HU217028B - Fenoxi-fenil-ecetsav-származékok - Google Patents

Fenoxi-fenil-ecetsav-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU217028B
HU217028B HU9502725A HU9502725A HU217028B HU 217028 B HU217028 B HU 217028B HU 9502725 A HU9502725 A HU 9502725A HU 9502725 A HU9502725 A HU 9502725A HU 217028 B HU217028 B HU 217028B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
phenyl
optionally substituted
coor
Prior art date
Application number
HU9502725A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73658A (en
HU9502725D0 (en
Inventor
Scott W. Bagley
Theodore P. Broten
Prasun K. Chakravarty
Daljit S. Dhanoa
Kenneth J. Fitch
William J. Greenlee
Nancy Jo Kevin
Douglas J. Pettibone
Ralph A. Rivero
James R. Tata
Thomas F. Walsh
David L. Williams
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of HU9502725D0 publication Critical patent/HU9502725D0/hu
Publication of HUT73658A publication Critical patent/HUT73658A/hu
Publication of HU217028B publication Critical patent/HU217028B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általánős képletű vegyületek vagygyógyászatilag elfőgadható sóik – ahől R1, R2, R3a és R3b jelentéseegymástól függetlenül: (a) H, (b) F, Cl, Br vagy I, (c) alkil-, (d)–OR7, (e) –COOR7 vagy (f) fenilcsőpőrt; R1 és R2 a szőmszédősszénatőmőn az (a) képletű gyűrűszerkezetet képezheti; A jelentése: a)–Y–[C(R6)(R6)]s–Y– vagy b) –C(R4)=C(R5)–C(R4)=C(R5)–; s értéke 1 vagy2; Y jelentése –O–; R4, R5 és R6 jelentése H; R7 jelentése: (a)hidrőgénatőm, (b) alkilcsőpőrt, (c) fenilcsőpőrt; R8 jelentése: (a)hidrőgénatőm, (b) alkilcsőpőrt; R9 és R10 jelentése egymástólfüggetlenül lehet: (a) hidrőgénatőm, (b) adőtt esetben szűbsztitűáltalkilcsőpőrt, (c) alkőxicsőpőrt, (d) hidrőxi-alkil-csőpőrt, (e)–CO2R7, (f) –OH vagy (g) –CON(R7)2; R9 és R10 a szőnszédősszénatőmőkkal együtt fűziőnált, adőtt esetben szűbsztitűáltfenilgyűrűt képez; R11 jelentése: (a) adőtt esetben szűbsztitűáltalkilcsőpőrt, (b) adőtt esetben szűbsztitűált fenilcsőpőrt, (c) fenil-alkil-csőpőrt, (d) (b) képletű csőpőrt; R7 és R11 űgyanazőn anitrőgénatőmőn együtt mőrfőlinilgyűrűt képezhet; R12 jelentése: (a)hidrőgénatőm, (b) adőtt esetben szűbsztitűált alkilcsőpőrt, (c) –OR7,(d) –COOR7, (e) –CONH2, (f) –CONR7R11, (g) –CONR7CO2R7, (h)–NR7CONR7R11, (i) –SO2NR7R11, (j) –CONHSO2R11, (k) –CO-aminősav vagy(l) (b) általánős képletű csőpőrt; X jelentése –O–; Z jelentése: (a)–CO2H, (b) –CO2R13, (c) –CONH-(tetrazől-5-il)-, (d) –CONHSO2OR11, (e)–CONHSO2-aril, ahől az arilcsőpőrt adőtt esetben szűbsztitűált fenil-vagy naftilcsőpőrt, (f) –CONHSO2-alkil-csőpőrt, ahől az alkilcsőpőrtadőtt esetben fenil- csőpőrttal szűbsztitűált, (g) –CONHSO2-heterőaril, ahől a heterőarilcsőpőrt lehet tienil- vagykinőlinilcsőpőrt, amely adőtt esetben egy vagy két alkilcsőpőrttallehet szűbsztitűálva; R13 jelentése alkilcsőpőrt. ŕ

Description

A jelen bejelentés az 1993. március 19-én 08/034455 alapszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés részben folytatólagos bejelentése.
Jelen találmány I általános képletű nem peptidszerű endotelin receptor antagonistáira, ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznos gyógyhatású szerek, asztma, magas vérnyomás, tüdő magas vérnyomás, arterioszklerózis, vértolulásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, különösen posztiscaemiás veseelégtelenség, ciklosporin nefrotoxicitás, érgörcs, vaszkuláris restenosis, agyi és szíviscaemia és más iscaemiás állapotok, miokardiális infarktus, Raynaud-féle betegség, jóindulatú prosztatahiperplázia, gyulladásos hólyagbetegségek, beleértve a Crohn-féle betegséget és ulceratív colitis, valamint más gyulladásos betegségek vagy endotelinnel kapcsolatos, vagy endotelin által okozott endotoxikus sokk kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületeket endotelin receptorok antagonizálására használjuk emlősökben, beleértve az embert, oly módon, hogy a paciensnek hatékony mennyiségű I általános képletű vegyületet adagolunk.
Az endotelin olyan 21 aminosavas peptid, amelyet endoteliális sejtek termelnek. A peptidet nemcsak az endoteliális sejtek választják ki, de tracheális epitéliás sejtek is, vagy vesesejtekből választódnak ki. Az endotelin (ET-1) potenciális érösszehúzó hatással is rendelkezik. Ezt az érösszehúzó hatást az endotelin receptorához történő kötődése okozza, amely receptor a vaszkuláris simaizom sejteken van.1 3
Az endotelin -1 (ET-1) az egyike azon három nemrég azonosított potenciális érösszehúzó peptideknek, melyek magukban foglalják az endotelin-2-t (ET-2) és az endotelin-3-t (ET-3) is, melyeknek szekvenciája az ET- 1-től 2, illetve 6 aminosawal különbözik.4
A megnövelt endotelinszintet az olyan paciensek bőrében találhatjuk, akik esszenciális magas vérnyomásban, akut miokardiális infarktusban, pulmonáris magas vérnyomásban, Raynaud-féle betegségben vagy atheroszklerózisban szenvednek, vagy az olyan pacien45 sek légútjainak mosófolyadékában lelhető fel, akik asztmában szenvednek, ez az emelt szint a normális szinthez képest értendő.5 8
Egy agyi érgörcs kísérleti modellje és egy akut veseelégtelenség második modellje vezethet ahhoz a vég50 következtetéshez, hogy az endotelin az agyi érgörcsöt okozó egyik mediátor, amely a pókháló hártya alatti (szubarachnoid) vérzést és a veseelégtelenséget követi.9 io
Az endotelin sok fiziológiai anyag felszabadulását is irányítja, ilyenek a renin, az atriális nátriuretikus peptid, endotéliumból származó relaxáló faktor (EDRF), tromboxán A2 14, prosztaciklin, norepinefrin, angiotenzin II és P anyag11 16. Az endotelin továbbá előidézi a gyomorbélrendszer traktus és a méh simaizom összehúzódá60 sát.17 19 Az endotelin továbbá elősegíti a patkány vasz2
HU 217 028 Β kuláris simaizom növekedését, ami az artériális hipertrófia lehetséges vonatkozására utal.20
Az endotelin receptorok igen nagy koncentrációban vannak jelen a perifériális szövetekben és a központi idegrendszerben, és az endotelin agyi adagolása kimutathatóan viselkedési változásokat idéz elő az állatokban, ami arra vall, hogy az endotelin fontos szerepet játszhat bizonyos neurális funkciók szabályozásában.21
Az endotoxin elősegíti az endotelin felszabadulását. Ez a felfedezés arra utal, hogy az endotelin fontos közvetítő lehet az endotoxinnal előidézett betegségeknél.22 22
Egy tanulmány azt mutatta, hogy a vese sejttenyészethez ciklosporin adagolásával az endotelinkiválasztás megnő.24 Egy másik tanulmány azt mutatta, hogy ha patkányoknak ciklosporint adagolunk, akkor csökken a glomeruláris beszűrődési sebesség, nő a vérnyomás, a cirkuláló endotelinszint jelentős növekedésével kapcsolatban. Ezt a ciklosporin által előidézett veseelégtelenséget el lehet nyomni, ha antiendotelin antitestet adagolunk.25 Ezek a tanulmányok arra mutatnak, hogy az endotelin lényeges szerepet játszik a ciklosporin által előidézett vesebetegség patogenezisében.
A vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő páciensek egy nemrégi tanulmánya azt mutatta, hogy jól kimutatható összefüggés van a plazma megnövelt endotelinszintje és a betegség súlyossága között.
Az endotelin olyan endogén anyag, amely közvetve vagy közvetlenül a különböző endogén anyagok szabályozott felszabadításán keresztül a vaszkuláris vagy nem vaszkuláris simaizom elhúzódó összehúzódását idézi elő. Túltermeléssel vagy túlzott kiválasztással feltehetően egyike a pulmonáris magas vérnyomásért, a Raynaud-féle betegségért, bronchiális asztmáért, akut veseelégtelenségért, miokardiális infarktusért, angina pectorisért, arterioszklerózisért és agyi érgörcsért, valamint agyi infarktusért felelős tényezőinek. Lásd A. M. Doherty, Endothelin: A New Challange, J. Med. Chem., 35, 1493-1508(1992).
Azon anyagok, amelyek speciálisan gátolják az endotelin receptorához történő kötődését, feltételezhetően gátolják az endotelin fiziológiai hatását, és ezért endotelinnel kapcsolatos rendellenességekben szenvedő paciensek kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti új vegyületeket nem peptidszerű endotelin antagonistaként lehet felhasználni, és ezek leírása nem található egyik kinyomtatott szabadalmi leírásban vagy közzétett szabadalmi bejelentésben sem. A lineáris és ciklusos peptidvegyületeket mint endotelin antagonistákat az alábbi közzétett szabadalmi bejelentésekben találhatjuk: Fujisawa, European Patent Application EP-457195 európai szabadalmi bejelentés és WO 93/10144 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, EP-436,189 számú és 460,679 számú európai szabadalmi bejelentés, WO 93/225580 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, WO 92/20706 számú Warner Lambert Co. szabadalmi bejelentés és EP-528,312, EP-543,425, EP-547,317 számú európai szabadalmi bejelentés és WO 91/13089 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés.
Fujisawa két nem peptid típusú endotelin antagonista vegyületet is leírt: antrakinonszármazékokat, melyeket egy Streptomyces sp. 89009 számú törzset felhasználó fermentációs eljárással lehet előállítani a 405421 számú európai és az 5 187 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, és egy 4-fenoxi-fenol-származékot, amelyet Penicillium citreonigrum F-12880 felhasználásával fermentálással lehet előállítani a GB 2259450 számú angol szabadalmi bejelentés szerint. Shionogi és Co. is leírnak nem peptid típusú endotelin antagonista hatású triterpén vegyületeket, melyeket Myrica cerifera alkalmazásával fermentációs úton állítottak elő a WO 92/12991 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint.
A szabadalmi irodalomból ismert nem peptid típusú endotelin antagonista vegyületek a következők: 1. szubsztituált (1,4-kinolinoxi)-metil-bifenilkarbonsavak, melyeket a Roussal Uclaf írt le a 498 723 számú európai szabadalmi bejelentésben; 2. különböző szubsztitúciójú N-(4-pirimidinil)-benzolszulfonamidok, melyeket a Hoffinann-La Roche publikált az 510526 és 526708 számú európai szabadalmi bejelentésekben; 3. a Squibb & Sons által leírt naftalinszulfonamidok és benzolszulfonamidok, melyek megtalálhatók az 558 258 és 569193 számú európai szabadalmi bejelentésekben, valamint a 3-(3-indolil-metil)-1,4-diaza-2,5-dioxo-biciklo[4.3,0]nonán-9-karbonsav vegyületek, melyek leírása a WO 93/23404 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben található, és 5. imino-szulfonil szubsztituenssel helyettesített fuzionált [l,2,4]tiadiazol, amelyet a Takeda Chemical Industries írt le az EP 562 599-ben és 6. indánés indénszármazékok a Smith-Kline Beecham Corp.től, melyek leírása a WO 93/08779 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben található.
Irodalmak:
Natúré, 332,411 -415 (1988).
FEBS Letters, 231,440-444 (1988).
Biochem. Biophys. Rés. Commun., 154, 868-875 (1988).
4TÍPS, 13, 103-108, March 1992.
Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989).
J. Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990).
J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990).
The Láncét, ii, 207 (1990) and The Láncét, ii, 747-748 (1989).
Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Métából., 1, Ί3 (1989).
J. Clin. Invest., 83, 1762-1767 (1989).
Biochem. Biophys. Rés. Comm., 157, 1164-1168 (1988).
Biochem. Biophys. Rés. Comm., 755, 167-172 (1989).
Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85, 9797-9800 (1989).
J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, 589-592 (1989).
Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989).
Neuroscience Letters, 102, 179-184 (1989).
FEBS Letters, 247, 337-340 (1989).
Eur. J. Pharmacol., 154, 227-228 (1989).
Biochem. Biophys. Rés. Commun., 159, 317-323 (1989).
HU 217 028 Β
Atherosclerosis, 78, 225-228 (1989).
Neuroscience Letters, 97, 276-279 (1989).
Biochem. Biophys. Rés. Commun., 161,1220-1227 (1989).
Acta. Physiol. Scand., 137, 317-318 (1989).
Eur. J. Pharmacol., 180, 191-192 (1990).
Kidney Int., 37, 1487-1491 (1990).
Mayo Clinic Proc., 67, 719-724 (1992).
A jelen találmány új I általános képletű vegyületekre vagy gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, ahol R1, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) H, (b) F, Cl, BrvagyI, (c) (1-6 szénatomos)-alkil, (d) -OR7, (e) -COOR7 vagy (f) fenilcsoport;
R1 és R2 a szomszédos szénatomon az a képletű gyűrűszerkezetet képezheti;
A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése -O-;
R4, R5 és R6 jelentése H;
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) fenilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom, és (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül lehet:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy -CO2R7-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (e) -CO2R7, (f) -OH vagy (g) -CON(R7)2;
R9 és R10 a szonszédos szénatomokkal együtt fuzionált, adott esetben alábbi csoportokkal szubsztituált fenilgyűrűt képez: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-(3-7 szénatomos cikloalkil)csoport;
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok valamelyikével szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7,
ü) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7, vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal van szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) fenil-(l — 4 szénatomos alkil)-csoport, (d) b képletű csoport;
R7ésR ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet; vagy
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -OR7, (d) -COOR7, (e) -CONH2, (f) -CONR7R11, (g) -CONR7CO2R7, (h) -NR7CONR7RU, (i) -SO2NR7R, (jj -conhso2r”, (k) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, mégpedig lehet Alá, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkilészterként vagy amidként, vagy (l) b általános képletű csoport;
X jelentése -O-;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R13, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSOjORn, (e) -CONHSO2-aril, ahol az arilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[(l -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (f) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, (g) -CONHSO2-heteroaril, ahol a heteroarilcsoport lehet tienil- vagy kinolinilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R13 jelentése:
(a) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az I általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 - ahol R13 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet
HU 217 028 Β
-C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5) - ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti előnyös I általános képletű vegyületek azok a II általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, ahol
R1, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7 vagy (e) -COOR7;
R1 és R2 a szomszédos szénatomon együtt a képletű gyűrűszerkezetet képez, ahol
A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése -O-;
R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) fenilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom vagy (b) 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül lehet:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy -CO2R7-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, (e) -CO2R7, (f) -OH vagy (g) -CON(R7)2;
R9 és Rlü a szonszédos szénatomokkal együtt fuzionált fenilgyűrűt képez, amely adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi csoportok egyikével: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-(3—7 szénatomos cikloalkilj-csoport;
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok valamelyikével szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) b képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet; vagy
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
-OH, ii) -COOR7, (c) -OR7, (d) -COOR7, (e) -CONH2, (f) -CONR7R11, (g) -CONR7CO2R7, (h) -NR7CONR7RH, (i) -SO2NR7R, (j) -CONHSO2R‘i, (k) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, amely lehet Alá, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (l) b általános képletű csoport;
X jelentése oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R13, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2ORH, (e) -CONHSO2-aril, ahol az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[( 1 -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (f) -CONHSO2-(1-8 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoport fenilcsoporttal lehet szubsztituált, (g) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroaril lehet tienil- vagy kinolínilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
ii) -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jóadatom, iv) -COOR7,
R13 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az I általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 - ahol R131-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5) - ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
A II általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a III általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, ahol
R1, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom,
HU 217 028 Β (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7, (e) -CONR'R vagy (1) -COOR7;
R1 és R2 a szomszédos szénatomokon egymással a képletű gyűrűszerkezetet képeznek, ahol
A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése oxigénatom;
R4, R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom; R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (c) fenilcsoport, vagy R8 jelentése:
(a) hidrogénatom,
R9 és R1() jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy (d) hidroxi-( 1 -6 szénatomos alkilj-csoport;
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok egyikével szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7, vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal van szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) b általános képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet; vagy
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált csoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7R, (f) -CONR7CO2R7, (g) -CONHSO2R, (h) -SO2NR7R, (i) -NR7SO2NR7R>>, (j) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, mégpedig Ala, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (1) b általános képletű csoport;
X jelentése oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -co2r'3, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2-aril-csoport, ahol az aril jelentése adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -O-(l -4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) —N[( 1 -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal, (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport lehet tienil- vagy kinolinilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehetnek szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R13 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
A III általános képletű vegyületek további csoportját képezik a IV általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, ahol
R1 és R2 együtt a képletű gyűrűszerkezetet képez, ahol A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y-,
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése oxigénatom;
R3a jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7, vagy (e) -COOR7;
R4, R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom; R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy (c) fenilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport;
R11 jelentése:
(a) adott esetben egy alábbi csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7, vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
HU 217 028 Β (c) b általános képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet; vagy R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált csoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7RH, (f) -CONR7CO2R7, (g) -conhso2rh, (h) -SO2NR7Rh, (i) -CO-aminosav, ahol az aminosav L- vagy Daminosav, amely lehet Ala, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (1) b általános képletű csoport;
X jelentése:
(a) oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2Ri3, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2-arilcsoport, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport, melyek adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel lehetnek helyettesítve:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[(l-4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal, (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése tienil- vagy kinolinilcsoport; és
R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A II általános képletű vegyületek további csoportját képezik az V általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, ahol
R1, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7 vagy (e) -COOR7;
R4, R5 és R6 lehet:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (c) fenilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R'° egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok egyikével szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) b általános képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolí nilgyűrűt képezhet;
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel lehet helyettesítve:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -C0NH2, (e) -CONR7R, (f) -CONR7CO2R7, (g) -CONHSO2R1', (h) -SO2NR7R, (i) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, amely lehet Ala és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (1) b általános képletű csoport;
X jelentése:
(a) oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R'3, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHS02-aril-csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben az alábbi egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[( 1 -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált,
HU 217 028 Β (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése tienil- vagy kinolinilcsoport, amelyek adott essetben szubsztituálva lehetnek egy vagy két alábbi csoporttal:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A II általános képletű vegyületek további csoportját képezik a VI általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, ahol
R1 és R2 jelentése a képletű gyűrűszerkezet;
A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése -O-;
R3a és R3b lehet egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7, vagy (e) -COOR7;
R4, R5 és R6 egymástól függetlenül lehet:
(a) hidrogénatom;
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (c) fenilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok valamelyikével szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport: i) -OR7,
ü) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel helyettesített:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (d) b általános képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet; vagy
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7R'i, (f) -CONR7CO2R7, (g) -CONHSO2Rii, (h) -SO2NR7RH, (i) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, amely lehet Alá, (j) I b általános képletű csoport;
X jelentése:
(a) oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R13, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2-aril-csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben az alábbi egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[( 1 -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált lehet, (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése tienil- vagy kinolinilcsoport; és
R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek közül a következőket nevezzük meg:
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3-metil-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2(4-fenoxi-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3-karboxifenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3,4-etiléndioxi-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dípropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-tetrazol-5-il)-fenoxi]-2-(3-bróm-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3-bróm-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil-4-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(2-naftil)ecetsav;
2-[(2,6-dipropil)-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2-naftil)ecetsav;
2-[(2,6-dipropil)-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil)-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-ecetsav;
2-[(2,6-dipropil)-4-(l,2-dihidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2-naftil)-ecetsav;
HU 217 028 Β
2-[(2,6-dipropil)-4-(l-hidroxi-pentil)-fenoxi]-2-(2-naftil)-ecetsav;
2-[(4-karboxi-2,6-dipropil)-fenoxi]-2-fenil-ecetsav;
2-[(4-karboxi-2,6-dipropil)-fenoxi]-2-(3,4-diklór-fenil)ecetsav;
2-[(4-karboxi-2,6-dipropil)-fenoxi]-2-(3-bróm-fenil)ecetsav;
2-[(4-karboxi-2,6-dipropil)-fenoxi]-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-ecetsav;
2-[(4-karboxi-2,6-dipropil)-fenoxi]-2-(3-metoxi-fenil)ecetsav;
(N-benzolszulfonil)-2-[4-(N-benzolszulfonil)-karboxamido-2,6-dipropil-fenoxi]-2-(3-bróm-fenil)-acetamid;
(N-4-t-butil-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-fenil-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-klór-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-metil-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(5-izobutil-tien-2-il-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-dimetil-amino-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(2-metil-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(2-metoxi-karbonil-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metiléii-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(2-klór-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)’acetamid;
N-(3-klór-benzolszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(fenil-metánszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(danszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(8-kinolinszulfonil)-2-(4-metoxi-karbonil-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-t-butil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-fenil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-klór-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-metil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(5-izobutil-tien-2-il-szulfonil)-2-(4-karboxi-2-propilfenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-metoxí-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-dimetil-amino-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(2-metil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(2-metoxi-karbonil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi2-propil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(2-klór-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)·
2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(3-klór-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(fenil-metánszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)·
2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(danszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-(3,4· metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(8-kinolinszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2· (3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
a-(4-karbometoxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karbometoxi-2-npropil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid dikáliumsója;
a-(2-izobutil-4-karbometoxi-fenoxi)-3,4-metilén-dioxifenil-ecetsav;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-izobutil-4-karbometoxi-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-izobutil-4-karboxifenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-a-metil-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-4-karboxi-fenoxi)-a-metil-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamiddikáliumsó;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-4-karboxamido-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-4-hidroximetil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-formil-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
a-(4-acetil-2-n-propil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenilecetsav;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-acetil-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
a-(2-n-propil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-fenoxi)3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
a-(3-metoxi-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav;
cc-[2-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-3,4-metilén-dioxi-fenilecetsav;
a-[2-(2-karbometoxi-etil)-fenoxi]-3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav;
a-(4-hidroxi-metil-2-n-propil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxifenil-ecetsav;
a-[4-(2-hidroxi-etil)-2-n-propil-fenoxi]-3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-[2-(2-karbometoxietil)-fenoxi]-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-[2-(2-karboxi-etil)fenoxi]-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid;
HU 217 028 Β a-[2-(2-karboxi-etil)-fenoxi]-3,4-metilén-dioxi-fenilecetsav;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-(4-karbometoxi-2n-propil-fenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(4-izopropilbenzolszulfonil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-(5metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxamido-2-propilfenoxi)-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-metil-karboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxifenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-2-hidroxi-etilkarboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-morfolinil-karboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-3-metil-butilkarboxiamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-karboxi-metilkarboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(L-Ala-OEt)karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-2-etoxi-karbonil-etil-karboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4metilén-díoxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(L-Ala)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-(5-metoxi-3,4-metiléndioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-2-karboxi-etilkarboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4-metiléndioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-3-hidroxi-propil-karboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-tetrazol-5-ilkarboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-(5-metoxi-3,5-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-3-(morfolin-4il)-propil-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-(5-metoxi3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(D-Ala)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-(5-metoxi-3,4-metiléndioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(3-karboxi-metil-propil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-(5-metoxi3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(3-karboxi-propil)-karboxamido]-2-n-propil-fenoxi}-2-(5-metoxi-3,4metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-izopropil-karbamoil)-amino-2-n-propil-fenoxi]-2-(3,4-metilén-dioxifenil)-acetamid;
a-(2-n-propil-4-metil-amino-szulfonil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav;
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-4-metilamino-szulfonil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamidkáliumsó.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői az alábbiak:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-metilén-dioxi-fenil-acetamid-káliumsó;
N-(8-kinolinszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid;
N-(4-dimetil-amino-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-npropil-fenoxi)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-acetamid.
A fent definiált alkil-szubsztituensek egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogének, például metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, neopentil-, izopentil- stb. csoport.
Az alkenil-szubsztituensek a fenti alkilcsoportoknak megfelelőek, azzal az eltéréssel, hogy mindegyik tartalmaz egy szén-szén kettős kötést, például vinil-, allilvagy 2-butenilcsoport.
A cikloalkil 3-8 metiléncsoportot tartalmazó csoport, melyek mindegyike szubsztituálva lehet más szénhidrogén-szubsztituenssel, például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- és 4-metil-ciklohexil-csoport.
Az alkoxi-szubsztituens megfelel az alkilcsoportnak, amely oxigénhídon keresztül kapcsolódik.
A heteroaril lehet például a következő: tienil- vagy kinolinilcsoport.
Bár a reakcióvázlatok, amelyek alább következnek, elég általánosak, a szakember számára nyilvánvaló, hogy egy vagy több reakcióképes csoport, amely az I általános képletű vegyületben van jelen, a molekulát a konkrét szintetikus reakciósorozattal inkompatibilissé teheti. Ilyen esetben más szintetikus utat kell választani, vagy a lépések sorrendjét kell megváltoztatni, vagy a védőcsoportok kialakítását és eltávolítását kell megvalósítani. Valamennyi esetben a konkrét reakciókörülmények, beleértve a reagenseket, oldószert, hőmérsékletet és reakcióidőt, úgy kell megválasztani, hogy megfeleljenek a molekulában lévő csoportok természetének.
Az I általános képletű vegyületeket, és különösen a III általános képletű vegyületeket a nem heterociklusos komponensek szintézisére leírt reakciókkal kell előállítani, melyek megtalálhatók a WO 91/11999 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtakban (Merck & Co., 1991. augusztus 22.), valamint az 5 177095 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Merck & Co., 1993. január 5.).
A leírásban használt rövidítések:
Ac acetil
Me metil
Ph fenil
Ms mezil
Ts tozil
Tf trifil
Et etil
Dansyl 5-dimetil-amino-1 -naftalinszulfonil
A1BN 2,2’-azobisz-izobutironitril
TMS trimetil-szilil
NBS N-bróm-szukcimid
HU 217 028 Β
Boc t-butil-oxi-karbonil
DMAP 4-dimetil-amino-piridin
DME etilénglikol-dimetil-éter
DIBALH diizobutil-alumínium-hidrid
BSA marhaszérum albumin
DBU l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én
CDI karbonil-diimidazol
TEA trietil-amin
Az alábbi reakcióvázlatokat az egyszerűség kedvéért általánosítottuk. Ha másképp nem jelöljük meg, akkor az alkil- és arilcsoportok reakcióképes vagy nem reakcióképes származékokat jelentenek, a Q kilépőcsoport az alkilezőszerben lehet klór-, bróm-, jódatom, metánszulfonát, para-toluolszulfonát vagy triflát.
1. reakcióvázlat
AIII, V vagy VI általános képletű vegyületeket, ahol X oxigén- vagy kénatom vagy megfelelően szubsztituált nitrogénatom, az 1. reakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk. Az 1 képletű szubsztituált vegyületet 2 alkilezőszerrel reagáltathatjuk megfelelő oldószerben, például alkoholban, metanolban, etanolban, izopropanolban vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban és acetonban, alkálifémsó, például alkoxid, karbonát, hidroxid vagy hidrid jelenlétében, vagy szerves bázisban, például trialkil-aminban vagy alkil-lítiumban, és 3 képletű vegyületet kapunk. A 3 képletű vegyületben lévő Z'-csoportot ezután tovább alakíthatjuk a megfelelő III, V vagy VI képletű vegyületté.
Általában a 2 képletű alkilezőszert az 5 177 095 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módszerrel állíthatjuk elő. Közelebbről, a Z1 helyén COOR-csoportot és Q helyén brómatomot tartalmazó II képletű vegyületet a szubsztituált 4 képletű aril-ecetsavból szintetizálhatjuk a 2. reakcióvázlat szerint. A 4 képletű szubsztituált aril-ecetsavat megfelelő észterré alakíthatjuk vagy úgy, hogy a savat megfelelő alkoholban katalitikus mennyiségű koncentrált kénsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt melegítjük, vagy pedig más, ismert észterezési módszert használunk. A kapott észtert ezután szén-tetrakloridban visszafolyató hűtő alatt melegítjük N-bróm-szukcinimiddel és katalitikus mennyiségű gyökfogóval, például AIBN-nel vagy benzoil-peroxiddal, és így kapjuk az 5 képletű 2bróm-aril-ecetsav-észtert.
Együttes másik megoldás szerint az 5 képletű észtert előállíthatjuk a 3. reakcióvázlat szerint is, megfelelő aril-aldehidekből. A 6 képletű aldehidet trimetil-szililcianiddal és katalitikus mennyiségű kálium-cianiddal és 18-korona-6-tal reagáltathatjuk, és így kapjuk a megfelelő 7 képletű trimetil-szilil-ciano-hidrint, amelyet tovább kezelünk sósavgázzal és alkohollal, és a 8 képletű 2-hidroxi-észtert kapjuk. A 8 képletű észtert trifenilfoszfinnal és szén-tetrabromiddal kezeljük metilén-kloridban, így kapjuk az 5 képletű 2-bróm-aril-acetát-származékot.
A 4. reakcióvázlat a 12 képletű alkilezőszer szintézisét mutatja be, ahol Ar jelentése heterociklus, például indok A megfelelően szubsztituált 9 képletű ciano-indolt (a szubsztituált indolok szintézisét illetően lásd R. K. Brown, Indoles, Part One, szerkesztő: W. J. Houlihan,
25. kötet, II. fejezet, Wiley-Intersicence, New York, 1972) DIBAL-H-val redukáljuk, és így kapjuk a megfelelő aldehidet, melyet 10 képletű N-Boc-származékká alakítunk. A 10 képletű triklór-metid-anionnal reagáltatjuk (kálium-hidroxidból és kloroformból állítjuk elő, lásd J. M. Wyvratt és munkatársai, J. Org. Chem., 52, 944-945 (1987), majd vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük dimetil-formamidban és 11 képletű alkoholt kapunk. A 11 képletű alkoholt diazo-metánnal kezelve, majd szén-tetrabromid és trifenil-foszfin elegyével reagáltatva kapjuk a 12 képletű alkilezőszert.
A szubsztituált benzoxazol vagy benztiazolgyűrűt hordozó alkilezőszerek szintézisét az 5. reakcióvázlat mutatja. A szubsztituált 14 képletű benzoxazolt a megfelelő 13 képletű o-amino-fenolból állítjuk elő úgy, hogy egy megfelelő orto-észtert visszafolyató hűtő alatt reagáltatunk (a benzoxazolok szintézisének egyéb módszereire vonatkozóan lásd S. A. Láng és Y. Lin, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 6. kötet, 1-130, szerkesztő: C. W. Rees, és az ott idézett irodalmakat). A 14 képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel redukálva 15 képletű alkoholt kapunk, melyet ezután piridínium-dikromáttal oxidálunk, és a 16 képletű aldehidet kapjuk. A 16 képletű vegyületet tovább feldolgozva kapjuk a 17 képletű kulcs intermediert. Hasonlóképpen előállíthatjuk a 19 képletű benzotiazolt is megfelelően szubsztituált 18 képletű o-amino-tiofenolból.
A 6. reakcióvázlat 23 és 25 képletű benzofurán és dihidro-benzofurán alkilezőszerek szintézisét illusztrálja. A 21 képletű benzo furánt előállíthatjuk 20 képletű α-fenoxi-karbonil-vegyületből gyűrűzárási reakcióval [Stoermer and Wehln, Chem. Bér., 35, 3549 (1902)] (a benzofúránok és dihidrobenzofúránok szintézisének általános módszereit lásd R. C. Elderfield and V. B. Meyer, Heterocyclic Compounds, 2. kötet, 1. fejezet, szerkesztő : R. C. Elderfield, Wiley, és az ott idézett irodalmakból ismerhetjük meg).
A 21 képletű észtert redukálva 22 képletű aldehidet kapunk, melyet ezután a megfelelő 23 képletű alkilezőszerré alakítunk. A 24 képletű dihidrobenzofuránésztert, amelyet a 21 képletű vegyület katalitikus redukálásával kapunk, átalakíthatjuk 25 képletű alkilezőszerré is a 6. reakcióvázlatban bemutatott reakciósorral.
A 26 képletű benzotiofént szintetizálhatjuk a 26b képletű aldehidből, és a módszer a 23 képletű benzofurán előállítására megadott 6. reakcióvázlatban található. A 26b képletű benzotiofént előállíthatjuk oxidációs ciklizálással (kálium-ferricianid lúgos oldatának alkalmazásával), a 26a képletű, megfelelően szubsztituált omerkapto-fahéj savból kiindulva [lásd C. Chmelewsky és P. Friedlander, Chem. Bér., 46,1903 (1913)]. (Abenzotiofén szintézisének általános módszerét E. Champaigne in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 4. kötet, 4. fejezet, 3-15., szerkesztők: A. Katritzky és C. W. Rees irodalmi helyről ismerhetjük meg.)
A 7. reakcióvázlat a 30 és 32 képletű a-bróm-arilacetátok szintézisét mutatja, mely vegyületek megfelelően szubsztituált metilén-dioxi- vagy 1,4-dioxángyűrűket tartalmaznak. A 27 képletű szubsztituált katechinszármazékot megfelelő dibromiddal kezeljük, ahol m ér11
HU 217 028 Β téke 1 vagy 2, cézium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban, és így kapjuk a 28 képletű vegyületet. A 28 képletű vegyületet DIBALH-val kezelve 29 képletű aldehid keletkezik, melyet ezután a leírt módon a kívánt alkil-bromiddá alakítunk.
A reakciókat megfelelő oldószerben hajtjuk végre, és olyan anyagokat használunk, amelyek a végrehajtott átalakításokhoz megfelelőek. A szerves szintézisben járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy a heterociklusban jelen lévő csoportok és a használt reagensek szükségszerűen konzisztensek kell legyenek a végrehajtott kémiai átalakítással. A reakciók és a használt technológiák függvényében az optimális termelés szükségessé teheti, hogy a szintetikus lépések sorrendjét megváltoztassuk vagy védőcsoportokat alkalmazzunk, melyeket utóbb el kell távolítani.
A találmány szerinti kezeléshez szükséges vegyületek különböző szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal sókat képeznek, melyek szintén a találmányhoz tartoznak. Ilyen sók lehetnek például az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsó, alkálifoldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal képezett sók, például diciklohexilaminsók, N-metil-D-glukamin, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel képezett sók stb. Előállíthatunk továbbá szerves és szervetlen savakból is sókat, például sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, foszforsavból, metánszulfonsavból, toluolszulfonsavból, maleinsavból, fumársavból és kámforszulfonsavból.
A sók előállítása ismert módon történhet, például úgy, hogy a szabad savat vagy bázisformát egy vagy több ekvivalens megfelelő bázissal vagy savval kezeljük, oldószerben vagy olyan közegben, amelyben a só nem oldódik vagy olyan oldószerben, például vízben, melyet utána vákuumban eltávolítunk vagy liofilizálunk, vagy a kapott só kationját egy másik kationra cseréljük megfelelő ioncserélő gyantán.
Az I általános képletű vegyületeket nyilvánvalóan más származékokká is átalakíthatjuk a reakcióképes csoportokon, és így olyan prodrugszármazékokat kapunk, melyeket in vivő vissza lehet alakítani a kiindulási anyagokká. A prodrugadagolás koncepcióját széleskörűen áttekintették a következő irodalmi helyeken: például A. A. Sinkula, Annual Reports in Medicinái Chemistry, 10. kötet, R. V. Heinzelman, Ed., Academic Press, New York, London, Ch. 31, 306-326. oldal (1975), H. Ferres, Drugs of Today, 19. kötet, 499-538 (1983) és J. Med. Chem., 18, 172 (1975). Az ilyen prodrugokra példaképpen említhetők a fiziológiailag elfogadható és metabolikusan labilis észterszármazékok, például rövid szénláncú alkil-, például metil- vagy etilészterek, aril-, például 5-indanil-észterek, alkenil-, például vinil-észterek, alkoxi-alkil-, például metoxi-metilészterek, alkil-tio-alkil-, például metil-tio-metil-észterek, alkanoil-oxi-alkil-, például pivaloil-oxi-metil-észterek, szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-etilészterek, például 2-dimetil-amino-etil-észterek. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható ekvivalenseit, melyek a metabolikusan labilis észterekhez hasonlók, és képesek az I általános képletű eredeti vegyületek termelésére in vivő is, a találmány tárgyköréhez számítjuk.
Az I általános képletű vegyületek többsége aszimmetrikus, és enantiomerek racém elegyeként állítjuk elő ezeket, mind a racém vegyületek, mind a rezolvált egyes enantiomerek is a találmányhoz tartoznak. A találmány szerinti racém vegyületeket rezolválva kapjuk az egyes enantiomereket, a szakember számára ismert módon. így például diasztereoizomer sókat, észtereket vagy imideket állíthatunk elő az I általános képletű racém vegyületből, valamint megfelelő optikailag aktív aminból, aminosavból, alkoholból stb. A diasztereoizomer sókat, észtereket vagy imideket elválasztjuk és tisztítjuk, az optikailag aktív enantiomereket regeneráljuk, és az előnyös enantiomer a hatásosabb izomer. A rezolvált I általános képletű vegyületek enantiomerjei, gyógyászatilag elfogadható sói és prodrug formái is a találmányhoz tartoznak.
Az endotelin (ET-1) és két szorosan hasonló bioaktív peptid, az ET-2 és ET-3 széleskörűen elterjedtek az emlősök szöveteiben, és számos biológiai reakciót idézhetnek elő a nem erezett és az erezett szövetekben azáltal, hogy legalább két, egymástól megkülönböztethető endotelin receptor altípust kötnek meg. A kardiovaszkuláris simaizmon kívül neurális és atriális támadási pontok, endotelin receptorok is találhatók a gyomorbél traktus, a vese-, a tüdő-, a húgyivarszervi, az ureteralis és méhlepényszövetekben.
Az endotelin potenciális érösszehúzó peptid, és így szerepet játszik in vivő az arteriális nyomástérfogat homeosztázisban. Nemcsak a perifériális, de a koronáriás érellenállás is nő az endotelin által, csökken a szívteljesítmény, míg a plazma reninhatása nő. Csökken a vese véráramlása és az érgomoly beszűrődési sebessége, míg az atriális nátriuretikus tényező, a vazopresszin és aldoszterin szintjei nőhetnek.
Azt is figyelembe vesszük a találmány szerint, hogy az endotelin receptor antagonisták hasznosak lehetnek az érplasztika utáni lemeztelenítést követő restenosis csökkentésében vagy megelőzésében. Az ilyen lemeztelenítés eredményez izomplasztika-vastagodást az érplasztikát követően a megnövekedett endotelin-felszabadulás következtében. Az endotelin növekedési faktorként működik a simaizom, a kötőszöveti sejtek és esetleg más sejtek vonatkozásában is.
Az endotelin egyben neuropeptid is, amely a hipofízis hátsó lebenyére hat, ahol befolyásolja az idegkiválasztási hormonok, a vazopresszin és oxitocin felszabadulását. A hipofízis hátsó lebenyéből felszabaduló endotelin keringő hormonként is hat, miközben széles hatásspektrumban hat a fent leírtaknak megfelelően. Ez magában foglalja az endokrin rendszerre, különösen az adrenalinmirigyekre kifejtett hatásokat is. Az endotelin növeli az epineffin plazmaszintjét.
Következésképpen a találmány szerinti új vegyületek, melyek endotelin receptor antagonisták, gyógyászatilag hasznosak az endotelin fent megadott különböző fiziológiai hatásának megelőzésében, csökkentésében vagy modulálásában azáltal, hogy teljesen vagy részben blokkolják az endotelin hozzáférését a receptorához.
HU 217 028 Β
Endotelin receptormegkötési kísérlet
A találmány szerinti új vegyületek kötődését az endotelin receptorhoz az alább részletezett kísérlettel határozzuk meg. A kísérlet hasonlít Amber és munkatársai (1989), Biochem. Biophys. Rés. Commun., 158,195-202; és Khoog és munkatársai (1989), FEBS Letters, 253, 199-202 szakirodalmi helyen leírt kísérletéhez.
Az endotelinek (ET-k) számos potenciális hatást gyakorolnak különböző sejtekre, és hatásukat úgy fejtik ki, hogy a sejtmembránokon jelen lévő specifikus receptorok között idéznek elő kölcsönhatást. A találmány szerint leírt vegyületek a receptoroknál ET antagonistaként hatnak. Az ET antagonisták azonosítása és in vitro hatékonyságának meghatározása céljából az alábbi három ligandum receptor kísérletet végeztünk.
Receptormegkötési kísérlet tehénaorta membránkészítmény alkalmazásával
Mellkasi aortákat kaptunk frissen levágott boijakból, és a laboratóriumba vittük nedves jégen. Az adventitiákat eltávolítottuk, és az aortát hosszanti irányban felnyitottuk. A szövet üreges felületét kötőgézszeiű anyaggal lekapartuk a belhámréteg eltávolítására. A szövetet húsdarálóval megőröltük, és jéghideg, 0,25 mól szacharóz, 5 mmol trisz-HCl elegyben szuszpendáltuk, amelynek értéke pH 7,4, és amely 0,5 mg/ml leupeptint és 7 mg/ml pepsztatin A-t tartalmaz. A szövetet kétszer homogenizáltuk, majd 10 percig centrifugáltuk 750 x g mellett 4 °C hőmérsékleten. A felülúszót ezen a kötőgézszerű textílián keresztül leszűrtük, és ismét centrifugáltuk 30 percig, 4 °C hőmérsékleten 48000xg mellett. Az így kapott pelletet újra szuszpendáltuk a fent leírt és proteáz inhibitorokat is tartalmazó pufferoldatban, és az alikvotokat gyorsan szárítottuk és -70 °C hőmérsékleten felhasználásig tároltuk. A membránokat 50 mmol KPi-be, 5 mmol EDTA-ba hígítottuk, amelynek pH-értéke 7,5, és amely 0,01% humán szérum albumint tartalmaz. A kísérleteket háromszor végeztük el, a tesztvegyületeket és 100 pM [125I]-endotelin-l-et (2000-2200 Ci/mmol, New England Nuclear vagy Amersham) egy csőbe helyeztük, amely ezt a puffért tartalmazza, és végül a fent leírt módon előállított membránokat adtuk hozzá. A mintákat 60 percig inkubáltuk 37 °C hőmérsékleten. Az inkubálás végén a mintákat leszűrtük, egy 2% BSA-t vízben tartalmazó eleggyel előre nedvesített üvegszál szűrőbetéten keresztül és 150 mmol nátrium-kloriddal, 0,1% BSA-val mostuk. A szűrőket l25I radioaktivitásra gamma-számlálóban megvizsgáltuk. A [l25I]-endotelin-l nem kiszorítható kötődését 100 nM nem jelzett endotelin-1 jelenlétében mértük [Endotelin-1 (ET-1), melyet Peptides International (Louisville, KY)-ból szereztük be. A l25I-ET-l-t (2000 Ci/mmol) Amersham (Arlington Heights, IL)-től szereztük be]. A fajlagos kötés az ossz kötés mínusz a nem kiszorítható kötés. Az IC^ gátlókoncentráció az a koncentráció, amely az ossz fajlagosan kötött [l25I]-endotelin-1 -t 50%-ban szorítja ki, és ez az ilyen vegyületek ET antangonista hatékonyságának mértéke.
Receptorkötődési kísérlet patkány hippokampális membránkészítmény alkalmazásával A patkányhippokampuszokat frissen levágott hímnemű Sprague Dawley patkányokból kaptuk, és jéghideg,
0,25 mól szacharózba, 5 mmol trisz-HCl-be (pH 7,4) helyeztük, amelyek 0,5 mg/ml leupeptint és 7 mg/ml pepsztatin A-t tartalmaznak. A hippokampuszokat lemértük, Dounce-homogenizálóba helyeztük 25 térfogat (nedves tömeg/térfogat) jéghideg szacharóz pufferrel együtt proteáz inhibitorok jelenlétében. A hippokampuszokat Dounce-féle (üveg-üveg) homogenizálóba (A típusú kézi mozsártörő) homogenizáltuk jégben. A szövet-homogenizátumot 750 χ g-nél centrifugáltuk 10 percig 4 °C-on, majd a felülúszót nedvesített kötőgéz típusú anyagon keresztül leszűrtük, és ismét centrifugáltuk 4 °C-on 30 perc alatt 48 000 χ g mellett. A pelleteket szacharóz pufferben proteáz inhibitorokkal újra szuszpendáltuk. A készítmény alikvotjait gyorsan lefagyasztottuk, és felhasználásig -70 °C-on tároltuk. A membránokat 50 mmol KPi-be, 5 mmol EDTA-ba (pH 7,5) hígítottuk, amely 0,001% humán szérum albumint tartalmaz. A kísérleteket háromszor ismételtük. A tesztvegyületeket és a New England Nuclear vagy Amershamből kapott 25 pM [125I]-endotelin-l-et (2000-2200 Ci/mmol) a puffért tartalmazó csőbe helyeztük, és a fent leírt membránokat adtuk hozzá végül. A mintákat 60 percig inkubáltuk 37 °C-on, és az inkubálás végén a mintákat leszűrtük 2% BSA-t tartalmazó, vízzel előre nedvesített üvegszál szűrőbetéten keresztül, és 150 mmol nátriumkloriddal és 0,1% BSA-val mostuk. A szűrőket megvizsgáltuk 125I radioaktivitásra egy gamma-számlálóban, és a nem kiszorítható [125I]-endotelin-l-kötődést 100 nM nem jelzett endotelin-1 [Endotelin-1 (ET-1)] jelenlétében mértük, amelyet a Peptides Intemationalből szereztünk be (Louisville, KY). 125I-ET-1 -et (2000 Ci/mmol) Amershamből szereztük be (Arlington Heights, IL), és a fajlagos kötődés az összkötődés mínusz a nem kiszorítható kötődés. Az IC50 gátlókoncentráció, amely az ossz fajlagosan kötött [125I]-endotelin-l 50%-os kiszorítását adja, a mértéke az ilyen vegyületek endotelin antagonista hatásának.
Receptorkötödési kísérlet klónozott humán ET receptorok alkalmazásával kínai hörcsög petefészeksejtekben kifejezve
Mindkét endotelin receptor altípust klónoztuk egy humán cDNS könyvtárból, és egyénileg fejeztük ki kínai hörcsög petefészeksejtekben. A sejteket 126 mmol nátrium-klorid, 5 mmol kálium-klorid, 2 mmol EDTA, 1 mmol NaH2PO4, 15 mmol glükóz, 10 mmol trisz/hepesz hozzáadásával (pH 7,4) gyűjtöttük össze. A sejteket 250 χ g-nél 5 percig centrifugáltuk, a felülúszót lefúvattuk, és a sejteket 50 mmol KPi-ben, 5 mmol EDTA-ban, pH 7,5 értéken újra szuszpendáltuk, 0,01% humán szérum albumintartalom mellett. A kísérleteket háromszor megismételtük. A tesztvegyületeket és a New England Nuclear vagy Amershamből kapott 25-100 pM [125I]endotelin-l-t (2000-2200 Ci/mmol), 0,01% humán szérum albumint tartalmazó 50 mmol KPi, 5 mmol EDTA pH 7,5 tartalmú csőbe helyeztük. Végül hozzáadtuk a fent előállított sejteket. A mintákat 60 percig 37 °C-on inkubáltuk. Az inkubálás végén a mintákat 2% BSA-tartalmú vízzel, előre nedvesített üvegszál szűrőbetétekre szűrtük, és 150 mmol nátrium-kloriddal és 0,1% BSA-val mostuk.
HU 217 028 Β
A szűrőket gamma-számlálóban vizsgáltuk I25I radioaktivitásra. A [125I]-endotelin-l nem kiszorítható kötődését 100 nM nem jelzett endotelin-1 [Endotelin-1 (ET— 1)] jelenlétében mértük, melyet Peptides International (Louisville, KY)-ban szereztünk be. A l25I-ET-l-et (2000 Ci/mol) Amershamből szereztük be (Arlington Heights, IL). A fajlagos kötődés az összkötődés mínusz a nem kiszorítható kötődés. Az IC50 gátlókoncentráció, amely 50%-ban szorítja ki az ossz fajlagosan kötött [125I]-endotelin-l-et, az ilyen vegyületek endotelin antagonista hatékonyságának mértéke.
A kötődési kísérleteket, melyeket fent leírtunk, használjuk a találmány szerinti vegyületek és az endotelin receptorok közötti kölcsönhatás potenciáljának kiértékeléséhez. Annak meghatározására, hogy a vegyületek endotelin antagonisták-e, olyan kísérleteket végeztünk, amelyek mérik a vegyületek azon képességét, hogy gátolják-e az endotelin által stimulált foszfatidil inozit hidrolízist. A patkány méhe túlnyomórészt tartalmazza az egyik ismert endotelin receptor altípust (ETA).
Patkányméhszeleteket alkalmazó foszfatidil inozit h idrol íziskísérletek
Dietil-sztilbesztrollal kezelt nőstény Sprague Dawley patkányokat leöltünk, és méhüket összegyűjtöttük, a zsírt és a kötőszövetet kivágtuk és felaprítottuk. Az aprított szövetet hozzáadtuk oxigénezett (95% oxigén, 5% széndioxid) 127 mmol nátrium-kloridhoz, 25 mmol nátrium-hidrogén-karbonáthoz, 10 mmol glükózhoz, 2,5 mmol kalcium-kloridhoz, 1,2 mmol kálium-dihidrogén-foszfáthoz, 1,2 mmol magnézium-szulfáthoz és 1,8 mmol kalcium-kloridhoz. A felaprított szövethez 1,2 mmol myo-[3H]-inozitot (Amersham) adtunk. Az aprított részt 90 percig 37 °C-on inkubáltuk állandó oxigénezés mellett. Az inkubálás után a megtöltött szövet aprított részt ötször mostuk ugyanazzal az oxigénezett pufferrel, hogy a radiojelzett inozit feleslegét eltávolítsuk. Az aprított szövetet a fenti pufferben, amely 10 mól lítiumkloridot tartalmaz, újra szuszpendáltuk, csövekbe szétosztottuk és 3 nM endotelin- 1-et adtunk hozzá a kísérlet megkezdéséhez a tesztvegyülettel együtt és anélkül. A kísérleteket négyszer végeztük el. A mintákat 37 °C-on inkubáltuk, miközben oxigént fújtunk 30 percig egy leszívatható vízfürdőbe. A reakciót triklór-ecetsav hozzáadásával állítottuk meg 6%-os koncentrációnál. A mintákat 10 percig ultrahanggal kezeltük, 20 percig centrifugáltuk, majd vízzel telített etil-éterrel extraháltuk a triklór-ecetsavat. Minden minta egy alikvotját 50 mmol trisz-HCl hozzáadásával pH 7,4-re semlegesítettük és hígítottuk. Az oldat 100 1-es alikvotját β-számlálóval vizsgáltuk radioaktivitásra. A hígított, semlegesített mintát Dowex 1x8 formiátoszlopra vittük, vízzel mostuk, majd 60 mmol ammónium-formiáttal és 5 mmol nátriumtetraboráttal mostuk. A mintákat 200 mmol ammóniumformiáttal és 5 mmol nátrium-tetraboráttal eluáltuk. Az egyes eluált minták radioaktivitását β-számlálón mértük. A radioaktivitás normalizálása úgy történik, hogy az oszlop utáni minta radioaktivitását elosztjuk az oszlop előtti minta radioaktivitásával. A 100%-osan stimulált kontrollértékek azok az értékek, amelyek endotelin jelenlétében mutatkoznak mínusz az endotelin távollétében mutatott értékek (alapérték). A tesztminta-értékek az endotelin és tesztminta jelenlétében mutatott értékek mínusz az alapérték. Az IC50 gátlókoncentráció a tesztvegyület azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy a mintának a kontrollérték 50%-os hatását adja.
A szarafotoxin S6c az endotelin család tagja, amely előnyösen kötődik az egyik ismert endotelin receptor altípushoz (ETb).
Foszfatidil inozit hidrolíziskísérletpatkánytüdőszeletek alkalmazásával
Hímnemű Sprague Dawley patkányokat leöltünk, és tüdejüket elkülönítettük, a zsírt és a kötőszövetet kivágtuk és felaprítottuk. Az aprított szövetet hozzáadjuk 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó 127 mmol nátrium-kloridhoz, 25 mmol nátrium-hidrogén-karbonáthoz, 10 mmol glükózhoz, 2,5 mmol kálium-kloridhoz, 1,2 mmol kálium-dihidrogén-foszfáthoz, 1,2 mmol magnézium-szulfáthoz és 1,8 mmol kalcium-kloridhoz. Az aprított szövethez hozzáadunk 1,2 μτηοΐ myo-[3H]inozitot. Az aprított anyagot 60 percig 37 °C-on állandó oxigénezés alatt inkubáljuk. Inkubálás után a megtöltött aprított szövetet ötször mossuk ugyanazzal az oxigénezett pufferrel, hogy a radiojelzett inozit feleslegét eltávolítsuk. Az aprított szövetet a fenti pufferben, amely 10 mmol lítium-kloridot tartalmaz, újra szuszpendáljuk, csövekbe szétosztjuk, és a kísérlet megkezdéséhez 3 nM sarafotoxin S6c-t adunk a tesztvegyülettel és anélkül. A kísérleteket négyszeres ismétlésben végeztük, a mintákat 37 °C-on inkubáltuk, miközben 30 percig elszívóval ellátott vízfürdőn oxigént engedünk keresztül. A reakciót 0,5 ml 18%-os triklór-ecetsav hozzáadásával állítottuk le 6%-os koncentrációnál. A mintákat 10 percig ultrahanggal, 20 percig centrifugával kezeltük, majd a triklór-ecetsavat vízzel telített etil-éterrel extraháltuk. Az egyes minták alikvotját 50 mmol trisz-HCl hozzáadásával semlegesítettük és hígítottuk pH 7,4-re. Az oldat 100 ml-es alikvotját megvizsgáltuk béta-számlálón radioaktivitásra, és a híg semlegesített mintát Dowex 1x8 formiátoszlopokra vittük, vízzel, majd 60 mmol ammónium-formiáttal, 5 mmol nátrium-tetraboráttal mostuk. A mintákat 200 mmol ammónium-formiáttal, 5 mmol nátrium-tetraboráttal eluáltuk, és az egyes eluált minták radioaktivitását β-számlálóval mértük. A radioaktivitás normalizálása úgy történik, hogy az oszlop utáni minta radioaktivitását elosztottuk az oszlop előtti minta radioaktivitásával. A kontroll 100%-ig stimulált értékek a szarafotoxin jelenlétében mutatott értékek, mínusz a szarafotoxin távollétében mutatott értékek (alapérték). A tesztminta-értékek a szarafotoxin jelenlétében mutatott és a tesztvegyület jelenlétében mutatott értékek mínusz az alapérték. Az IC50 gátlókoncentráció a tesztvegyület azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy a minta aktivitása a kontroll 50%-át elélje.
Foszfatidil inozit hidrolíziskísérlet klónozott humán endotelin receptorok alkalmazásával, melyeket kínai hörcsög petefészeksejtekben fejezünk ki Mindkét receptor altípusú endotelin receptorokat egy humán cDNS könyvtárból klónozunk, és egyénileg kifejezzük ezeket kínai hörcsög petefészeksejtekben. A sejteket éjszakán át töltjük fel 1,2 pmol myo-[3H]14
HU 217 028 Β inozit táptalajba történő hozzáadásával. A sejtek összegyűjtése 126 mmol nátrium-klorid, 5 mmol káliumklorid, 2 mmol EDTA, 1 mmol nátrium-dihidrogénfoszfát, 15 mmol glükóz és 10 mmol trisz/HEPES hozzáadásával történik, pH 7,4. A sejteket ötször mossuk 250 x g 5 percig tartó centrifúgálásával, hogy a radiojelzett inozitfelesleget eltávolítsuk. A felülúszót leszívatjuk, és ugyanabban az oxigénezett (95% oxigén, 5% szén-dioxid) pufferben, amely 10 mmol lítium-kloridot tartalmaz, újra szuszpendáljuk, csövekbe töltjük és 0,3 nM endotelin-l-et adunk hozzá a tesztvegyülettel együtt anélkül, hogy a kísérletet megindítsuk. A kísérleteket négyszeri ismétlésben végezzük. A mintákat 37 °C-on inkubáljuk, miközben 30 percig oxigént fújunk az elszívatott vízfürdőbe. A reakció leállítása 0,5 ml 18%-os triklór-ecetsav hozzáadásánál történik 6%-os koncentrációnál. A mintákat 10 percig ultrahanggal, 20 percig centrifúgával kezeljük, majd a triklór-ecetsavat vízzel telített etil-éterrel extraháljuk. Az egyes minták alikvotját 50 mmol trisz-HCl-dal pH 7,4re semlegesítjük és hígítjuk. Az oldat egy 100 ml-es alikvotját β-számlálóban vizsgáljuk radioaktivitásra. A hígított, semlegesített mintát Dowex 1 χ 8 formiátoszlopokra visszük fel, vízzel, majd 60 mmol ammónium-formiáttal és 5 mmol nátrium-tetraboráttal mossuk. A mintákat 200 mmol ammónium-formiáttal és 5 mmol nátrium-tetraboráttal eluáljuk. Az egyes eluált minták radioaktivitását béta-számlálón méijük. A radioaktivitás normalizálása úgy történik, hogy az oszlop utáni minta radioaktivitását osztjuk az oszlop előtti minta radioaktivitásával. A kontroll 100%-osan stimulált értékek az endotelin jelenlétében mutatott értékek mínusz az endotelin távollétében mutatott értékek (alapérték). A tesztminta-értékek az endotelin és tesztvegyület jelenlétében mutatott értékek mínusz az alapérték. Az IC50 gátlókoncentráció a tesztvegyület azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy a minta aktivitása a kontrollérték 50%-át érje el.
A fent leírt módszer alkalmazásával kiértékeltük a találmány szerinti vegyületeket, és azt találtuk, hogy IC50-értékük legalább 50 μητοΐ-nál kisebb, és ez bizonyítja a találmány szerinti vegyületek hatékony endotelin antagonista alkalmazhatóságát.
Endotelin-1 antagonista, N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-ct.-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxij-fenil-acetamid-dikáliumsö (58. példa) intravénás hatása anesztetizált hímnemű kutya diasztolés és ureterális nyomásának endotelin-1 által előidézett változására
Módszer annak meghatározására, hogy egy ET—1 szelektív antagonista gátolhatja-e az ET-1 által közvetített prosztata ureterális összehúzódásokat egy keverék kutya modellen
Külön napokon két éheztetett 11 és 12,4 kg súlyú, hímnemű keverék kutyát (HRP, Inc.) nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítettünk (Steris Laboratories, Inc.) 35 mg/kg dózissal, intravénásán, majd 4 mg/kg/óra intravénás infúzióval. Egy peremes endotracheális csövet helyeztünk beléjük, és az egyes állatok levegőztetését szobalevegővel biztosítottuk. Egy pozitív kiszorító nagy állatventilátort használunk (Harvard készülék), 18 lélegzés/perc és 18 ml/testsúlykg átlagos térfogat mellett. A test hőmérsékletét egy fűtőbetét és fűtőlámpa segítségével tartottuk fent, hőmérséklet-szabályzó és nyelőcsőszonda alkalmazásával. A femorális artériákon keresztül artériánként egy, összesen két PE 260 katétert helyeztünk el az aortában, endotelin vagy fenilefrin adagolására és azért, hogy a vérnyomást és a szívfrekvenciát közvetlenül folyamatosan nyomon követhessük egy Statham-féle vémyomástranszduktor (Spectramed) és egy komputerrendszer segítségével (Modular Instruments, Inc.). Két másik katétert (PE 260) helyeztünk el a véna cavába a femorális vénákon keresztül, vénánként egy katétert alkalmazva, pentobarbital és az 58. példa szerinti N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-fenilacetamid-dikáliumsó adagolásához. Egy szeméremív feletti bevágást végeztünk körülbelül 1,25 cm-re a penis oldalán a húgyvezeték, a húgyhólyag, a prosztata és a húgycső feltárására. A hólyag csúcsát behúzzuk, hogy a húgyvezetékek kivágását megkönnyítsük. A húgyvezetékeket PE 90-nel kanülezzük és a hólyaghoz kötjük. Köldökzsinórt vezetünk a hólyag nyakánál a húgycső alatt és egy másik darab zsinórt helyezünk el körülbelül 1 -2 cm-re a prosztatától. A hólyag csúcsát bemetsszük és a húgycsőhöz Micro-tip® katéter transzduktort vezetünk (Millar Instruments, Intracelluláris). A hólyag nyakát elkötjük a köldökzsinórral a transzduktor tartására. A hólyagbemetszést 3-0 selyemmel (erszényösszehúzó zsinór) varrattal bevarrtuk, és a transzduktort visszavontuk mindaddig, amíg a prosztata húgyvezetékben el volt helyezve. A Micro-tip® katéter helyzetét úgy ellenőriztük, hogy enyhén megnyomtuk a prosztatát, és jegyeztük az urethrális nyomás nagy változását, mielőtt a disztális húgycsövet elkötöttük volna.
Kísérleti jegyzőkönyv pg/kg intraarteriális fenilefrin adagolása után feljegyeztük a diasztolés vérnyomásra (DBP) és az intraurethrális nyomásra gyakorolt nyomóhatást (IUP). Amikor a vérnyomás visszatér az alapvémyomásra, endotelin-1-t (ET-1) adagolunk 1 nmol/kg dózisban intraarteriálisan. A DBP és az IUP változásait 1 óra hoszszat követjük nyomon, és ET-1 szelektív endotelin antagonistát, például az 58. példa szerinti N-(4-izopropilbenzolszulfonil)-ct-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4(metilén-dioxi)-fenil-acetamid-dikáliumsót adagolunk intravénásán 30 mg/kg dózisban. Tíz-tizenöt perccel később, amikor a vérnyomás stabilizálódik, ismét adagolunk ET-l-t, és jegyezzük az ET-1 által előidézett hatásfok gátlását. A PE-t a kísérlet végén adagoljuk, hogy meggyőződjünk az ET-1 blokád specifikus voltáról. A kutyákat pentobarbitál túladagolással, majd telített kálium-kloriddal eutanáziának vetjük alá.
A fenti kísérletben használt gyógyszerek a következők:
1. fenilefrin, HC1 (PE) (Sigma Chemical Co.), adagolása: 0,05 ml/kg térfogatban történik;
2. endotelin-1 (ET-1) (ember, sertés, kutya, patkány, egér, szarvasmarha) (Peninsula Laboratories Inc.), adagolás: 0,05 ml/kg térfogatban történik;
HU 217 028 Β
3. ET-1 szelektív antagonista, például az 58. példa szerinti N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetamid-dikáliumsó, adagolás: 0,3 ml/kg térfogatban.
Valamennyi gyógyszert izotóniás sóoldatban oldunk.
Eredmények
Az ET-1 egy kezdeti depresszorhatást, majd egy hosszabb presszorhatást vált ki. Egy kutyán a presszorhatás kétfázisú, a DBP csökkenése mindkét kutyán átlagosan 13 Hgmm, míg a csúcs presszorhatás átlagosan 26 Hgmm. Az átlag ET-1 által előidézett növekedés az IUP-ban 15 Hgmm. Az N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetamid-dikáliumsó (58. példa) adagolása után 10-14 perccel a kutyákat ismét ET- 1-gyel kezeljük, és a DBP-re gyakorolt depresszor- és preszszorhatás gátlása 69, illetve 76%-os. Az IUP preszszorhatásában a gátlás 93%-os (1. táblázat). Intraarteriális PE által előidézett DBP- és IUP-növekedések nem változnak lényegesen az 58. példa szerinti N-(4izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-feni 1-acetamid-dikáliumsó adagolása után a vizsgált kutyán. A DBP és az IUP növekedésének gátlása 35% és 13%-os volt (2. táblázat).
1. táblázat
ET-1 antagonista, azaz 58. példa szerinti
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi2-n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetamiddikáliumsó hatása az ET- 1-gyel előidézett DBP- és
IUP-változásokra anesztetizált hímnemű kutyákon (n=2)
Kutya DBP változása (Hgmm) IUP változása (Hgmm)
Depresszor Presszor Presszor
ET-1 (i.a.)
HG FMJC -10 19 18
HG FMHK -15 33 11
Átlag -13 26 15
SEM 3 7 4
ET-1 + 58. példa
HG FMJC -3 8 1
HG FMHK -5 2 1
Átlag -4 5 1
SEM 1 3 0
Gátlás%
HG FMJC 70 58 94
HG FMHK 67 94 91
Átlag 69 76 93
SEM 2 18 2
2. táblázat
Az 58. példa szerinti N-(4-izopropilbenzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4(metilén-dioxi)-fenil-acetamid-dikáliumsó ET-1 antagonista hatása PE-vel előidézett DBP- és IUP-változásokra anesztetizált hímnemű kutyán #HG FMJC
Kezelés DBP-növekedcs (Hgmm) IUP-növekedés (Hgmm)
Fenilefrin 17 31
Fenilefrin + 58. példa 11 27
Kontrollgátlás% 35 13
Következtetés
Az ET-1 a prosztata húgycső összehúzódását idézi elő, valamint komplex hemodinamikus reakciót vált ki, amely egy kezdeti depresszor-, majd ezt követően preszszorreakciót eredményez anesztetizált kutyákon. Az ET-1 hemodinamikus és prosztata urethrális reakcióit specifikusan gátolja az N-(4-izopropil-benzolszulfonil)a-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetamid-dikáliumsó. Az N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetamid-dikáliumsó hatékonysága az ET-1 prosztata urethrális presszorhatásának gátlásában azt jelzi, hogy az ET-1 szelektív antagonista hasznos a jóindulatú prosztata hiperpláziában vizelet eldugulásának kezelésében.
In situ patkányprosztata
300-400 g súlyú, hímnemű Sprague Dawley patkányokat (Taconic Farms) 1,75 g/kg uretánnal anesztetizálunk intraperitoneálisan, egy tracheális kanült vezetünk be, és kanülezzük a femorális artériát. A külső testhőmérsékletet 37±0,5 °C-on tartjuk. A prosztata és a hólyag feltárására egy 4-5 cm-es középvonalú alhasi bevágást végzünk. A prosztatát elválasztjuk a hólyagtól és a környező toktól egy fogóval végzett tompa kivágással. A sebészeti selyem hosszát enyhén biztosítjuk a prosztatalebenyek elülső hegye körül. Egy második sebészeti selymet kapcsolunk egy atraumás tűhöz, és ezt a prosztata alapján visszük keresztül, illetve ahhoz kötjük 10-12 mm-rel az első kötés után. A hátsó kötést hozzákötjük egy rögzítési helyhez, míg az elülső kötést összekapcsoljuk egy Grass FT03 transzduktorral (Grass Instruments, Quincy, MA), és 1 g nyomáson tartjuk. A transzduktorból jött jeleket felerősítjük és egy poligráfon jegyezzük (Hewlett-Packard 8805B erősítők és 7758 A felvevő, Palo Alto, CA). 15 perc egyensúlyozás után a patkányoknak előkezelési gyógyszerként 1 mg/kg atropint és 1 mg/kg (+) propranololt adagolunk 10 percig, intraarteriális kanülön keresztül (IA). 30 perccel később ET-l-t fecskendezünk 0,3 nmol/kg dózisban intraarteriálisan, összesen háromszor, egyenként 30 percig. A harmadik ET-1 injekció előtt 5 perccel endotelin antagonistával vagy anélkül intraarteriálisan egy közeget fecskendezünk be. A prosztata reakcióját az ET-l-re úgy fejezzük ki mennyiségileg, hogy mérjük az alap tenziótól való eltérést a reakció csúcsáig,
HU 217 028 Β a harmadik ET-1 injekció után 5 percig. Az in situ patkány prosztata protokollt arra használjuk, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek antagonista hatását és potenciálját, amellyel blokkolják az ET-1 közvetlen összehúzó hatását in vivő patkány prosztatán. Ebben a jegyzőkönyvben az N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetamid-dikáliumsó mutat specifikus ET -1 gátló hatást, amellyel a prosztatát összehúzza, és ezért hasznos a jóindulatú prosztata hiperplázia húgyvezeték elzáródásának kezelésében.
Ennek megfelelően a találmány szerinti új vegyületek hasznosak a gyógyászatban asztma, magas vérnyomás, veseelégtelenség, különösen posztiscaemiás veseelégtelenség, ciklosporin nefrotoxicitás, érgörcs, agyi és szív iscaemia, miokardiális infarktus vagy endotelinnel kapcsolatos vagy azáltal okozott endotoxin sokk kezelésében, azzal a megkötéssel, hogy az ilyen pacienseknek gyógyászatilag hatékony mennyiségben adagoljuk az új vegyületeket.
A magas vérnyomás kezelésében és a fent említett klinikai állapotok kezelésében a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók készítmények formájában, például tabletta, kapszula, orális adagolásra szolgáló elixír, rektális adagolásra alkalmas kúpok vagy parenterális vagy intramuszkuláris adagolásra megfelelő steril oldatok vagy szuszpenziók stb. formájában. A találmány szerinti vegyületeket a humán és állati pacienseknek olyan dózisban adagoljuk, ami optimális gyógyhatást eredményez. Bár a dózis paciensről paciensre változhat a betegség természetétől és súlyosságától függően, továbbá a paciens súlyától függően és a páciens diétájától függően, továbbá az egyidejű gyógyszerezés és más tényezők függvényében, a szakember számára nyilvánvaló, hogy a dózisintervallum általában 0,5 mg-1 g/páciens/nap, melyet egyszeri vagy többszöri dózisban lehet adagolni. A dózis előnyösen 0,5-500 mg/páciens/nap, még előnyösebben 0,5-200 mg/páciens/nap.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk A2adrenozin receptor agonistákkal, α-adrenerg antagonistákkal, angiotenzin II antagonistákkal, angiotenzinátalakító enzim inhibitorokkal, β-adrenerg antagonistákkal, atriopeptidáz inhibitorokkal (egyedül vagy ANP-vel), kalciumcsatoma blokkolókkal, diuretikumokkal, káliumcsatoma agonistákkal, renin inhibitorokkal, szerotonin antagonistákkal, szimpatolitikus szerekkel és más, magas vérnyomás elleni szerekkel kombinálva. így például a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk olyan vegyületekkel, mint A-69792, FK 906, FK 744, UK—73900, CSG 22492C, továbbá amiloriddal, atenolollal, atriopeptinnel, bendroflumetiaziddal, klorotalidonnal, clorotiaziddal, clonidinnel, cromakalinnal, criptenamin-acetátokkal és criptenamin-tannátokkal, deszerpidinnel, diazoxiddal, doxazosinnal, guanabenzzel, guanetidinnel, guanetidin-szulfáttal, hidralazin-hidrokloriddal, hidroklór-tiaziddal, isradipinnel, ketanszerinnel, losartannal, metolazonnal, metoprolollal, metoprololtartaráttal, metiklotiaziddal, metildopaval, metildopáthidrokloriddal, minoxidillel, nadolollal, pargilin-hidrokloriddal, pinacidillel, pindolollal, politiaziddal, prazosinnal, propanolollal, rauwolfia serpentina-val, rescinnaminnal, reserpinnel, nátrium-nitroprussiddal, spironolaktonnal, terazosinnal, timolol-maláttal, triklór-metiaziddal, trimetofán-kamziláttal, verapamillal, benztiaziddal, kinetazonnal, tikrinafannal, triamterennel, acetazolamiddal, aminofillinnel, ciklotiaziddal, etakrinsawal, furoszemiddel, meretoxillin prokainnal, nátrium-etakrináttal, kaptoprillal, delaprillal, hidrokloriddal, enalaprillal, enalapriláttal, foskinopril-nátriummal, lisinoprillal, pentoprillal, kinaprillal, kinapril-hidrokloriddal, ramaprillel, teprotiddel, zofenoprillel, zofenopril-kalciummal diflusinallal, diltiazemmel, felodipinnel, nikardipinnel, nifedipinnel, niludipinnel, nimodipinnel, nisoldipinnel, nitrendipinnel, valamint ezek elegyével és kombinációival. A tolulásos szívelégtelenség kezelésében a kombinációk a találmány szerinti vegyületeken kívül tartalmazhatnak még szívstimuláló szert, például dobutamint és xamoterolt vagy foszfodiészteráz inhibitorokat, például amrinont és milrinont.
Ezen kombinációk egyenkénti napi dózisa a minimális ajánlott klinikai dózis ’/5-étől a maximális ajánlott dózisig változhat, ahol az egységeket külön adjuk meg. Az ilyen kombinációk illusztrálása szempontjából a találmány szerinti endotelin antagonisták egyike, amely adott napi dózishatáron belül hat klinikailag, hatékonyan kombinálható a napi dózisintervallumnál alacsonyabb szinten az alábbi vegyületekkel, zárójelben a napi dózisintervallum: hidroklór-tiazid (6-100 mg), klorotiazid (125-500 mg), furoszemid (5-80 mg), etakrinsav (5-200 mg), amilorid (5-20 mg), diltiazem (30-540 mg), felodipin (1 -20 mg), nifedipin (5-120 mg), nitrendipin (5-60 mg), timolol-maleát (1-20 mg), propanolol (10-480 mg) és metildopa (125-2000 mg). Ezenkívül hatékonyak a hármas gyógyszerkombinációk, például 6-100 mg hidroklór-tiazid plusz 5-20 mg amilorid plusz találmány szerinti endotelin antagonisták vagy 6-100 mg hidroklór-tiazid plusz 1-20 mg timolol-maleát plusz találmány szerinti endotelin antagonisták vagy 6-100 mg hidroklór-tiazid plusz 5-60 mg nifedipin plusz találmány szerinti endotelin antagonisták hatékony kombinációként hatnak a magas vérnyomásos betegek vérnyomására. Természetesen ezeket a dózishatárokat egységbázison ki lehet igazítani szükség szerint, hogy megoszthassuk a napi dózist, és a dózis változhat a betegség természete és súlyossága, a beteg súlya, speciális diétája és más tényezők függvényében.
A találmány kiterjed gyógyszerkészítményekre is asztma, magas vérnyomás, veseelégtelenség, különösen posztiscaemiás veseelégtelenség, ciklosporin nefrotoxicitás, érgörcs, agyi és szív iscaemia, jóindulatú prosztata hiperplázia, miokardiális infarktus vagy endotelin által okozott vagy azzal kapcsolatos endotoxin sokk kezelésére, amely az új vegyületet hatékony mennyiségben tartalmazza a gyógyászatilag elfogadható hordozóval.
0,5 mg - 1 g I általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója lehet kombinálva fiziológiailag elfogadható hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, konzerválóanyaggal, stabilizálóanyaggal, ízesítőanyaggal egy gyógyászatilag elfogadható egységdózis
HU 217 028 Β formában. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist érjünk el a megadott tartományon belül.
A tablettákhoz, kapszulákhoz stb. használható segédanyagok lehetnek kötőanyag, például gumiarábikum, tragantmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin, segédanyag, például mikrokristályos cellulóz, szétesést elősegítő szer, például kukoricakeményítő, előgélesitett keményítő, alginsav, csúszást elősegítő szer, például magnézium-sztearát, édesítőszer, például szacharóz, laktóz vagy szacharin, ízesítőszer, például fodormenta, cseresznye vagy gaulterinolaj. Ha a dózisegység forma kapszula, akkor tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül folyékony hordozót, például zsírolajat. Különböző más anyagok is jelen lehetnek, mint bevonóanyag, vagy melyek másképp módosítják a dózisegység fizikai formáját. így például a tabletták be lehetnek vonva sellakkal, cukorral vagy mind a kettővel, szirup vagy elixír tartalmazhatja a hatóanyagot, szacharózt mint édesítőszert, metil- és propil-parabént mint konzerválószert, festéket és ízesítőszert mint cseresznye- vagy narancsízt.
A steril injekciós készítményeket az ismert gyógyászati praxis szerint szerelhetjük ki úgy, hogy a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy oldószerben, például injekciós vízben, természetes előfordulású növényi olajban, mint szezámolajban, kókuszdióolajban, mogyoróolajban, gyapotolajban stb., vagy egy szintetikus zsírközegben, mint amilyen az etil-oleát stb. Szükség esetén alkalmazhatunk puffért, konzerválószert és antioxidánst.
Az alábbi példák az I általános képletű vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását illusztrálják.
1. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-fenilecetsavak A lépés:
2-bróm-2-fenil-alkil-acetátok előállítása
A módszer:
Szubsztituált fenil-ecetsavat megfelelő metil-észterré alakítunk úgy, hogy a savat metanolban, katalitikus mennyiségű koncentrált kénsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az így kapott észtert ezután szén-tetrakloridban melegítjük visszafolyató hűtő alatt, 1,1 ekvivalens N-bróm-szukcinimiddel és 0,05-0,1 ekvivalens AIBN-nel. A reakció befejezése után a kapott terméket gyorskromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot tartalmazó hexánt használva kapjuk a kívánt alkil-bromidot.
B módszer:
Egy aril-aldehidet egész éjjel reagáltatunk trimetilszilil-cianiddal, katalitikus mennyiségű kálium-cianid és 18-korona-6 jelenlétében metilén-kloridban. A reakcióelegyet vízzel befagyasztjuk és diklór-metán és etilacetát, valamint éter 1:2:2 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a kapott trimetil-szilil-cianohidrint hidrolizálva a megfelelő hidroxisavat kapjuk. Sósavgázzal kezeljük metanolban vagy etanolban 0 °C hőmérsékleten fél óra hosszat, majd egész éjjel szobahőmérsékleten, és így a nyers 2-hidroxi-észtert kapjuk. Az észtert ezután trifenil-foszfinnal és szén-tetrabromiddal kezeljük metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten egész éjjel, majd a metilén-kloridot eltávolítjuk, és a nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. A kívánt 2-bróm-fenil-acetátot kapjuk.
B lépés :
Fenol alkilezése
A WO 91/11999 közzétételi számú szabadalmi bejelentésben leírt 2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenolt 2bróm-2-aril-észterrel alkilezzük dimetil-formamidban, cézium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy nátriumhidrid alkalmazásával. Az alkilezett terméket gyorskromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva a kívánt szubsztituált 2fenoxi-2-fenil-ecetsav-észtereket kapjuk.
C lépés:
Eszterhidrolizis általános leírása
A C lépés termékét metanolban vagy etanolban oldjuk, és vizes nátrium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, 1 n sósavval pH 7-re semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, a megfelelő karbonsavat kapjuk.
Az alábbi fenoxi-fenil-ecetsav-származékokat az 1. példában körvonalazott általános eljárással állítjuk elő.
2. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3-metil-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,15-6,95 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 4,92 (széles s, 1H), 4,5 (s, 2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 1,5-1,35 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 2H), 0,7 (t, 6H)
3. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(4fenoxi-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,42 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,33 (dd, 2H, J=7,4 Hz, 8,5), 7,09 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,96-6,95 (m, 4H), 6,91 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,85 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J=8,0 Hz), 1,56 (sx, 2H, J=7,l Hz), 1,42 (sx, 2H, J=7,l Hz), 0,85 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e=435 (M + l).
4. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(4fenil-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,62-7,60 (m, 4H), 7,51 (széles, 2H), 7,44 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,4 Hz), 6,99 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 2,40 (széles, 4H), 1,53 (széles, 2H), 1,42 (széles, 2H), 0,82 (t, 6H, J=6,2 Hz).
FAB-MS m/e=419 (M+l).
HU 217 028 Β
5. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3karboxi-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,99 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,48 (s, 2H),
2.37 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,80 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e=387 (M+1).
6. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-[3,4(etilén-dioxi)-fenil]-ecetsav 'H-NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 6,95 (m, 3H), 6,85 (dd, 1H, J=8,3, 2,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8,3 Hz), 4,76 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,37 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,44 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J=7,3 Hz). FAB-MS m/e=401 (M+l).
7. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 6,97 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,39 (t, 3H, J=8,l Hz), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,82 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e=433 (M+1).
8. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav 'H-NMR (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,03 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,73 (d, 2H, J=7,7 Hz), 5,94 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,48 (s, 2H),
2.38 (t, 4H, J=8,0 Hz), 1,46 (m, 4H), 0,85 (t, 6H, J=7,4 Hz).
FAB-MS m/e=387 (M+l).
9. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi] -2-(3,4dimetoxi-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,15 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (dd, 2H), 4,8 (széles s, 1H), 44,6 (széles s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 2,35 (t, 4H), 1,62-1,47 (m, 2H), 1,45-1,3 (m, 2H), 0,85 (t, 6H).
10. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3,5dimetoxi-fen il)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 6,954 (s, 2H),
6.66 (d, 2H), 6,39 (t, 1H), 4,747 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,39 (t, 4H), 1,60-1,621 (m, 2H), 1,437-1,35 (m, 2H), 0,82 (t, 6H).
11. példa
2-[2,6-dipropil-4-(tetrazol-5-il)-fenoxi]-2-(3bré>m-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,73 (s, 2H),
7.67 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (t, 1H, J=7,9Hz), 5,89 (ddd, 1H, J=l,6, 10,1, 17,1 Hz),
5,41 (s, 1H), 5,08 (dd, 1H, J= 10,1, 1,6 Hz), 5,01 (dd,
1H, J=l,7, 17,1 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),
3,36-3,30 (m, 2H).
FAB-MS m/e=470 (M+l).
12. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(3bröm-fenil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDC13, 2/1 ppm): δ 7,667 (s, 1H), 7,496 (d, 1H), 7,3925 (d, 1H), 7,252 (t, 1H), 6,964 (s, 2H), 4,995 (s, 1H), 4,485 (s, 2H), 2,342 (t, 4H), 1,65-1,35 (m, 2H), 0,803 (t, 6H).
13. példa
2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(2-naftil)-ecetsav 'H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,56-8,52 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,2-1,16 (m, 2H), 0,58 (t, J=7,37, 6H).
14. példa
2-[2,6-dipropil-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2naftil)-ecetsav A lépés:
t-Butil-dimetil-szilil-oxi-2,6-dipropil-4-formil-benzol
5,03 g, 15,4 mmol t-butil-dimetil-szilil-oxi-2,6-dipropil-4-hidroxi-metil-benzol 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 8,7 g piridínium-dikromátot (PDC). A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 300 ml etil-éterrel hígítjuk. Az oldatot ezután florisil és celite 1:1 arányú elegyéből álló betéten keresztül leszűijük, és a szűrletet bepárolva 4,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 9,8 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (t, J=7,28 Hz, 3H), 0,20 (s, 6H).
B lépés:
t-Butil-dimetil-szilil-oxi-2,6-dipropil-4-vinil-benzol g, 2,80 mmol metil-trifenil-foszfónium-bromid 5 ml éterrel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,12 ml, 2,80 mmol butil-lítium 2,5 mólos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keveijük, majd hozzáadunk 756 mg, 2,33 mmol 14A példa szerinti cím szerinti vegyületet. 1 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet etil-acetátba öntjük és vízzel, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Szilikagél oszlopon gyorskromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát 97:3 arányú elegyével eluálva 411 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7,02 (s, 2H), 6,6 (dd, J=17,6, J= 10,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 2,53-2,50 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 4H), 0,996 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 6H), 0,16 (s, 6H).
HU 217 028 Β
C lépés:
t-Butil-dimetil-szilil-oxi-2,6-dipropil-4-(2-hidroxietil)-benzol
475 mg, 1,48 mmol B lépés szerinti termék 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 1,6 ml, 1,62 mmol 1 n bór/THF-oldatot adunk. 1 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfia azt mutatja, hogy a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet 3 csepp metanollal befagyasztjuk, majd hozzáadunk 0,70 ml, 6,22 mmol 30%-os nátrium-peroxidot és 6,2 ml, 6,2 mmol 1 n nátrium-hidroxidot. 2 óra múlva a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük, bepároljuk. Szilikagélen gyorskromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként, és 265 mg cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában.
iH-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6,79 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,33,6H), 0,16 (s, 6H).
D lépés:
2,6-dipropil-4-(2-hidroxi-etil)-fenol g, 2,98 mmol C lépés szerinti termék 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3,57 ml, 3,57 mmol 1,0 N tetrabutil-ammónium-fluorid THF-es oldatát adjuk. 15 perc vékonyréteg-kromatográfia után a reakció befejeződik. Az elegyet bepároljuk, majd gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegy ével eluálva 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6,8 (s, 2H), 3,78 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,54-2,50 (m, 4H), 1,66-1,56 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 6H).
E lépés:
2-[2,6-dipropil-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2naftil)-metil-acetát
A cím szerinti vegyületet a D lépés szerinti 2,6-dipropil-4-(2-hidroxi-etil)-fenol 2-bróm-2-(2-naffil)-metilacetáttal történő alkilezésével állítjuk elő cézium-karbonát vagy kálium-karbonát alkalmazásával dimetil-formamidban. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, és a szűrési lepényt metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a kapott anyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, és a cím szerinti észtert kapjuk.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7,90-7,82 (m, 4H), 7,69-7,67 (m, IH), 7,49-7,47 (m, 2H), 6,8 (s, 2H), 2,74 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,36-2,32 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 4H), 0,72 (t, J=7,3, 6H).
F lépés:
2-[2,6-dipropil-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2nafiil)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet az E lépés szerinti termékből 1 n vizes kálium-hidroxid metanolos oldatával történő elszappanosításával állítjuk elő az 1. példa C lépésében felvázolt módon.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ
7,84-7,7 (m, 4H), 7,73 (d, J=6,8 Hz, IH), 7,45-7,43 (m, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,66 (t, J=7,2 Hz,
2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33-2,29 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H), 0,69 (t, J=7,3, 6H).
FAB-MS m/e = 445 (M + K), 429 (M+Na), 407 (M+l).
Az alábbi fenoxi-fenil-ecetsav-származékokat a 14. példában körvonalazott általános eljárással állítjuk elő.
75. példa
2-[2,6-dipropil-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2- (3,4metilén-dioxi-fenil)-ecetsav
H-NMR-spektrum (200 MHz, CD3OD ppm): δ 7,03 (s, IH), 6,83 (m, 3H), 6,72 (d, IH, J=7,8 Hz), 5,93 (s, 2H), 4,80 (s, IH), 3,68 (t, 2H, J=7,l Hz), 2,69 (t, 2H, J=7,l Hz), 2,35 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,42 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e=401 (M+l).
16. példa
2-[2,6-dipropil-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-(3metoxi-fenil)-ecetsav
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,28 (t, IH, J=7,29 Hz), 7,07 (m, IH), 7,15 (m, IH), 6,94 (m, IH), 6,84 (s, 2H), 4,99 (s, IH), 3,79 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J=7,l Hz), 2,70 (t, 2H, J=7,l Hz), 2,34 (t, 4H, J=8,0 Hz), 1,54-1,40 (m, 4H), 0,80 (t, 3H, J=7,3 Hz). FAB-MS m/e=387 (M+l).
17. példa
2-[2,6-dipropil-4-(l,2-dihidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2naftilj-ecetsav A lépés:
2,6-dipropil-4-vinil-fenol
A cím szerinti vegyületet a 14. példa B lépése szerinti (t-butil-dimetil-szilil-oxi)-2,6-dipropil-4-vinilbenzolból állítjuk elő úgy, hogy tetrahidrofuránban néhány óra hosszat tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. Ezután éter és etil-acetát elegyébe öntjük, és telített konyhasóoldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után a nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használjuk.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7,01 (s, 2H), 6,55 (dd, J= 17,6 Hz, J= 11,0 Hz, IH), 5,55 (d, J=17,6 Hz, IH), 5,06 (d, J=11,0 Hz, IH), 2,64 (t, J=7,7 Hz, 4H), 1,65-1,60 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,2 Hz, 6H).
B lépés:
2-[(2,6-dipropil-4-vinil)-fenoxi]-2-(2-naftil)-metilacetát
A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti 2,6dipropil-4-vinil-fenol alkilezésével állítjuk elő. Az alkilezést az 1. példa B lépése szerint végezzük 2-bróm-2(2-naftil)-metil-acetáttal.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7,9-7,8 (m, 4H), 7,68 (d, J=6,7 Hz, IH), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,57 (dd, J=18,4, 10,8 Hz, IH), 5,61 (d, J=18,4 Hz, IH), 5,26 (s, IH), 5,14 (d, J= 10,8, IH), 3,73 (s, IH), 2,38-2,34 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 4H), 0,74 (t, J=7,33 Hz, 6H).
HU 217 028 Β
C lépés:
2-[2,6-dipropil-4-(l ,2-dihidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2naftil)-metil-acetát mg (0,024 mmol) OsO4 és 41 mg, 0,263 mmol Nmetil-morfolin-N-oxid 3 ml acetonnal és 2 csepp vízzel készített oldatához 96 mg, 0,239 mmol B lépés szerinti terméket adunk. 90 perc múlva a reakcióelegyet éter és víz elegyébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítva szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva 63 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7,89-7,80 (m, 4H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 2H), 2,38-2,34 (m, 4H),
1.53- 1,46 (m, 4H), 0,75-0,71 (m, 6H).
D lépés:
2-[2,6-dipropil-4-(l,2-dihidroxi-etil)-fenoxi]-2-(2naftil)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a C lépés szerinti termékből 1 n vizes kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítással állítjuk elő a fent leírt módon.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ
7,84-7,71 (m, 5H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,55 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,9 Hz, 4H), 1,51-1,30 (m, 4H), 0,70 (t, J=7,3 Hz, 6H).
18. példa
2-[2,6-dipropil-4-(l-hidroxi-pentil)-fenoxi]-2-(2naftil)-ecetsav A lépés:
2-(2,6-dipropil-4-formil-fenoxi)-2-(2-naftil)-metilacetát
262 mg, 0,645 mmol 2-[2,6-dipropil-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-(2-naftil)-metil-acetát 2 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 404 mg, 0,968 mmol PDC-t. 4 óra múlva a reakcióelegyet 20 ml éterrel hígítjuk, és florisil/celite betéten keresztül leszűrjük, bepároljuk. Ily módon 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 9,86 (s, H), 7,89-7,80 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 4H),
1.54- 1,43 (m, 4H), 0,77 (t, J=7,3 Hz, 6H).
B lépés:
2-[2,6-dipropil-4-(l-hidroxi-pentil)-fenoxi]-2-(2naftil)-metil-acetát mg, 0,143 mmol A lépés szerinti termék 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 0,075 ml, 0,150 mmol n-butil-magnézium-klorid tetrahidrofúrános 2 mólos oldatát adjuk hozzá. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a kiindulási anyag megmaradt felhasználatlanul, ezért 0,020 ml nbutil-magnézium-kloridot adunk hozzá. 1 óra múlva a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, majd kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, és hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével eluálva 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk. H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7,89-7,82 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H),
6,9 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 2,36 (t, J=8,0 Hz, 4H),
1.75- 1,2 (m, 8H), 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,72 (t, J=7,3 Hz, 6H).
C lépés:
2-[2,6-dipropil-4-(l-hidroxi-pentil)-fenoxi]-2naftil-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a B lépés szerinti termékből kapjuk vizes 1 n kálium-hidroxid metanolos oldatával elszappanosítva a fent leírt módon.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ
7,84-7,72 (m, 5H), 7,45-7,43 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,45 (t, 1H), 2,36-2,32 (m, 4H),
1.75- 1,45 (m, 4H), 1,35-1,29 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,70 (t, J=7,2 Hz, 6H).
FAB-MS m/e=487 (M+K), 469 (M+Na).
19. példa
2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-fenil-ecetsav
A lépés:
t-Butil-2-(4-karbometoxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2fenil-acetát
1,5 g, 6,383 mmol 2,6-dipropil-4-hidroxi-benzoátot
1,5 ekvivalens kálium-karbonáttal és 2,4 g, 8,856 mmol t-butil-a-bróm-fenil-acetáttal melegítünk visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat acetonban. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrési lepényt acetonnal mossuk, és az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk. A kapott nyers olajat szilikagélen gyorskromatografáljuk, 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 2,7 cím szerinti vegyületet kapunk. H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,665 (s, 2H), 7,443 (dd, 2H), 7,345 (dd, 3H), 5,09 (s, 1H), 3,851 (s, 3H), 2,49-2,335 (m, 4H), 1,63-1,4 (m, 4H), 1,364 (s, 9H), 0,803 (t, 6H).
B lépés:
t-Butil-2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-fenilacetát
200 mg, 0,47 mmol fenti 2-(4-karbometoxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-fenil-t-butil-acetátot 1 n vizes lítiumhidroxid metanolos oldatával elszappanosítjuk, és 125 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,66 (s, 2H), 7,5-7,4 (dd, 2H), 7,43-7,36 (dd, 3H), 4,88 (s, 1H), 2,5-2,35 (m, 4H), 1,63-1,33 (m, 4H), 1,38 (t, 9H), 0,83 (t, 6H).
C lépés:
2-(4-karbometoxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-fenil-ecetsav
125 mg, 0,293 mmol A lépés szerinti 2-(4-karbometoxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-fenil-t-butil-acetátot 3 ml trifluor-ecetsawal kezelünk 2 óra hosszat metilén-kloridban. Az illékony anyagokat eltávolítva 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,67 (s, 2H), 7,463-7,44 (m, 2H), 7,387-7,362 (m, 3H),
HU 217 028 Β
5,177 (s, 1H), 3,856 (s, 3H), 2,377 (t, 4H), 1,6-1,366 (m, 4H), 0,773 (t, 6H).
D lépés:
2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-fenil-ecetsav 70 mg, 0,19 mmol C lépés szerinti terméket 1 n vizes lítium-hidroxid metanolos oldattal kezelünk, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon. Amikor a kiindulási anyag teljesen elfogy, az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 n sósav hozzáadásával pH 5-re savanyítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és leszűqük. A szűrletet bepárolva 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk. •H-NMR-spektrum (400 MHz, CDjOD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,43-7,365 (m, 3H), 5,175 (s, 1H), 2,43 (t, 4H), 1,64-1,4 (m, 4H), 0,83 (t, 6H).
20. példa
2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-(3,4-diklórfenil)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 19. példához hasonló eljárással állítjuk elő.
H-NMR-spektrum (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,72 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,3, 1,9 Hz), 5,18 (s, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 4H), 0,84 (t, 6H, J=7,3 Hz).
21. példa
2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-(3-bröm-fenil)ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 19. példához hasonlóan állítjuk elő.
H-NMR-spektrum (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,73 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (dd, 1H, J=7,8,
1,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,32 (t, 1H, J=7,8 Hz), 5,19 (s, 1H), 2,44 (t, 4H, J=7,6 Hz), 1,70-1,34 (m, 4H), 0,84 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e=436 (M+1).
22. példa
2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 19. példához hasonlóan állítjuk elő.
H-NMR-spektrum (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J=1,6 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 2,44 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e=401 (M+l).
23. példa
2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-(3-metoxifenil)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 19. példához hasonlóan állítjuk elő.
H-NMR-spektrum (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,29 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,08 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,95 (dd, 1H, J=0,9, 8,3 Hz), 5,14 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,43 (t, 4H, J=7,9 Hz), 1,58-1,42 (m, 4H), 0,82 (t, 6H, J=7,3 Hz).
FAB-MS m/e=387 (M+l).
24. példa
N-benzolszulfonil-2-[(4-N’-benzolszulfonilkarboxamido)-2,6-dipropil-fenoxi]-2-(3-brómfenil)-acetamid
A cím szerinti vegyületet az 5 177 095 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett N-szulfonil-karboxamidok szintézisének alkalmazásával állítjuk elő. A 21. példa szerinti 200 mg, 0,46 mmol 2-(4-karboxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-(3bróm-fenil)-ecetsav disavat visszafolyató hűtő alatt
1,5 ekvivalens karbonil-diimidazollal melegítjük tetrahidrofuránban 3-4 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez hozzáadunk 1,5 ekvivalens benzolszulfonamidot és 1,5 ekvivalens DBU-t tetrahidrofuránban, és az elegyet egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és 5%-os vizes citromsavoldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 238 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,07 (dd, 2H, J= 1,4, 7,2 Hz), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,67-7,49 (m, 8H), 7,46 (s, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 2,28-2,23 (m, 4H), 1,49-1,29 (m, 4H), 0,71 (t, 6H, J=7,4Hz).
FAB-MS m/e=713 (M+l).
25. példa
N-(4-t-butil-benzolszulfonil)-2-[4-(metoxikarbonil)-2-propil-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)fenil1-acetam id
A lépés :
2-(4-karbometoxi-2-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-ecetsav előállítása
2,04 g, 5,10 mmol 56. példa A lépése szerinti 2-(4karbometoxi-2-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etíl-acetát 40 ml metanolos elegyéhez 8 ml 5 n nátrium-hidroxidot adunk. A gyors mono-dezészterezés reakciót azonnal vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon. A reakciót 4,5 ml 9 n sósav hozzáadásával befagyasztjuk az etil-észter-veszteség után és a metilészter-szappanosítás előtt. A reakcióelegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, amíg meg nem lúgosodik, és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter és víz között kirázva a terméket a vizes fázisba izoláljuk, és a szennyeződéseket a szerves fázissal együtt távolítjuk el. A vizes fázist ezután 9 n sósavval pH 1 -re savanyítjuk, és a terméket etil-acetátba extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük, és az oldószert eltávolítjuk.
Kitermelés: 1,78 g, 4,78 mmol, 94%.
Rf=0,16 (80:10:1/CHC13: MeOH: NH4OH).
B lépés:
A prekurzor szulfonamid előállítása ekvivalens szulfonil-klorid diklór-metános oldatához 0 °C hőmérsékleten 3 ekvivalens t-butil-amint adunk. 3-5 óra múlva a diklór-metánt eltávolítjuk és etil-acetáttal helyettesítjük. Az oldatot 1 n sósavval, vízzel, 1 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, a kapott oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük, az oldószert eltávolítjuk. A kapott szilárd
HU 217 028 Β anyaghoz néhány csepp anizolt adunk, majd TFA-t csepegtetünk hozzá, és így a t-butil-csoportot eltávolítjuk. A szulfonamid valamennyi védőcsoportjának eltávolítása után a TFA-t vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében felvesszük. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk a maradék TFA eltávolítására, majd telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk.
A 28., 29., 30., 32., 37., 38. és 39. példák szerinti vegyületek előállításánál használt szulfonamid prekurzorokat a fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő szulfonil-kloridokból. A szulfonamid prekurzorokat, melyeket a 26. példa szerinti és a 33-36. példa szerinti vegyületek előállításánál használunk, a kereskedelemben megkaphatjuk.
A 27., 30. és 32. példa szerint használt szulfonamid prekurzorokat, melyek szulfonil-kloridjai nem hozzáférhetők a kereskedelemben, standard kémiai módszerrel állítjuk elő.
A 27. példa szerinti szulfonamid prekurzor előállítása
4-bróm-benzolszulfonil-klorid t-butil-szulfonamidját a fenti eljárással állítjuk elő. A t-butil-szulfonamidot ezután fenil-bórsavval kapcsoljuk össze, palládiummal katalizált keresztkapcsolási reakcióban, nátrium-hidroxiddal, etanollal, toluollal és Pd(PPh3)4-gyel 100 °C hőmérsékleten, így bifenil-szulfonamidot kapunk. A t-butil-szulfonamid védőcsoportját TFA-val és anizollal távolítjuk el, és így kapjuk a szabad szulfonamidot.
A 30. példa szerinti szulfonamid prekurzor előállítása
A 2-tiofénszulfonil-klorid t-butil-szulfonamidját a fenti eljárással állítjuk elő. A t-butil-szulfonamidot butillítiummal, majd izobutil-jodiddal kezeljük, és így kapjuk az 5-izobutil-2-tiofén-t-butil-szulfonamidot, amelyről a védőcsoportot TF A-val és anizollal távolítjuk el, így kapjuk a szabad szulfonamidot.
A 32. példa szerinti szulfonamid prekurzor előállítása
A para-nitro-benzolszulfonil-klorid t-butil-szulfonamidját a fenti eljárással állítjuk elő. A nitrocsoportot aminná redukáljuk, hidrogénnel metanolban palládiumcsontszén katalizátor alkalmazásával. A szabad amint lítium-bromiddal és (MeO)3PO-val, majd nátrium-hidroxiddal kezeljük, és így kapjuk a dimetil-amint és a dibutil-szulfonamidról a védőcsoportot TF A-val és anizollal eltávolítva a szabad szulfonamidot kapjuk.
C lépés:
N-(4-t-butil-benzolszulfonil)-2-(4-karbometoxi-2propil-fenoxi)-3,4-(metilén-dioxi)-feniTacetamid 57,2 mg, 0,154 mmol A lépés szerinti termék,
0,75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 76 mg, 0,469 mmol CDI-t adunk, és a reakcióelegyet
2,5 óra hosszat melegítjük 50 °C-ra. Az oldathoz 131,7 mg, 0,618 mmol p-t-butil-fenil-szulfonamidot és 92,1 μΐ, 0,594 mmol DBU-t adunk 0,75 ml vízmentes tetrahidroíüránban oldva. A reakciót tovább folytatjuk 50 °C hőmérsékleten, vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon, ameddig az egész monosav el nem fogy, körülbelül 3 óra hosszat. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éter és etil-acetát 50:50 arányú elegyében felvesszük, a szerves fázist 2 χ 10%-os citromsavval, vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és az oldószert eltávolítjuk. Radiális kromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluáljuk. Kiteremlés: 74,3 mg (0,131 mmol, 85%).
RF=0,32 (80:10: l/CHCl3:MeOH:NH4OH) FAB tömegspektrum, m/e 590,0 (M+Na a C30H33NSO8-ra számítva: 590) [lásd Dummond, J. T., Johnson, G. Tetrahedron Lett., 29,1653 (1988)].
26-39. példa
A 26-39. példák termékeit a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
IA általános képletű vegyületek
Példaszám Z Tömegspektrum
26. CONHSOjPh (M+l) 512,0
27. CONHSO2-(p-fenil)Ph (M+Na) 610,0
28. CONHSO2-(p-Cl)Ph (M+) 546,0
29. CONHSO2-(p-Me)Ph
30. CONHSO2 - (5-iBu)tiofén (M+Na) 596,4
31. CONHSO2-(p-MeO)Ph (M+l )542,0
32. CONHSO2-(p-NMe2)Ph (M+l) 555,1
33. CONHSO2-(o-Me)Ph (M+l) 526,1
34. CONHSÖ2-(o-CO2Me)Ph (M+l )570,0
35. CONHSO2-(o-Cl)Ph (M+) 546,0
36. CONHSO2-(m-Cl)Ph (M+) 546,0
37. CONHSO2CH2Ph (M+l) 526,1
38. CONH-danzil (M+l) 605,1
39. CONHSO2-8-kinolin (M+l) 563,4
A 29. példa NMR-adatait az alábbiakban adjuk meg. 60
HU 217 028 Β
29. példa
N-(4-metil-benzolszulfonil)-2-[4-(metoxi-karbonil)-2-propil-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)-feml]acetamid
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,74 (d, 1H).
40. példa
N-(4-t-butil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
51,1 mg, 0,090 mmol 25. példa szerinti termék 2 ml metanollal készített elegyéhez 0,5 ml 5 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon. Amikor a reakció teljes, a metanolt eltávolítjuk, és a maradékot víz és dietil-éter és etil-acetát elegye között kirázzuk. A vizes fázist sósav5 oldattal megsavanyítjuk, és a terméket a szerves fázisba extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk. Dietil-éter és hexán elegyével eldörzsölve fehér, szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 25,8 mg (0,047 mmol, 52%).
FAB tömegspektrum, m/e 554,2 (M+l a C29H31NSO8raszámítva: 554).
41-54. példa
A 41 -54. példák termékeit a 40. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
IB általános képletű vegyületek
Példaszám Z Tömegspektrum
41. CONHSO2Ph (M+l) 498,0
42. CONHSO2-(p-fenil)Ph (M+) 573,5
43. CONHSO2-(p-Cl)Ph (M+) 532,0
44. CONHSO2-(p-Me)Ph (M+K) 549,9
45. CONHSO2-(5-iBu)tiofén (M+Na) 582,0
46. CONHSO2-(p-MeO)Ph (M+l) 528,0
47. CONHSO2-(p-NMe2)Ph (M+l) 541,1
48. CONHSO2-(o-Me)Ph (M+l) 512,0
49. CONHSO2-(o-CO2Me)Ph (M+l) 542,1
50. CONHSO2-(o-Cl)Ph (M+l) 532,3
51. CONHSO2-(m-Cl)Ph (M+l) 532,4
52. CONHSO2CH2Ph (M+1) 512,1
53. CONH-danzil (M+l) 591,0
54. CONHSO2-8-kinolin (M+l) 549,2
A proton NMR-adatok több példára az alábbiakban következnek:
47. példa
N-[4-(dimetil-amino)-benzolszulfonil]-2-(4karboxi-2-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-acetamid 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,64 (dd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,74 (d, 1H).
49. példa
N-(2-karboxi-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 1,92 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,09 (d, 1H).
53. példa
N-(danzilszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,83 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 5,40 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,65 (d, 1H),
6,79 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H).
54. példa
N-(8-kinolinszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propilfenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenilJ-acetamid 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,85 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (m,
HU 217 028 Β
2H), 8,20 (dd, IH), 8,39 (dd, IH), 8,47 (dd, IH), 8,83 (dd, IH).
55. példa
N-(8-kinolinszulfonil)-2-(4-karboxamido-2-propilfenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid 25,8 ml, 0,047 mmol N-(8-kinolinszulfonil)-2-(4karboxi-2-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid 0,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, más néven EDC-t adunk 18,4 mg, 0,096 mmol mennyiségben, továbbá hozzáadunk még 6,7 mg, 0,125 mmol ammónium-kloridot és 17,5 ml, 0,125 mmol TE A-t. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon, diklór-metán, metanol és HOAc 100:15:1,5 arányú elegyét használjuk. A reakció befejezése után a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyében felvesszük, az oldatot 10%-os citromsavval, vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük, és az oldószert eltávolítjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán, metanol és ecetsav 200:5:1,5 arányú elegyével eluáljuk, Rf=0,35, majd 100:5:l,5/CH2Cl2:MeOH:HOAc, FAB tömegspektrum, m/e 548,0 (M+l, a C28H25N3SO7-re számítva: 548).
56. példa a-(4-karbometoxi-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav A lépés:
U-(4-karbometoxi-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil-acetát előállítása Mechanikus keverővei, nitrogénbevezetővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 2 literes, háromnyakú, 24/40 gömblombikba először 36 g, 0,185 mól 4-hidroxi-3-npropil-metil-benzoát 700 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, majd hozzáadunk 66,4 g, 0,204 mól cézium-karbonátot. A lombikot nitrogénnel öblítjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. 58,5 g, 0,204 mól a-bróm-3,4-(metilén-dioxi)-fenil-etil-acetát 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagolótölcséren keresztül adjuk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 5 liter 5%-os vizes cítromsavoldat hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves terméket 2x4 liter dietil-éterbe extraháljuk, a szerves fázisokat elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és bepároljuk. A maradékot 2 kg, 0,042-0,063 mm szilikagélre visszük fel, melyet 10% diklór-metánt tartalmazó hexánnal egyensúlyozunk. Az oszlopot ezután egymás után 12 liter 10% diklór-metánt tartalmazó hexánnal, 12 liter 5% etilacetátot tartalmazó hexánnal, 4 liter 7,5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, 12 liter 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, végül 8 liter 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, vákuumban lepároljuk és 76,3 g, 74,2% cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
B lépés:
d-(4-karbometoxi-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav előállítása
Egy 1 literes, háromnyakú 24/40 mechanikus keverővei, csepegtetőtölcsérrel és nitrogénbevezetővel ellátott gömblombikba betápláljuk 76,3 g, 0,185 mól A lépés szerinti félig tisztított termék 500 ml metanollal készített oldatát. A lombikot nitrogénnel öblítjük, a keverőt beindítjuk, és 37 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá adagolótölcséren keresztül 30 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük, ezen a ponton a vékonyrétegkromatográfiás analízis (diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet 6 n sósav hozzáadásával pH 4-re állítjuk, és a szerves oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A kivált szerves terméket és a vizes fázist először 1 liter diklór-metán és 1 liter víz között kirázzuk, és így bőséges emulziót kapunk. A reakcióelegyet ezután egész éjjel hűtőszekrényben érleljük, és ez a szerves termék kristályosodását eredményezi. A kristályos szilárd anyagot a kétfázisú elegytől szűréssel elválasztjuk és diklór-metánnal mossuk. A szilárd anyagot dietil-éterben ismét szuszpendáljuk, leszűrjük, hexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 65 g, 94% cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos, szilárd anyag formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,62-1,75 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, IH), 2,77-2,81 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 5,54 (s, IH), 5,94 (s, 2H), 6,81 (d, J=7,60 Hz, IH), 6,89 (d, J=9,20 Hz, IH), 7,08 (d, J=l,60 Hz, IH), 7,11 (széles s, IH), 7,78-7,81 (m, 2H).
57. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-ct.-(4-karbometoxi2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-ct.-(4-karbometoxi2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenilJacetamid előállítása
Egy 1 literes, háromnyakú, kemencében szárított 24/40-es gömblombikba, amely mechanikus keverővei, nítrogénbevezetővel és válaszfallal van ellátva és nitrogénnel van öblítve, 20,06 g, 53,9 mmol 56. példa szerinti terméket, 400 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 9,76 ml, 70 mmol trietil-amint adagolunk. A lombikot és tartalmát keverjük, lehűtjük -78 °C-ra egy külső szárazjégacetonos fürdő segítségével, majd lassan egy fecskendő útján 7,30 ml, 59,3 mmol trimetil-acetil-kloridot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a szárazjég-aceton fürdőt jegesvíz-fürdővel helyettesítjük, és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órát keveijük. Egy külön kemencében szárított háromnyakú, 24/402 literes gömblombikot mechanikus keverővei, válaszfallal és nitrogénbevezetővel szerelünk fel. A lombikot nitrogénnel öblítjük, majd megtöltjük 16,102 g, 80,8 mmol 4izopropil-benzolszulfonamiddal és 300 ml vízmentes metil-szulfoxiddal. A keverőt beindítjuk, és lassan fecs25
HU 217 028 Β kendőn keresztül és a választófalon keresztül 162 ml lítium-bisz(trimetil-szililamid) tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatát engedjük lassan bele (enyhén exoterm). Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 30 percig keveijük. A finom fehér csapadékot tartalmazó első reakcióelegy tartalmát, amely a reakcióelegyben szuszpendálva van, lassan átvezetjük deprotonált szulfonamid kevert oldatához egy másik lombikba, egy széles átmérőjű kanülön keresztül. Az egyesített reakcióelegyet ezután még 14 óra hosszat keveijük nitrogéngáz atmoszférában, a reakciót 1 n sósavval befagyasztjuk, és az illékony oldószerek nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és 1 n sósav között kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 kg szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatografálva tisztítjuk (15x150 cm), diklórmetán, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével eluáljuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és 18,367 g, 62% cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,88 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,55-1,60 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,97 (szept, J=7,00 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,50 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J=l,60 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=2,00, 8,00 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=2,20, 8,80 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,20 Hz, 1H),
7,79 (d, J=8,80 Hz, 2H).
58. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-(X-(4-karboxi-2-npropil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid-dikáliumsó
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a.-(4-karboxi-2-npropil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid-dikáliumsó előállítása
18,367 g, 33,2 mmol 57. példa szerinti termék
100 ml metanolos oldatához hozzáadjuk 6,56 g,
116,9 mmol kálium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatát, és a reakcióelegyet 60 °C-on nitrogénatmoszférában keveijük. 6 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (kloroform:metanol:ammónium-hidroxid 80:15:1) az észterhidrolízis befejeződött. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, 0,45 mikron szűrőn keresztül leszűrjük, és két egyforma térfogatú részre osztjuk. A frakciókat külön-külön sómentesítjük, Waters Millipore Delta Prep 3000 folyékony kromatográfon tisztítjuk, amely Ml000 Prep-Pak 47x300 mm Delta-Pak C18 15 pmol 100A oszlop rácsot tartalmazó modullal van ellátva. Két oldószer reservoirt alkalmazunk: 95-5 víz:acetonitril elegyét tartalmazó A oldószerrendszert és 5:95 víz: acetonitril elegyet tartalmazó B oldószerrendszert. Az oszlop elfolyó anyagát egyidejűleg 210 és 280 nm-nél követjük nyomon Waters Model 490 UV-látható detektorral. Az egyes frakciókat szivattyúzva befecskendezzük az oszlopra, 50 ml/perc sebességgel eluálással sómentesítjük, többszörös oszlopnyi térfogatú A oldószerrendszerrel. Ezután gradienseluálás kezdődik, melynek kezdeti körülményei: 100% A oldószerrendszer, 0% B oldószerrendszer, és 30 perc múlva 50% A oldószerrendszer, 50% B oldószerrendszer, és a frakciókat ISCO Foxy 200 frakciógyűjtővel gyűjtjük össze. A tisztított frakciókat gömblombikokban egyesítjük -78 °C-os szárazjégaceton fürdőn fagyasztjuk és liofilizáljuk. A tisztított termék egyesítésével 18,719 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér liofilizált por formájában. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,88 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,21 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,56-1,63 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,67-2,74 (m, 1H), 2,91 (szept, J=7,00 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,92 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,93 (d, J=l,20 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,50 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,50 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,5O Hz, 2H), 7,64 (dd, J=2,00, 8,50 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,73 (d, J=2,00 Hz, 1H). Mikroanalízis a Εηχ^γΝβΟχΚ,ΉιΟ képlet alapján: számított: C% = 53,06, H%=4,61, N%=2,21,
K% =12,34;
talált: C%=52,81, H%=4,56, N%=2,17,
K%= 12,02.
59. példa
a.-(2-izobutil-4-karbometoxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav A lépés:
a-(2-izobutil-4-karbometoxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil-acetát előállítása
1,008 g, 4,84 mmol 3-izobutil-4-(hidroxi-metil)benzoát és 1,737 g, 6,05 mmol a-bróm-3,4-(metiléndioxi)-fenil-etil-acetát 10 ml acetonnal készített oldatához 1,338 g, 10 mmol finoman porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet mágneses keverőn keverjük, 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk; a tisztított frakciókat egyesítjük és vákuumban szárítjuk. 1,518 g, 76% cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, ppm): δ 0,90 (d, J=6,60 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,60 Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,20 Hz, 3H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,55 (dd, J=7,20,
13,20 Hz, 1H), 2,64 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,11-4,19 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,70 (d, J=9,20 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,60 Hz, 1H), 7,02 (dd, J= 1,60, 8,00 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H).
B lépés:
a-(2-izobutil-4-karbometoxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav előállítása
1,518 g, 3,66 mmol A lépés szerinti terméket feloldunk 8 ml metanolban, hozzáadunk 1 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, vékonyréteg-kromatográfiásan figyeljük. Kloroform, metanol és ammónium-hidroxid
HU 217 028 Β
80:15:1 arányú elegyével eluáljuk. 1,5 óra múlva a reakció teljesnek mondható, és a reakcióelegyet 1 n sósavval pH 5-re állítjuk be. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között kirázzuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, kloroform, metanol, ammónium-hidroxid 80:15:1 arányú elegyével eluáljuk. A tisztított frakciókat lepároljuk, vákuumban szárítjuk, a cím szerinti vegyületet amorf hab formájában kapjuk.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,86 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,49 (dd, J=7,20, 12,80 Hz, 1H),
2.69 (dd, J=7,20, 12,80 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 5,92 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,93 (d, J=l,20 Hz, 1H),
6,79 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 1,60, 8,00 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 1,60 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,40 Hz, 8,80 Hz, 1H). CI-MS m/e=386,21 (M+).
60. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-V.-(2-izobutil-4karbometoxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a.-(2-izobutil-4karbometoxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
0,727 g, 1,88 mmol 58. példa B lépés szerinti tennék 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,458 g, 2,82 mmol l,l’-karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet mágneskeverővei keverve visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 0,562 g, 2,82 mmol 4-izopropilbenzolszulfonamidot és 0,42 ml, 2,82 mmol 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént. A reakcióelegyet még 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát és 1 n sósav között kirázzuk, extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 80:15:1 arányú elegyét használjuk. A tisztított frakciókat lepároljuk, vákuumban szárítjuk. 0,666 g, 63% cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,81 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,88-1,94 (m, 1H), 2,45 (dd, J=7,00, 13,00 Hz, 1H), 2,58 (dd, J=7,00, 13,00 Hz, 1H), 2,95 (szept, J=6,80 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 5,95 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,96 (d, J=l,20 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,60 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,98 (széles s, 1H), 6,99 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,60 (dd, J=2,00, 8,60 Hz, 1H),
7.70 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,40 Hz, 2H).
61. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-Ct.-(2-izobutil-3-karboxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-<X-(2-izobutil-4karboxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid előállítása
0,294 g, 0,52 mmol 60. példa szerinti terméket feloldunk 3 ml metanolban, és hozzáadunk 1 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet mágneses keverővei 60 °C-on keverjük. 3 óra múlva vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (kloroform: metanol : ammónium-hidroxid 80:15:1 arányú elegye) az észter teljesen elhidrolizálódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, pH 5-re állítjuk 1 n sósav hozzácsepegtetésével, majd etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, 0,238 g, 83% cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,82 (d, J=6,80 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,91 (szept, J=6,80 Hz, 1H), 2,48 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=7,20, 13,20 Hz, 1H), 2,97 (szept, J=7,20 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,00Hz, 1H), 6,91 (d,J=l,60 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 1,60, 8,00 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 2,20, 8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,40 Hz, 2H).
FAB-MS m/e=554 (M+l).
62. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a.-[2-n-propil-4(metoxi-karboml)-fenoxi]-a-metil-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-acetamid A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a.-[2-n-propil-4(metoxi-karbonil)-fenoxi]-a-metil-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-acetamid előállítása
0,516 g, 0,93 mmol 57. példa szerinti terméket feloldunk 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldathoz
2,80 ml, 2,80 mmol lítium-bisz(trimetil-szililamid) tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatát adagoljuk nitrogéngáz atmoszférában -78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 óra hosszat mágneses keverővei keverjük, majd egy fecskendő segítségével 174 μΐ,
2,80 mmol jód-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd még 14 órát keverjük. A reakcióelegyet ezután 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát feleslegével befagyasztjuk és etilacetát és víz között kirázzuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, kloroform: metanol: ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével eluáljuk. A tisztított frakciókat lepároljuk, vákuumban szárítjuk és 0,293 g, 55% cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,99 (t, J=7,20Hz, 3H), 1,31 (d, J=6,80Hz, 6H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,81-2,88
HU 217 028 Β (m, ΙΗ), 3,02 (szept, J=6,80 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,36 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,40 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (széles s, 1H), 7,37 (d, J=7,60 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=2,40, 8,60 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,81 (széles s, 1H).
FAB-MS m/e=568 (M+l).
63. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a.-(2-n-propil-4karboxi-fenoxi)-O.-metil-2-[3,4-(metilén-dioxi)fenilj-acetamid-dikáliumsó
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-4karboxi-fenoxi)-a-metil-2-[3,4-(metilén-dioxi)fenilj-acetamid-dikáliumsó
0,293 g (0,52 mmol) 62. példa szerinti terméket feloldunk 2 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadjuk 0,143 g, 2,54 mmol kálium-hidroxid 1 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-on 4 óra hosszat keverjük mágneses keverővei, ameddig a vékonyréteg-kromatográfiás analízis (CHCl3-MeOH-NH4OH 80:15:1) a kiindulási anyag teljes elhidrolizálását nem jelzi. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 5 ml vízzel hígítjuk és 0,45 mikron szűrőn keresztül leszűijük. A szűrletet ezután Waters Millipore Delta Prep 3000 folyadékkromatográfon, amely két 21,2 mmx25 cm-es DuPont Zorbax® ODS reverz fázisú sorozatba kapcsolt HPLC-oszlopokkal van ellátva, tisztítjuk. Két oldószer reservoirt használunk: 95:5 arányú víz:acetonitril elegyét tartalmazó A oldószerrendszert és 5:95 arányú víz:acetonitril elegyet tartalmazó B oldószerrendszert. Az oszlopról elfolyó folyadékot egyidejűleg 490 UV-látható Waters típusú detektorral követjük nyomon. A reakcióelegyet beinjektáljuk az oszlopra, és 50 ml/perc sebességgel eluálással sómentesítjük körülbelül 1 liter A oldószerrendszerrel. Ezután gradienseluálás kezdődik, amelynek kezdeti feltételei: 100% A oldószerrendszer és 0% B oldószerrendszer, majd 30 perc múlva elétjük az 50% A oldószerrendszert és 50% B oldószerrendszert, és a frakciókat ISCO Foxy 200 frakció-összegyűjtővel összegyűjtjük, a tisztított frakciókat gömblombikokba egyesítjük, -78 °C-on szárazjég-aceton fürdőn lefagyasztjuk és liofilizáljuk. A tisztított termék egyesítésével 0,273 g, 84% cím szerinti vegyületet kapunk fehér liofilizált por formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,96 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,26 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,96 (szept, J=7,20 Hz, 1H), 5,91 (d, J= 1,20 Hz, 1H), 5,92 (d, J= 1,20 Hz, 1H),
6,52 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 1,80, 8,00 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,50 (dd, J=2,20, 8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,74 (d, J=2,00 Hz, 1H). FAB-MS m/e=591,6 (M+K+).
64. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(2-n-propil-4karboxamido-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-ö,-(2-n-propil-4karboxamido-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid előállítása
0,162 g, 0,30 mmol N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-karboxi-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-acetamid (58. példa szerinti termék, szabad sav formájú) 1,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,073 g, 0,45 mmol l,l’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet mágneses keverővei keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 50 percig. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 0 °C-on hozzáadjuk tetrahidrofurán feleslegét, melyet előzőleg vízmentes ammóniagázzal telítettünk. A reakcióelegyet lezárjuk, majd szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 70 ml vízbe öntjük, és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet amorf szilárd anyag formájában kapjuk.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,88 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,80 Hz, 6H), 1,55-1,66 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,89 (szept, J=6,80 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,93 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,94 (d, J= 1,20 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,40 Hz, 1H),
6,78 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,02-7,40 (m, 2H), 7,06 (széles s, 2H), 7,20 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=2,20, 8,60 Hz, 1H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,71 (s, 1H). FAB-MS m/e=539 (M+1).
65. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-[2-n-propil-4(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-acetam id A lépés:
ü.-[4-(hidroxi-metil)-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-metil-acetát előállítása
3,84 g, 23,13 mmol 4-hidroxi-3-n-propil-benzil-alkohol 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 9,04 g, 27,7 mmol cézium-karbonátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig mágneses keverővei keverjük. 7,58 g, 277,7 mmol a-bróm-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-metil-acetátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet még 14 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet ezután megosztjuk 700 ml, 5%-os vizes citromsav és 100 ml etil-acetát között és extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vákuumban szárítjuk. 6,74 g, 81 % cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, ppm): δ 0,97 (t, J=7,60 Hz, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,71 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 5,55 (s, 1H),
HU 217 028 Β
5,97 (s, 2H), 6,69 (d, J=8,20 Hz, 1H), 6,82 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,02-7,28 (m, 4H).
FAB-MS m/e=359 (M+l).
B lépés:
a.-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)-feml]-metil-acetát előállítása
2,50 g, 6,98 mmol A lépés szerinti termék 20 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 1,95 ml, 14 mmol trietil-amint, 1,26 g, 8,38 mmol terc-butil-dimetil-klór-szilánt, 85 mg, 0,1 ekvivalens 4-dimetil-aminopiridint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 30 percig keveijük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd 1 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. 3,20 g, 97% cím szerinti vegyületet kapunk.
EI-MS m/e=472 (M+).
C lépés:
Ot.-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2-npropil-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav
3,20 g, 6,78 mmol B lépés szerinti termék 10 ml metanollal és 3 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 1,42 ml, 7,12 mmol 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten mágneses keverővei keverjük. 4 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás analízis (kloroform: metanol: ammónium-hidroxid 80:15:1) azt mutatja, hogy a hidrolízis teljesen lejátszódott, és a reakcióelegyet pH 4-re állítjuk 1 n sósav hozzáadásával. A reakcióelegyet ezután teljesen lepároljuk, vákuumban szárítjuk, és a nyersterméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
FAB-MS m/e=481 (M+Na+).
D lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-GL-[4-(terc-butildimetil-szilil-oxi-metil)-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4(metilén-dioxi) -fenil]-acetamid előállítása
3,30 g, 7,21 mmol C lépés szerint előállított nyerstermék 40 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatához 1,75 g, 10,8 mmol l,l’-karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet mágneses keverővei keveqük, és visszafolyató hűtő alatt 10 percig forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, majd hozzáadunk 2,15 g, 10,8 mmol 4-izopropil-benzol-szulfonamidot és 1,61 ml, 10,8 mmol l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, és a reakcióelegyet még 30 percig keveqük szobahőmérsékleten. 80 ml etil-acetáttal hígítjuk, 10%-os vizes citromsavval, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot részben szilikagél oszlopon gyorskromatográfíásan tisztítjuk, kloroform, metanol és ammóniumhidroxid 92:8:0,5 arányú elegyével eluáljuk. A félig tisztított anyagot egyesítjük, és egy második szilikagél oszlopon gyorskromatográfíásan újra tisztítjuk, először 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, később 50% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, végül 70% etilacetátot tartalmazó hexán elegyét használjuk eluálószerként. A tisztított frakciókat egyesítjük, bepároljuk,
3,20 g, 69% cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
FAB-MS m/e=689 (M+K+).
E lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-[4-(hidroxi-metil)-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-acetamid előállítása
3,20 g, 5,01 mmol D lépés szerinti termék 5 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatához 5,06 ml, 5,06 mmol 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofüránnal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. 2,5 óra múlva hozzáadunk 1 ml további tetrabutil-ammónium-fluoridot tetrahidrofüránban, és a reakcióelegyet még 14 óra hosszat keveqük. Ezután vákuumban bepároljuk, szilikagél oszlopra visszük, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, és eluálószerként 60% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A tisztított frakciók egyesítése és vákuumban történő szárítása után 0,691 g, 26% cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában.
>H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,87 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,51-1,63 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 2,98 (szept, J=6,80 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,40 Hz, 2H).
FAB-MS m/e=548 (M+Na+).
66. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a.-(4-formil-2-npropil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-(4-formil-2-npropil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenilJacetamid előállítása
0,573 g, 1,09 mmol 65. példa szerinti termék 5 ml diklór-metános oldatához 2,86 g, 32,9 mmol mangán-dioxidot és 1,15 g finomra porított 3A molekulaszitát adunk, és a reakcióelegyet mágnesesen keveqük 14 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután Celiteágyon és magnézium-szulfáton keresztül leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban és szilikagél oszlopra visszük, ahol gyorskromatográfíásan tisztítjuk és 3% metanolos diklór-metánnal eluáljuk. A tisztított frakciókat bepároljuk, vákuumban szárítjuk, 0,149 g, 26% cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,89 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,20 Hz, 3H), 1,57-1,68 (m, 2H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,96 (szept, J=7,20 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,70 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J=l,60 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=2,00,
8,40 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,00 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,40 Hz, 2H), 9,77 (s, 1H).
FAB-MS m/e = 546 (M+Na+).
HU 217 028 Β
67. példa
Ct.-(4-acetil-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metiléndioxi)-fen il]-ecetsav A lépés:
4-hidroxi-2-n-propil-acetofenon előállítása Egy Parr-féle hidrogénezőkészülék lombikját megtöltjük 2 g, 11,36 mmol 3-allil-4-hidroxi-acetofenon 10 ml etanollal készített oldatával, és 200 mg, 10%-os palládium-csontszén katalizátorral. A lombikot felemeljük a Parr-féle készülékbe, és 46 psig hidrogénatmoszférában 15 percig rázzuk. A periódus végén a vékonyréteg-kromatográfiás analízis (15% etil-acetát és hexán elegye) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljesen elfogyott, és a reakcióelegyet leszűijük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A tisztított frakciókat bepároljuk, vákuumban szárítjuk, 1,83 g, 91% cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj, ppm): δ 0,98 (t, J=7,40 Hz, 3H), 1,56-1,78 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,20 Hz, 2H), 6,08 (széles s, 1H), 6,84 (d, J=8,20 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,20, 8,20 Hz, 1H),
7,79 (d, J=2,20 Hz, 1H).
FAB-MS m/e= 178 (M+).
B lépés:
U-(4-acetil-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-metil-acetát előállítása
0,25 g, 1,40 mmol A lépés szerinti tennék 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,504 g, 1,54 mmol cézium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten mágnesesen keveijük nitrogénatmoszférában 15 percig. 0,422 g, 1,54 mmol abróm-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-metil-acetátot adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten még 24 óra hosszat keveijük. Az elegyet 10%-os vizes citromsavval és etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, ppm): δ 0,96 (t, J=7,50 Hz, 3H), 1,62-1,74 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,68-2,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,71 (d, J=8,60 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,20 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=l,80, 8,20 Hz, 1H), 7,04 (d, J=l,80 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,20, 8,60 Hz, 1H),
7,79 (d, J=2,20 Hz, 1H).
FAB-MS m/e=371 (M+l).
C lépés:
a.-(4-acetil-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-ecetsav előállítása
0,556 g, 1,50 mmol B lépés szerinti termék 4 ml metanollal készített oldatához 0,45 ml, 2,25 mmol 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, vékonyréteg-kromatográfiásan figyeljük (kloroform, metanol, ammónium-hidroxid 80:15:1 arányú elegye). 4 óra múlva a reakciót teljesnek ítéljük, és a reakcióelegyet 6 n sósavval pH 7-re állítjuk. Eztuán vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, kloroform, metanol, ammónium-hidroxid 80:15:1 arányú elegyével eluáljuk. A tisztított frakciókat bepároljuk, vákuumban szárítjuk. 0,416 g, 78% cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,94 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,62-1,70 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 5,39 (s, 1H),5,93 (d, J=l,20 Hz, 1H), 5,94 (d,J=l,20 Hz, 1H),
6,79 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, 1H), 7,15 (d, J=l,60 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=2,40, 8,80 Hz, 1H).
68. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a.-(4-acetil-2-npropil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-ct.-(4-acetil-2-npropil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid előállítása
0,181 g, 0,51 mmol 67. példa szerinti termék 2,5 ml vízmentes dimetil-formamidos oldatához 0,248 g,
1,53 mmol l,l’-karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet mágneses keverővei keveijük, 80 °C-on nitrogénatmoszférában olajfurdőn melegítjük. 20 perc múlva az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk 0,152 g, 0,77 mmol 4-izopropil-benzolszulfonamidot, és 381 μΐ, 2,55 mmol DBU-(l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én)-t. A reakcióelegyet 80 °C-on még 10 percig melegítjük, majd lehűtjük ismét szobahőmérsékletre, és etil-acetáttal és 10%-os vizes citromsavval kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 80:15:1 arányú elegyét használjuk. A tisztított frakciókat bepároljuk, vákuumban szárítjuk, és 0,128 g, 47% cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,88 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,92 (szept, J=6,80 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,66 (dd, J=2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,73 (d, J=2,40 Hz, 1H). FAB-MS m/e=538 (M+l).
69. példa
a.-(2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]ecetsav
FAB-MS a Ω,8Η18Ο5 képlet alapján: m/e = 337 (M+Na+).
70. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-ct.-(2-n-propilfenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
FAB-MS a C27H29NSO6 képlet alapján: m/e=534 (M+K+).
HU 217 028 Β
71. példa
V.-(3-metoxi-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]ecetsav
EI-MS a C16H14O6 képlet alapján: m/e=302 (M+).
72. példa
Ct.-[2-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-ecetsav
FAB-MS aC17H|6O6 képlet alapján: m/e=317 (M+l).
73. példa
Ct-[2-(2-karbometoxi-etil)-fenoxi]-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-ecetsav
CI-MS a Ci9H18O7 képlet alapján: m/e=359 (M+l).
74. példa
a.-[4-(hidroxi-metil)-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav
CI-MS a C]9H20O6 képlet alapján: m/e = 326 (M+-H2O).
75. példa
O.-[4-(2-hidroxi-etil)-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav
CI-MS a C20H22O6 képlet alapján: m/e=359 (M+l).
76. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-a-[2-(2karbometoxi-etil)-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)fend]-acetamid
ESI-MS a C28H29SO8 képlet alapján: m/e=540 (M+l).
77. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-O.-[2-(2-karboxietil)-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
CI-MS a C27H27NSO8 képlet alapján: m/e=526 (M+l).
78. példa
O.-[2-(2-karboxi-etil)-fenoxi]-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-ecetsav
CI-MS a C]8H]6O7 képlet alapján: m/e=345 (M+l).
79. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-(4-karbometoxi2-n-propiTfenoxi)-2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)fenilj-acetamid
A lépés:
2-(4-karbometoxi-2-n-propil-fenoxi)-2-[5-metoxi3,4-(metilén-dioxi)-fenilJ-etil-acetát előállítása 3,0 g, 15,46 mmol 4-hidroxi-3-n-propil-metil-benzoát és 5,1 g, 16 mmol cézium-karbonát 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez 4,3 g, 15,56 mmol 2-bróm-2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)fenil]-etil-acetátot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A periódus végén az elegyet 300 ml jeges vízzel hígítjuk, 3 χ 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluáljuk. 5,1 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, ppm): δ 7,82 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
B lépés:
2-(4-karbometoxi-2-n-propil-fenoxi)-2-[5-metoxi3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav
4,3 g, 12 mmol A lépés szerinti termék 25 ml metanollal készített oldatához 10 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A mono-dezészterezés gyors előrehaladását vékonyréteg-kromatográfíásan követjük nyomon kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 80:15:1 arányú elegyével. 15 perc múlva a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, 2 n vizes sósavval semlegesítjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a kapott elegyet vizes 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az olajos terméket, amely kiválik, 3x40 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist vízzel, telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva nyersterméket kapunk, melyet gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítunk. Kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 80:10:1 arányú elegyével eluálva a kívánt terméket az ammóniumsó formájában kapjuk. A sót 20 ml vizes 1 n sósavval kezeljük, így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
H-NMR-spektrum (200 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,78 (m, 2H), 6,77 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
C lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfoml)-2-(4-karbometoxi2-n-propil-fenoxi))-2-[5-metoxi-3,4-(metiléndioxi)-fenil]-acetamid
0,12 g, 0,30 mmol B lépés szerinti termék 1,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,1 g, 0,61 mmol 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 50 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Az oldathoz 0,17 g, 0,9 mmol 4-izopropil-benzolszulfonamid és 0,14 ml, 0,94 mmol DBU 1,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és a reakciót 50 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet jeges vízzel hígítjuk, vizes 1 n sósavval megsavanyítjuk, a kicsapódott anyagot etil-acetátban felvesszük, és a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 80:10:1 arányú elegyével eluálva. A cím szerinti terméket ammóniumsó formájában kapjuk. Ezt megsavanyítva 0,14 g fehér, szilárd cím szerinti terméket kapunk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,78 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,70 (d,
HU 217 028 Β
1H, J= 1,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,98 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J=7,0,2,5 Hz), 0,90 (t, 3H), J=7,4 Hz).
Elemanalízis a C^jH^NC^N képlet alapján: számított: C%=59,50, H%=5,33, N%=2,31;
talált: C%=59,60, H%=5,34, N%=2,59.
80. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2propil-fenoxi)-2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)fenilj-acetamid
0,6 g, 1,02 mmol 79. példa szerinti termék 15 ml metanollal készített oldatához 5 ml vizes 2 n nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet 60 °C-on 3 órát keverjük. A reakció befejezése után a metanolt eltávolítjuk vákuumban, és a vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk. A termék kiválik, és ezt 3 χ 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk. Éterrel eldörzsölve maradékot kapunk, melyből 0,45 g fehér, szilárd, cím szerinti terméket kapunk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ
12,67 (széles, 1H), 12,63 (széles, 1H), 7,70 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,5, 2,2 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,02 (d, 2H, J=3,l Hz), 5,69 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,93 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,83 (t, 3H, J=7,4 Hz).
FAB tömegspektrum: m/e 570 (M+l).
Elemanalizis a C29H31NO9S képlet alapján: számított: C%=61,15, H%=5,49, N%=2,46;
talált: C%=60,86, H%=5,64, N%=2,71.
81. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(4izopropil-benzolszulfonil)-karboxamido]-2-propilfenoxi}-2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
A cím szerinti vegyületet N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-[5-metoxi-3,4-metilén-dioxi)-fenil]-acetamidból (80. példa) állítjuk elő a 79. példa C lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan.
FAB tömegspektrum: m/e 751 (M+l).
Elemanalízis a C38H42N2O10S2O,5H2O képlet alapján: számított: C%=60,06, H%=5,70, N%=3,69;
talált: C%=60,15, H%=5,73, N%=3,58.
82. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-(4-karboxamido2-propil-fenoxi)-2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)fen ilj-acetamid
0,12 g, 0,21 mmol 80. példa szerinti N-(4-izopropilbenzolszulfonil)-2-(4-karboxi-2-propil-fenoxi)-2-[5metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid 1,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,1 g, 0,61 mmol l,l’-karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet 2 óra hosszat keverjük 50 °C-on, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és száraz ammóniával telítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, majd megsavanyítjuk. A nyersterméket izoláljuk, szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Kloroform/metanol/ammónium-hidroxid 40:10:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet ammóniumsó formájában kapjuk, majd megsavanyítjuk, és így kapjuk a kívánt cím szerinti terméket fehér, szilárd anyag formájában, 0,06 g mennyiségben.
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7,76 (széles, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz, 7,64), d (1H, J=2,l Hz), 7,55 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,16 (széles, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,53 (d, 1H, m), J=8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (szept, 1H, J=6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
FAB tömegspektrum: m/e 569 (M+1).
83. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-metilkarboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-[5-metoxi-3,4(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő.
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-t^, ppm): δ
8,21 (q, 1H, J=4,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,6, 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (szept, 1H, J=6,8 Hz), 2,73 (d, 3H, J=4,4 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Elemanalizis a C30H34N2O8S képlet alapján: számított: C%=61,84, H%=5,88, N%=4,81;
talált: C%=61,84, H%=6,03, N%=4,59.
84. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(2hidroxi-etil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-[5metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,5, 2,4 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,46 (t, 2H, J= 5,9 Hz),
2,97 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J=6,9,1,2 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz). Elemanalízis aC3lH36N2O9S képlet alapján: számított: C%=60,77, H%=5,92, N%=4,57;
talált: C%=60,49, H%=6,04, N%=4,45.
85. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-morfolimlkarboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-[5-metoxi-3,4(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő.
HU 217 028 Β ’H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,09 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (m, 8H), 2,98 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J=7,l Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Elemanalízis a C33H38N2O9S képlet alapján: számított: C%=62,05, H%=6,00, N%=4,39;
talált: C%=61,96, H%=5,98, N%=4,55.
86. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(3-metilbutil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-[5-metoxi3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt eljáráshoz hasonlóan kapjuk.
’H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=2,3, 8,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J=l,4 Hz), 6,58 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,42 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,25 (dd, 2H, J=l,2, 6,9 Hz), 0,95 (d, 6H, J=6,6 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz). Elemanalízis a C34H42N2O8S képlet alapján: számított: C%=63,93, H% = 6,63, N%=4,39;
talált: C%=63,81, H%=6,73, N%=4,44.
87. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(karboximetil)-karboxamid]-2-propil-fenoxi}-2-[5-metoxi3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2- {4-[N-(t-butoxikarbonil-metil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid A cím szerinti vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint a 82. példában leírt módszer, ahol a glicin-t-butilészter az amin kiindulási anyaga.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, ppm): δ 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,95 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,78 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz).
B lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(karboximetil)-karboximido]-2-propil-fenoxi}-2-[5-metoxi3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
0,069 g, 0,1 mmol A lépés szerinti termék 1,5 ml vízmentes trifluor-ecetsavas oldatát szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük, a reagens feleslegét vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot vízmentes éterrel eldörzsölve 0,6 g fehér, szilárd, cím szerinti terméket kapunk.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s,
1H), 6,59 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H),
3,88 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,95 (szept, 1H,
J=6,9 Hz), 2,58 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,17 (d, 6H,
J=6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Elemanalízis aC3|H34N2O10S-0,4H2O képlet alapján: számított: C%=58,74, H%=5,53, N%=4,42; talált: C%=58,79, H%=5,83, N%=4,37.
88. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(L-AlaOEt)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-[5-metoxi3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt módon állítjuk elő, ahol az L-alanin-etil-észter az amin kiindulási anyaga.
’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-c/, ppm): δ 8,55 (d, 1H, J=6,l Hz), 7,69 (m, 3H), 7,57 (q, 1H, J=9,2 Hz),
7,40 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J=3,8 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,69 (d, 3H, J=2,9 Hz), 2,93 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,37 (d, 3H, J=5,5 Hz), 1,16 (m, 9H), 0,85 (t, 3H, J=7,5 Hz).
89. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(2-etoxikarbonil-etil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-[5metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt módon állítjuk elő, ahol a β-alanin-etil-észter az amin kiindulási anyaga.
’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,34 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,01 (s, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,05 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,78 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,92 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,53 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (m, 9H), 0,84 (t, 3H, J=7,4 Hz).
90. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(L-Ala)karboxam idő]-2-propil-fenoxi}-2-[5-metoxi-3,4(metilén-dioxi)-fenil] -acetamid
A 88. példa szerinti terméket elszappanosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-cf,, ppm): δ 12,64 (széles, 1H), 12,51 (széles, 1H), 8,44 (dd, 1H, J=7,l, 2,7 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,55 (m, 1H), 6,01 (d, 2H, J=2,6 Hz), 5,69 (s, 1H), 4,37 (pn, 1H, J=7,4 Hz),
3,79 (d, 3H, J=l,9 Hz), 2,93 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,36 (dd, 3H, J=7,3,2,7 Hz), 1,16 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,85 (t, 3H, J=7,2 Hz).
91. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(2karboxi-etil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-[5metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid A 89. példa szerinti terméket elszappanosítva kapjuk a cím szerinti terméket.
HU 217 028 Β
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12,64 (széles, 1H), 12,21 (széles, 1H), 8,32 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,5, 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,93 (szét, 1H, J=6,8 Hz), 2,55 (m, 2H),
1.54 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Elemanalízis a C32H36N2O10S képlet alapján: számított: C%=59,99, H%=5,66, N%=4,37;
talált: C%=59,72, H%=5,77, N%=4,49.
92. példa
N- (4-izopropil-benzolszulfonil)-2- {4-[N-(3hidroxi-propil)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt módon állítjuk elő, ahol 3-amino-propanolt használunk amin kiindulási anyagként.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): Ö 8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,43 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,97 (szept, 1H, J=7,0 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,80 (pn, 2H, J=6,7 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J=6,9, 1,3 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz). Elemanalízis a C32H38N2O9S képlet alapján: számított: C%=61,33, H%=6,11, N%=4,47;
talált: C%=61,07, H%=6,09, N%=4,48.
93. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-tetrazol-5il-karboxamido)-2-propil-fenoxi]-2-[5-metoxi-3,4(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 82. példa szerint állítjuk elő, ahol amin kiindulási anyagként 5-amino-tetrazolt használunk.
FAB-MS m/e=640 (M+l).
94. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(3(morfolin-4-il)-propil)-karboxamido]-2-propilfenoxi}-2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt módon állítjuk elő, ahol amin kiindulásianyagként 3-(N-morfolinil)-amino-propánt használunk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,65 (d, 2H, J=8,3 Hz); 7,65 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H, J=2,4, 8,6 Hz); 7,24 (d, 2H J=8,4 Hz); 6,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,78 (d, 1H, J=l,4 Hz); 6,69 (d, 1H, J=l,4 Hz); 5,94 (s, 2H); 5,40 (s, 1H) 3,82 (s, 7H);
3.54 (m, 2H); 3,12 (m, 6H); 2,92 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,66 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,22 (d, 6H, J=6,9 HZ); 0,90 (t, 3H, J=7,4).
számított: C%=60,46, H%=6,45, N%=6,04; talált: C%=60,39, H%=6,43, N%=5,93.
95. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(D-AlaOMe)-karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-[5-metoxi3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 82. példa szerint állítjuk elő, amin kiindulási anyagként D-alanin-metil-észtert használunk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,54 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (s, 1H),
7,53 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,97 (szept, 1H, J=6,8 Hz),
2.67 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,47 (d, 3H, J=7,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J=7,0 Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz).
96. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(D-Ala)karboxamido]-2-propil-fenoxi}-2-[5-metoxi-3,4(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A 95. példa szerinti terméket elszappanosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^,, ppm): δ 12,64 (széles, 1H), 12,48 (széles, 1H), 8,33 (dd, 1H, J=7,3,2,6 Hz), 7,68 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (dd, 2H, J=4,0, 8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,66 (m, 1H),
6.55 (dd, 1H, J=21,0, 8,8 Hz), 6,01 (d, 2H, J=3,6 Hz), 5,70 (d, 1H, J=3,8 Hz), 4,37 (pn, 1H, J=7,3 Hz), 3,78 (d, 3H, J= 1,8 Hz), 2,93 (szept, 1H, J=7,0 Hz), 2,57 (m, 2H),
1.55 (m, 2H), 1,36 (dd, 3H, J=7,3, 2,7 Hz), 1,16 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,85 (t, 3H, J=7,3 Hz).
97. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(3-(karboxi-metil)-propil)-karboxamido]-2-propilfenoxi}-2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]acetamid
A cím szerinti vegyületet a 82. példában leírt módon állítjuk elő, ahol amin kiindulási anyagként γ-aminometil-butirátot használunk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=8,3 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,09 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,82 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,97 (szept, 1H, J=6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,38 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,89 (pn, 2H, J=7,l Hz), 1,61 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J=6,9 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz).
98. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-{4-[N-(3karboxi-propil)-karboxamido]-2-n-porpil-fenoxi}2-[5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid A 97. példa szerinti terméket elszappanosítva kapjuk a cím szerinti terméket.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^,, ppm): δ 12,63 (széles, 1H), 12,06 (széles, 1H), 8,27 (t, 1H, J=5,5 Hz),
7.68 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,50 (dd, 1H, J= 8,5, 2,2 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=l,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,01 (d, 2H, J=2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s,
HU 217 028 Β
3H), 3,22 (q, 2H, J=6,5 Hz), 2,92 (szept, 6,8 Hz), 2,54 (m, 2H), 2,25 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,71 (pn, 7,1 Hz), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz). Elemanalízis a C33H38N2Oi0 képlet alapján: számított: C%=60,54, H%=5,85, N%=4,28;
talált: C%=60,26, H%=6,17, N%=4,02.
99. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-izopropilkarbamoil)-amino-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A lépés:
4-nitro-2-(propen-3-il)-fenol 4 g, 22,35 mmol 4-nitro-fenoxi-allil-étert és 15 ml
1,2-diklór-benzolt összekeverünk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát-hexán 1:6 arányú elegyét használjuk eluálószerként. A tiszta terméket sárga olaj formájában kapjuk 2,6 g mennyiségben, iH-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, ppm): δ 8,05 (d, 2H), 6,92 (d, ÍH), 6,01 (m, ÍH), 5,18 (m, 2H), 3,42 (d, 2H, J=7,3 Hz).
B lépés:
2-[4-nitro-2-(propen-3-il)-fenoxiJ-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-metil-acetát
A cím szerinti vegyületet a 79. példa A lépése szerinti eljárással állítjuk elő. Alkilezőszerként 2-bróm-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-metil-acetátot használunk. A nyersterméket tisztítjuk, szilikagélen gyorskromatográfiásan és etil-acetát:hexán 1:5 arányú elegyével eluáljuk. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, ppm): δ 8,05 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,6 (s, ÍH), 5,15 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (m, 2H).
C lépés:
2-[4-(N-izopropil-karbamoil)-amino-2-n-propilfenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav
0,5 g B lépés szerinti termék 6 ml metanolos oldatához 0,05 g palládium csontszenet adunk, amely 10%-os, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük hidrogéngáz-atmoszférában. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és 0,5 g a-(4amino-2-n-propil-fenoxi)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-feniljmetil-acetátot kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül feloldjuk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 0,1 ml N-izopropil-izocianáttal reagáltatjuk 12 óra hosszat szobahőmérsékleten. A nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluáljuk. 0,36 g fehér, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, ppm): δ 7,1-6,77 (m, 6H), 6,61 (d, ÍH, J= 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H),
5,54 (s, ÍH), 3,98 (m, ÍH), 3,78 (s, 3H), 3,63 (m, ÍH),
2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,15 (dd, 6H, J=7,0,2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
D lépés:
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-2-[4-(N-izopropilkarbamoil)-amino-2-n-propil-fenoxi]-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetamid
A cím szerinti vegyületet a C lépésben kapott termékből a 79. példa B és C lépésben leírt eljárásával állítjuk elő.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,78 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (m, ÍH), 7,52 (m, ÍH), 7,32 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,07 (d, ÍH, J= 1,4 Hz), 6,75-6,90 (m, 2H), 6,75 (d, ÍH, J=8,2 Hz), 6,42 (d, ÍH, J=8,2 Hz),
5,97 (s, 2H), 5,21 (s, ÍH), 3,88 (m, ÍH), 2,82 (m, ÍH),
2,54 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,26 (dd, 6H, J=7,0, 2,5 Hz), 1,15 (dd, 6H, J=7,0, 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz).
FAB-MS: m/e 596 (M+l).
100. példa
a.-[2-n-propil-4-(metil-amino-szulfonil)-fenoxi]-2[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav
A lépés:
3- allil-4-hidroxi-benzolszulfonamid
5,00 g, 28,9 mmol 4-hidroxi-benzolszulfonamidot feloldunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban, és az oldathoz hozzáadunk 10,36 g, 31,8 mmol cézium-karbonátot, és a reakcióelegyet mágneses keverővei szobahőmérsékleten keveijük nitrogénatmoszférában 10 percig. 2,75 ml, 31,8 mmol allil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet további 14 óra hosszat keveijük. Ezután 60 ml etil-acetáttal és 200 ml 10%-os vizes citromsavval kirázzuk, extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, lepároljuk és vákuumban szárítjuk.
5,40 g, 88% sárga, szilárd anyagot kapunk. 5,36 g, 25,2 mmol nyers O-allil-étert feloldunk 10 ml 1,2diklór-benzolban egy 50 ml-es gömblombikban, és mágneses keverővei visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában 15 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, és metanollal hígítjuk. Az 1,2-diklór-benzolt a metanolos réteg hexánnal történő extrahálásával eltávolítjuk, a metanolos réteget elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vákuumban szárítjuk. 3,04 g, 57% cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 3,38 (d, J=6,40 Hz, 2H), 5,02-5,10 (m, 2H), 5,94-6,04 (m, ÍH), 6,84 (d, J=8,40 Hz, ÍH), 7,58 (dd, J=2,40, 8,30 Hz, ÍH), 7,61 (d, J=2,40 Hz, ÍH).
CI-MS m/e=213 (M+).
B lépés:
4- hidroxi-3-n-propil-benzolszulfonamid előállítása
Egy Parr-féle hidrogénezőlombikot megtöltünk
3,04 g, 14,30 mmol A lépés szerinti termék 25 ml etanollal készített oldatával, és hozzáadunk 0,3 g, 10%-os palládium csontszén katalizátort. A lombikot a hidrogénezőkészülékben felemeljük, levegőtől megszabadítjuk, hidrogénnel 40 psig nyomás alá helyezzük és 15 percig rázzuk. A periódus végén a vékonyréteg-kromatográfiás analízis (3% metanolt tartalmazó diklórmetán, két eluálás) azt mutatja, hogy a reakció befejeződött, és a reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk. A termé35
HU 217 028 Β két vákuumban szárítjuk, 3,06 g, 99% cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,94 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,01-2,62 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,40 Hz, ÍH), 7,55 (dd, J=2,40,
8,40 Hz, ÍH), 7,60 (d, J=2,40 Hz, ÍH).
FAB-MS m/e=216 (M+1).
C lépés:
a.-[2-n-propil-4-(amino-szulfonil)-fenoxi]-2-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-metil-acetát előállítása 3,06 g, 14,23 mmol B lépés szerinti termék 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 4,87 g, 15 mmol cézium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet mágneses keverővei nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 15 percig keveijük. Ezután hozzáadunk 4,08 g, 15 mmol a-bróm-2-[3,4-(metilén-dioxi)fenilj-metil-acetátot, és a reakcióelegyet még 3 óra hosszat keveijük. Ezután 80 ml etil-acetáttal és 300 ml 10%-os vizes citromsavval kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítva 5,90 g, 5,79% cím szerinti vegyületet kapunk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,97 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,64-1,76 (m, 2H), 2,74 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,87 (s, ÍH), 5,97 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, ÍH), 6,93 (d, J=8,40 Hz, ÍH), 7,03 (d, J= 1,60 Hz, ÍH), 7,06 (dd, J=l,60, 8,00 Hz, ÍH), 7,65 (dd, J=2,40,8,40 Hz, ÍH), 7,69 (d, J=2,40 Hz, ÍH). FAB-MS m/e=408 (M+l).
D lépés:
tl-[2-n-propil-4-(metil-amino-szulfonil)-fenoxi]-2[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-metil-acetát előállítása 2,19 g, 5,38 mmol C lépés szerinti terméket feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofüránban, és az oldathoz hozzáadunk 2,41 ml, 16,1 mmol 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 25 percig mágneses keverővei szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 1 ml, 16,1 mmol jód-metánt, és a reakcióelegyet további 15 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és a keletkezett csapadékot metanol hozzáadásával újra feloldjuk. Az elegyet 150 ml ossz térfogatban meleg etil-acetáttal tovább hígítjuk, és egész éjjel hűtjük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 5% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A tisztított frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,164 g cím szerinti vegyületet kapunk számos szennyezett frakció mellett, melyeket újratisztítás céljából tartalékolunk. Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm) : δ 0,97 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,65-1,77 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,74 (t, J=7,20 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,87 (s, ÍH),
5,98 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, ÍH), 6,96 (d, J=8,80 Hz, ÍH), 7,04 (d, J=l,60 Hz, ÍH), 7,07 (dd, J= 1,60, 8,00 Hz, ÍH), 7,58-7,61 (m, 2H).
ESI-MS m/e=421 (M+).
E lépés :
<X-[2-n-propil-4-(metil-amino-szulfonil)-fenoxi]-2[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-ecetsav előállítása
0,372 g, 0,884 mmol D lépés szerinti termék 3 ml metanollal készített oldatához 212 μΐ, 1,06 mmol 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és így ködös szuszpenziót kapunk. A reakciót felmelegítjük az oldás elősegítésére, majd 1 ml metanolt és 0,5 ml diklór-metánt adunk hozzá, azonban most sem kapunk tiszta oldatot. További 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 212 μΐ térfogatban, végül 0,5 ml tetrahidrofürán hozzáadása tiszta oldatot eredményez. További 15 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis (kloroform/metanol/ammónium-hidroxid 80:15:1) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljesen elhidrolizált, és a reakcióelegyet 6 n sósavval pH 7-re állítjuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, kloroform, metanol és ecetsav 92:7:1 arányú elegyével eluáljuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, vákuumban szárítjuk, és 0,335 g, 93% cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,96 (t, J=7,20 Hz, 3H), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,73-2,77 (m, 2H), 5,74 (s, ÍH), 6,97 (s, 2H), 6,85 (d, J=7,60 Hz, ÍH), 6,98 (d, J=9,20 Hz, ÍH), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,59-7,62 (m, 2H).
ESI-MS m/e=407 (M+).
101. példa
N-(4-izopropil-benzolszulfonil)-d-[2-n-propil-4(metil-amino-szulfonil)-fenoxi]-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-acetamid-káliumsó
0,298 g, 0,73 mmol 100. példa szerinti termék 4 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatához hozzáadunk 0,237 g, 1,46 mmol l,l’-karbonil-diimidazolt, és a reakcióelegyet mágneses keverővei keveijük, és 2 óra hosszat melegítjük nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 0,219 g, 1,1 mmol 4-izopropil-benzolszulfonamidot és 164 μΐ, 1,10 mmol 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt még 10 percig keveijük és melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és kirázzuk 10%-os vizes citromsavval és etilacetáttal, majd extraháljuk. A szerves fázist, amely elválik, vizes, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot újra feloldjuk 1 ml metanolban, és 2,20 ml, 3 ekvivalens 1,1 mólos vizes kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután 5 ml vízzel hígítjuk, 0,45 mikron szűrőn keresztül leszűrjük. A szűrletet sómentesítjük, és egy Waters Millipore Delta Prep 3000 folyadékkromatográfon tisztítjuk, amely Ml000 Prep-Pak modullal van ellátva, amely utóbbi 47x300 mm Delta-Pak Cl815 pm 100A oszlop ketrecet tartalmaz. Két oldószer reservoirt alkalmazunk: 95-5 víz:acetonitril elegyét tartalmazó A oldószerrendszert és 5:95 víz: acetonitril elegyet tartalmazó B oldószerrendszert. Az oszlopról elfolyó folyadékot
HU 217 028 Β egyidejűleg 210 és 280 nm-nél követjük nyomon Waters Model 490 UV-látható detektorral. Az oszlopot az A oldószerrendszerrel előre egyensúlyozzuk, és a szűrletet beinjektáljuk. A terméket 0,5 liter A oldószerrendszerrel történő eluálással sómentesítjük (50 ml/min), majd egy gradienseluálás kezdődik, melynek kezdeti feltételei: 100% A oldószerrendszer, 0% B oldószerrendszer, és 15 perc múlva ez átalakul 60% A oldószerrendszer és 40% B oldószerrendszerré, majd a frakciókat ISCO Foxy 200 frakciógyűjtővel gyűjtjük össze. A tisztított frakciókat gömblombikokban egyesítjük, -78 °C-os szárazjégaceton fürdőn fagyasztjuk és liofízliáljuk. A tisztított termék egyesítésével 0,284 g, 62% cím szerinti vegyületet kapunk fehér liofilizált por formájában.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,89 (t, J=7,60 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,80 Hz, 3H), 1,57-1,64 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, IH), 2,70-2,76 (m, IH), 5,37 (s, IH), 5,93 (d, J= 1,20 Hz, 1H), 5,94 (d, J= 1,20 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,40 Hz, IH), 6,85 (d, J = 8,80 Hz, IH), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=2,40, 8,80 Hz, IH), 7,52 (d, J=2,40 Hz, IH), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 2H).
ESI-MS m/e=627 (M+l).

Claims (8)

1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol R‘, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) H, (b) F, Cl, Br vagy I, (c) (1-6 szénatomos)-alkil-, (d) -OR7, (e) -COOR7 vagy (f) fenilcsoport;
R1 és R2 a szomszédos szénatomon az (a) képletű gyűrűszerkezetet képezheti;
A jelentése:
a) -Y_[C(R6)(R6)]-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése -O-;
R4, R5 és R6 jelentése H;
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) fenilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és Rlü jelentése egymástól függetlenül lehet:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy -CO2R7-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, (e) -CO2R7, (f) -OH vagy (g) -CON(R7)2;
R9 és R10 a szonszédos szénatomokkal együtt fuzionált, adott esetben alábbi csoportokkal szubsztituált fenilgyűrűt képez: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-(3—7 szénatomos cikloalkil)csoport;
R· jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok valamelyikével szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal van szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) fenil-1-4 szénatomos alkilcsoport, (d) (b) képletű csoport;
R7 és R·1 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet;
R’2 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -OR7, (d) -COOR7, (e) -CONH2, (f) -CONR7R, (g) -CONR7CO2R7, (h) -NR7CONR7RH, (i) -SO2NR7RH, (j) -conhso2r··, (k) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, mégpedig lehet Alá, és amely lehet tovább szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (l) (b) általános képletű csoport;
X jelentése -O-;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R'3, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2OR“, (e) -CONHSO2-aril, ahol az arilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[(l-4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (f) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált,
HU 217 028 Β (g) -CONHSO2-heteroaril, ahol a heteroarilcsoport lehet tienil- vagy kinolinilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R13 jelentése:
(a) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az (I) általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 ahol R13 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom, vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5) - ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Az 1994. VII. törvény szerinti módosítási elsőbbség: 1994. 07.01.
2. Az 1. igénypont szerinti (Π) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol R>, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7 vagy (e) -COOR7;
R> és R2 a szomszédos szénatomokon együtt (a) képletű gyűrűszerkezetet képez, ahol
A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése -O-;
R4, R5 és R6 lehet hidrogénatom;
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) fenilcsoport;
R8 jelentése :
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és Rlü jelentése egymástól függetlenül lehet:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy -CO2R7-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, (e) -CO2R7, (f) -OH vagy (g) -CON(R7)2;
R9 és R10 a szomszédos szénatomokon együtt fuzionált fenilgyűrűt képez, amely adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi csoportok egyikével: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3—7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkil(3-7 szénatomos cikloalkilj-csoport;
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok egyikével szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet;
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OH, (c) -NR7CONR7RH, (d) -SO2NR7RU, (e) -CONHSO2RH, (f) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, amely lehet Alá, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (g) (b) általános képletű csoport;
X jelentése oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R13, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2ORU, (e) -CONHSO2-aril, ahol az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[(l-4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (f) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, (g) -CONHSO2-heteroarilcsoport, ahol a heteroaril lehet tienil- vagy kinolinilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7;
R13 jelentése (a) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az (I) általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 - ahol R13 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9
HU 217 028 Β jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom, vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5) - ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
1994. VII. törvény szerinti módosítási elsőbbség: 1994. 07.01.
3. A 2. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója - ahol R1, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7 vagy (e) -COOR7;
R1 és R2 a szomszédos szénatomokon egymással (a) képletű gyűrűszerkezetet képeznek, ahol
A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése oxigénatom;
R4, R5 és R6 egymástól függetlenül lehet: hidrogénatom
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy (c) fenilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok egyikével szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ü) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva :
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet;
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált csoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7R, (f) -CONR7CO2R7, (g) -CONHSO2RH, (h) -SO2NR7Rh, (i) -NR7SO2NR7RH, (j) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, mégpedig Alá, amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (k) (b) általános képletű csoport;
X jelentése:
(a) oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R13, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2-aril-csoport, ahol az aril jelentése adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) —O-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[(l -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal, (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport lehet tienil- vagy kinolinilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehetnek szubsztituálva:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R*3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az (I) általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 - ahol R13 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom, vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5) - ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Az 1994. VII. törvény szerinti módosítási elsőbbség: 1994.07.01.
4. A 3. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói - ahol R1 és R2 együtt (a) képletű gyűrűszerkezetet képez, ahol A jelentése:
HU 217 028 Β
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y-,
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése oxigénatom;
R3a jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7 vagy (e) -COOR7;
R4, R5 és R6 lehet:
(a) hidrogénatom,
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) fenilcsoport vagy (d) benzilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport;
R11 jelentése:
(a) adott esetben egy alábbi csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ü) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7, vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal lehet szubsztituálva :
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) általános képletű csoport;
R7 és R ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet;
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált csoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7RH, (f) -CONR7CO2R7, (g) -CONHSO2RH, (h) -SO2NR7R, (i) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, mely lehet Alá, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy (j) (b) általános képletű csoport;
X jelentése:
(a) oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R'3, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2-aril-csoport, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport, melyek adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel lehetnek helyettesítve:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
ν) -N[( 1 -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal, (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése tienil- vagy kinolinilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel lehetnek helyettesítve:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az (I) általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 - ahol R13 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom, vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R3) ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Az 1994. VII. törvény szerinti módosítási elsőbbség: 1994. 07.01.
5. A 2. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói - ahol R1, R2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7 vagy (e) -COOR7;
R4, R5 és R6 egymástól függetlenül lehet:
(a) hidrogénatom,
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) fenilcsoport; vagy R8 jelentése:
(a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R9 és Rlü egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
HU 217 028 Β (c) 1 -6 szénatomos alkoxicsoport vagy (d) hidroxi-(l - 6 szénatomos alkil)-csoport,
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok egyikével szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OR7, ii) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport jelentése adott esetben egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) általános képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet;
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel lehet helyettesítve:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7RH, (f) -CONR7CO2R7, (g) -CONHSO2Rn, (h) -SO2NR7R, (i) -CO-aminosav, ahol az aminosav lehet L- vagy D-aminosav, amely lehet Ala, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy
0) (b) általános képletű csoport;
X jelentése:
(a) oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2Ri3, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-, (d) -CONHSO2-aril-csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben az alábbi egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[( 1 -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése tienil- vagy kinolinilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy két alábbi csoporttal:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és R13 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az (1) általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 - ahol R13 1 -4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom, vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5) - ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Az 1994. VII. törvény szerinti módosítási elsőbbség: 1994. 07.01.
6. A 2. igénypont szerinti (VI) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói - ahol R1 és R2 jelentése (a) képletű gyűrűszerkezet;
A jelentése:
a) -Y-[C(R6)(R6)]S-Y- vagy
b) -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-; s értéke 1 vagy 2;
Y jelentése -O-; R3a és R3b lehet egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) -OR7 vagy (e) -COOR7;
R4, R5 és R6 lehet:
(a) hidrogénatom;
R7 jelentése:
(a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (c) fenilcsoport;
R8 jelentése:
(a) hidrogénatom vagy (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (d) hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport,
R11 jelentése:
(a) adott esetben az alábbi csoportok valamelyikével szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport: i) -OR7,
ü) -N[R7]2, iii) -NH2, iv) -COOR7 vagy
v) -N[CH2CH2]2O, (b) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel helyettesített:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) általános képletű csoport;
R7 és R11 ugyanazon a nitrogénatomon együtt morfolinilgyűrűt képezhet;
R12 jelentése:
(a) hidrogénatom,
HU 217 028 Β (b) adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport:
i) -OH, ii) -COOR7, (c) -COOR7, (d) -CONH2, (e) -CONR7Rn, (f) -CONR7CO2R7, (g) -CONHSO2R, (h) -SO2NR7R, (i) -CO-aminosav, ahol az aminosav jelentése Lvagy D-aminosav, amely lehet Ala, és amely tovább lehet szubsztituálva 1-6 szénatomos alkil-észterként vagy amidként, vagy
0) (b) általános képletű csoport;
X jelentése:
(a) oxigénatom;
Z jelentése:
(a) -CO2H, (b) -CO2R'3, (c) -CONH-(tetrazol-5-il)-csoport, (d) -CONHSO2-aril-csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben az alábbi egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport :
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ii) -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, iii) fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, iv) -COOR7,
v) -N[( 1 -4 szénatomos alkil)]2-csoport, vi) fenilcsoport, (e) -CONHSO2-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált lehet, (f) -CONHSO2-heteroaril-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése tienil- vagy kinolinilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy két alábbi csoporttal:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha az (I) általános képletben Z jelentése CO2H vagy CO2R13 - ahol R13 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése O, R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése OR7 - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3a jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom, vagy OR7 - ahol R7 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy egyidejűleg nem lehet -C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5) - ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Az 1994. VII. törvény szerinti módosítási elsőbbség: 1994.07.01.
7. Gyógyszerkészítmény magas vérnyomás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag hatásos mennyiségű, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
Az 1994. VII. törvény szerinti módosítási elsőbbség: 1994. 07.01.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely egy másik, alábbi vérnyomáscsökkentő szerek egyikét tartalmazza: A2-adrenorin receptor agonista, a-adrenerg antagonista, angiotenzin II antagonista, angiotenzin átalakító enzim inhibitor, β-adrenerg antagonista, atriopeptidáz inhibitor (önmagában vagy ANP-vel), kalciumcsatorna blokkoló, diuretikum, káliumcsatoma agonista, renin inhibitor, szerotonin antagonista, szimpatolitikus szer vagy más vérnyomáscsökkentő szer, amely az alábbi csoportok tagja: A-69792, FK 906, FK 744, UK-73900, CSG 22492C, továbbá amilorid, atenolol, atrioppetin, bendroflumetiazid, klorotalídon, clorotiazid, clonidin, cromakalin, criptenamin-acetátok és criptenamin-tannátok, deszerpidin, diazoxid, doxazosin, gnanabenz, guanetidin, guanetidin-szulfát, hidralazin-hidroklorid, hidroklór-tiazid, isradipin, ketanszerin, losartan, metolazon, metoprolol, metoprolol-tartarát, metiklotiazid, metildopa, metildopát-hidroklorid, minoxidil, nadolol, pargilin-hidroklorid, pinacidil, pindolol, politiazid, prazosin, propranolol, rauwolfia serpentina, rescinnamin, reserpin, nátrium-nitroprussid, spironolakton, terazosin, timolol-malát, triklór-metiazid, trimetofán-kamzilát, verapamil, benztiazid, kinetazon, tikrinafan, triamteren, acetazolamid, aminofillin, ciklotiazid, etakrinsav, furoszemid, meretoxillin prokain, nátrium-etakrinát, kaptopril, delapril-hidroklorid, enalapril, enalaprilát, foskinopril-nátrium, lisinopril, pentopril, kinapril, kinapril-hídroklorid, ramapril, teprotid, zofenopril, zofenopril-kalcium, diflusinal, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin.
HU9502725A 1993-03-19 1994-03-17 Fenoxi-fenil-ecetsav-származékok HU217028B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3445593A 1993-03-19 1993-03-19
US19746794A 1994-02-24 1994-02-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502725D0 HU9502725D0 (en) 1995-11-28
HUT73658A HUT73658A (en) 1996-09-30
HU217028B true HU217028B (hu) 1999-11-29

Family

ID=26710968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502725A HU217028B (hu) 1993-03-19 1994-03-17 Fenoxi-fenil-ecetsav-származékok

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0617001B1 (hu)
JP (1) JPH08508034A (hu)
KR (1) KR960700992A (hu)
CN (1) CN1119434A (hu)
AT (1) ATE189217T1 (hu)
AU (1) AU679710B2 (hu)
CA (1) CA2119051A1 (hu)
CZ (1) CZ233595A3 (hu)
DE (1) DE69422742T2 (hu)
DK (1) DK0617001T3 (hu)
ES (1) ES2141197T3 (hu)
FI (1) FI954404A (hu)
GR (1) GR3032643T3 (hu)
HR (1) HRP940179B1 (hu)
HU (1) HU217028B (hu)
IL (1) IL108944A0 (hu)
NO (1) NO953672L (hu)
NZ (1) NZ263414A (hu)
PL (1) PL175786B1 (hu)
PT (1) PT617001E (hu)
RU (1) RU2139273C1 (hu)
SK (1) SK114795A3 (hu)
WO (1) WO1994021590A1 (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124343A (en) * 1919-01-27 2000-09-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
EP0774965A4 (en) * 1994-08-08 1997-10-29 Merck & Co Inc PHENOXYPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
NZ298853A (en) * 1995-01-27 1998-07-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd 5-[2-cyano-phenoxy]-2-phenyl-acetic acid derivatives
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE19527568A1 (de) 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19528418A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
AU703486B2 (en) * 1995-12-12 1999-03-25 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of an endothelin antagonist
US5688974A (en) * 1995-12-12 1997-11-18 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of an endothelin antagonist
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
ATE293963T1 (de) * 1996-02-02 2005-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände.
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CZ263098A3 (cs) 1996-02-20 1999-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby přípravy bifenylisoxazolsulfonamidů
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
DE19710831A1 (de) * 1997-03-15 1998-09-17 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JP4917707B2 (ja) 1997-09-26 2012-04-18 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト エンドセリン拮抗剤およびレニン−アンギオテンシン系阻害剤から成る組合せ剤
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
GB9722287D0 (en) * 1997-10-22 1997-12-17 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19747788A1 (de) 1997-10-29 1999-05-06 Basf Ag Substituierte 2-(2'-Pyridyloxy)phenylessigsäureamide, ihre Herstellung und Verwendung, sowie sie enthaltende Mittel
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU3011299A (en) * 1998-03-23 1999-10-18 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
KR100388506B1 (ko) * 1998-03-31 2003-06-25 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 배뇨장애의 예방·치료제
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
JP2002540088A (ja) 1999-03-19 2002-11-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミド化合物の製造法
AU1073001A (en) * 1999-10-12 2001-04-23 Basf Aktiengesellschaft Method of identifying inhibitors of cdc25
ATE502928T1 (de) 2000-11-01 2011-04-15 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
JP2004521124A (ja) 2001-02-09 2004-07-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病および脂質障害用の２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類
KR20050008661A (ko) * 2002-03-20 2005-01-21 메타볼렉스, 인코포레이티드 치환된 페닐아세트산
US8614236B2 (en) 2006-12-12 2013-12-24 University Of Washington Methods of treating pulmonary disease using acetazolamide and structurally related derivatives
CN101042381B (zh) * 2007-04-28 2014-01-08 长春迈灵生物工程有限公司 一种地舍平的检测方法
WO2011056126A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Novadex Pharmaceuticals Ab Novel 1,3-oxazolidine compounds and their use as renin inhibitors
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
ES2532357T3 (es) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
EP2593431B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
SG191040A1 (en) 2010-12-23 2013-08-30 Pfizer Glucagon receptor modulators
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2791108B1 (en) 2011-12-15 2016-07-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
CN111825564B (zh) * 2020-09-21 2020-12-29 西藏甘露藏药股份有限公司 一种从渣驯中提取的化合物、制备方法及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1408738A (fr) * 1964-04-29 1965-08-20 Nobel Bozel Nouveaux dérivés de l'acide bis(hydroxy-4-phényl)-acétique
US4748272A (en) * 1986-08-01 1988-05-31 Rorer Pharmaceutical Corp. Phenoxyphenylacetates for use as potential modulators of arichidonic acid pathways
JPS63122605A (ja) * 1986-11-10 1988-05-26 Tokuyama Soda Co Ltd 除草剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
PL310661A1 (en) 1995-12-27
JPH08508034A (ja) 1996-08-27
WO1994021590A1 (en) 1994-09-29
CA2119051A1 (en) 1994-09-20
AU5787894A (en) 1994-09-22
GR3032643T3 (en) 2000-06-30
IL108944A0 (en) 1994-06-24
FI954404A0 (fi) 1995-09-18
ATE189217T1 (de) 2000-02-15
EP0617001A1 (en) 1994-09-28
NO953672D0 (no) 1995-09-18
EP0617001B1 (en) 2000-01-26
DE69422742T2 (de) 2000-08-17
DE69422742D1 (de) 2000-03-02
AU679710B2 (en) 1997-07-10
KR960700992A (ko) 1996-02-24
NZ263414A (en) 1997-09-22
PL175786B1 (pl) 1999-02-26
HUT73658A (en) 1996-09-30
CN1119434A (zh) 1996-03-27
RU2139273C1 (ru) 1999-10-10
DK0617001T3 (da) 2000-04-17
CZ233595A3 (en) 1996-01-17
ES2141197T3 (es) 2000-03-16
FI954404A (fi) 1995-09-18
HRP940179A2 (en) 1998-02-28
HRP940179B1 (en) 2000-10-31
NO953672L (no) 1995-11-17
HU9502725D0 (en) 1995-11-28
SK114795A3 (en) 1996-06-05
PT617001E (pt) 2000-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217028B (hu) Fenoxi-fenil-ecetsav-származékok
US5668176A (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5538991A (en) Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5391566A (en) Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
WO1996009818A1 (en) Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
US5559135A (en) Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
WO1994021255A1 (en) Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US8138335B2 (en) Carboxylic acid compounds and medicinal compositions containing the same as the active ingredient
RU2232751C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция
EP0774965A1 (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
AU683677B2 (en) Endothelin antagonists
US5401745A (en) Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5767310A (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
AU705881B2 (en) Phenoxyphenylacetic acid derivatives
WO2021118826A1 (en) Deuterium-enriched substituted phenoxyphenyl acetic acids and acylsulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee