dzienna dawka dla pacjenta wynosi korzystnie od około 0,5 mg do 500 mg, a jeszcze korzystniej od około 0,5 do 200 mg.
Związki według wynalazku można także podawać w kombinacji ze środkami takimi jak agonisty receptora adrenozyny A2, antagonisty a-adrenergiczne, antagonisty a^^e^yny II, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, antagonisty e-adrenergiczne, inhibitory atnopeptydazy (same lub z ANP), blokery kanałów wapniowych, diuretyki, agonisty kanałów potasowych, inhibitory reniny, antagonisty serdtoninh, środki sympatolityczne oraz inne środki przeciw nadciśnieniu. Tak np. związki według wynalazku stosować można w kombinacji ze związkami takimi jak A-69729, FK 906, FK 744, UK-73900, CSG 22492C, amiloryd, atenolol, atnopeptyna, bendroflumetiazyd, chlorotalidon, chlorotiazyd, klonidyna, kromakalina, octany kryptenaminy i tbnleiany kr^'pteeamiey, deserpidyna, diazoksyd, doksazosyna, gwanabenz, gwanetydyna, siarczan gwanetydyny, chlorowodorek hydralazyny, hydrochlorotiazyd, izradypina, ketanseryna, losartan, metolazon, metoprolol, winian metoprololu, metyklotiazyd, metylodopa, chlorowodorek metylodopbelaeu, mlndkshdyl, nadolol, chlorowodorek pargiliny, pinacydyl, pindolol, politiazyd, prazosyna, propranolol, rauwolfia serpentina, rescymanina, rezerpina, nitroprusydek sodowy, splronolαktde, terazosyna, maleinian timololu, trichlorometia46
175 786 zyd, kamsylan trimetofanu, werapamil, bentiazyd, chinetazon, tikrynafan, triamteren, acetazolamid, aminofilina, cyklotiazyd, kwas etakrynowy, furosemid, prokaina meretoksylinowa, etakrynian sodowy, kaptopryl, chlorowodorek delaprylu, enalapryl, enalaprylan, sól sodowa fozynoprylu, lizynopryl, pentopryl, chinapryl, chlorowodorek chinaprylu, ramapryl, teprotyd, zofenopryl, sól wapniowa zofenoprylu, diflusynal, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, niludypina, nimodypma, nisoldypina i nitrendypina itp. Kombinacje przydatne w leczeniu zastoinowej niewydolności serca obejmują oprócz związków według wynalazku stymulatory serca takie jak dobutamina i ksamoterol oraz inhibitory fosfodiesterazy takie jak amrinon i milrinon.
Zazwyczaj dzienne dawki poszczególnych składników kombinacji wahająsię od 1/5 minimalnej zalecanej dawki klinicznej do maksymalnej dawki zalecanej przy podawaniu leków pojedynczo. Jako przykład takich kombinacji można podać, że jeden z antagonistów endoteliny według wynalazku skuteczny klinicznie przy podanym zakresie dawek dziennych można z powodzeniem łączyć stosując dawki mniejsze od tego zakresu dawek dziennych, z następującymi związkami w podanych dawkach dziennych: hydrochlorotiazyd (6-100 mg), chlorotiazyd (125-500 mg), furosemid (5-80 mg), kwas etakrynowy (5-200 mg), amiloryd (5-20 mg), diltiazem (30-540 mg), felodypina (1-20 mg), niferypina (5-120 mg), nitrendypina (5-60 mg), maleinian timololu (1-20 mg), propranolol (10-480 mg) oraz metylodopa (125-2000 mg). Skuteczne kombinacje w regulacji ciśnienia krwi pacjentów z nadciśnieniem stanowią również trójskładnikowe kombinacje leków zawierające hydrochlorotiazyd (6-100 mg) + amiloryd (5-20 mg) + antagonista endoteliny według wynalazku, hydrochlorotiazyd (6-100 mg) + malemian timololu (1-20 mg) + antagonista endoteliny według wynalazku albo hydrochlorotiazyd (6-100 mg) + niferypina (5-60 mg) + antagonista endoteliny według wynalazku. Oczywiście dawki te można regulować w oparciu o dawki jednostkowe, tak aby umożliwić podzielne podawanie leku, z tym że dawka będzie zmieniać się w zależności od charakteru i ostrości choroby, wagi pacjenta, specjalnej diety oraz innych czynników.
Kompozycje farmaceutyczne, zawierające związki według wynalazku przydatne są do leczenia astmy, nadciśnienia, niewydolności nerek, zwłaszcza poniedokrwieniowej niewydolności nerek, nefrctoksyczncści cyklosporynowej, skurczu naczyń, niedokrwienia mózgu i serca, łagodnego przerostu prostaty, zawału serca lub wstrząsu endotoksynowego powodowanego lub związanego z endoteliną. Kompozycje te zawierają terapeutycznie skuteczną ilość nowego związku według wynalazku wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym jego nośnikiem.
Około 0,5 mg -1 g związku lub mieszaniny związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli miesza się z fizjologicznie tolerowanym rozczynnikiem, nośnikiem, wypełniaczem, spoiwem, środkiem konserwującym, stabilizatorem, dodatkiem smakowo/zapachowym itp., uzyskując postać dawki jednostkowej w sposób powszechnie stosowany w praktyce farmaceutycznej. Kompozycje takie zawierają substancję czynnąw takiej ilości, aby uzyskać dawkę przypadającą w podanych granicach.
Do przykładowych środków pomocniczych, które można wprowadzać do tabletek, kapsułekitp. należą następujące składniki: środki wiążące takie jak żywica tragakant, guma arabska, skrobia kukurydziana i żelatyna; wypełniacze takie jak celuloza mikrokrystaliczna; środki ułatwiające rozpad takie jak skrobia kukurydziana, skrobia wstępnie żelatynizowana, kwas alginowy itp; środki smarujące takie jak stearynian magnezowy; środki słodzące takie jak sacharoza, laktoza lub sacharyna; środki zapachowe takie jak olejek mięty pieprzowej, olejek starzęślowy lub wiśniowy. Gdy jednostkową formę dawkowania stanowi kapsułka, może ona zawierać oprócz materiałów wspomnianych wyżej typów ciekłych nośnik taki jak olej tłuszczowy. Stosować można różne materiały jako powłoki lub składniki modyfikujące w inny sposób postać fizyczną dawki jednostkowej. Tak np. tabletki powlekać można szelakiem i/lub cukrem. Syrop lub eliksir zawierać może związek aktywny, sacharozę jako środek słodzący, metylo i propyloparabenjako środki konserwujące, barwnik oraz środek smakowo/zapachowy takijak zapach wiśniowy lub pomarańczowy.
Sterylne kompozycje do iniekcji wytwarzać można zgodnie ze zwykłąpraktyką farmaceutyczną rozpuszczając lub zawieszając substancję aktywną w nośniku takim jak woda do iniekcji,
175 786 naturalny olej roślinny taki jak olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej bawełniany itp., lub syntetyczny nośnik tłuszczowy taki jak oleinin etylu itp. W razie potrzeby dodawać można bufory, środki konserwujące, aetyutl(niaca( itp.
Poniższe przykłady ilustrująwytwarzame związków o wzorze 1 oraz ich wprowadzanie do kompozycji farmaceutycznych; nie należy uważać, że ograniczaj one zakres wynalazku określony w załączonych zastrzeżeniach.
Przykład 1. Kwasy 2-(2,6-dipropyld(4-hydroksymetylo)fenoksyfenyld)octdwe
Etap A: Wytwarzanie 2-bromo-2-fenylddctaeów alkilu
Sposób A:
Podstawiony kwas fenylooctowy przekształca się w odpowiedni ester metylowy ogrzewając we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną kwas w metanolu w obecności katalitycznej ilości stężonego kwasu siarkowego. Uzyskany w ten sposób ester ogrzewa się następnie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w tetrachidrku węgla z N-bromosukcynimidem (1,1 równoważnika) i aIBn (0,05-0,1 równoważnika). Po zakończeniu reakcji uzyskany produkt oczyszcza się metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując żel krzemionkowy i octan etylu w heksanie jako eluent, otrzymując pożądany bromek alkilu.
Sposób B:
Aryloaldehyd miesza się przez noc z cyjankiem trimetylosililu w obecności katalitycznych ilości KCN i eteru koronowego 18-crdwn(6( w chlorku metylenu. Reakcję przerywa się wodą i mieszaninę ekstrahuje się mieszaniną CHClj/octan etylu/eter (1/2/2). Fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaUCC^. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej uzyskaną cγjkeohγdlyeę trimetyldsililowąhγdrolizuje się uzyskując odpowiedni hydroksykwas. W wyniku obróbki gazowym HCl w metanolu lub etanolu w 0°C przez 0,5 godziny, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej otrzymuje się surowy 2(hydroksyest(r. Na ester ten działa się następnie tnfenyldfosflnąi tetrabromkiem węgla w chlorku metylenu w 0°C prowadząc reakcję przez noc. Chlorek metylenu usuwa się, a w wyniku oczyszczania metodąkolumnowej chromatografii rzutowej stosując żel krzemionkowy i mieszaninę octan etylu/heksan jako eluent otrzymuje się pożądane 2 (bromofeeyidoctaey.
Etap B: Alkilowanie fenolu (2,6(diprdpylo-4(hydroksymetylo)feedl (otrzymany w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym WO 91/1 1999) alkiluje się estrami 2(promd(2-arylowymi w DMF stosując węglan cezowy (Cs2CO3), węglan potasowy (K2C^) lub wodorek sodowy (NaH). Alkilowany produkt oczyszcza się metodąkolumnowej chromatografii rzutowej stosując żel krzemionkowy i mieszaninę octan etylu/heksan jako eluent, uzyskując pożądane podstawione estry kwasu 2-fenoksy© fenylooctowego.
Etap C: Ogólne sposoby hydrolizy estru
Produkt z etapu C rozpuszcza się w-metanolu lub etanolu i przeprowadza się reakcję z wodnym roztworem NaOH, LiOH lub KOH w temperaturze pokojowej przez 1-6 godzin, zobojętnia się mieszaninę do pH 7 1N kwasem solnym, po czym zatęża się jąpod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując żel krzemionkowy, uzyskując odpowiedni kwas karboksylowy.
Następujące pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego otrzymano ogólnymi sposobami podanymi w przykładzie 1.
Przykład 2. Kwas 2-[(2,6(dipropyio-4-hydroksymetylo)feeoksy]-2-(3-metyiofeeylo^towy
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,15-6,95 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 4,92 (br s, 1H), 4,5 (s, 2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 1,5-1,35 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 2H), 0,7 (t, 6H).
Przykład 3. Kwas 2([(2,6-dipropyid-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(4(fenoksyfenylo^towy
H NMR (400 MHz, CD-.OD, ppm): δ 7,42 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,33 (dd, 2H, J=7,4 Hz, 8,5), 7,09 (t, 1H, J=7,4 Hz), 6,97-6,95 (m, 4H), 6,91 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,85 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J=8,0 Hz), 1,56 (sx, 2H, J=7,1 Hz), 1,42 (sx, 2H, J=7,1 Hz), 0,85 (t, 6H, J=7,3 Hz).
175 786
FAB-MS m/e = 435 (M+1)
Przykład 4. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(4-fenylofenylo)octowy
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,62-7,60 (m, 4H), 7,51 (br, 2H), 7,44 (t, 2H, J=7,5), 7,34 (t, 1H, J=7,4), 6,99 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 2,40 (br, 4H), 1,53 (br, 2H), 1,42 (br, 2H), 0,82 (t, 6 H, J=6,2).
FAB-MS m/e = 419 (M+1)
Przykład 5. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3-karboksyfenylo)octowy
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J=7,4), 7,51 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,99 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,80 (t, 6 H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e = 387 (M+1)
Przykład 6. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4-etylenodioksyfenylo)octowy ’H NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 6,95 (m, 3H), 6,85 (dd, 1H,J=8,3,2,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8,3), 4,76 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,37 (t, 4H, J=7,9), 1,44 (m, 4H), 0,83 (t, 6 H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e = 401 (M+1)
Przykład 7. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4,-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)octowy
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 6,97 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,39 (t, 3H, J=8 ,lHz), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,82 (t, 6H, J=7,3 Hz)
FAB-MS m/e = 433 (M+1)
Przykład 8. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4-metylenodioksyfenylo) octowy
Ή NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,03 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,73 (d, 2H, 1=1,1 Hz), 5,94 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J=8,0 Hz), 1,46 (m, 4H), 0,85 (t, 6H, J=7,4 Hz).
FAB-MS m/e = 387 (M+1)
Przykład 9. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,4-dimetoksyfenylo)octowy !H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,15 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (dd, 2H), 4,8 (br s, 1H), 4,46 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 2,35 (t, 4H), 1,62-1,47 (m, 2H), 1,45-1,3 (m, 2H), 0,85 (t, 6H).
Przykład 10. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3,5-dimetoksyfenylo)octowy !HNMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 6,954 (s, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,39 (t, 1H), 4,747 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,39 (t, 4H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,437-1,35 (m, 2H), 0,82 (t, 6H).
Przykład 11. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-tetrazol-5-ilo)fenoksy]-2-(3-bromofenylo)octowy >H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,73 (s, 2H), 7,67 (t, 1H, J=1,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (t, 1H, J=7,9 Hz), 5,89 (ddd, 1H, J=1,6, 10,1, 17,1 Hz), 5,41 (s, 1H), 5,08 (dd, 1H, J=10,1, 1,6 Hz), 5,01 (dd, 1H, J=1,7,17,1 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 2H).
FAB-MS m/e = 470 (M+1)
Przykład 12. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(3-bromotenylo)octowy
Ή NMR (400 MHz, CD3OD/CDO3,2/1, ppm): δ 7,667 (s, 1H), 7,496 (d, 1H), 7,3925 (d, 1H), 7,252 (t, 1H), 6,964 (s, 2H), 4,995 (s, 1H), 4,485 (s, 2H), 2,342 (t, 4H), 1,65-1,35 (m, 2H), 0,803 (t, 6H).
175 786
Przykład 13. Kwas 2-[(2,6-dipropylc-4-hydroksymetylo)fenoksy]-2-(2-naftylo)cctowy
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,56-8,52 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,2-1,16 (m, 2H), 0,58 (t, 6H, J=7,37 Hz).
Przykład 14. Kwas 2-[(2,6^-dipropylc-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]-2-(2-nafylo)octowy
Etap A. tert-butylcdimetylosililcksy-2,6-dipropylo-4-fcrmylobenzen
Do roztworu 5,03 g (15,4 mmola) tert-butylodimetylosililoksy-2,6-diprcpylo-4(hydroksymetytobenzenu w 30 ml chlorku metylenu dodano 8,7 g dichromianu pirydymowego (PDC). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 3 godziny, po czym rozcieńczono 300 ml eteru dietylowego. Roztwór przesączono przez wkład z mieszaniny 1:1 florisilu i celitu. Po zatężeniu przesączu otrzymano 4,85 g tytułowego związku.
Ή NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9,8 (s, 1H),7,51 (s, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J=7,28 Hz), 0,20 (s, 6 H).
Etap B: tert(butylcdimetylosililoksy-2,a-diprcpylo-4-winylobenzen
Do roztworu 1,0 g (2,80 mmola) bromku trifenylcfosfcniowego w 5,0 ml eteru w 0°C dodano 1,12 ml (2,5 M, 2,80 mmola) n-butylolitu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 0°C, po czym dodano 756 mg (2,33 mmola) tytułowego związku z przykładu 14 (etap A). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do octanu etylu, po czym przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 97:3) uzyskano 411 mg tytułowego związku.
‘HNMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 87,02 (s, 2H), 6,6 (dd, 1H, J=17,6, J=10,7 Hz), 5,55 (d, 1H, J=17,6 Hz), 5,08 (d, 1H, J=10,7 Hz), 2,53-2,50 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 4H), 0,996 (s, 9H), 0,90 (t, 6H, J=7,33 Hz), 0,16 (s, 6H).
Etap C: tert-butylcdimetylosililoksy-2,6-dipropylc-4-(2-hydroksyetylo)benzen
Do roztworu 475 mg (1,48 mmola) produktu z etapu B w 3 ml THF w 0°C dodano 1,6 ml (1,62 mmola) 1N roztworu borowodoru w THF. Po 1 godzinie TLC wykazała, że materiał wyjściowy przereagował. Reakcję przerwano dodając 3 krople metanolu, po czym dodano 0,70 ml (6,22 mmola) 30% nadtlenku wodoru i 6,2 ml (6,2 mmola) 1N wodorotlenku sodowego. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, a następnie przemyto wodą 1 solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 4:1) otrzymano 265 mg tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
*H NMR (400 MHz, CDC^, ppm): δ 6,79 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 6 H), 0,99 (s, 9H), 0,90 (t, 6 H, J=7,33 Hz), 0,16 (s, 6 H).
Etap D: 2,6-dipropylo-4-(2-hydroksyetylo)fenol
Do roztworu 1,0 g (2,98 mmola) produktu z etapu C w 3,0 ml THF dodano 3,57 ml (3,57 mmola) 1,0 N roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Po 15 ml TLC wykazała, że reakcja została zakończona. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:1) otrzymując 1,13 g tytułowego związku.
Ή NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 6,8 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J-6,5 Hz), 2,73 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,54-2,50 (m, 4H), 1,66-1,56 (m, 4H), 0,96 (t, 6 H, J=7,3 Hz).
Etap E: 2-[(2,6-dipropylo-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]-2-(2-nafylc)octan metylu
Tytułowy związek otrzymano z 2,6-dipropylo-4-(2-hydroksyetylo)fenclu (etap D) przez alkilowanie 2-bromo-2-(2-naftylo)octanem metylu stosując węglan cezowy lub węglan potasowy w DMF. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a placek filtracyjny przemyto chlorkiem metylenu. Przesącz zatężono, a uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografu rzutowej otrzymując tytułowy ester.
‘H NMR (400 MHz, CDCL,, ppm): δ 7,90-7,82 (m, 4H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 6,8 (s, 2H), 2,74 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,36-2,32 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 4H), 0,72 (t, 6H, J=7,3 Hz).
175 786
Etap F. Kwas 2-[(2,6-dlpropylo-4-(2-hydroksyntyld)eenkksy]-2-(2-naftylk)octkyy
Tytułowy związek wytworzono z produktu z etapu E przeprowadzając zmydlanie 1N wodnym roztworem KOH w metanolu w sposób podany w etapie C przykładu 1.
Ή NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,84-7,7 (m, 4H), 7,73 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,66 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,33-2,29 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H), 0,69 (t, J=7,3, 6H).
FAB-MS: m/e - 445 (M+K), 429 (M+Na), 407 (M+1).
Następujące pochodne kwasu fnookyyenoyeodctoyngo otrzymano wykorzystując ogólne sposoby podane w przykładzie 14.
Przykład 15. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-(2-hydrok.syetyld)feodksy]-2((3,4-mntyleoddioksyenoylo)dctowy łH NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,03 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,72 (d, J=7,8 Hz, 1H),
5.93 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,68 (t, J=7,l Hz, 2H), 2,69 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,35 (t, J=7,9,4H), 1,42 (m, 4H), 0,83 (t, J=7,3 Hz, 6H).
FAB-MS m/e = 401 (M+1)
Przykład 16. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-(2-hydrokyyetyld)eenokyy](2-(3-metokyyfnnylk)octdyy
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,28 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H),
6.94 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J=7,1 Hz), 2,70 (t, 2H, J=7,1 Hz), 2,34 (t, 4H, J=8,0 Hz), 1,54-1,40 (m, 4H), 0,80 (t, 3H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e = 387 (M+1)
Przykład 17. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-(1,2-dihydrokyyntylo)fenoksy]-2-(2-naftylo)dttdyy
Etap A: 2,6-dipropyeo-4-wloylkfenkl
Tytułowy związek wytworzono z tert-butylkdimetylosililkksy-2,6-dipropylk-4(yloyldbenzenu (etap B, przykład 14) stosując obróbkę fluorkiem tetrabutyldamonlkwym w THF przez kilka godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny eter/octan etylu i przemyto solanką. Po usunięciu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując mieszaninę octan etylu/heksan jako eluent.
‘HNMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,01 (s, 2H), 6,55 (dd, J=17,6, J=11,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J=17,6Hz, 1H), 5,06 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J=7,7 Hz, 4H), 1,65-1,60 (m,4H), 0,96 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Etap B: 2-[(2,6-dipropylo-4-wlnyld)fenoksy]-2-(2-oaftylk)octan metylu
Tytułowy związek otrzymano przez alkilowanie 2,6-dipropylk-4-wioylofnnklu (etap A) 2-brkmo-2-(2(Oaftylo)octanem metylu stosując sposób alkilowania opisany w etapie B przykładu 1.
lH NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 5 7,9-7,8 (m, 4H), 7,68 (d, J-6,7 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,57 (dd, J=18,4, 10,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J=18,4, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,14 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,38-2,34 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 4H), 0,74 (t, J=7,33 Hz, 6H).
Etap C: 2-[(2,6-dipropylo-4-(1,2-dihydrcksyetylo)feokksy]-2-(2-oaftylo)kctao metylu
Do roztworu 6 mg (0,024 mmola) OsO4 i 31 mg (0,263 mmola) N-tlenku N-metylomorfoliny (NMO) w 3 ml acetonu z 2 kroplami wody dodano 96 mg (0,239 mmola) produktu z etapu B. Po 90 minutach mieszaninę reakcyjoąwylaoo do mieszaniny eteru i wody. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie eterem. Połączone warstwy wodne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężkno, Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1) otrzymując 63 mg tytułowego związku.
H NMR (400 MHz, CDCty ppm): δ 7,89-7,80 (m, 4H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 2H), 2,38-2,34 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 4H), 0,75-0,71 (m, 6H).
Etap D. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-(1,2-dlhydroksyetylo)feooksy)-2-(2-oaftylk)octowy
Tytułowy związek wytworzono z produktu z etapu C przez zmydlanie 1N KOH w wodzie, w sposób opisany powyżej.
175 786 lH NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,84-7,7i (m, 5H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,03 (s, iH),4,55 (t, J=7,2 Hz, iH), 3,54 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,9 Hz, 4H), i,5i-i,30 (m, 4H), 0,70 (t, J=7,3 Hz, iH).
Przykład i8. Kwas 2- [(2,6-dlpropyly-4-( i -h ydrok sypenlyl ofeenoksy ] -2-(2-nIftylo)octowy
Etap A. 2-[(2,6-diprΌpylo-4-formylo)fenoysy]-2-(2-naftylo)octan metylu
Do roztworu 262 mg (0,645 mmola) 2-[(2,6-dipropylo-4-hydroksymetyly)Ienoksy]-2-(2-aafyly)octbnu metylu w 2 ml chlorku metylenu dodano 404 mg (0,968 mmola) PDC. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml eteru i przesączono przez wkład z mieszaniny i:i florisilu i celitu otrzymując 235 mg tytułowego związku.
Ή NMR (400 MHz, CDO3, ppm): 5 9,86 (s, iH), 7,89-7,80 (m, 4H), 7,65 (m, iH), 7,52-7,49 (m,4H), 5,35 (s, iH), 3,73 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 4H), i,54-i,43 (m, 4H), 0,77 (t, J=7,3 Hz, 6H).
Etap B. 2-[(2,6-dlpropyly-4-(i-hydryksyprntylo)fenoksy]-2-(2-nafyly)octan metylu
Do roztworu 56 mg (0,i43 mmola) produktu z etapu A w iml THF w -78°C dodano 0,075 ml (2,0M w THF, 0,i50 mmola) chlorku a-butyiymagnezywego. Analiza TLC wykazała, że materiał wyjściowy nie przereagował, w związku z czym dodano 0,020 ml chlorku n-butylomagaezowego. Po i godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego, a następnie dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 6:1) otrzymano 32 mg tytułowego związku.
Ή NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,89-7,82 (m, 4H), 7,69 (m, iH), 7,49-7,47 (m, 2H), 6,9 (s, 2H)) 8,26 (s, ]H))2,36 ((,J=8,0 IH,4H)) ]/75--ι2 (m, 81)) 0,86 ((, J=7,2 Hh, 33) 0,72 (( J=7,3 Hz, 6 H).
Etap C. Kwas 2-[(2,6-dipropylo-4-S1-hydroysypentylo)fenoksy]-2-(2-nafyly)octowy
Tytułowy związek otrzymano z produktu z etapu B przeprowadzając zmydlanie iN wodnym roztworem KOH w metanolu w sposób opisany powyżej. .
1H NMR (400 MHz, CDCT,, ppm): δ 7,84-5,72 (m, 5H), 7,45-5,43 (m, 2H), 6,9i (s, 2H), 5.03 (s, iH), 4,45 (t, iH), 2,36-2,32 (m, 4H), i,75-i,45 (m, 4H), i^i^ (m, 4H), 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,70 (t, J=7,2 Hz, 6H).
FAB-MS: m/e = 487 (M+K), 469 (M+Na).
Przykład i9. Kwas2-[(4-kιyboksy-2,a-dipropyly)fenoksy]-2-fenyloyctywy
Etap A. 2-[(4-karbymetyksy-2,a-dipropyly)fenyksy]e2-fenyiyoctaa tert-butylu
2,6-dipropyly-4-hydrokaybenzorabn metylu (i,5 g, 6,383 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z K2 CO3 (i,5 równoważnika) i α-bromofenylooctanem tert-butylu (2,4 g, 8,865 mmola) w acetonie przez i 6 godzin. Mieszaninę rrakcylnąprzeaąozoao przez Celit, placek filtracyjny przemyto acetonem i połączone przesącze zatężono. Uzyskany olej oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując żel krzemionkowy i 10 % octan etylu w heksanie, otrzymując tytułowy związek (2,5 g).
ii NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 5,665 (s, 2H), 7,443 (dd, 2H), 7,345 (dd, 3H), 5,0i9 (s, iH), 6,85i (s, 3H), 2,49-2,335 (m, 4H), i,63-i,4 (m, 4H), i,364 (s, 9H), 0,803 (t, 6H).
Etap B. 2-[(4-karbykay-2,6-dlpropylo)fenykay]-2-feaylooctba tert-butylu
W wyniku zmyd^^ powyższego 2-[(4-kkbometolysy-2,6-dipropylo)Ienoksy]-2-fenylooctanu tert-butylu (200 mg, 0,45 mmylaa iN wodnym roztworem LiOH w metanolu otrzymano tytułowy związek (i25 mg).
»H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,66 (s, 2H), 7,5-7,4 (dd, 2H), 7,43-7,36 (dd, 3H), 4,88 (s, iH), 2,5-2,35 (m, 4H), i,63-i,33 (m, 4H), i,38 (t, 9H), 0,83 (t, 6H).
Etap C: Kwas 2-[(4-karbymetokay-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-fenylooctowy
Do 2-[(4-karbometyksy-2,6-dipropyly)Ieaykay]-2-Ieaylooctbnu tert-butylu (etap A) (i25 mg, 0,293 mmola) dodano 3 ml kwasu trifiuoroyctowego (TFA) w chlorku metylenu i reakcję prowadzono przez 2 godziny. Składniki lotne usunięto otrzymując tytułowy związek (90 mg).
175 786 ‘H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,67 (s, 2H), 7,463-7,44 (m, 2H), 7,387-7,362 (m, 3H), 5,177 (s, 1H), 3,856 (s, 3H), 2,377 (t, 4H), 1,6-1,366 (m, 4H), 0,773 (t, 6H).
Etap D. Kwas 2-[(4-kαrboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-fenylooctowe
Do produktu z etapu C (70 mg, 0,19 mmola) dodano 1N wodny roztwór LiOH w metanolu. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC. Gdy materiał wyjściowy w całości przereagował, mieszaninę ze.kwaszozo w 0°C do pH 5 dodając 1N HCl. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, który wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Przesącz zatężono uzyskując tytułowy związek (25 mg).
Ή NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,43-7,365 (m, 3H), 5,175 (s, 1H), 2,43 (t, 4H), 1,64-1,4 (m, 4H), 0,83 (t, 6H).
Przykład 20. Kwas 2-[(4-karboksy-2,6-dipropyio)ί'enoksy]-2-(3,4-dichiorofenyio)octowy
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 19.
Ή NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,72 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,3,1,9 Hz), 5,18 (s, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 4H), 0,84 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e = 426 (M+1)
Przykład21. Kwas 2-[(4-kαoboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-(3-bromofenylo)octowy
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 19.
Ή NMR (200 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,73 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (dd, 1H, J=7,8,1,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,32 (t, 1H, J=7,8 Hz), 5,19 (s, 1H), 2,44 (t, 4H, J=7,6 Hz), 1,70-1,34 (m, 4H), 0,84 (t, 6 H, J=7,3 Hz).
FAB - MS m/e = 436 (M+1)
Przykład 22. Kwas 2-[(4-keoboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-(3,4-metylenodioksefenylo)octowy
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 19.
*H NMR (200 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J=1,6 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 2,44 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e = 401 (M+1)
Przykład 23. Kwas 2-[(4-keoboksy-2,6-dipropylo)fenokęy]-2-(3 -metokęyfezylo)octowy
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 19.
Ή NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,29 (t, 1H, J=7,9Hz), 7,08 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,95 (dd, 1H, J=0,9, 8,3 Hz), 5,14 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,43 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,58-1,42 (m, 4H), 0,82 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e = 387 (M+1)
Przykład 24. (N-benfenosulfonylo)-2-[(4-(N-benfenosuifonylo)kαrboksyemido-2,6-dipropylofezoksy]-2-(3-bromofenylo)ecetamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w odniesieniu do syntezy N-sulfonyiokarboksyamidów w patencie USA nr 5 177 095. Dikwas 2-[(4-karboksy-2,6-dipropylo)fenoksy]-2-(3-bromofenylo)octowy (200 mg, 0,46 mmola, z przykładu 21) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z keobonylodiimidαfolem 1,5 równoważnika) w THF przez 3-4 godziny. W temperaturze pokojowej do powyższej mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę 1,5 równoważnika bezfezosulfonamidu i 1,5 równoważnika DBU w THF, po czym mieszaninę reekcejnąmiesfazo przez noc. Mieszaninę reakcejnąrozcieńcfono octanem etylu i przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Rozpuszczalnik usunięto, a surowy produkt w wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej otrzymując 238 mg tytułowego związku.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,07 (dd, 2H, J=1,4, 7,2 Hz), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,67-7,49 (m, 8H),7,46(s,2H),7,28-7,25(m,2H),5,01 (s, 1H), 2,28-2,23 (m,4H), 1,49-1,29 (m, 4H), 0,71 (t, 6 H, J=7,4 Hz).
FAB-MS m/e = 713 (M+1)
175 786
Przykład 25. (N-4-tertlbutylobeezenosulfonylo)-2-(4-metoksykαrbonylo-2-propylofenoksy )-2-(3,4-methlenodioksyfenyld)acetamld
Etap A: Wytwarzanie kwasu 2l(4lkbrbdmetdksy-2-propylofe:eoksy)-3,4-metylenodldksyfenylooctowego
Do 2-(4-kkrbometokay-2-propylofeeoksy)l3,4-metyleeodioksyfenyldOctanu etylu (etap A, przykład 56) (2,04 g, 5,10 mmola) w MeOH (40 ml) dodano 5N NaOH (8 ml). Zaszła szybka reakcja, którą śledzono TLC stwierdzając mono-ddestrhfikdwanie. Reakcję przerwano 9N HCl (4,5 ml) po zaniku estru etylowego, ale przed zmydleniem estru metylowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór NaHC03 aż do odczynu alkalicznego, po czym metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z eterem dietylowym i wodą zbierając produkt w fazie wodnej i usuwając zanieczyszczenia w fazie organicznej. Fazę wodną zakwaszono 9N HCl (pH - 1) i produkt wyekstrahowano EtOAc. Roztwór wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Wydajność 1,78 g (4,78 mmola, 94%). Rf = 0,16 (80:10:1 CHCl3 -.MeORN^OH).
Etap B: Wytwarzanie prekursora sulfonamidowego
Do roztworu chlorku sulfonylu (1 równoważnik) w dichlorometanie, schłodzonego do 0°C dodano tert-butyloaminę (3 równoważniki). Po 3-5 godzinach CH2 Cl2 usunięto i zastąpiono EtOAc. Roztwór reakcyjny przemyto 1N HCl, wodą, i N NaOH i solanką. Uzyskany roztwór wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto. Do uzyskanej substancji stałej dodano kilka kropli anizolu, a następnie TFA w celu usunięcia grupy tert-butylowej. Po odblokowaniu całego sulfonamidu TFA usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie EtOAc/Et2 O. Roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 w celu usunięcia resztek TFA, a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto.
Prekursory sulfonamidowe stosowane do wytwarzania związków z przykładów 28,29,31, 32,37,38139 wytworzono z odpowiednich chlorków sulfonylu w sposób opisany powyżej. Prekursory sulfonamidowe zastosowane do wytwarzania związków z przykładów 26 i 33-36 są dostępne w handlu.
Prekursory sulfonamidowe stosowane w przykładach 27, 30 i 32, w przypadku których chlorki sulfonylu nie są dostępne w handlu, wytworzono w sposób standardowy.
Wytwarzanie prekursora sulfonamidu z przykładu 27 tertlbutylosulfdnamld chlorku 4-bromdbeezendsulfonylu otrzymano w sposób opisany powyżej. Tert-butylosulfoeamld sprzęgnięto następnie z kwasem fenyldbordnowhm w katalizowanym palladem sprzęganiu krzyżowym stosując NaOH, EtOH, toluen i Pd(PPh3)4 w 100°C, otrzymując bisfeeyldsulfdnamid. W wyniku odblokowania tert-buthldsulfdnamidu za pomocą TFA i anizolu otrzymano wolny sulfonamid.
Wytwarzanie prekursora sulfonamidu z przykładu 30 tert-butyldsulfonamid chlorku 2-tiofenosulfonylu otrzymano w sposób opisany powyżej. W wyniku obróbki tert-butylosulfonamidu BuLi, a następnie jodkiem izobutylu otrzymano 5-lzobuthld-2-tlofend-tert-butyldsulfonbmld, który odblokowano za pomocą TFA i anizolu otrzymano wolny sulfonamid.
Wytwarzanie prekursora sulfonamidu z przykładu 32 tert-buthldsulfdnamld chlorku p-nitrobeezenosulfdnylu otrzymano w sposób opisany powyżej. Redukcję grupy nitrowej do aminy przeprowadzono za pomocą wodoru w MeOH wobec Pd-C. W wyniku obróbki wolnej aminy za pomocą LiBr i (MeO)3PO, a następnie NaOH otrzymano dimetyloaminę i tert-butylosulfonamid, który odblokowano za pomocą TFA i anizolu otrzymano wolny sulfonamid.
Etap C: Wytwarzanie N-(4-tert-butyldbenzenosulfonylo)-2-(4-karbometdksy-2-prdpylofendksy)-3, 4-metyleeddioksyfenyloacetamld
Do produktu z etapu A (57,2 mg, 0,154 mmola) w suchym THF (0,75 ml) dodano CDI (76,0 mg, 0,469 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C na 2,5 godziny. Do uzyskanego roztworu dodano roztwór p-tert-butylofeeylosulfoebmidu (131,7 mg, 0,618 mmola) i DBU (92,1 μΐ,
175 786
0,594 mmola) w suchymi THF (0,75 ml). Reakcję kontynuowano w 50°C śledząc jej przebieg metodą chromatografii cienkowarstwowej aż do przereagowania całości monokwasu (około 3 godziny). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50:50 Et2O/EtOAc. Fazę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (2 x), wodąi solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Oczyszczanie przeprowadzono metodą chromatografii radialnej z eluowamem mieszaniną 3:2 heksan/EtOAc. Wydajność = 74,3 mg (0,131 mmola, 85%) Rf = 0,32 (80:10:1 CHCl3:M(OH:NH4OH) Widmo masowe FAB m/e 590,0. (M+Na wyliczone dla C30H33NSO8 590). Patrz Drummond J. T., Jognson G.: Tetrahedron Lett, 1988, 29, 1653.
Przykłady 26- 39. Związki z przykładów 26-39 wytworzono sposobami opisanymi powyżej w przykładzie 25.
Przykład nr Z Widmo masowe
26 CONHSO2Ph (M+1) 512,0
27 CONHSO2-(p-fenylo)Ph (M+Na) 610,0
28 CONHSO2-(p-Cl)Ph (M+) 546,0
29 CONHSO2-(p-Me)Ph
30 CONHSO2-(5-i-Bu)tiofen (M+Na) 596,4
31 CONHSO2-(p-MeO)Ph (M+1) 542,0
32 CONHSO2-(p-NMe2)Ph (M+1) 555,1
33 CONHSO2-(o-Me)Ph (M+l) 526,1
34 CONHSO2-(o-CO2Me)Ph (M+) 570,0
35 CONHSO2-(o-Cl)Ph (M+) 546,0
36 CONHSO2-(m-Cl)Ph (M+) 546,0
37 CONHSO2CH2Ph (M+l) 526,1
38 CONH-dansyl (M+1) 605,1
39 CONHSO2-8-chinolina (M+l) 563,4
Poniżej podano dane NMR dla produktu z przykładu 29.
Przykład 29. N((4-metylobenzendSuifonyio)(2-(4-metoksykarbonyid-2(propylofeedksy)-2-( 3,4-metγlenddioksyfenyld)acetamid 111 NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,74 (d, 1H).
175 786
Przykład 40. N-(4-tert-butylobenzenosulfonylo)-2-(4-kaboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4 -metylenodioksyfenylo)acetamid
Do produktu z przykładu 25 (51,1 mg, 0,090 mmola) w MeOH (2 ml) dodano 5N NaOH (0,5 ml). Przebieg reakcji śledzono metodąTLC. Gdy reakcja przebiegła do końca, MeOH usunięto, a pozostałość wymieszano z wodąi mieszaninę Et2O/EtOAc. Warstwę wodną zakwaszono roztworem HCl i produkt wyesktrahowano do fazy organicznej. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. W wyniku ucierania z Et2 O/heksanem otrzymano białą substancję stałą. Wydajność = 25,8 mg (0,047 mmola, 52%) > Widmo masowe FAB m/e 554,2 (M+1 wyliczone dla C^^NSOg 554).
Przykłady 41-54. Związki z przykładów 41-54 wytworzono sposobami opisanymi powyżej w przykładzie 40.
co2h
Przykład nr Z Widmo masowe
41 CONHSO2Ph (M+1) 498,0
42 CONHSO2-(p-fenylo)Ph (M+) 573,5
43 CONHSO2-(p-Cl)Ph (M+) 532,0
44 CONHSO2-(p-Me)Ph (M+K) 549,0
45 CONHSO2-(5-i-Bu)tiofen (M+Na) 582,0
46 CONHSO2-(p-MeO)Ph (M+1) 528,0
47 CONHSO2-(p-NMe2)Ph (M+1) 541,1
48 CONHSOr(o-Me)Ph (M+1) 512,0
49 CONHSO2-(o-CO2H)Ph (M+1) 542,1
50 CONHSO2-(o-Cl)Ph (M+1) 532,2
51 CONHSO2-(m-Cl)Ph (M+1) 532,4
52 CONHSO2CH2Ph (M+1) 512,1
53 CONH-dansyl (M+1) 591,0
54 CONHSOr8-chinoiina (M+1) 549,2
Dane NMR dla produktów z szeregu przykładów podano poniżej.
Przykład 47. N-(4-dimetyloaminobenzenosulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3 ,4-metylenodioksyfenylo)acetamid 1HNMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,03 (s, 6H),
5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,64 (dd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,74 (d, 1H).
175 786
Przykład 49. N-(2-karboksybenzencsulfonylo)-2-(4-karboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-me tylencdioksyfenylo)acetαmid
Ή NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 0,92 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,69 (m, 1H),
7,75 (m, 2H), 8,09 (d, 1H).
Przykład 53. N-(dansylc)-2-(4-kαrboksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylencdioksy( fenylo)acetamid 'HNMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 0,83 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,88 (s, 6 H), 5,40 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,48 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H).
Przykład 54. N-(8(Chinclincsulfcnylo)-2-(4-karboksy-2-propylcfenoksy)-2-(3,4-me( tylencdicksyfenylo)acetαmid 1H NMR (300 MHz, CD3OD,ppm):80,85 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H).
Przykład 55. N-(8-chinclinosulfonylc)-2-(4-karboksyamido-2-propylofencksy)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid
Do N-(8(Chinolincsulfcnylc)-2-(4-karbcksy-2-propylofenoksy)-2-(3,4-metylenodicksyfenylo)acetamidu z przykładu 54 (25,8 mg, 0,047 mmola) w suchym DMF (0,5 ml) dodano chlo^wodorek 1-(3(dimetylcaminopropylc)-3-etylokarbodiimidu, określany także jako EDC (18,4 mg, 0,096 mmola), NH4Cl (6,7 mg, 0,‘25 mmola) i TEA (17,5 ml, 0,125 mmola). Przebieg reakcji śledzono metodą chromatografii cienkowarstwowej (100:15:1,5 CH,Cl2 :MeOH:HOAc). Gdy reakcja przebiegła do końca, DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie Et^O/EtOAc. Roztwór przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Produkt oczyszczano chromatograficznie z eluowaniem 200:15:1,5 CH2Ch :MeOH:HOAc. Rf= 0,35 (100:5:1,5 CH2O2 :MeOH:HOAc). Widmo masowe FAB m/e 548,0 (M+1 wyliczcnc dla C28H25N3 SO7 548).
Przykład56. Kwas α-(4-karbometoksy-2-n-propylofencksy)-3,4-metylenodicksyfenylOoctowy
Etap A: Wytwarzanie α-(4-karbometcksy-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylencdicksyfeny( looctanu etylu
Do 2-litrowej trójszyjnej kolby okrągłodennej ze szlifem 24/40, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, wlot azotu i wkraplacz dodano najpierw roztwór 36,0 g (0,185 mola) 4(hydro( ksyG-n-propylobenzoesanu metylu rozpuszczonego w 700 ml bezwodnego DMF, a następnie 66,4 g (0,204 mola) węglanu cezowego. Kolbę przedmuchano azotem i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie w ciągu 15 minut dodano z wkraplacza roztwór 58,5 g (0,204 mola) <a.-bromo-3,4-metylencdioksyfenylooctanu etylu rozpuszczonego w 100 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym reakcję przerwano dodając mieszaninę do 5 litrów 5% wodnego roztworu kwasu cytrynowego. Produkt organiczny wyekstrahowano eterem dietylowym (2x4 litry), warstwy organiczne oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym (2 kg, 70-230 mesh) doprowadzonej do równowagi z 10% CH2CH w heksanie. Kolumnę eluowano kolejno 12 litrami 10% CH2 C^ w heksanie, 12 litrami 5% EtOAc w heksanie, 4 litrami 7,5% EtOAc w heksanie, 12 litrami 10% EtOAc w heksanie i na koniec 8 litrami 20% EtOAc w heksanie. Po połączeniu oczyszczonych frakcji i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 76,3 g (74,2% wydajności teoretycznej) tytułowego związku w postaci blado żółtego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
175 786
Etap B: Wytwarzanie kwasu α-(4-karbometoksy-2-n-propy!ofenoksy)-3,4-metylezodloksyfenelo)octowego
Do 1 -litrowej trój szyjnej kolby okrągłodennej ze szlifem 24/40, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, wlot azotu i wkraplacz załadowano roztwór 76,3 g (0,185 mola) częściowo oczyszczonego produktu z etapu A w 500 ml metanolu. Kolbę przedmuchano azotem, uruchomiono mieszadło i w ciągu 30 minut dodano z wkrαplαcze 37 ml 5,0 N wodnego roztworu w'odorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut, gdy analiza TLC (CH2 Cl2 -MeOH-NH4OH 90:10:1) wykazała, że wyjściowy materiał przereagował. Miesfezinę reakcyjną doprowadzono do pH=4 za pomocą 6N HCl, po czym większość rozpuszczalnika organicznego usunięto pod fmziejsfonym ciśnieniem. Wytrącony produkt organiczny i fazę wodną wymieszano z CłtyC^ (1 litr) i wodą(1 litr), uzyskując gęstą emulsję. Mieszaninę reakcyjną wstawiono na noc do lodówki, w wyniku czego produkt organiczny wykrystalizował. Krystaliczna substancję stałą oddzielono z dwufazowej mieszanmy na drodze filtracji, po czym przemyto ją CH2 Cty Substancję tę zawieszono w eterze etylowym, przesączono, przemyto heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 65 g (94%) tytułowego związku w postaci białej, krystalicznej substancji stałej.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,93 (t, J-7,20 Hz, 3H), 1,62-1,75 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,81 (d, J=7,60 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,60 Hz, 1H), 7,11 (br s, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H).
Przykład 57. N-(4-ifopropylobezfenosulfozylo)-α-(4-kerbometokęy-2-z-propylofenoksy)-3,4-metylenodlokęyfezyloacetemid
Etap A: Wytwarzanie N-(4-izopropyiobenfezosuifozylo)-α-(4-karbometoksy-2-z-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetemidu suszarce 1-litrową trój szyjną kolbę szlifem 24/40 wyposażono w mieszadło mechαzicfae, wlot azotu i przegrodę. Kolbę przedmuchano azotem, po czym załadowano do niej 20,06 g (53,9 mmola) produktu z przykładu 56,400 ml bezwodnego THF i
9.76 ml (70,0 mmola) trietyloammy. Kolbę z zawartością mieszano i schłodzono do -78°C w zewnętrznej łaźni z suchym lodem i acetonem, po czym powoli dodano ze strzykawki 7,30 ml (59,3 mmola) chlorku trimetyloacetylu. Po zakończeniu w^aplania łaźnię z suchym lodem i acetonem zastąpiono łaźniąz lodem z wodą i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Odrębną wysuszoną w suszarce 2-litrową trój szyjna kolbę okrągłodennąfe szlifem 24/40 wyposażono w mieszadło mechaniczne, przegrodę i wlot azotu. Kolbę przedmuchano azotem, po czym załadowano do niej 16,102g(80,0 mmola) 4-lfopropelobenzenosulfozαmldu i 300 ml bezwodnego metylosulfotlenku. Mieszadło uruchomiono i powoli dodano ze strzykawki przez przegrodę 162 ml 1,0 M roztworu bis(trimetylosililoamidku) litowego w THF (łagodna reakcja egzotermiczna). Po zakończeniu dodawania roztworu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Zawartość pierwszej mieszaniny reakcyjnej w postaci drobnego białego osadu zawieszonego w mieszaninie reakcyjnej powoli przeniesiono do mieszanego roztworu odprotonowanego sulfonamidu w drugiej kolbie za pomocą cewnika o dużej średnicy. Połączoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin w atmosferze azotu. Reakcję przerwano dodając 1,0 N HCl, po czym większość lotnych rozpuszczalników usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z EtOAc i 1,0 N HCl, warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym (3 kg, 70-230 mesh) w kolumnie yhrΌmatografίcfzej (15 x 150 cm) z eluowaniem mieszaniną 90:10:1 C^C^:MeOH:NH4OH. Połączone oczyszczone frakcje odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 18,367 g tytułowego związku.
H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,88 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,25 (t, J-7,00 Hz, 3H), 1,55-1,60 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,97 (sept, J=7,00 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 5,97 (S, 2H), 6,50 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,60 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=2,00,8,00 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,80Hz, 2H), 7,59 (dd, J=2,20, 8,80 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,20, 1H), 7,79 (d, J=8,80 Hz, 2H).
175 786
Przykład 58. Sól dipotasowa N-(4-izopropylobeezeeosulfoeylo)lα-(4-kαrboksy-2-eprΌphldfenoksy)-3,4lmetylenodloksyfenyloacetkmldu
Etap A: Wytwarzanie soli dipotasowej N-(4-lzdprdpylobenzenosulfonyld)la-(4-karbOl ksh-2-e-propylofenoksy)-3,4-metylenodidksyfenyloacetamidu
Do roztworu 18,367 g (33,2 mmola) produktu z przykładu 57 w 100 ml metanolu dodano roztwór 6,56 g (116,9 mmola) wodorotlenku potasowego w 25 ml wody i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C w atmosferze azotu. Po 6 godzinach analiza TLC (80:15:1 CHCl3-MeOH-NH4OH) wykazała całkowitą hydrolizę estru. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokoj owej, rozcieńczono 100 ml wody, przesączono przez filtr 0,45 μ i podzielono na 2 porcje o równych objętościach. Frakcje osobno odsalano i oczyszczano w chromatografie cieczowym Waters Millipore Delta Prep 3000 wyposażonym w moduł Mi 000 Prep-Pak zawierający wsad kolumny 47 x 300 mm Delta-Pak Cl8 15 pm 100A. Zastosowano dwa zbiorniki z rozpuszczalnikami: z układem rozpuszczalników A (95-5 woda/acetom!^!) i z układem rozpuszczalników B (5-95 woda/aceton^nl), monitorując odciek z kolumny równocześnie przy 2l0 i 280 nm za pomocą detektora W/widzialnego Waters model 490. Każdą frakcję wtryskiwano za pomocą pompy do kolumny i odsalano prowadząc eluowanie (50 ml/minutę) układem rozpuszczalników A o objętości równej kilku objętościom kolumny. Następnie rozpoczęto eluowanie gradientowe rozpoczynając od 100% układu rozpuszczalników A-0% układu rozpuszczalników B i osiągając po 30 minutach 50% układu rozpuszczalników A/50% układu rozpuszczalników B, zbierając frakcje w kolektorze frakcji ISCO Foxy 200. Oczyszczone frakcje połączono w kolbach dkrągłodeenhch, zamrożono w -78°C w łaźni z suchego lodu z acetonem i liofilizowano. W wyniku połączenia oczyszczonego produktu otrzymano 18,719 g (92%) tytułowego związku w postaci białego, liofilizowanego proszku.
1HNMR(400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,88 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,21 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,56-1,63 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,67-2,74 (m, 1H), 2,91 (sept, J=7,00 Hz, 1H), 5,33 (s, CH), 5,92 (d, J=1,20 Hz, 1H), 5,93 (d, J=1,20 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,50 Hz, 1H),
6,76 (d, J=8,50 Hz, CH), 7,04 (d, J=7,50 Hz, CH), 7,05 (s, CH), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,64 (dd, J=2,00, 8,50 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,73 (d, J=2,00 Hz, 1H).
Mikroanaliza dla C^g^NSOg^ H2O wyliczono: C 53,06; H4,61; N2,21; K 12,34 stwierdzono: C 52,81; H4,56; N2,17; K 12,02.
Przykład 59. Kwas kl-(2-izobutylOl4-kbrbometoksyfeedksy)-3,4-metyleeodiokshfeehlooctowy
Etap A: Wytwarzanie a-(2-lzobuthld-4-karbometdkahfeeokay)-3,4-methlenodidkayfeny^octanu etylu
Do roztworu 1,008 g (4,84 mmola) 3-izobuthlo-4-hydrokaybenzoesbeu metylu i 1,737 g (6,05 mmola) a-bromd-3,4-metylenddloksyfenylooctknu etylu w 10 ml acetonu dodano 1,338 g (10 mmoli) silnie rozdrobnionego proszku węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano za pomo^iąmieszadła magnetycznego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnica zwrotnąprzez 4 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% EtOAc w heksanie; odpowiednie frakcje połączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,518 g (76%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowego proszku.
CH NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,90 (d, J=6,60 Hz, 3H), 0,94 (d, J==6,60 Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,20 Hz, 3H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,55 (dd, J=7,20,13,20 Hz, CH), 2,64 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,11-4,19 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,70 (d, J=9,20 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,60 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=1,60, 8,00 Hz, CH), 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H).
Etap B. Wytwarzanie kwasu a-(2-izobutylo-4-karbdmetokshfeeoksy)-3,4-metyleeodioksyfenhldoctowegd
Do roztworu 1,518 g (3,66 mmola) produktu z etapu A w 8,0 ml metanolu dodano 1,0 ml 5,0M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokoj owej śledząc jej przebieg na podstawie TLC (80:15:1 CHCl3-MeOH-N^OH). Po 1,5
175 786 godzinie reakcję uznano za zakończoną i mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 5 za pomocą 1,0N HCl. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z EtoAc i wodą, rozdzielono, wysuszono nad.MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografu rzutowej z el-waniem CHCl3-MeOH-NH4OH (80:15:1). Oczyszczone frakcje odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci bezpostaciowej pianki.
*H NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 0,86 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,49 (dd, J=7,l^(^, 12,80 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=7,20,12,80 Hz, 1H),3,84(s,3H),
5.49 (s, 1H), 5,92 (d, J=1,20 Hz, 1H), 5,93 (d, J=1,20 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,80Hz, 1H), 7,08 (dd, J=1,60 Hz, 1H),7,11 (d,J=1,60Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,78 (dd, 1=2,40. 8,80 Hz, 1H).
CI-MS m/e = 386,2 (M+).
Przykład 60. N-(4-lzoprkpylobnnznoosulfooylk)-α-(2-izkbutylk-4-karbomntkkyyennoks^y)^3,‘4-metylenodiokyyeenyloacetamld
Etap A: Wytwarzanie N-(4-izoprdpylobnnzeooyuleknyld)-α-(2-izkbutylo-4-karbkmntoksyfnookyy)-3,4-mntyleoodiokyyeeoyldacetamidu
Do roztworu 0,727 g (1,88 mmola) produktu z etapu B przykładu 58 w 4 ml bezwodnego THF dodano 0,458 g (2,82 mmola) 1,1'(karbkoylodimidazklu i mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono następnie do temperatury pokojowej i dodano 0,562 g (2,82 mmola) 4-izopropylobnoznnkyulfonamidu oraz 0,42 ml (2,82 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-nnu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z EtOAc i 1,0N HCl i przeprowadzono ekstrakcję. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z d-waniem CHCl3-MeOH-NH4OH (*0:15:1). Oczyszczone frakcje odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,666 g (63%) tytułowego związku.
’H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,81 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,23 (d, 1^6,80 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,88-1,94 (m, 1H), 2,45 (dd, J=7,00,13,00 Hz, 1H), 2,58 (dd, J=7,00, 13,00 Hz, 1H), 2,95 (sept, J=6,80 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,64 (s, 1H), 5,95 (d, J=1,20 Hz, 1H), 5,96 (d, J=1,20 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,60 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,98 (brs, 1H), 6,99 (dd, J=1,60,8,00 Hz, 1H),7,30(d,J=8,40Hz,2H),7,60(dd, J=2,00,8,60 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,40 Hz, 2H).
Przykład 61. N-(4-i7.kprkpylobenzenksuleΌoylk)-α.-(2-izkbutylk-4-karbkkyyeenkksy)-3,4(metylnnddioksyeenyloacetamid
Etap A: Wytwarzanie N-(4-izopropylobeozeodsulfkoylk)(-α,((2-izobutylo-4-karbkksyennoks y)-3,4-metylnnodikkyyennyloacntamidu
Do roztworu 0,294 g (0,52 mmola) produktu z przykładu 60 w 3,0 ml metanolu dodano 1,0 ml 5,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjnąmieszano za pomocąrrneszadła magnetycznego w 60°C. Po 3 godzinach analiza TLC (CHCl3-MeOH-NH4OH 80:15:1) wykazała całkowitą hydrolizę estru. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, pH doprowadzono do 5 wkraplając 1,0 N HCl, po czym mieszaninę wymieszano z EtOAc i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,238 g (83%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowego proszku.
‘H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,82 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,91 (sept, J=6,80 Hz, 1H), 2,48 (dd, J=7,20,13,20 Hz, 1H), 2,56 (dd, >7,20,13,20 Hz, 1H), 2,97 (sept, J-7,20 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,97 (s, 1H),
6.50 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,81 (d, J-8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,60 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=1,6^, 8,00 Hz, 1H), 7,36(d, J=8,40 Hz, 2H), 7,62 (dd, J=2,20,8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,40 Hz, 2H).
FAB-MS m/e = 554 (M+1)
175 786
Przykład 62. N((4-izopropyldbenzenosulfonγlo)(α((2-n-prdpylo-4-metdksykarbonylofeedksy)(α-metylo-3,4(metylenddioksyfenyldacetkmid
Etap A. Wytwarzanie N((4(izdprdpylobenzendsulfonylo)(α-(2-n-propyld(4-metoksykar( bonylof(noksy)-α(m(tγlo-3,4-metyleeodioksyfenyloacetamidu
Do roztworu 0,516 g (0,93 mmola) produktu z przykładu 57 w 1,0 ml bezwodnego THF dodano 2,80 ml (2,80 mmola) 1,0 M roztworu bis(trimetylosililoamidku) litowego w THF w -78°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w -78°C przez 1 godzinę, po czym dodano ze strzykawki 174 pl (2,80 mmola) jodometanu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 14 godzin. Reakcję przerwano dodając nadmiar 10% NaHSO4 i całość wymieszano z EtOAc i wodą. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z eluowaniem CHCl3-MeOH-NH4OH (90:10:1). Oczyszczone frakcje odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,293 g (55%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 0,99 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,31 (d, J=6,80 Hz, 6H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 3,02 (sept, J=6,80 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,36 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,40 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (br, s, 1H), 7,37 (d, J=7,60 Hz, EH),7,43 (dd, J=2,40,8,60 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,81 (brs, 1H).
Przykład 63. Sól dipotasowa N-(4(izopropyidbeezenosulfdnylo)(α-(2-n-propγlo-4karbdksγfendks y)(α-metyld-3,4-metyienodioksyfenγloacetamidu
Etap A. Wytwarzanie soli dipotasowej N-(4(izopropyloPenzenosulfdnylo)(α-(2-n-prdpylo(4-karbdksyfeedks ,4-metylenodioksyfeeyloacetkmidu
Do roztworu 0,293 g (0,52 mmola) produktu z przykładu 62 w 2,0 ml metanolu dodano roztwór 0,143 g (2,54 mmola) wodorotlenku potasowego w 1,0 ml wody. Mieszaninę reakcyjnąmieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w 60°C przez 4 godziny, gdy analiza TLC (80:15:1 CHCtyMeOH-NHt OH) wykazała całkowitą hydrolizę materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 5,0 ml wody i przesączono przez filtr 0,45 p Przesącz oczyszczano w chromatografie cieczowym Waters Millipore Delta Prep 3000 wyposażonym w połączone szeregowo 2 kolumny ODC do HPLC z odwróceniem faz DuPont Zorba^?^® 21,2 mm x 25 cm. Zastosowano dwa zbiorniki z rozpuszczalnikami: z układem rozpuszczalników A (95-5 woda/acetonitryl) i z układem rozpuszczalników B (5-95 woda/acetonitryl), monitorując odciek z kolumny równocześnie przy 210 i 280 nm za pomocą detektora UV/widziaieego Waters model 490. Mieszaninę reakcyjną wtryśnięto do kolumny i odsalano prowadząc eluowanie (50 ml/minutę) około 1 litrem układu rozpuszczalników A. Następnie rozpoczęto eluowanie gradientowe rozpoczynając od 100% układu rozpuszczalników A-0% układu rozpuszczalników B i osiągając po 30 minutach 50% układu rozpuszczalników A/50% układu rozpuszczalników B, zbierając frakcje w kolektorze frakcji ISCO Foxy 200. Oczyszczone frakcje połączono z kolbach okrągłodennych, zamrożono w -78°C w łaźni z suchego lodu z acetonem i liofilizowano. W wyniku połączenia oczyszczonego produktu otrzymano 0,273 g (84%) tytułowego związku w postaci białego, liofilizowanego proszku.
Ή NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 0,96 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,26 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,96 (sept, J=7,20 Hz, 1H), 5,91 (d, J=1,20 Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,20 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=1,80, 8,00 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,50 (dd, J=2,20, 8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,74 (d, J=2,00 Hz, 1H).
FAB-m/e = 591,6 (M+K+).
Przykład 64. N((4-izoprdpγlobenzenosulfonγlo)-α-(2(n(propylo-4-karPdksyamidO( fenoksy)-3,4-metylenddioksyfenyldacetkmid
Etap A: Wytwarzanie N((4-iZdprdpyldbenz(nosulfonyld)(α((2-n(propylo-4-karb>oksy- amidofendksy)-3,4-metyl(eodldksyfeeyloacetamidu
175 786
Do roztworu 0,i62 g (0,30 mmola) N-(4lizoprypylybenzenosulfynylo)-α-(4-karboksy-2-n-propyiofenoysy)-3,4-metylenodiykayfrnylyacetamidu (produktu z przykładu 58) w i,5 ιώ,!eewoynago THH dodann 0,005g (0,45 πίσω!)) ,1'-kyrboyylo0dmidozolu i lmeeaabnia reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Mieszaninę schłodzono następnie do temperatury pokojowej, po czym dodano w 0°C do nadmiaru THF nasyconego bezwodnym gazowym amoniakiem. Mieszaninę reakcyjną szczelnie zamknięto i mieszano w temperaturze pokojowej przez i4 godzin. Mieszaninę wylano do wody (70 ml) i wyekstrahowano EtOAc (150 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek w postaci bezpostaciowej substancji stałej.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,88 (t, J=7,60 Hz, 3H), i,21 (d, J=a,80 Hz, 6H), 1,55-1,66(m,2H),2,54-2,62(m, 1H),2,70-2,77(m, 1H),2,89(sept, J=6,80Hz, ΙΗ)^^, 1H),
5,93 (d, J=i,20 Hz, 1H), 5,94 (d, J=1,20 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,80 Hz, 1H), 5,02-5,04 (m, 2H), 5,06 (br s, 2H), 7,20 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=2,20, 8,60 Hz, 1H), 5,62-5,66 (m, 2H), 7,71 (s, 1H).
FAB-MS m/e = 539 (M+1).
Przykład 65. N-(4-izoprdpylobenzendsulfoaylo)lα-(2ln-propyly-4-hydrokaymetyloIeaokay)-3,4-metylenydiokayfenyloacetamld
Etap A. Wytwarzanie N-(4-izdpropylobeazeaosulfonylo)-α-(2ln-propylo-4-hy0yoksymetyiofrnoksy)-3,4-metyienodlyyayfrnyioacetbmldu
Do roztworu 3,84 g (23,13 mmola) alkoholu 4-hydyoksy-3-n-propylobenzylowego 70 ml bezwodnego DMF dodano 9,04 g węglanu cezowego i mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej przez i5 minut. Dodano κ^πmo-3,4-metylenydlyysyfeaylooctbn metylu (5,58 g, 27,7 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszbay dodatkowo przez i4 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę wymieszano następnie z 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (500 ml) i EtOAc (100 ml), po czym przeprowadzono ekstrakcję. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z eluowaniem 40% EtOAc w heksanie. Oczyszczone frakcje połączono, odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 6,74 g (81%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
iH NMR (200 MHz, CDCI3, ppm): δ 0,95 (t, J=7,60 Hz, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,71 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,69 (d, J=8,20 Hz, 1H), 6,82 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,02-7,28 (m, 4H).
FAB-MS m/e = 359 (M+1).
Etap B. Wytwarzanie α-(4-tert-butyll)dlmrtyldaililoksymetylo-2-n-propylofenykay)-3,4metylenddiokayfeaylyyctanu metylu
Do roztworu 2,50 g (6,98 mmola) produktu z etapu A w 20 ml dichlorometanu dodano i,95 ml (141,0 mmole)) frietyloammy, 1,26 g (8,38 mmola) tert-butylodimetylochlorosilanU] 85 mg (0,1 równoważnika) 4-dimetylyamiaopirydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut w atmosferze azotu. Mieszaninę rozcieńczono i00 ml EtOAc, przemyto wodą, 1,0 N HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSOi, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,20 g (97%) tytułowego związku.
EI-MS m/e = 472 (M+).
Etap C. Wytwarzanie kwasu α-(4-tert-butylodimetylosililoksymety!o-2-a-propyiofeayksy)-3,4- metylenodiokayfenylooctywego
Do roztworu 3,20 g (6,58 mmola) produktu z etapu B w i0 ml metanolu 13 ml dichlorometanu dodano i ,42 g (7,12 mmola) 5,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach analiza TLC (CHCl3-MeHH-NH4HH 85:15:1) wykazała całkowitą hydrolizę estru i
175 786 mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 4 dodając 1,0 N HCl. Mieszaninę całkowicie odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
FAB-MS m/e = 481 (M+Na+).
Etap D. Wytwarzanie N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(4-tert-butylodimetylosililoksymetylo-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu
Do roztworu 3,30 g (7,21 mmola) surowego produktu z etapu C z 40 ml bezwodnego THF dodano 1,75 g (10,8 mmola) 1,F-karbonylodiimidazolu i mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocąmieszadła magnetycznego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicązwrotnąprzez 10 minut. Mieszanmę schłodzono do temperatury pokojowej, dodano 2,15 g 4-izopropylobenzenosulfonamidui 1,61 g(10,8 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-77enu, poczymmieszaniewtemperaturze pokojowej kontynuowano przez 30 minut. Mieszanmę rozcieńczono EtOAc (80 ml), przemyto 10 % wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nadMgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano częściowo metodąkolumnowej chromatografii rzutowej z eluowaniem CHCk.-MeOH-NI I4OH (92.8:0,5). Częściowo oczyszczony materiał połączono i ponownie oczyszczano w drugiej kolumnie do chromatografii rzutowej z eluowaniem najpierw 35% EtOAc w heksanie, następnie 50% EtOAc w heksanie i na koniec 70% EtOAc w heksanie. Oczyszczone frakcje połączono i odparowano uzyskując 3,20 g (69%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
Etap E. Wytwarzanie N-^-izopropylobenzenosulfony^-a-^-hydroksymetylo^-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacetamidu
Do roztworu 3,20 g (5,01 mmola) produktu z etapu D w 5,0 ml bezwodnego THF dodano 5,06 g (5,06 mmola) 1,0 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 2,5 godzinach dodano jeszcze 1,0 ml fluorku tetrabutyloamoniowego w THF i mieszanie mieszaniny reakcyjnej kontynuowano przez 14 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wprowadzono do kolumny do chromatografii rzutowej z żelem krzemionkowym, którą eluowano 60% EtOAc w heksanie. Oczyszczone frakcje połączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,691 g (26%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowego proszku.
H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,87 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,27 (d, 1=6,80 Hz, 3H), 151-1,63 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 2,98 (sept, J=6,80 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,40 Hz, 2H).
FAB-MS m/e = 548 (M+Na+).
Przykład 66. Kwas «-(Z-n-propylofenoksyjCA-metylenodioksyfenylooctowy
FAB-MS dla C18Hm/e = 337 (M + Na+).
Przykład 67. N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenyloacctamie
FAB-MS dla C27H29NSO6: m/e = 534 (M + K+).
Przykład 68. Kwas a-(3-metoksyfenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy
EI-MS dla C16H m/e = 302 (M+).
Przykład 69. Kwas a-(2-(2-hydroksyetylo)fenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy
FAB-MS dla C17H16O6: m/e = 317 (M + 1).
Przykład 70. Kwasα-(2((2-karbometoksyetyloffenoksy)-3,4-metylcnodioksyfenylooctowy
CI-MS dla C19HΛ: m/e = 359 (M + 1).
Przykład 71. Kwas a-(4-hydroksymetylo-2-n-propylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctowy
CI-MS dla C ^H^: m/e = 326 (M+ - H2O).
Przykład 72. Kwas α-(4-(2-hydroksyetylo)-2-n-ptΌpylofenoksy)-3,4-mctylenoeloksyfenylooctowy
CI-MS dla C20H22O6: m/e = 359 (M + 1).
175 786
Przykład 73. N-(4-izopropylobenzencsulfonyto)-α-(2-(2-karbometoksyetylo)fenoksy)-3,4-metylenodicksyfenyloacetαmid
ESI-MS dla C28H2ęNSO8: m/e = 540 (M + 1).
Przykład 74. N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-a-(2-(2-karboksyetyto)fenoksy)3,4-metylenodioksyfenyloacetamid
CI-MS dla C27H27NSO8: m/e = 526 (M + 1).
Przykład75. Kwas α-(2-(2-karboksyetylo)fencksy)-3,4-metylenodioksylenylooctowy
CI-MS dla C18H16O7: m/e = 345 (M + 1).
Przykład 76. N-(4-izopropylobenzenosufbnylo)-2-(4-karbometoksy-2-n-propylofenoksy)-2 -(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid
Etap A. 2-(4-karbometoksy-2-n-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodicksyfenylo)octan etylu
Do mieszaniny 4-hydroksy-3-n(propylcbenzcesanu metylu (3,0 g, 15,46 mmola) i CS2CO3 (5,1 g, 16 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano 2-bromc-2-(5-metoksy^Ametylenodioksyfenylooctan etylu (4,3 g, 15,56 mmola) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę rozcieńczono wodą z lodem (300 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto otrzymując surowy produkt. Surowy produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując mieszaninę octan etylu-heksan (1:9) otrzymując tytułowy związek w postaci oleju (5,1 g).
Ή NMR (200 MHz, CDC^, ppm): δ 7,82 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J=1,5 Hz),
5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Etap B. Kwas 2-(4-karbometoksy-2-n-propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenyfo)octowy
Do roztworu produktu z etapu A (4,3 g, 12 mmoli) w metanolu (25 ml) dodano 2N wodny roztwór NaOH (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Szybki postęp mono-odestryfikowania śledzono wykonując analizę TLC z zastosowaniem CHCf-MeOH-NH4OH (80:15:1). Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i zobojętniono 2 N HCl. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a uzyskaną mieszaninę zakwaszono 2 N HCl. Wytrącony oleisty produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 40 ml) i połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt, który oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując CHCg-MeOH-NH4OH (80:10:1). Otrzymano pożądany produkt w postaci soli amonowej. Do soli dodano IN HCl (20 ml) uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (3,4 g).
1H NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,78 (m, 2H), 6,77 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J=1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Etap C. N-(4(izcprcpylobenzenosufbnylc)-2-(4-karbometoksy-2-n-pτΌpylolenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodicksyfenylc)acetamid
Do produktu z etapu B (0,12 g, 0,30 mmola) w suchym THF (1,5 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (0,1 g, 0,61 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 3 godziny. Do roztworu tego dodano roztwór 4-izopropylobenzencsulfcnamidu (0,17 g, 0,9 mmola) i DBU (0,14 ml 0,94 mmola) w suchym THF (1,5 ml), po czym reakcję kontynuowano w 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodąz lodem i zakwaszono 1N HCl. Wytrącony materiał rozpuszczono w EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując CHCb,-MeOH-NH4OH (80:10:1) jako rozpuszczalnik eluujący i uzyskując tytułowy produkt w postaci soli amonowej. Po zakwaszeniu soli amonowej otrzymano tytułowy produkt w postaci białej substancji stałej (0,14 g).
175 786 ‘H NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,78 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J=1,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J=1,5 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,98 (sept, 1H, J=6,9 Hz). 2,65 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,25 (dd, 6 H, J=7,0, 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
C30H32NO9N:
Wyliczono: C 59,50; H 5,33; N2,31
Wykryto: C 59,60; H 5,341; N2,59
Przykład 77. N-(4-ifopropylobezfenosulfonylo)-2-(4-keoboksy-2-propylofenoksy)-2-(5-me tokse-3,4-metylenodioksyfenylo)αcetamid
Do produktu z przykładu 76 (0,6 g, 1,02 mmola) w MeOH (15 ml) dodano 2N NaOH w wodzie (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a fazę wodną zakwaszono 2N HC1. Wytrącony produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml), po czym połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość ucierano z eterem otrzymując tytułowy produkt w postaci białej substancji stałej (0,45 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d„ ppm): δ 12,67 (br, 1H), 12,63 (br, 1H), 7,70 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,5, 2,2 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,02 (d, 2H, J=3,1 Hz), 5,69 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,93 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,83 (t, 3H, J=7,4 Hz).
FAB widmo masowe: m/e 570 (M + 1).
C29H31NO9 S:
Wyliczono: C 61,15; H5,49; N2,46
Wykryto: C 60,86; H 5,64; N 2,71
Prfykłαd78. N-(6-izopropylobezfenosuifonylo)-2-(6-(N-(4-lfopropylobezfenosulfonelo)karboksyamido)-2-propelofenoksy)-2-(5-metoksy-3,6-metylezodioksyfenylo)acetemid
Tytułowy związek otrzymano z (N-(6-izopropylobenzenosulfozylo)-2-(6-karboksy-2-propelofenoksy)-2-(5-metoksy-3,6-metylenodioksyfenylo)acetemidu (przykład 77) w sposób zbliżony do opisanego w etapie C przykładu 79.
FAB widmo masowe: m/e 751 (M + 1).
C38H42N2010S2° 0,5 H2O:
Wyliczono: C 60,06; H 5,70; N 3,66
Wykryto: C 60,15; H 5,73; N3,58.
Przykład79. N-(6-izopropylobezfenosulfonylo)-2-(4-karbokseamido-2-propylofenoksy)-2- (5-metoksy-3,6-metylenodioksyfenylo)acetemid
Do N-(4-ifopropylobenfenosulfonylo)-2-(4-keobokęy-2-propylofenoksy)-2-(5-metokse-3,6-metylenodiok.syfezyio)acetίecidu (przykład 77) (0,12 g, 0,21 mmola) w suchym THF (1,5 ml) dodano 1,1'-kαrbonylodlimidαfol (0,1 g, 0,61 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i nasyconym suchym NH3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zakwaszonoją. 'Wydzielony surowy produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem CHCl3 -MeOH-NH4OH (40:40:1) otrzymując produkt w postaci soli amonowej. Po zakwaszeniu otrzymano pożądany tytułowy produkt w postaci białej substancji stałej (0,06 g).
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7,76 (br, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,16 (br, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (sept, 1H, J=6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,17 (d, 6 H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
FAB widmo masowe: m/e 569 (M + 1).
Przykład 80.N-(4-lfopropylobezfezosulfonylo)-2-(6-(N-metylo)keobokęyamido-2propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79.
175 786 *H NMR (300 MHz, DMSO^, ppm): δ 8,21 (q, CH, J=4,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,6, 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J-2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (sept, 1H, J=6,8 Hz), 2,73 (d, 3H, J=4,4 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6 H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J-7,3 Hz).
C30H344N2O8S:
Wyliczono: C 61,84; H 5,88; N4,C1
Stwierdzono: C6,,84 ; H6,03; N 4,59.
Przykład 81. N-(4-lZdprdphlobenzendsulfonhlo)-2-(4-(N-2-hydrdksyetylokαrboksyamido)-2 -prdpyldfenokay)l2-(5-metoksy-3,4-metylenddloksyfenyld)acetamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79.
Ti NMR (300 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,5,2,4 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (d, CH, J=1,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,46 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,97 (sept, 1H, J=6,9 Hz),
2.66 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J=6,9, 1,2 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
C31H36N2O9 S:
Wyliczono: C 60,77; H 5,92; N4,57
Stwierdzono: C 60,49; H 6,04; N 4,4-5
Przykład 82. N-(4-lzopropyldbeezeeosulfdnylo)-2-(4-(N-morfolieylokarboksyαmll do)l2lpropylofenoksy)-2-(5-metdkay-3,4-methlenodldkshfenyld)acetamld
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,09 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,62 (d, 1H, J=8,5 Hz),
6.57 (d, 1H, J=1,5 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (m, 8 H), 2,98 (m 1H), 2,66 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J=7,1 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
C33H38N2 O9 S:
Wyliczono: C 62,05; H 6,00; N 4,39
Stwierdzono: C 61,96; H 5,98; N 4,55
Przykład 83. N-(4-izoprdpylobeezeedsulfdnylo)-2-(4-(N-3-metylobutylokarbokayαmidd)-2- propyldfendkay)-2-(5 -metokay-3,4-methleeddldksyfenylo)acetkmid
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79.
'H NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=2,3, 8,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J=1,4 Hz),
6.58 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,97(m, CH),
2.66 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,49 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,25 (dd, 2H, J=1,2 6,9 Hz), 0,95 (d, 6 H, J=6,6
Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
C34H42N208S: Wyliczono: C 63,93; H 6,63; N 4,39
Stwierdzono: C 63,81; H 65,73; N 4,44.
Przykład 84. N-(4-lzopropyldbeezeedsulfonylo)-2-(4-(N-kαrboksymetyldkarbd-
ksyamido)-2- propylofenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-methlenodloksyfenyld)acetkmld
Etap A: N-(4-izdpropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-tert-butoksykarbdkahmethldkarbdksyamldo)-2-propylofendksy)-2-(5-metoksy-3,4-methlenddioksyfeeylo)acetkmld
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79, przy czym jako wyjściowy materiał aminowy zastosowano ester tert-butylowy glicyny.
‘HNMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,56 (m,
CH), 7,41 (d, 2H, J=8,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, CH), 3,88 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,95 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 2,78 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (d, 6 H, J=6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Etap B: N-(4-lzdpropylobeezenosulfoehlo)-2-(4-(N-karboksymetylokarboksyamido)-2l prdpyldfeeoksy)-2l(5-metdksy-3,4lmetylenddldksyfenyld)acetamld
Roztwór produktu z etapu A (0,069 g, 0,1 mmola) w bezwodnym kwasie trifludrooctdwhm (1,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Nadmiar odczynnika odparowano
175 786 pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ucierano z suchym eterem otrzymując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,6 g).
1 HNMR (300 MHz, DMSO-da, ppm): δ 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,95 (sept, 1H, J=6,9Hz),2,58(m,2H), 1,56 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz).
C31H34N2 0,08-0,4¾ O:
Wyliczono: C 58,74; H 5,53; N 4,42
Stwierdzono: C 58,79 ; H 5,83; N 4,37
Przykład 85.N-(4-izopropylcbenzenosufonylo)-2-(4-(N-(L-Ala(OEt)karbcksyami( do^-propyłofenoksyj-K-^-metoksy^A-metylenodioksyfenylojacetamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79, stosując ester etylowy L-alaniny jako wyjściowy materiał aminowy.
’H NMR. (400 MHz, DMSO-da, ppm): δ 8,55 (d, 1H, J=6,1 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,57 (q, 1H, J=9,2 Hz), 7,40 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J=3,8 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,79 (d, 3H, J=2,9 Hz), 2,93 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,37 (d, 3H, J=5,5 Hz), 1,16 (m, 9H), 0,85 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Przykład 86. N((4-izcprcpylobenzenosulfcnylo)-2-(4-(N-2-etoksykarbonylcetylO( karboksyamidc)-2-prcpylofencksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79 stosując ester etylowy β-alaniny jako wyjściowy materiał aminowy.
'HNMR (400 MHz, DMSO-da, ppm): δ 8,34 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,6,2,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J=1,4 Hz), 6,65 (d, 1H, J=1,3 Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,01 (s, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,05 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,78 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,92 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 2,53 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (m, 9H), 0,84 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Przykład 87. N-(4-izopropylobenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(L-Ala)karboksyamido)-2-propylcfencksy)-2-(5(metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetamid
Produkt z przykładu 85 zmydlono otrzymując tytułowy związek.
1HNMR(400MHz,DMSO-da,ppm)^ 12,64(br, 1H), 12,51 (br, 1H),8,44 (dd, 1H, J=7,1, 2,7 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J=1,6 Hz), 6,66 (d, 1H, J=1,7 Hz), 6,55 (m, 1H), 6,01 (d, 2H, J=2,6 Hz), 5,69 (s, 1H), 4,37 (pn, 1H, J=7,4 Hz), 3,79 (d, 3H, J=1,9 Hz),
2,93 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,36 (dd, 3H, J=7,3,2,7 Hz), 1,16 (d, 6 H, J=6,8 Hz), 0,85 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Przykład 88. N-(4-izopropylobenzencsulfonylo)-2-(4-(N-2-k.arboksyetylokarbcksyamido)-2 -propylcfenoksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylencdioksyfenylc)acetamid
Produkt z przykładu 86 zmydlono otrzymując tytułowy związek.
*H NMR (400 MHz, DMSO-da, ppm): δ 12,64 (br, 1H), 12,21 (br, 1H), 8,32 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,5, 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,93 (sept, 1H, J=6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6 H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
C32H36N2010S:
Wyliczono: C 59,99; H 5,66; N 4,37
Stwierdzono: C 59,72; H5,77; N 4,49
Przykład 89. N-(4-izopropylobenzenosulfonylc)-2-(4-(N-3-hydroksypropylckarboksyamidc)-2-propylofencksy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetαmid
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79, stosując 3-am^opropanol jako wyjściowy materiał aminowy.
*H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): 5 8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J=1,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J=6,3
175 786
Hz), 3,43 (t, 2H, J=5,8, Hz), 2,97 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,80 (pn, 2H, J=6,7 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,25 (dd, 6 H, J=6,9, 1,3 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
C32H38N2O9S:
Wyliczono: C 61,33 ; H 6,11; N4,47
Stwierdzono: C 61,07; H 6,09; N4,48
Przykład 90. N-(4-iz.oprkpylobeoznnosulfolΊylo)-2-(4-(i4-tetrazkl-5-ylkkarbkksyamldd)-2- propylofnnkkyy)-2-(δ-metoksy(3,4(metylnoodlokyyfnoylo)acetamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79, stosując 5-aminotetrazol jako wyjściowy materiał aminowy.
FAB-MS m/e = 640 (M + 1)
Przykład 91. N-(4-izoprkpylobnozeodyulfooylk)-2-(4-(N-3-(mdrfolio-4-ylk)prdpylokarbok yyamldk)-2-prkpylofenkkyy)-2-(5-metoksy-3,4-metylenodioksyfenylo)acetami d
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79, stosując 3-(N-mkrfklioylk)aminopropao jako wyjściowy materiał aminowy.
*H NMR (40C MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,65 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J=2,4,8,6 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,81 (d, 1H , J=8,6 Hz) ; 6,78 (d‘ 1H, J=l, 4 Hz), 6,9 9(d, 1H, J=1,4 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,32 0>, ,ΗΧ , ^(π^ΗΟ, ,,32 ^όΗ)) 2,92 (septt 1H, J=6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
C35H43N3O9S· ©,75 H2O:
Wyliczono: C 60,46; H 6,45; N6,04
Stwierdzono: C 60,39; H 6,4H; N 5,9N
Przykład 92. N-(4-izkpropylobnoznoosuleonylo)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)karbkkyyamidd)-2-propyldeeookyy)-2-(5-metdkyy-3,4-metylnoodidkyyfenylo)acetamld
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79, stosując ester metylowy D-alaniny jako wyjściowy materiał aminowy.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,54 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,57 (m; 1H); 3,82 & 3H); 3,73 ^s,; 3H); 2,97 (sep, 1H; Hz); 2,67 m 2H); 1,62 (n,
1,47 (d, 3H, J=7,4 Hz), 1,24 (d, 6 H, J=7,0 Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Przykład 93. N-(4-lzopropylobnozenosulfdnyld)-2-(4-(N-(D-Ala)karbkkyyamido)-2-propylofeokksy0-2-(5-metokyy-3,4-metyltnodioksyfeoylo)acetamid
Produkt z przykładu 92 zmydlkno otrzymując tytułowy związek.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12,64 (br, 1H), 12,48 (br, 1H), 8,44 (dd, 1H, J=7,3, 2,6 ^))7,68 (m,3H))7,55 6m, 1 φ, 7,44(dd, 2H, Jj=,0, 8,4 PfcbóJ? (d, 1H, 1==,3½)) 6 £6 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H, J=21,0,8,8 Hz), 6,01 (d, 2H, J=3,6 Hz), 5,70 (d, 1H, J=3,8 Hz), 4,37 (pn, 1H, J=7,3 Hz), 3,78 (d, 3H, J=1,8 Hz), 2,93 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,36 (dd, 3H, J=7,3, 2,7 Hz), 1,16 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,85 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Przykład 94. N-(4-izoprkpylobeozeodyulfonylo)-2-(4-(N-(3-karboksymntylkprdpylo)karbok syamidk)-2-prkpylkfenoksy)-2-(δ-mntoksy-3,4-metylenodidksyeenylo)acntamld
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 79, stosując γ-ammomaślan metylu jako wyjściowy materiał aminowy.
Ή NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=8,3 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,09 (q, 2H, J=7,1 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,97 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,3 8 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,89 (pn, 2H, J=7,1 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,23 (d, 6 H, J-6,9 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Przykład 95. N-(4-izoprdpylkbenzenosulfonylo)-2-(4-(N-(3-karbkkyyproρylk)karbdkyyamido)-2-n-prkpylkf'nnkksy)-2-(5-mntkkyy-3,4-mntyleokdloksyfnnylo)acntamld
Produkt z przykładu 94 zmydlkno otrzymując tytułowy związek.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12,63 (br, 1H), 12,06 (br, 1H), 8,27 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J 2,2 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,5, 2,2 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=1,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,01 (d, 2H,
175 786
J=2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (q, 2H, J=6,5 Hz), 2,92 (sept, J=6,8 Hz), 2,54 (m, 2H),
2.25 (t, 2H, 7,4 Hz), 1,371 (pn, 7,1 Hz), 1,54(m,2H), 1,16(d, 6H, J=6,8 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
C33H38N2O10S:
Wyliczono: C 60,54i H 5,85; N 4,28
Stwierdzono: C 60,26i H 6,17; N 4,02
Przykład 96. N((4(izdprdpyldbenzenosulfonylo)(2((4((N-izopropyldkarbamoild)ami( no-2-n-propyiofeeoksy)-2-(3,4-m(tylenodioksyfenylo)acetamid
Etap A: 4-mtrd-2-(propen(3(ylo)fenol
Mieszaninę eteru 4-nitrofenoksγklliiowego (4,0 g, 22,35 mmola) i 1,2-dichlordbenz(eu (15 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując heksany i mieszaninę EtOAc-heksany (1:6) jako eluenty. Czysty produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (2,6 g).
‘H NMR (200 MHz, CDCty ppm): δ 8,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 3,42 (d, 2H, J=7,3 Hz).
Etap B: 2-(4(nitrO(2((propee(3-yld)fendksy)-2((3l4-metyl(eodioksyfenylo)dctan metylu
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w etapie A przykładu 76. Jako środek alkilujący zastosowano 2(bromo(2-(3,4(metyl(nodioksyfeeyld)octae metylu. Surowy produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę octan etylu-heksan (1:5).
Ή NMR (200 MHz, CDCty ppm): δ 8,05 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,6 (s, lH), U” (nm 2H), 4,^^ (m, 2IH, 3,Ί^5 (s, 3H)) 3,47 lm,2H).
Etap C: Kwas 2-S4-(N(izoprdpyldkarbamoilo)amino-2-n-prdpylofendksy)-2((3l4-metγlenodi oksγfenylo)octdwγ
Do roztworu produktu z etapu B (0,5 g) w metanolu (6 ml) dodano Pd/c (10%) (0,05 g) i mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator odsączoo, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany α-(4(amino-2-n-prdpylofenoksy)-2((3,4-m(tylenddidksyfenylo)dctkn metylu (0,5 g) w postaci substancji stałej. Materiał ten bez dalszego oczyszczania rozpuszczono w suchym THF (5 ml) i poddano reakcji z N-lzopropyloizocyjknianem (0,1 ml) w temperaturze pokojowej prowadząc reakcję przez 12 godzin. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z zastosowaniem mieszaniny EtOAc-heksany (1:2) otrzymując tytułowy związek w postaci substancji stałej (0,36 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl·,, ppm): 67,1(6,77 (m, 6 H), 6,61 (d, 1H, J=1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,78 (ss, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,15 6Hi
J=7,0, 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Etap D: N((7-izdpropyldbenzenosuifonyld)-2(S4-SN-izoprdpylokkrbamdilo)amind(2-n-propylofenoksy)-2-(3,4-metyl(eodioksyfeeylo)acetamid
Tytułowy związek otrzymano z produktu uzyskanego w etapie C sposobem zbliżonym do opisanego w etapach B i C przykładu 76.
H NMR (300 MHz, CD3 OD, ppm): 57,78 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7, 32 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J=1,4 Hz), 6,75-6,90 (m, 2H), 6,75 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,69 (m, 2H),
1.26 (dd, 6 H, J=7,0, 2,5 Hz), 1,15 (dd, 6 H, 1=7,0, 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
FAB-MS: m/e 596 (M + 1).
Przykład 97. Kwas α-(2-n-propylo-4-metyloammosulfonylofendksy)-3,4-metyl(eddioksγfenylodctowγ
Etap A: Wytwarzanie 3(allilo-4(hydroksybeezenosulfoeαmidu
Do roztworu 5,00 g (28,9 mmola) 4(hydrdksybenzenosulfonamidu w 30 ml bezwodnego DMF dodano 10,36 g (31,8 mmola) węglanu cezowego i mieszaninę reakcyjnąmieszand za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 10 minut. Dodano bromek alhlu (2,75 ml, 31,8 mmola) i mieszaninę reakcyj nąmieszano przez kolejne 14
175 786 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano następnie z EtOAc (60 ml) i 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (200 ml) i przeprowadzono ekstrakcję. Warstwę organicznąoddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono, odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,40 g (88% wydajności) żółtej substancji stałej. Surowy eter O-allilowy (5,46 g, 25,2 mmola) rozpuszczono w 10 ml 1,2-dichlorobenzenu w 50 ml kolbie okrągłodennej i mieszano za pomocąmieszadła magnetycznego oraz ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono metanolem. 1,2-dichlorobenzen usunięto ekstrahując warstwę metanolu heksanem, po czum warstwę metanolu oddzielono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 5% MeOH w CH2CI. Połączone oczyszczone frakcje odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,04 g (57%) tytułowego związku.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 3,38 (d, J=6,40 Hz, 2H), 5,02-5,10 (m, 2H), 5,94-6,04 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=2,40, 8,40 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,40 Hz, 1H).
CI-MS m/e = 213 (M+).
Etap B: Wytwarzanie 4-hydroksy-3-n-propylobenzenosulfonamidu
Do kolby Parra do uwodorniania załadowano roztwór 3,04 g (14,3 0 mmola) produktu z etapu A w 25 ml etanolu, po czym dodano 0,300 g 10% palladu na węglu jako katalizator. Kolbę ustawiono w aparacie do uwodornienia, odpowietrzono, wtłoczono wodór (nadciśnienie 40 funtów/cal2) i wytrząsano przez 15 minut. Analiza TLC (3% MeOH-CH2Cl2, 2 eluowania) wykazała, że reakcja przebiegła do końca, tak że mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano. Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,06 g (99%) tytułowego związku.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,94 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,01 -2,62 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=2,40, 8,40 Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,40 Hz, 1H).
FAB-MS m/e = 216 (M +1).
Etap C: Wytwarzanie a-(2-n-propylo-4-aminosulfonylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctanu metylu
Do roztworu 3,06 g (14,23 mmola) produktu z etapu B w 25 ml bezwodnego DMF dodano 4,87 g (15,0 mmola) węglanu cezowego i mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Dodano a-bromo-3,4-metylenodioksyfenylooctan metylu (4,08 g, 15,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano następnie z EtOAC (80 ml) i 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,90 g (5.79- ilość teoretyczna) tytułowego związku, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
*H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,97 (t, J=7,20 Hz, 3H), 164-1,76 (m, 2H), 2,74 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,03 (d, J=1,60 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=2,40, 8,40 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,40 Hz, 1H).
FAB-MS m/e = 408 (M+1).
Etap D: Wytwarzanie a-(2-n-propylo-4-metyloaminosulfonylofenoksy)-3,4-metylenodioksyfenylooctanu metylu
Do roztworu 2,19 g (5,38 mmola) produktu z etapu C w 20 ml bezwodnego THF dodano 2,41 ml (16,1 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu i mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocąmieszadła magnetycznego w atmosferze azotu przez 25 minut w temperaturze pokojowej. Dodanojodomeean(100ml, 16,1 mmola) 1 mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAC i wytrącony osad ponownie rozpuszczono dodając metanol. Mieszaninę rozcieńczono ciepłym EtOAc (łącznie 150 ml),
175 786 wstawiono na noc do zamrażarki i wytrąconą substancję stałą odsączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografu rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowbairm 5% EtOAc w CHCI3. Oczyszczone frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,164 g tytułowego związku w oraz szereg zanieczyszczonych frakcji, które zachowano do ponownego oczyszczania.
'H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,95 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,65-1,57 (m, 2H), 2,48 (s, 6Ha, 2,74 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,60Hz, 1H), 7,04 (d, J= 1,60 Hz, 1H), 5,07 (dd, J= 1,60,8,00 Hz, 1H), 7,58-7,61 (m,2H).
ESI-MS m/e = 421 (M+).
Etap E: Wytwarzanie kwasu κ-(2-n-propylo-4-metyldaminosulfdnylofenoksy)-3,4-mel tyleaodidkayfenyloyctowego
Do roztworu 0,372 g (0,884 mmola) produktu z etapu D w 3,0 ml metanolu dodano 212 μΐ (1,06 mmola) 5,0N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego uzyskując mętną zawiesinę. Mieszaninę reakcyjną ogrzano aby ułatwić rozpuszczenie, dodano metanol (i ml), a następnie dichlorometan (0,5 ml), nie uzyskując jednak klarownego roztworu. Dodano kolejną ilość 5 N roztworu wodorotlenku sodowego (12 μΐ) i na koniec 0,5 ml THF otrzymując klarowny roztwór. Po mieszaniu przez 15 godzin w temperaturze pokojowej analiza TLC CHCl3-MeOH-NH4OH 80:15:1 wykazała zajście całkowitej hydrolizy materiału wyjściowego, tak że mieszaninę doprowadzono do pH 7 dodając 6 N HCl. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną CHCtyMeOH-N^OH (92:7:1). Oczyszczone frakcje połączono 1 wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,335 g (93%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowej substancji stałej.
NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,96 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,--1,58 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,53-2,77 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,85 (d, J=5,60 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,20 Hz, 1H), 5,05-7,10 (m, 2H), 7,59-5,62 (m, 2H).
ESI-MS m/e = 407 (M+).
Przykład 98. Sól potasowa N-(4lizopropylybenzeadauΐfoayld)lα-(2-n-propylo-4metyldaminysułfdnyΐofenoksy)-3,4-metyΐenydlokayfenylyacrtbmidu
Do roztworu 0,298 g (0,53 mmola) produktu z przykładu 100 w 4,0 ml bezwodnego THF dodano 0,235 g (1,46 mmola) 1,i'-yarbonylodiimidazylu i mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono następnie do temperatury pokojowej i dodano 0,219 g (1,10 mmola) 4-lzopropyiobenzenosuifdnamidu oraz 164 μΐ i^-diazabicykΐd[5.4.0]uadec-5-rnu i mieszaninę reakcyjną mirszaad i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez kolejne 10 minut. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, wymieszano z 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i EtOAc i wyekstrahowano. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 1,0 ml metanolu i do roztworu dodano 2,20 ml (3 równoważniki) 1,1 M wodnego roztworu wodorotlenku potasowego. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5,0 ml wody i przesączono przez filtr 0,45 μ. Przesącz odsalano i oczyszczano w chromatografie cieczowym Waters Millipore Delta Prep 3000 wyposażonym we wsad kolumny 45 x 300 mm Delta-Pak C18 15 μΐ 100A. Zastosowano dwa zbiorniki z rozpuszczalnikami: z układem rozpuszczalników A (95-5 woda/acetonitryl) i z układem rozpuszczalników B (5-95 wodb/acetdnitryΐa, monitorując odciek z kolumny równocześnie przy 2101 280 nm za pomocą detektora W/widzialnego Waters model 490. Kolumnę doprowadzono wstępnie do równowagi z układem rozpuszczalników A, po czym wtryśnięto przesącz. Produkt odsal lano prowadząc eluowanie (50 ml/minutę) 0,5 litrem układu rozpuszczalników A. Następnie rozpoczęto eluowanie gradientowe rozpoczynając od 100% układu rozpuszczalników A-0% układu rozpuszczalników B i osiągając po 15 minutach 60% układu rozpuszczalników A/40% układu rozpuszczalników B, zbierając frakcje w kolektorze frakcji ISCO Foxy 200. Oczyszczone frakcje połączono w kolbach dkragłddeanych, zamrożono w -58°C w łaźni z suchego lodu z ace175 786 tonem i liofilizowano. W wyniku połączenia oczyszczonego produktu otrzymano 0,284 g (62%) tytułowego związku w postaci białego, liofilifowazego proszku.
Ή NMR (400 MHz, CD3 OD, ppm): δ 0,89 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,21 (t, J=6,80 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,80Hz,3H), 1,57-1,64 (m,2H), 2,45 (s,3H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H),5,37(s, 1H), 5,93 (d, J=1,20 Hz, 1H), 5,94 (d, J=1,20 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 2H).
ESI-MS m/e - 627 (M + 1).
175 786
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego o wzorze strukturalnym I:
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym każdy z R1, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (C1-C6-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (CrC6)-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (CpO-alkil albo (f) fenyl;
    R1 i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogątworzyć razem strukturę pierścieniowąo wzorze:
    gdzie A oznacza:
    (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
    Y oznacza -O-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (C1-C6)-alkil;
    R9 oznacza H lub (CrC4)-alkil;
    175 786
    R10 oznacza:
    (a) (CrC6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą-CO2H lub grupą -COr(CrC6)-alkil, (b) (CrC6)-alkoksyl, (c) hydroksy-CC^j-alkil;
    R12 oznacza:
    (a) H (b) (CrC-)-alkll niepodstawiony hit) b odstawionyjednąalbo dwiema grupami OH;
    (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Ci-C-)-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7RU, gdzie R7 oznacza H, a RC oznacza:
    (i) tetrazol-5-il lub (ii) (Ci-C-)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolinylowa lub -CO2l(CllC-)lalkilowa, lub R7i Ru razem tworzą grupę morfolinowa;
    (f) -NHCONHR”, gdzie RC oznacza (CrC-)-alkil, (g) -SO2NHRI1, gdzie Rn oznacza (Ci-O-alkil, (h) -CONHSO2RIC gdzie RC oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (CrC4)-alkilem, (i) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (Ci-C-j-alkilowy lub amid, albo (j) grupę o wzorze:
    H
    I
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    (a) -CO2H, (b) -CONHSO2-bryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (CrC4)-alkil, ii) -O-CC^-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO^Ci^-alkil, vi) -N[(Ci-C4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) lCONHSO2-heterobrhl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinoliny^
    175 786
  2. 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze strukturalnym I:
    R
    I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z R1, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC6)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (Ci-C6)-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Ci-C6)-alkil, albo
    Ri i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć razem strukturę pierścieniową o wzorze:
    /
    A gdzie A oznacza:
    (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
    Y oznacza -O-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (CrC6)-alkil;
    R9 oznacza H lub (Ci-CJ-alkil;
    R10 oznacza:
    (a) (Ci-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą -CO2H lub grupą -CO2-(CrC6)-alkil, (b) (CrC6)-alkoksyl, (c) hydroksy-(CrC6)-alkil;
    R’2 oznacza:
    (a) H (b) (Ci-CfJ-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
    175 786 (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cr(36)-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a R11 oznacza:
    (i) tetrazol-5-il lub (ii) (CrC6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grup^ OH, COOH, morfolinylową lub -CO2-(C1-C6)-alkilową, lub R7i R*1 razem tworzą grupę morfolinową;
    (f) -NHCONHR11, gdzie Rn oznacza (C1-C6)-alkil, (g) -SO2NHRn, gdzie Rn oznacza (CrC6)-alkii.
    (h) -CONHSO2Rn, gdzie Rn oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (Cl(C4)-aikiiem, (i) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (C-C^-alkilowy lub amid, albo (j) grupę o wzorze:
    H
    I
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    (a) -CO?H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    1) (C^-alkil, ii) (O((Cr(C4)-aikil, iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO-CC^-alkil, vi) -[(C^-alkil^, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, o wzorze strukturalnym III:
    R
    III
    175 786 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z R1, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC6)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (CrC6)-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (CrC6)-alkil albo
    R1 i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć razem strukturę pierścieniową o wzorze:
    gdzie A oznacza:
    (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
    Y oznacza -O-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (C^-alkil;
    R9 oznacza H lub (CrC4)-alkil;
    R10 oznacza:
    (a) (CrC6)-alkil, (b) (C^-alkoksyl, (c) hydroksy-(CrC6)-alkil;
    Rn oznacza:
    (a) H (b) (C1-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
    (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (CrC6)-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a Rn oznacza:
    (i) tetrazol-5-il lub (ii) (C1 -C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolinylową lub -CO2-(CrC6)-alkilową, lub R7i Rn razem tworzą grupę morfolinową;
    (f) -SO2NHR11, gdzie Rn oznacza (CrC6)-alkil, (g) -CONHSO^R11, gdzie Ru oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (CrC4)-alkilem, (h) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (Cj-C6)-alkilowy lub amid, albo (i) grupę o wzorze:
    175 786
    Η
    I
    Ν.
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    (a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (CrC4)-alkil, ii) -O-(CrC4)-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO-(CrC4)-alkil, vi) -N[(CŁ-C4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, o wzorze strukturalnym IV:
    R
    R
    IV oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym:
    R3a oznacza:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC6)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (CrC6)-alkil lub fenyl, albo (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (CrC6)-alkil;
    175 786
    R1 i R2 tworzą razem strukturę pierścieniową o wzorze:
    gdzie A oznacza:
    (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
    Y oznacza -0-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (CrC6)-alkil;
    R9 oznacza H lub (Ci-C^-alkil;
    Ri oznacza:
    (a) H (b) (Ci-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
    (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Ci-(O-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a Rn oznacza:
    (i) tetrazol-5-il lub (ii) (CrC())-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolmylową lub -CO2-(CrC6)-alkilową, lub R7i R11 razem tworzą grupę morfolinową;
    (f) -SO2NHRn, gdzie Rn oznacza (C^-O-alkil, (g) -CONHSO2Rn, gdzie Rn oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (Cr^4)-alkilem, (h) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (Ci-(^-alkilowy lub amid, albo (i) grupę o wzorze:
    H
    I
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    (a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (C^-alkil, ii) -O-(CrC4)-alkil,
    175 786 iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO-(CrC4)-alkil, vi) -N[(Ci-C4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-he2eroaryl,wktórym heteroaryla)znacza tiaaoial lub cubrolinyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, o wzorze strukturalnym V:
    R
    V oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z Ri, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC6)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (CrC6)-alkil lub fenyl, albo (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Ci-C^-alkil;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (CrC6)-alkil;
    R9 oznacza H lub (Ci-C^-alkil;
    Rio oznacza:
    (a) (CrCal-alyil, (b) (Cl-Ca)-alyyysyl, (c) hydryysy-(Cl-C6)-alkil;
    R*2 oznacza:
    (a) H (b) (Ci-C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
    (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cr»C6)-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rii, gdzie R7 oznacza H, a Ru oznacza:
    (i) tetrazolA-il lub (ii) (Cl-Cal-alkil aiepydstawioay lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolmylową lub -CO2-(Cl-C6)-alyilywą, lub R7i Ri razem tworzą grupę morfolinową;
    175 786 (f) -SO2NHR, gdzie Rn oznacza (C^^6)-alkil, (g) -CONHSO2Rn, gdzie Ru oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (C-C^-alkilem, (h) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (C^-^-alkilowy lub amid, albo (i) grupę o wzorze:
    H
    I
    X oznacza -O-;
    Z oznacza' (a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (C^-alka, ii) -O^C^-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO-CC^-alkil, vi) -N[(CrC4)-aUdl]2, vii) fenyl, (c) (CONHSO2-heteroaryi, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
  6. 6. Związek według zastrz. 2, o wzorze strukturalnym VI:
    R
    3a
    R
    VI oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym: każdy z R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br,
    175 786 (c) (CrC-)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (CrC6)lalkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (CrC-)-alkil; Ri i R2 tworzą razem strukturę pierścieniową o wzorze:
    gdzie A oznacza:
    (a) -Y-[qR-XR-)],-Y- albo (b) -C^^C^-C^^C^)-; s równe jest i lub 2;
    Y oznacza -O-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R- oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (Ci-C-Hlkil;
    R9 oznacza H lub (CllC4)lalkil;
    Rw oznacza:
    (a) (Ci-C-HlkU, (b) (CrC-)-klkokayl, (c) hhdroksh-(Cl-C6)lalkil;
    R'2 oznacza (a) H (b) (C1-C6)-alkil niepodstawiony lulu podstawionylednąalko owkinm grupami OH;
    (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cl-C-)-klkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a Ri oznacza:
    (i) tetrazol^-il lub (ii) (CrC-)-alkil niepodstkwionh lub podstawiony grupą OH, COOH, morfoliehlową lub -CO2-(CrC-)-alkilową, lub R7i Ri razem tworzą grupę morfolinową;
    (f) lSO2NHR1C gdzie Ri oznacza (Ci-C-)-alkil, (g) lCONHSO2RC, gdzie Ri oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (Ci-C4)-alkilem, (h) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (CllC6)lklkilowy lub amid, albo (i) grupę o wzorze:
    H
    I
    175 786
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    (a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (C^-alkil, ii) -O-(C1-C4)-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO-(Ci-C4)-alkil, vi) -N[(CrC4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
  7. 7. Kompozycja famaafeutycaia, /zamieniam tym, że zawierajako substancję czyimąpo chodną kwasu feaoksyfeaylooctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopusz czalną sól, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem,
    R
    X
    R .Z
    3b /
    3a przy czym we wzorze I:
    każdy z Ri, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC6)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (Ci-C6)-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (C^^alkU albo (f) fenyl;
    Ri i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć razem strukturę pierścieniową:
    175 786 gdzie A oznacza:
    (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
    Y oznacza -O-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (CrC6)-alkil;
    R9 oznacza H lub (CrC6)-alkil;
    R*0 oznacza:
    (a) (CrC6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą-CO2H lub grupą -CO2-(C,-C6)-alkil, (b) (Cr«C6)-alkoksyl, (c) hydroksy-(CrC6)-alkil;
    R12 oznacza:
    (a) H (b) (CrC6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
    (c) -cOoR7, gdzie R7 oznacza H lub (CrC6)-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H,aRn oznacza:
    (i) tetrazol-5-il lub (ii) (C1 -C6)-alkil niepodstawiony lub podstawiony grupą OH, COOH, morfolinylową lub -CO2-(Cr(Z6)-alkilową, lub R7i R11 razem tworzą grupę morfolinową;
    (f) -NHCONHR11, gdzie Rn oznacza (C^-alkil, (g) -SO2NHR11, gdzie Rn oznacza (CrC6)-alkil, (h) -CONHSO2R11, gdzie Rn oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (CAbalkilem, (i) -CO-aminokwas, w którym aminokwas oznacza L- lub D-aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Ile, Phe, Asp, Pro i Val, który może być ponadto podstawiony jako ester (C^balkilowy lub amid, albo (j) grupę o wzorze:
    H
    I
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    (a) -CO2H, (b) -CONHSO2-aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (C1-C4)-alkil, ii) -O-(CrC4)-alkil,
    175 786 iii) Cl, iv) -COOH,
    v) (COO-(Cl-C4)-alkil, vi) -N[(Ci-C4)-alkil]2, vii) fenyl, (c) -CONHSO2-heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil lub chinolinyl.
  8. 8. Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego o wzorze strukturalnym I:
    I oraz ich faramceutycznie dopuszczalne sole, przy czym każdy z Ri, r2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC4)-alkil, (d) -OR7, gdzie R7 oznacza (Cr^a)-alkil lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cp^iC6)-alkil;
    Ri i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć razem strukturę pierścieniową o wzorze:
    gdzie A oznacza:
    (a) -Y-[C(R6)(R6)]s-Y- albo (b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s równe jest 1 lub 2;
    Y oznacza -O-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (Cj-C-Calkil;
    R9 oznacza H lub (C1-Ca)-alkil;
    175 786
    Rio oznacza:
    (a) (CrC6)-alkil, (b) (Ci-C6)-alkoksyl, (c) hydryysy-(Cl-C6l-alyil;
    Ri oznacza:
    (a) H (b) (Cj-C-C-alkil mapodstawiony lubb odstawiwnyje <enąalboowwnia grupami OH;
    (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cr<C6)-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a Rn oznacza (CΓC-)-aiyil, (f) -NHCONHRi, gdzie Rn oznacza (Cl-C-)-aikii, (g) -SO2NHRn, gdzie Ri oznacza (Ci-C6)-alkil, (h) -CONHSO2Rn, gdzie Rn oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (Ci-C,β-alkilem,
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    ()) -co2h, (b) -CONΉSO2-feayl, gdzie fenyl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (Ci-C4)-alkil, ii) -O-(Ci-C4)-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO-(Ci-C4)-alkil, (c) -CONHSO2-heteroaiyl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną kwasu fenoksyfenylooctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem:
    przy czym:
    każdy z Ri, R2, R3a i R3b oznacza niezależnie:
    (a) H, (b) Cl, Br, (c) (CrC4)-alkil,
    175 786 (d) -OR7, gdzie R7 oznacza lub fenyl, (e) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (Cl(C6)(aikil;
    R1 i R2 przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć razem strukturę pierścieniową o wzorze:
    gdzie A oznacza:
    (a) —-[C^)^)]^- albo (b) -C^^RSj-C^^ąR5)-; s równe jest 1 lub 2;
    Y oznacza -O-;
    każdy z R4 i R5 oznacza H;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza:
    (a) H, (b) (CrC6)-6lkil;
    R9 oznacza H lub (C1-C4)-alkil;
    R10 oznacza:
    (a) (C^-alkil, (b) (C1-C6)-alkoksyl, (c) hydroksy-(CΓC6)(aikil;
    R12 oznacza:
    (a) H (b) (^^balkil niepodstawiony lub podstawiony jedną albo dwiema grupami OH;
    (c) -COOR7, gdzie R7 oznacza H lub (C1-C6)-alkil;
    (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, gdzie R7 oznacza H, a R” oznacza (CrC6)-alkil, (f) -NHCONHR”, gdzie R11 oznacza (C^-alkU, (g) -SO2NHR”, gdzie R” oznacza (C1^^6)-aikil, (h) -CONHSO2R11, gdzie R” oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony (CrC4)-alkilem,
    X oznacza -O-;
    Z oznacza:
    (a) -CO2H, (b) -CONHSO^fenyl, gdzie fenyl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
    i) (C^-alkil, ii) -O-(CrC4)-alkil, iii) Cl, iv) -COOH,
    v) -COO-(C1-C4)-alkil, (c) -CONHSO^heteroaryl, w którym heteroaryl oznacza tiazolil.
    * * *
    175 786
PL94310661A 1993-03-19 1994-03-17 Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego oraz kompozycja farmaceutyczna PL175786B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3445593A 1993-03-19 1993-03-19
US19746794A 1994-02-24 1994-02-24
PCT/US1994/002871 WO1994021590A1 (en) 1993-03-19 1994-03-17 Phenoxyphenylacetic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310661A1 PL310661A1 (en) 1995-12-27
PL175786B1 true PL175786B1 (pl) 1999-02-26

Family

ID=26710968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310661A PL175786B1 (pl) 1993-03-19 1994-03-17 Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0617001B1 (pl)
JP (1) JPH08508034A (pl)
KR (1) KR960700992A (pl)
CN (1) CN1119434A (pl)
AT (1) ATE189217T1 (pl)
AU (1) AU679710B2 (pl)
CA (1) CA2119051A1 (pl)
CZ (1) CZ233595A3 (pl)
DE (1) DE69422742T2 (pl)
DK (1) DK0617001T3 (pl)
ES (1) ES2141197T3 (pl)
FI (1) FI954404A0 (pl)
GR (1) GR3032643T3 (pl)
HR (1) HRP940179B1 (pl)
HU (1) HU217028B (pl)
IL (1) IL108944A0 (pl)
NO (1) NO953672L (pl)
NZ (1) NZ263414A (pl)
PL (1) PL175786B1 (pl)
PT (1) PT617001E (pl)
RU (1) RU2139273C1 (pl)
SK (1) SK114795A3 (pl)
WO (1) WO1994021590A1 (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124343A (en) * 1919-01-27 2000-09-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
CA2195758A1 (en) * 1994-08-08 1996-02-22 Scott W. Bagley Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
DE69609812D1 (de) * 1995-01-27 2000-09-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituierte phenylverbindungen als endothelinantagoniste
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE19527568A1 (de) 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19528418A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5688974A (en) * 1995-12-12 1997-11-18 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of an endothelin antagonist
CA2238976A1 (en) * 1995-12-12 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of an endothelin antagonist
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
ATE293963T1 (de) * 1996-02-02 2005-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände.
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
SG87053A1 (en) 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co High melt polymorth of the compound n-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'- (2-oxazolyl) [1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
DE19710831A1 (de) * 1997-03-15 1998-09-17 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CZ299741B6 (cs) 1997-09-26 2008-11-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Kombinace endotelinového antagonisty a RAS inhibitoru a její použití, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a zpusob výroby tohoto prostredku
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
GB9722287D0 (en) * 1997-10-22 1997-12-17 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19747788A1 (de) 1997-10-29 1999-05-06 Basf Ag Substituierte 2-(2'-Pyridyloxy)phenylessigsäureamide, ihre Herstellung und Verwendung, sowie sie enthaltende Mittel
AU3011299A (en) * 1998-03-23 1999-10-18 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
CN1295477A (zh) 1998-03-31 2001-05-16 田边制药株式会社 排尿困难的预防或治疗剂
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
MXPA01009362A (es) 1999-03-19 2002-06-04 Squibb Bristol Myers Co Metodos para la preparacion de bifenil isoxazol sulfonamidas.
AU1073001A (en) * 1999-10-12 2001-04-23 Basf Aktiengesellschaft Method of identifying inhibitors of cdc25
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US7091230B2 (en) 2001-02-09 2006-08-15 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
MXPA04009040A (es) * 2002-03-20 2005-01-25 Metabolex Inc Acidos fenilaceticos sustituidos.
US8614236B2 (en) 2006-12-12 2013-12-24 University Of Washington Methods of treating pulmonary disease using acetazolamide and structurally related derivatives
CN101042381B (zh) * 2007-04-28 2014-01-08 长春迈灵生物工程有限公司 一种地舍平的检测方法
CN102822152A (zh) * 2009-11-09 2012-12-12 诺瓦德克斯制药股份有限公司 新颖的1,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
EP2593433B1 (en) 2010-07-12 2014-11-26 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2013536165A (ja) 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体
JP2013531030A (ja) 2010-07-12 2013-08-01 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤としてのｎ−スルホニルベンズアミド
EP2655331A1 (en) 2010-12-23 2013-10-30 Pfizer Inc Glucagon receptor modulators
GEP20156351B (en) 2011-02-08 2015-08-25 Pfizer Glucagon receptor modulator
KR20140023441A (ko) 2011-07-22 2014-02-26 화이자 인코포레이티드 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제
EP2791108B1 (en) 2011-12-15 2016-07-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
CN111825564B (zh) * 2020-09-21 2020-12-29 西藏甘露藏药股份有限公司 一种从渣驯中提取的化合物、制备方法及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1408738A (fr) * 1964-04-29 1965-08-20 Nobel Bozel Nouveaux dérivés de l'acide bis(hydroxy-4-phényl)-acétique
US4748272A (en) * 1986-08-01 1988-05-31 Rorer Pharmaceutical Corp. Phenoxyphenylacetates for use as potential modulators of arichidonic acid pathways
JPS63122605A (ja) * 1986-11-10 1988-05-26 Tokuyama Soda Co Ltd 除草剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940179B1 (en) 2000-10-31
EP0617001A1 (en) 1994-09-28
HU9502725D0 (en) 1995-11-28
HUT73658A (en) 1996-09-30
WO1994021590A1 (en) 1994-09-29
HRP940179A2 (en) 1998-02-28
SK114795A3 (en) 1996-06-05
EP0617001B1 (en) 2000-01-26
KR960700992A (ko) 1996-02-24
DE69422742D1 (de) 2000-03-02
CN1119434A (zh) 1996-03-27
ATE189217T1 (de) 2000-02-15
RU2139273C1 (ru) 1999-10-10
NZ263414A (en) 1997-09-22
AU679710B2 (en) 1997-07-10
PT617001E (pt) 2000-06-30
DK0617001T3 (da) 2000-04-17
DE69422742T2 (de) 2000-08-17
FI954404A (fi) 1995-09-18
CA2119051A1 (en) 1994-09-20
AU5787894A (en) 1994-09-22
HU217028B (hu) 1999-11-29
IL108944A0 (en) 1994-06-24
NO953672D0 (no) 1995-09-18
CZ233595A3 (en) 1996-01-17
PL310661A1 (en) 1995-12-27
FI954404A0 (fi) 1995-09-18
GR3032643T3 (en) 2000-06-30
JPH08508034A (ja) 1996-08-27
NO953672L (no) 1995-11-17
ES2141197T3 (es) 2000-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175786B1 (pl) Pochodne kwasu fenoksyfenylooctowego oraz kompozycja farmaceutyczna
US5668176A (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5538991A (en) Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US7285680B2 (en) β-alanine derivatives and the use thereof
US5559135A (en) Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
WO1994021255A1 (en) Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
WO1995003044A1 (en) Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
WO1996009818A1 (en) Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
WO2004002530A1 (ja) 慢性疾患治療剤
AU683677B2 (en) Endothelin antagonists
EP0774965A1 (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
KR100635315B1 (ko) 디히드로나프탈렌 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 약제
WO1994021259A1 (en) Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
AU2004220221A1 (en) Imino ether derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US5767310A (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
AU705881B2 (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
WO2021118826A1 (en) Deuterium-enriched substituted phenoxyphenyl acetic acids and acylsulfonamides