KR20050008661A - 치환된 페닐아세트산 - Google Patents

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KR20050008661A
KR20050008661A KR10-2004-7014829A KR20047014829A KR20050008661A KR 20050008661 A KR20050008661 A KR 20050008661A KR 20047014829 A KR20047014829 A KR 20047014829A KR 20050008661 A KR20050008661 A KR 20050008661A
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주천 자오
신 첸
지안차오 왕
홍빈 선
잭 시-치에 리앙
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메타볼렉스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 글루코오스 대사, 지질 대사 및 인슐린 분비와 관련된 다수의 질병을 치료하거나 통제하는 데에 유용한 치환된 페닐아세트산, 페닐에탄올 및 관련 화합물에 관한 것이다.

Description

치환된 페닐아세트산 {SUBSTITUTED PHENYLACETIC ACIDS}
보편적으로 당뇨병이라 불리우는 진성 당뇨병은 여러 원인적인 인자로부터 유래되는 질환 상태를 말하는데, 고혈당증으로서 언급되는 혈장 글루코오스의 상승된 수준에 의해 특징화된다[참조: 문헌(LeRoith, D. et al., (eds.), Diabetes Mellitus(Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA U.S.A. 1996)) 및 본원에 인용된 모든 참고문헌]. 미국 당뇨병 협회에 따라, 진성 당뇨병은 세계 인구중 약 6%에 영향을 미치는 것으로 추정되었다. 비조절 고혈당증은 신병증, 신경병증, 망막병증, 고혈압, 대뇌혈관성 질환 및 관상동맥심질환을 포함하는, 미세혈관 및 거대혈관성 질환에 걸릴 위험성의 증가에 기인하는 증가된 조기 사망률과 관련되어 있다. 그러므로, 글루코오스 항상성의 조절은 당뇨병을 치료하기 위한 매우 중요한 접근법이다.
당뇨병에는 두 가지의 주요한 형태가 있다: 타입 1 당뇨병(이전에 인슐린-의존성 당뇨병 또는 IDDM으로 언급됨); 및 타입 2 당뇨병(이전에 인슐린-비의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 언급됨).
타입 1 당뇨병은 글루코오스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 완전한 결핍의 결과이다. 이러한 인슐린 결핍은 보편적으로 췌장의 랑게르한스섬내에서의 β-세포 파괴에 의해 특징화되며, 이는 보통 완전한 인슐린 결핍을 초래한다. 타입 1 당뇨병은 두 가지 형태를 가진다: 면역-매개된 진성 당뇨병, 이것은 췌장의 β 세포의 세포 매개된 자가면역 파괴로 기인하고; 특발성 진성 당뇨병, 이것은 공지되지 않은 병인을 가진 질환의 형태를 말한다.
타입 2 당뇨병은 절대적이기 보다는 상대적인 인슐린 결핍에 의해 수반되는 인슐린 내성에 의해 특징화되는 질환이다. 타입 2 당뇨병의 범위는 상대적인 인슐린 결핍을 가진 우세한 인슐린 내성에서부터 일부 인슐린 내성을 가진 우세한 인슐린 결핍까지이다. 인슐린 내성은 폭넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적으로 작용하는 인슐린의 능력을 감소된 능력이다. 인슐린 내성 개체에서, 몸은 이러한 결함을 보상하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비한다. 부적절한 양의 인슐린이 인슐린 내성을 보상하기 위해 존재하여 적절하게 글루코오스를 조절하는 경우, 손상된 글루코오스 내성 상태가 발생한다. 수많은 개체에서, 인슐린 분비가 추가로 저하하고 혈장 글루코오스 수준이 증가하여, 당뇨병의 임상적 상태가 초래된다. 타입 2 당뇨병은 주요한 인슐린-민감성 조직인 근육, 간 및 지방 조직에서 글루코오스 및 지질 대사 상의 조절 효과를 자극시키는 인슐린에 대한 강한 저항성에 기인할 수 있다. 인슐린 반응에 대한 이러한 저항성은 근육에서의 글루코오스 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성화 및 지방 조직에서의 지방분해의 부적절한 인슐린 억제 및 간에서의 글루코오스 생성 및 분비를 초래한다. 타입 2 당뇨병에서, 유리 지방산 수준은 종종 비대한 환자 및 조금 비대하지 않은 환자에서 상승되며 지질 산화가 증가한다.
죽상경화증의 조기 발생 및 심혈관 및 말초 혈관 질환의 증가된 비율은 당뇨병에 걸린 환자의 특징적인 특성이며, 과지질혈증은 이러한 질병에 중요한 유발 인지이다.
과지질혈증은 일반적으로 혈류에서의 혈청 지질의 비정상적인 증가에 의해 특징화되며 죽상경화증 및 심질환을 발생시키는 데에 중요한 위험 인자이다. 지질 대사의 장애에 대한 검토를 위해, 문헌[참조: Wilson, J. et al., (ed), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9thEdition, (W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA U.S.A. 1998; 본 참고문헌 및 본원에 인용된 모든 참조문헌을 참조로 본원에 인용하였다)]을 참조하라. 혈청 지단백질은 순환에 있어서 지질의 캐리어이다. 이들은 이들의 밀도에 따라 분류된다: 킬로미크론; 초저밀도 지단백질(VLDL); 중간 밀도 지단백질(IDL); 저밀도 지단백질(LDL) 및 고밀도 지단백질(HDL). 과지질혈증은 보통 일차 또는 이차 과지질혈증으로서 분류된다. 일차 과지질혈증은 일반적으로 유전적 결함에 의해 일어나지만, 이차 과지질혈증은 일반적으로 다양한 질환 상태, 약물 및 음식의 인자와 같은 그 밖의 인자에 의해 일어난다. 다르게는, 과지질혈증은 과지질혈증의 일차 및 이차 원인의 조합으로으로 초래될 수 있다. 상승된 콜레스테롤 수준은 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 뇌졸증, 대뇌 죽상경화증 및 황색종을 포함하는, 수많은 질환 상태를 수반한다.
지질혈증장애, 또는 혈장에서의 지단백질의 비정상적인 수준은 당뇨병에서 빈번하게 발생하며, 당뇨병 환자사이에서 관상동맥 사건 및 사망의 증가된 발생에주요한 기여인자중 하나임이 밝혀졌다[참조: Joslin, E.Ann. Chim. Med.(1927) 5: 1061-1079]. 이후 역학적 연구를 통해 관련성이 확인되었고 비당뇨병 환자에 비해 당뇨병 환자사이에서의 관상동맥사에서 수배의 증가가 관찰되었다[참조: Garcia, M.J.et al., Diabetes(1974) 23: 105-11 (1974); 및 Laakso, M. 및 Lehto, S.,Diabetes Reviews(1997) 5(4): 294-315]. 수개의 지단백질 비정상이 당뇨병 환자들 사이에서 기술되었다(참조: Howard B.,et al., Artherosclerosis(1978) 30: 153-162].
당해 필요한 것은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 과지질혈증 및 요산과다혈증의 치료를 위해 효과적인 신규한 화합물 및 방법이다. 본 발명은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 과지질혈증 및 요산과다혈증을 완화시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공함으로써 이러한 필요성 및 그 밖의 필요성을 실현시킨다.
본 발명의 요약
일면에서, 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X는 0, S, SO, SO2및 NR로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬,CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되고;
Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 또는 카르복실산 대용물이고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐, (C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd, NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5-원 또는 6원 고리를 형성하고, 여기에서, Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)아르알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노,디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 각각이 결합되는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5-원 또는 6원 고리를 형성하고, q는 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분을 나타낸다.
여러 헤테로아릴기는 목적하는 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 특히, 이러한 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴기일 수 있다. 보다 구체적으로, 적합한 모노시클릭 헤테로아릴기 중 하나가 도 1A에 제시된다. 이 도면에서, 고리로부터 연장된 라인은 나머지 화합물에 대한 부착 지점을 표시하는 것이며, 고리 상의 임의의 유효 원자가를 통해 형성될 수 있다. 헤테로아릴기의 다른 예가 도 1b에 제시되어 있으며, 도 1b는 바람직한 융합된 비시클릭 헤테로아릴기를 예시하고 있으며, 여기에서 나머지 화합물에 대한 부착은 다른 고리 상의유효 원자가를 통해 이루어질 수 있다.
다시 화학식(Ia) 및 (Ib)로 되돌아가면, 아래 첨자 m 및 p는 각 고리 상의 치환기의 존재를 나타내는 것이며, 각각의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 보다 구체적으로, 아래 첨자 m은 0 내지 4의 정수이고, 아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다. 보다 바람직하게는, 아래 첨자 m은 0 내지 3의 정수이고, 아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다. 더욱 더 바람직하게는 아래 첨자 m은 0 내지 2의 정수이고, 아래 첨자 p는 0 내지 2의 정수이다. 가장 바람직하게는 아래 첨자 m은 0, 1 또는 2이고, 아래 첨자 p는 1 또는 2이다.
각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5-원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이고, 아래 첨자 m은 0 내지 4의 정수이고, 아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 치환기를 나타낸다.
R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)아르알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 부터 선택된 구성원이고, 여기에서 Z 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 이외에, 본 발명은 추가로 이의 모든 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식의 단일 이성질체(예를 들어, 단일 키랄 센터를 갖는 화합물의 단일 거울상이성질체) 뿐만 아니라 이의 프로드러그 형태를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단독으로 또는 하기 상세히 기술된 바와 같은 그 밖의 약제와 조합하여 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물 뿐만 아니라, 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 타입 2 당뇨병, 과지질혈증 및 요산과다혈증의 치료를 위해, 인슐린 내성 조절을 위해 상기 화합물 및/또는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)의 임의의 이성질형에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 화합물 및/또는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 사용된 화합물이 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 단일 이성질체이거나 이의 프로드러그 형태인, 상기 기술된 조성물 및 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화학식(I)의 화합물에 유용한 여러 헤테로아릴기(HAr)를 표시한 것이다. 도 1a는 선택된 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 도 1b는 선택된 융합된 비시클릭 헤테로아릴기이다. 각각의 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있는 R4치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
도 2는 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 하위 계열 화학식의 류를 나타낸 것이며, 여기에서, HAr은 벤족사졸-2-일; 벤조티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다.
도 3은 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 하위 계열 화학식의 다른 류를 나타낸 것이며, 여기에서, HAr은 융합된 비시클릭 헤테로아릴기이다.
도 4는 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 하위 계열 화학식의 또 다른 류를 나타낸 것이며, 여기에서, HAr은 벤족사졸-2-일; 벤조티아졸-2-일 및 벤조트리아졸-2-일(도 4a 참조)이다. 도 4b는 CO2Rc대신에 카르복실산 대용물을 갖는 다른 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 하위 계열 화학식의 또 다른 류를 나타낸 것이며, 여기에서, HAr은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 모노시클릭 헤테로아릴기이다(도 5a 및 도 5b). 도 5c는 CO2Rc대신에 카르복실산 대용물을 갖는 다른 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 6은 ob/ob 마우스에서 본 발명의 선택된 화합물의 글루코오스 저하 효과를 도시한 막대그래프이다.
약어 및 정의
본원에서 사용되는 약어는 달리 정의가 없으면, 통상적인 의미이다.
달리 언급되지 않은 경우, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다:
"알킬"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖는 선형의 포화된 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C1-C6) 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 3차-부틸, 펜틸 등을 포함하는 것을 의미이다. 본원의 각 정의(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알콕시, 아르알킬옥시)에 대하여, 접두어가 알킬 부분의 주쇄 탄소 원자의 수를 표시하는 데 포함되지 않는 경우, 이의 라디칼 또는 부분은 6개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
"알킬렌"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖는 선형의 포화된 이가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 포화된 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C1-C6) 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알케닐"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖고, 삼중 결합이 아닌 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 일가 탄화수소라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6) 알케닐은 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알키닐"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알키닐"은 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 알킬기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6) 알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알콕시", "아릴옥시", 또는 "아르알킬옥시"는 라디칼 -OR을 의미하며, 여기서 R은 각각 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 예를 들어 메톡시, 페녹시, 벤질옥시 등이 있다.
"아릴"은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, COR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 또는 -(CR'R")n-CONRxRy(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rx및 Ry서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된, 6 내지 10개 고리 원자를 갖는 일가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 보다 상세하게는, 용어 아릴은 페닐, 비페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸 및 이들의 치환된 형태를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"아르알킬" 또는 "아릴(C1-Cx) 알킬"은 라디칼 -RxRy를 의미하며, 여기서 Rx는 알킬렌기 (8개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖는다)이고 Ry는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이다. 따라서, "아르알킬"은 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 3-(4-니트로페닐)-2-메틸부틸 등과 같은 기를 의미한다. 유사하게, "아르알케닐"은 라디칼 -RxRy를 의미하며, 여기서 Rx는 알케닐렌기 (1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 알킬렌기)이고 Ry는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기, 예를 들어, 스티릴, 3-페닐-2-프로페닐 등이다.
"시클로알킬"은 3 내지 7개 고리 탄소를 갖는 일가 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C(O)Rz(여기서, Rz은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 보다 상세하게는, 용어 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐시클로헥실, 4-카르복시시클로헥실, 2-카르복사미도시클로헥실, 2-디메틸아미노카르보닐시클로헥실 등을 포함한다.
"시클로알킬-알킬"은 라디칼 -RxRy를 의미하며, 여기서 Rx는 알킬렌기이고 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기이며, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로헥실프로필, 3-시클로헥실-2-메틸프로필 등이 있다. 탄소 원자수를 표시하는 접두어(예를 들어, C4-C10)는 시클로알킬 부분 및 알킬 부분 둘 모두로부터의 총탄소 원자수를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3등이 있으며, 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 퍼플루오로알킬과 같이 알킬기를 추가로 포함한다. 접두어 "할로" 및 용어 "할로겐"은 치환기를 설명하기 위해 사용될 때 -F, -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
"헤테로알킬"은 시아노, -ORw, -NRxRy, 및 -S(O)nRz(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하여, 헤테로 라디칼의 결합 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통해 있는 것으로 이해된다. Rw는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 또는 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일이다. Rx는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. Ry은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일 또는 알킬설포닐이다. Rz는 수소(단, n이 0인 경우), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다. 대표적인 예로는 예를 들어 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-시아노에틸, 및 2-메틸설포닐-에틸을 포함한다. 상기 각 경우에, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 아미노, 플루오르, 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있다. 추가로, 탄소수를 표시하는 접두어(예를 들어, C1-C10)는 시아노,-ORw, -NRxRy, 또는 -S(O)nRz부분을 제외한 헤테로알킬기의 부분의 총탄소 원자수를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자로 된 일가 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상에 있는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRxRy(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rx및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 상세하게는, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조티에닐 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "시클로헤테로알킬"은 1 또는 2개의 고리 원자가 O, NR (여기서, R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다) 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 3 내지 8개 고리 원자로 된 포화 또는 불포화 비방향족 시클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 카르보닐기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로시클릴 고리는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, -COR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRxRy(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rx및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 보다 상세하게는, 용어 헤테로시클릴은, 테트라히드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 피롤리디닐, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 탄소수를 표시하는 접두어(예를 들어, C3-C10)는 헤테로원자수를 제외한 시클로헤테로알킬 또는 헤테로시클릴기 부분의 총탄소 원자수를 의미한다.
"헤테로시클릴알킬" 또는 "시클로헤테로알킬-알킬"은 라디칼 -RxRy를 의미하며, 여기서 Rx는 알킬렌기이고, Ry는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기이며, 예를 들어 테트라히드로피란-2-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일에틸, 3-피페리디닐메틸 등이 있다.
"헤테로 치환된 시클로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 수소 원자가 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 -SOnR (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, n이 0인 경우, R은 수소 또는 알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 시클로알킬기를 의미한다. 예로는, 4-히드록시시클로헥실, 2-아미노시클로헥실 등이 포함된다.
"헤테로알킬 치환된 시클로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 수소 원자가 헤테로알킬기에 의해 독립적으로 치환된 시클로알킬기를 의미하며, 상기 헤테로알킬기는 탄소-탄소 결합에 의해 시클로알킬기에 결합되는 것으로 이해된다. 예로는, 1-히드록시메틸-시클로펜트-1-일, 2-히드록시메틸-시클로헥스-2-일 등이 있다.
"헤테로알킬 치환된 헤테로시클릴"은 1, 2, 또는 3개의 수소 원자가 헤테로알킬기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릴기를 의미하며, 상기 헤테로알킬기는 탄소-탄소 결합에 의해 헤테로시클릴기에 결합되는 것으로 것으로 이해된다. 예로는, 4-히드록시메틸-피페리딘-1-일 등이 있다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRxRy(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rx및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 의미한다.
상기 각각의 정의에 있어서, 용어 "디-알킬아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 두개의 알킬기를 지닌 아미노 부분을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복실산 대용물"은 카르복실산 부분에 대용하는 것으로 사용된 부분을 의미한다. 이러한 기는 일반적으로 당업자들에게 공지되어 있다[참조예: THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY; Wermuth, C.G., ed., Academic Press, New York, 1996, page 203]. 적합한 이소스테레스(isosteres) 또는 대용물은 -C(O)NHSO2R를 포함하며, 여기에서, R은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 디할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노 또는 이 부분에 전반적인 산성 특성을 부여하는 그 밖 기; 설폰산, 설핀산, 포스폰산, 포스핀산, 활성화된 설포아미드(예를 들어, -SO2NHX, 여기에서, X는 아실기 또는 아릴기와 같은 알킬기에 대한 전자 끌기 기이고), 활성화된 카르복스아미드(예를 들어, -C(O)NHCN), 히드록삼산(-C(O)NHOH), 산성 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클(예를 들어, 테트라졸, 트리아졸, 히드록시피라졸, 히드록시옥사졸, 히드록시티아디아졸) 및 산성 알코올(예를 들어, -C(CF3)2OH 또는 -CH(CF3)OH)를 포함한다.
분자식은 동일하지만 원자들의 결합의 성질 또는 순서 또는 원자들의 공간적 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 명명된다. 원자들의 공간적 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 명명되고, 서로 비-수퍼임포저블 (non-superimposable)한 입체이성질체는 거울상이성질체라고 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대적 배치에 의해 특징화될 수 있으며, 이는 칸 (Cahn) 및 프리로그 (Prelog)의R-및S-시퀀싱 규칙 또는 분자가 편광의 평면을 회전시키는 방식에 의해 설명되며, 덱스트로로타토리 (dextrorotatory) 또는 레보로타토리 (levorotatory) (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로서 표시된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미혼합물"이라고 명명된다.
본 발명의 화합물은 이들이 하나 이상의 비대칭 중심을 지니거나 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 지니는 경우, 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으므로, 개개의 입체이성질체 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 별다른 표시가 없는 한, 이러한 기재는 개개의 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학을 측정하는 방법 및 입체이성질체를 분리하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다 (참조: discussion in Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 모화합물(parent compound)의 바람직한 약리학적 활성을 가지며 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 이러한 염은 하기 염을 포함한다:
(1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산에 의해 형성되거나, 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜타프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성되는 산부가염; 또는
(2) 모화합물에 존재하는 산성 부분이 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되는 경우; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸아민 등과 배위결합할 때 형성되는 염.
"프로드러그"는 포유류 피검자에게 투여된 경우, 생체내에서 화학식(Ia) 또는 (Ib)에 따른 활성 모약물을 방출시키는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 프로드러그는 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 존재하는 작용기를, 변형부가 생체내에서 절단되어 모화합물을 방출시킬 수 있도록 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는, 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물내의 히드록시, 아미노 또는 설프히드릴기가 각각 유리 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴기를 재생시키도록 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물내의 히드록시 작용기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"보호기"는 분자내의 반응기에 결합된 경우, 반응성을 감소시키거나 억제하는 원자들의 그룹화 (grouping)를 의미한다. 보호기의 예는 문헌 [T.W. Greene 및 P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 [Harrison 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등이 있다. 대표적인 히드록시 보호기로는 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것들, 예를 들어 벤질 및 트리틸 에스테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 있다.
본 발명의 조성물과 관련하며, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 일반적으로, 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도 혹은 다르게도 비바람직하지 않은 약제 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 수의적 용도 뿐만 아니라 사람의 약제 용도에 허용될 수 있는 담체 또는 부형제를 포함한다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 하나의 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 사용된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는,
(1) 질병을 예방, 즉, 질병에 노출되거나 질병에 걸릴 소인이 있을 수 있지만 아직 질병을 앓거나 질병의 증상을 나타내지 않은 포유류에서 질병의 임상적 증상이 발생하지 않게 하거나,
(2) 질병을 억제, 즉, 질병 또는 이의 임상적 증상의 발생을 정지 또는 감소시키거나,
(3) 질병을 경감, 즉, 질병 또는 이의 임상적 증상의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고자 하는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 포유류에 투여되는 경우, 이러한 질병의 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 경중도, 및 치료하고자 하는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
용어 "포유동물"은 사람, 가축(예컨대, 개 또는 고양이), 사육동물(소, 말 또는 돼지), 원숭이, 토끼, 마우스 및 실험실 동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "인슐린 내성"은 일반적으로 글루코오스 대사의 장애로서 정의될 수 있다. 더욱 상세하게는, 인슐린 내성은 예상된 생물학적 효과보다 덜 생성된 폭넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적으로 작용하는 인슐린의 감소된 능력으로서 정의될 수 있다[참조: Reaven, G.M.,J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 및 Flier, J.Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60]. 인슐린 내성 사람은 글루코오스를 적절하게 대사시키고 인슐린 치료법에 대해 빈약하게 반응하는 감소된 능력을 가지고 있다. 인슐린 내성의 징후에는 근육에서의 글루코오스 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성화 및 지방 조직에서의 지질분해의 부적절한 인슐린 퇴행 및간에서의 글루코오스 생성 및 분비의 퇴행을 포함한다. 인슐린 내성은 다낭성 난소 증후군, 손상된 글루코오스 내성(IGT), 위장성 당뇨병, 고혈압, 비만, 죽상맥경화증 및 및 다양한 기타 장애를 유발하거나 이에 기여한다. 결국, 인슐린 내성 개체는 당뇨병 상태에 이르는 지점으로 진행할 수 있다. 글루코오스 비내성과 인슐린 내성의 결합, 혈장 트리글리세라이드의 증가 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤 농도에서의 감소, 높은 혈압, 요산과다혈증, 작은 밀도의 저밀도 지단백질 입자, 및 플라미노겐 활성제 억제제-1의 높은 순환 수준은 "증후군 X"로서 언급되었다[참조: Reaven, G.M.,Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486].
용어 "진성 당뇨병" 또는 "당뇨병"은 일반적으로 신체의 적절한 혈당 수준을 유지시키는 데에 실패를 초래하는 글루코오스의 생성 및 이용에서의 대사적 결함에 의해 특징화되는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 결함의 결과는 "고혈당증"으로서 언급되는, 혈당을 상승시킨다. 당뇨병의 두 가지 주요 형태는 타입 1 당뇨병 및 타입 2 당뇨병이다. 상기 기술한 바와 같이, 타입 1 당뇨병은 일반적으로 글루코오스 사용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 완전한 결핍의 결과이다. 타입 2 당뇨병은 종종 인슐린의 정상적인 수준 또는 상승된 수준에서 조차도 발생하며 인슐린에 대해 적절하게 반응하는 조직의 불능으로부터 초래될 수 있다. 대부분의 타입 2 당뇨병 환자는 인슐린 내성이고 인슐린의 상대적인 결핍을 가지고 있으며, 이러한 인슐린에 있어서 분비는 인슐린에 대해 반응하는 말초 조직의 이러한 저항성을 보상할 수 없다. 또한, 많은 타입 2 당뇨병환자들은 비만이다. 글루코오스 항상성에 대한 그 밖의 타입의 질환에는 손상된 글루코오스 내성(이는 정상적인 글루코오스 항상성 및 당뇨병사이의 대사적 단계 중간생성물이다) 및 위장성 진성 당뇨병(이는 이전에 타입 1 또는 타입 2 당뇨병에 걸린적이 없는 여성의 임신에 있어서 글루코오스 비내성이다)이 포함된다.
용어 "이차 당뇨병"은 β 세포 기능의 유전적 결함[예컨대, 상동염색체 유전과 함께 타입 2 당뇨병의 초기-개시 형태인 "MODY"로서 언급되는 청년기의 성숙 개시-타입 당뇨병(참조: Fajans S.et al., Diabet. Med. (1996) (9 Suppl 6): S90-5 및 Bell, G.et al., Annu. Rev. Physiol. (1996) 58: 171-86); 인슐린 작용에서의 유전적 결함; 외분비 췌장의 질환(예컨대, 혈액 색소 침착증, 췌장염 및 포낭성 섬유증); 초과 호르몬은 인슐린 작용을 방해하는 특정한 내분비 질환(예컨대, 추싱(Chshing) 증후군에서 선단 비대증 및 코티솔에서의 성장 호르몬); 인슐린 분비를 억제하거나(예컨대, 페니토인) 인슐린 작용을 억제하는(예컨대, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드) 특정 약물; 및 감염에 의해 유발된 당뇨병(예컨대, 루벨라, 콕스삭키 및 CMV); 뿐만 아니라 그 밖의 유전적 증후군을 포함하는 그 밖의 확인가능한 병인학으로부터 초래된 당뇨병이다.
타입 2 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성 및 위장성 당뇨병의 진단을 위한 지침은 미국 당뇨병 협회에 의해 개괄되어 있다[참조: The Expert Committee on the Dianosis 및 Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Suppl 1): S5-19].
용어 "인슐린과잉혈증"는 혈중에 비정상적으로 상승된 수준의 인슐린의 존재를 말한다. 유사하게, 용어 "요산과다혈증"은 혈중에 비정상적으로 상승된 수준의요산의 존재를 말한다. 용어 "과지질혈증"은 혈액 중 지질의 수준이 비정상적으로 상승된 수준으로 존재하는 것을 의미한다. 과지질혈증은 적어도 세가지 형태로 출현할 수 있다: (1) 과콜레스테롤혈증, 즉 상승된 콜레스테롤 수준; (2) 과트리글리세라이드혈정. 즉, 상승된 트리글리세라이드 혈증 및 (3) 조합된 과지질혈증. 즉, 과콜레스테롤혈증과 과트리글리세라이드혈증의 조합.
용어 "분비촉진물질"은 분비를 물질 또는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 인슐린 분비촉진물질은 인슐린의 분비를 자극하는 물질 또는 화합물이다.
용어 "헤모글로빈" 또는 "Hb"는 산소 운반을 주로 담당하는 적혈구에 존재하는 호흡성 색소를 말한다. 헤모글로빈 분자는 4개의 폴리펩티드 서브유닛(각각 두 개의 α 사슬 시스템 및 두 개의 β 사슬 시스템)을 포함한다. 각각의 서브유닛은 하나의 글로빈 단백질과 철-프로토포피린 복합체인 헴 분자의 결합에 의해 형성된다. 정상 성인 용혈물에서 발견된 헤모글로빈의 주요 클래스는 α2β2서브유닛을 가진 성인 헤모글로빈("HbA"로서 언급됨; 또한 하기 기술하는 "HbA1"으로서 언급되는 당화된 헤모글로빈과 구별되는 HbA0를 말함)이다. HbA2와 같은 극소량 성분은 또한 정상 성인 용혈물에서 발견될 수 있다.
성인 헤모글로빈 HbA의 클래스중에는, 당화된 헤모글로빈("HbA1" 또는 "글리코실화된 헤모글로빈"으로서 언급됨)이 존재하며, 이는 이온 교환 수지 분획법을 사용하여 HbA1a1, HbA1a2, HbA1b및 HbA1c로 추가로 분획화될 수 있다. 이러한 서브클래스 전부는 동일한 일차 구조를 가지며, 이는 아마도리(Amadori) 재정렬에 의한 케토아민의 형성 이후 정상 헤모글로빈 HbA의 β 서브유닛 사슬에 N-말단 발린의 아미노기 및 글루코오스(또는, 글루코오스-6-포스페이트 또는 푸럭토오스)에 의한 알디민(쉬프 베이스)의 형성에 의해 안정화된다.
용어 "글루코실화된 헤모글로빈"(또한 "HbA1c", "GHb", "헤모글로빈-글리코실화된", "당뇨병 조절 지수" 및 "글리코헤모글로빈"으로서 언급됨; 이후 "헤모글로빈 A1c"로서 언급됨)은 혈당에 의한 헤모글로빈의 β-사슬의 비효소적 글리코실화의 안정한 생성물을 말한다. 헤모글로빈 A1c는 혈중의 당화된 헤모글로빈의 주요 부분을 포함한다. 글리코실화된 헤모글로빈의 비는 혈당 수준에 비례적이다. 그러므로, 형성에 대한 헤모글로빈 A1c비는 증가하는 혈당 수준과 함께 직접적으로 증가한다. 글리코실화가 적혈구의 120일 수명 동안 일정하게 일어나기 때문에, 글리코실화된 헤모글로빈 수준의 측정은 2개월 내지 3개월 동안 개체의 평균 혈당 수준을 반영한다. 그러므로 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c의 양의 결정은 탄수화물 대사 조절을 위한 좋은 지수일 수 있다. 따라서, 지나 2개월의 혈당 수준은 HbA1c대 전체 헤모글로빈 Hb의 비에 기초하여 추정될 수 있다. 혈중 헤모글로빈 A1c의 분석은 혈당 수준의 장기간 조절을 가능하게 하는 측정으로서 사용된다[참조: Jain, S.,et al., Diabetes(1989) 38: 1539-1543; Peters A.,et al., JAMA(1996) 276: 1246-1252].
용어 당뇨병의 "징후"에는 본원에 사용한 바와 같이, 폴리우리아, 조갈증 및 다식증을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 이들의 공통적인 사용법을 인용하였다. 예를 들어, "폴리우리아"는 소정의 기간 동안 많은 부피의 소변의 통과를 의미하고; "조갈증"은 만성적인 지나친 갈증을 의미하고; "다식증"은 과다한 섭취를 의미한다. 당뇨병의 그 밖의 증상에는, 예컨대, 특정 감염(특히 진균 및 스태필로코쿠스 감염)에 대한 증가된 감수성, 메스꺼움 및 케토산혈증(혈중에서의 케톤체의 향상된 생성)이 포함된다.
용어 당뇨병의 "합병증"에는 미세혈관성 합병증 및 거대혈관성 합병증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 미세혈관성 합병증은 일반적으로 작은 혈관 손상을 초래하는 합병증이다. 이러한 합병증에는, 예컨대, 망막병증(눈의 혈관 손상에 기인한 시각의 손상 및 손실); 신경병증(신경계에 대한 혈관 손상에 기인한 신경 손상 및 푸트 문제); 및 신병증(신장의 혈관 손상에 기인한 신장 질환)이 포함된다. 거대혈관성 합병증은 일반적으로 거대 혈관 손상으로부터 초래된 합병증이다. 이러한 합병증에는, 예컨대, 심혈관 질환 및 말초 혈관 질환이 포함된다. 심혈관 질환은 심장의 혈관의 질환을 말한다[참조: Kaplan, R.M.,et al., "Cardiovascular diseases" in Health 및 Human Behavior, pp. 206-242(McGraw-Hill, New York 1993)]. 심혈관 질환은 일반적으로 예컨대, 고혈압(또한 높은 혈압 압력으로서 언급됨), 관상동맥 심질환, 발작 및 류마티스성 심질환을 포함하는 여러 형태중 하나이다. 말초 혈관 질환은 심장 외부의 혈관의 질환을 말한다. 이것은 종종 다리 및 팔 근육에 혈액을 운반하는 혈관이 협소해지는 것이다.
용어 "죽상경화증"은 의학의 관련 분야에 활동중인 의사에 의해 인식되고 이해되는 혈관성 지로한 및 상태를 포함한다. 죽상경화성 심혈관질환, 관상동맥 심질환(또한 관상 동맥 질환 또는 빈혈성 심질환으로서 공지됨), 대뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환은 모두 죽상경화증의 임상적 징후이며 그러므로 용어 "죽상경화증" 및 "죽상경화성 질환"에의해 포함된다.
용어 "항과지질혈증성"은 혈중의 과도한 지질 농도를 바람직한 수준로 낮추는 것이다. 유사하게, 용어 "항요산과다혈증성"은 혈중의 과도한 요산 농도를 바람직한 수준로 낮추는 것이다.
용어 "조절하다"는 기능 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 향상 또는 유도를 말한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 사람에게서 콜레스테롤을 저하시켜 과지질혈증을 억제함으로써 과지질혈증을 조절할 수 있다.
용어 "트리글리세라이드(들)"("TG")는 본원에 사용한 바와 같이 이의 공통적인 사용법을 인용하였다. TG는 글리세롤 분자에 에스테르화된 3개의 지방산 분자로 구성되며 에너지 생성을 위한 근육 세포에 의해 사용되는 지방산을 저장하기 위해 역할하거나 섭취되어 지방 조직에 저장된다.
콜레스테롤 및 TG가 수용성이기 때문에, 이들은 혈장중에 운반되기 위해 "지단백질"로서 공지된 공간 분자 복합체중에 팩키징되어야 한다. 지단백질은 초과생성 및/또는 결핍 제거에 기인하여 혈장에 축적될 수 있다. 크기, 조성, 밀도 및 기능에 있어서 상이한 적어도 5개의 구별되는 지단백질이 존재한다. 소장의 세포에서, 식이 지질은 "킬로미크론"이라는 거대한 지단백질 복합체내로 팩키징되며,이것은 높은 TG 및 낮은 콜레스테롤 함량을 가지고 있다. 간에서, TG 및 콜레스테롤 에스테르는 팩키징되어 매우 낮은 밀도 지단백질("VLDL")이라는 TG-부화된 지단백질로서 혈장으로 방출되며, 이의 일차적 기능은 간에서 제조되거나 지방 조직에의해 방출된 TG의 내인성 운반이다. 효소 작용을 통해, VLDL은 간에 의해 감소되거나 섭취되거나, 중간 밀도 지단백질("IDL")로 변형될 수 있다. IDL은 차례로 간에 의해 섭취되거나, 추가로 변형되어 낮은 밀도 지단백질("LDL")을 형성한다. LDL은 간에 의해 섭취되어 파괴되거나, 간장외 조직에 의해 섭취된다. 높은 밀도 지단백질("HDL")은 역 콜레스테롤 운반이라는 과정으로 말초 조직으로부터 콜레스테롤의 제거를 돕는다.
용어 "지질혈증장애"는 지단백질의 저하되고/되거나 상승된 수준 둘 모두(예컨대, 상승된 LDL, VLDL의 수준, 및 저하된 HDL의 수준)를 포함하는 혈장중의 지단백질의 비정상적인 수준을 말한다.
예시적인 일차적 과지질혈증에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
(1) 가족성 유미지립과잉혈증, 지방 분자를 파괴하는 효소 LP 리파제의 결핍을 초래하는 드문 유전 질환. LP 리파제 결핍은 혈중의 대량의 지방 또는 지단백질의 축적을 초래할 수 있고;
(2) 가족성 고콜레스테롤혈증, 기능장애 LDL 수용체 및/또는 LDL 수용체의 부재를 초래하는 LDL 수용체 유전자에서의 일련의 돌연변이인 기초적인 결함을 초래하는 비교적 보편적인 유전 질환. 이것은 혈장에서의 상승된 LDL 및 전체 콜레스테롤 수준을 초래하는 LDL 수용체에 의한 LDL의 비효과적인 제거를 일으키고;
(3) 가족성 조합된 과지질혈증(또한 여러 지단백질-타입 과지질혈증으로서 공지됨); 환자 및 이들의 영향을 받은 제 1 촌수의 친척이 여러번 높은 콜레스테롤 및 높은 트리글리세라이드를 나타낼 수 있는 유전 질환. HDL 콜레스테롤의 수준은 종종 알맞게 감소되고;
(4) 가족성 결함성 아포리포단백질 B-100은 비교적으로 보편적인 상동염색체 우성인 유전학적 이상이다. 상기 결함은 LDL 수용체에 대한 LDL 입자의 친화도를 감소시킬 수 있는 아르기닌으로 글루타민의 치환을 생성시키는 단일 누클레오티드 돌연변이에 의해 유발된다. 결론적으로, 이것은 높은 혈장 LDL 및 전체 콜레스테롤 수준을 일으킬 수 있고;
(5) 가족성 이상베타리포프로테인혈증(또한 타입 III 과지단백질혈증)은 비정상적인 아포리포단백질 E 기능과 함께 혈청 TG 및 콜레스테롤 수준의 심각한 상승을 초래하는 드문 유전 질환. HDL 수준은 대개 정상적이고;
(6) 가족성 과트리글리세라이드혈증은 혈장 VLDL의 농도가 상승되는 보편적인 유전 질환이다. 이것은 적당히 상승된 트리글리세라이드 수준(및 보편적으로 콜레스테롤 수준은 아님)을 일으킬 수 있고 종종 낮은 혈장 HDL 수준과 관련될 수 있다.
예시적인 이차 과지질혈증에서의 위험 인자에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: (1) 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 추싱 증후군, 갑상선 기능저하증 및 특정 타입의 심부전의 병력과 같은 질환 위험 인자; (2) 출생 조절 환약; 에스트로겐 및 코르티코스테로이드와 같은 호르몬; 및 다양한 β 블록커를 포함하는약물 위험 인자; (3) 40%를 넘는 전체 칼로리당 식이 지방 섭취; 10%를 넘는 전체 칼로리당 포화된 지방 섭취; 하루당 300 mg을 넘는 콜레스테롤 섭취; 습관적 및 지나친 알콜 사용; 및 비만.
용어 "비만의" 및 "비만"은 세계 보건 기구에 따라, 남성의 경우 27.8 kg/m2를 넘는 신체 질량 지수(BMI)이고 여성의 경우에는 27.3 kg/m2을 넘는 BMI이다(BMI는 체중(kg)/신장(m2)이다). 비만은 당뇨병 및 과지질혈증을 포함하는 여러 의학적 상태와 연관되어 있다. 비만은 또한 타입 2 당뇨병의 발생에 대한 위험 인자로 공지되어 있다[참조: Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181; 및 Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53: 1543-1551].
상기 정의에서 "임의적" 또는 "임의로"는 후속 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요는 없음을 의미하며, 이러한 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 알킬기에 의해 1치환되거나 2치환되는 헤테로시클로기"는 알킬이 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미하며, 이러한 기재는 헤테로시클로기가 알킬기에 의해 1치환되거나 2치환되는 경우 및 헤테로시클로기가 알킬기에 의해 치환되지 않는 경우를 포함한다.
일반론
본 발명은, 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 글루코오스 대사, 지질 대사 및 인슐린 분비와 관련된 다수의 질병을 치료하거나 억제하는 데 유용하다는 발견으로부터 유래된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 인슐린 내성, 당뇨병, 인슐린 분리 증가, 과지질혈증, 요산과다혈증 및 비만을 치료하는데 유용하다. 이론에 결부되지 않는 한, 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 PPAR의 하나 이상의 이소형과 결부되는 수용체 상호작용의 조절을 통해 작용하는 것으로 간주된다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 PPAR 과 관련된 그 밖의 질병 상태 또는 상태의 치료에 유용성을 가질 것이다.
화합물
일면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X는 0, S, SO, SO2및 NR로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되고;
Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 또는 카르복실산 대용물이고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐, (C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd, NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5-원 또는 6원 고리를 형성하고, 여기에서, Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)아르알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노,디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 각각이 결합되는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5-원 또는 6원 고리를 형성하고, q는 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분을 나타낸다.
여러 헤테로아릴기는 목적하는 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 특히, 이러한 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴기일 수 있다. 보다 구체적으로, 적합한 모노시클릭 헤테로아릴기 중 하나가 도 1a에 제시된다. 이 도면에서, 고리로부터 연장된 라인은 나머지 화합물에 대한 부착 지점을 표시하는 것이며, 고리 상의 임의의 유효 원자가를 통해 형성될 수 있다. 헤테로아릴기의 다른 예가 도 1b에 제시되어 있으며, 도 1b는 바람직한 융합된 비시클릭 헤테로아릴기를 예시하고 있으며, 여기에서 나머지 화합물에 대한 부착은 다른 고리 상의 유효 원자가를 통해 이루어질 수 있다.
다시 화학식(Ia) 및 (Ib)로 되돌아가면, 아래 첨자 m 및 p는 각 고리 상의 치환기의 존재를 나타내는 것이며, 각각의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 보다 구체적으로, 아래 첨자 m은 0 내지 4의 정수이고, 아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다. 보다 바람직하게는, 아래 첨자 m은 0 내지 3의 정수이고, 아래 첨자 p는 1 내지 3의 정수이다. 가장 바람직하게는 아래 첨자 m은 0, 1, 2 또는 3이고, 아래 첨자 p는 1 또는 2이다.
각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5-원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이고, 아래 첨자 m은 0 내지 4의 정수이고, 아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 치환기를 나타낸다.
R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 부터 선택된 구성원이고, 여기에서 Z 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 이외에, 본 발명은 추가로 이의 모든염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식의 단일 이성질체(예를 들어, 단일 키랄 센터를 갖는 화합물의 단일 거울상이성질체) 뿐만 아니라 이의 프로드러그 형태를 포함한다.
특정 바람직한 구체예에서, Y는 CH2ORc, CO2Rc이고, 카르복실산 대용물 또는 CHO이다. 바람직한 카르복실산 대용물은 테트라졸-5-일 및 기 CONRcRm를 포함하며, 여기에서 Rm은 SO2Rn이다. 보다 바람직하게는, 카르복실산 대용물은 테트라졸-5-일 또는 CONHSO2Rn를 포함한다. 추가의 바람직한 구체예의 군은, Y가 CO2Rc, 카르복실산 대용물 또는 CH2ORc인 것들이다.
다수 군의 구체예가 바람직하며, 하기에 기재된다.
제 1 군의 구체예에 있어서, Y는 CO2Rc, 카르복실산 대용물(바람직하게는 상기 제시된 바와 같은 것) 또는 CH2ORc이고, HAr은 융합된 비시클릭 헤테로아릴 부분이고, 여기에서 각각의 HAr 기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬(C1-C4)알콕시, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg또는 CONRgRh로 이루어진군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 이러한 군의 구체예 중에서, X가 O, S 또는 NH인 화합물이 더욱 바람직하며, R2가 H 또는 CH3또는 CF3인 화합물이 더욱 바람직하다. HAr이 X를 지닌 고리의 2- 또는 3 위치에 결합되어 있으며 하기로부터 선택된 화합물이 더욱 바람직하다:
상기에서, 각각의 HAr기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬(C1-C4)알콕시, O(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 파형선은 HAr의 어느 한 고리에서 유효 고리원으로의 부착을 통해 X를 지닌 고리에결합되는 지점을 나타낸다. 하기 바람직한 구체예에서, 이들 치환기는 -(R4)S기로서 제시되며, 각각의 R4는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬(C1-C4)알콕시, O(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg또는 CONRgRh이고, 여기에서, 아래 첨자 s는 0 내지 3의 정수이며, 치환기는 임의적(s가 0인 경우)이거나, 존재한다(s가 1, 2 또는 3인 경우). 다수의 치환기가 존재하는 경우, 각각은 서로 독립적으로 선택된다.
다시 화학식(Ia) 및 (Ib)의 다른 치환기로 돌아오면, 각각의 R3는 바람직하게는, 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐이고, 각각의 R1은 바람직하게는, 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐이다. 보다 바람직하게는, 아래 첨자 m은 0 내지 2의 정수이고, 각각의 R3는 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 또는S(O)r-페닐이고, 아래 첨자 p는 0 내지 2의 정수이고, R1은 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예의 군에서, 화합물은 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
상기 식에서,
아래 첨자 m은 0 내지 2의 정수이고,
아래 첨자 p는 0 내지 2의 정수이고,
R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노이다.
또 다른 바람직한 구체예는, HAr이 하기로부터 선택되는 구체예이며, 이러한 각각의 HAr은 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않는다:
추가로, 바람직한 구체예는, HAr이 하기로부터 선택되는 구체예이며, 이러한 각각의 HAr은 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다:
특정 바람직한 구체예에서, HAr은 치환되거나 치환되지 않은 2-벤족사졸릴이고, R2는 H 또는 CH3이고, 아래 첨자 m은 0 또는 1이고, p는 1 또는 2이고, R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 매우 바람직한 구체예에서, HAr은 치환되거나 치환되지 않은 2-벤조티아졸릴이고, R2는 H 또는 CH3이고, 아래 첨자 m은 0 또는 1이고, p는 1 또는 2이고, R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 매우 바람직한 구체예에서, HAr은 치환되거나 치환되지 않은 2-벤조트리아졸릴이고, R2는 H 또는 CH3이고, 아래 첨자 m은 0 또는 1이고, p는 1 또는 2이고, R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,(C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 2 군의 구체예에서, Y는 CO2Rc, 카르복실산 대용물 또는 CH2ORc이고, HAr은 모노시클릭 헤테로아릴 부분이고, 여기에서 각각의 HAr 기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로부터 치환되거나 치환되지 않는다. 하기 바람직한 구체예에서, 이들 치환기는 -(R4)S기로서 제시되며, 각각의 R4는 상기 제시된 치환기의 군으로부터 선택되며, 아래 첨자 s는 0 내지 3의 정수이고, 이는 치환기가 부재(s가 0인 경우)하거나, 존재(s가 1, 2 또는 3인 경우)하는 것을 나타낸다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 각각은 서로 독립적으로 선택된다. 이러한 군의 구체예 중, 보다 바람직한 화합물은 X가 O, S, 또는 NH인 화합물이며, R2가 H, CH3또는 CF3인 화합물 또한 더욱 바람직하다. 또한, HAr이 X를 지닌 페닐 고리의 2- 또는 3 위치에 결합되어 있으며 하기로부터 선택되는 화합물이 더욱 바람직하며, 이러한 각각의 HAr은 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로부터 치환되거나 치환되지 않는다:
상기 식에서, 파형선은 HAr의 어느 한 고리에서 유효 고리원으로의 부착을 통해 X를 지닌 고리에 결합되는 지점을 나타낸다. 즉, HAr은 바람직하게는 sp2-탄소 함유 X(오르쏘-위치)에 인접하여 직접 탄소에 결합되거나, sp2-탄소 함유 X(메타-위치)로부터 제거된 소정 위치의 탄소 원자에 결합된다.
화학식 Ia 및 Ib의 기타 치환기에 있어서, 각각의 R3는 바람직하게는, 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐이며, 각각의 R1은 바람직하게는, 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐이다. 더욱 바람직하게는, 아래 첨자 m은 0 내지 2의 정수이며; 각각의 R3는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐로부터 선택되며; 아래 첨자 p는 0 내지 2의 정수이며, R1은 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
상기 식에서,
아래 첨자 m은 0 내지 2의 정수이며, 아래 첨자 p는 0 내지 2의 정수이며,R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(0)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구체예에서는, HAr이 하기로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, COR g 및 CONRgRh로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다:
더욱 바람직한 구체예에서, HAr은 하기로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C 8 )헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, C02Rg, CORg및 CONRgRh로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다:
가장 바람직한 구체예에서, R1및 R3은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN, NO 2 및 페닐로부터 선택된다. 이러한 가장 바람직한 구체예에서, 특정의 선택적으로 치환된 HAr 기가 더욱 바람직하다. 이러한 구체예에서, HAr은 선택적으로 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴이며, 여기서, 티아졸릴은 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며; R2는 H 또는 CH3이며; 아래 첨자 m은 0 또는 1이고, p는 1 또는 2이며; R1및 R3은 각각 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN, NO2및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구체예에서, HAr은 선택적으로 치환된 1, 3, 4 또는 5-피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 피라졸릴은 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로부터 선택적으로 치환되며; R2는 H 또는 CH3이며; 아래 첨자 m은 0 또는 1이고, p는 1 또는 2이며; R1및 R3는 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(CI-C4)할로알킬, CN, NO2및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구체예에서, HAr은 선택적으로 치환된 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴이며, 여기서, 옥사졸릴은 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R2는 H 또는 CH3이며; 아래 첨자 m은 0 또는 1이고, p는 1 또는 2이며; R1및 R3는 각각 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN, NO2및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기타 바람직한 구체예는 도 2, 3 및 4A에서 화학식 IIa 내지 IIam 각각에 의해 제공되며, 여기서 각각의 Rc, R1, R2, R3, R4, R5및 아래 첨자 m, p 및 s는 이들의 가장 일반적인 구체예에 있어서 상기 정의된 바와 같다. 특정 화학식에서 질소에 부착되는 R로서 제공된 기는 H 또는 또 다른 R4부분이며, 이러한 R4는 나머지 R4부분과 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 RC, R1, R3, R4, 및 아래 첨자 m, p 및 s은 융합된 비시클릭 HAr 부분과 관련하여 각각의 이들 기에 대해 바람직한 것으로 제공된 기들이다. 더욱 바람직한 각각의 IIa 내지 IIam은, p가 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1, 또는 2이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되며; s는 0 또는 1이며; Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이며; R2는 H, CH3또는 CF3이다. 각각의 IIa 내지 IIam에 대한 가장 바람직한 구체예에서, p는 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 1이며; m은 0, 1, 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, CF3및 OCH3로부터 선택되며; s는 0 또는 1이며; RC는 H이며; R2는 H 또는 CH3이다.
기타 바람직한 구체예는 도 4B에서 화학식 IIan 내지 IIaz 각각에 의해 제공되며, 여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, Rn및 아래 첨자 m, p 및 s는 이들의 가장 일반적인 구체예에 있어서 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 R1, R2, R3, R4, Rn및 아래 첨자 m, p 및 s은 융합된 비시클릭 HAr 부분과 관련하여 각각의 이들 기에 대해 바람직한 것으로 제공된 기들이다. 더욱 바람직한 각각의 IIan 내지 IIaz은, p가 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1, 또는 2이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되며; Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴아미노로부터 선택되며; s는 0 또는 1이며; R2는 H, CH3또는 CF3이다. 각각의 IIan 내지 IIaz에 대한 가장 바람직한 구체예에서, p는 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 1이며; m은 0, 1, 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, CF3및 OCH3로부터 선택되며; s는 0 또는 1이며; R2는 H 또는 CH3이다.
기타 바람직한 구체예는 화학식 Ia 및 Ib에서 HAr로서 부착된 모노시클릭 헤테로아릴기를 가지며, 도 5A 및 5B에서 화학식 IIIa 내지 IIIx 각각에 의해 제공되는 화합물이며, 여기서 각각의 Rc, R1, R2, R3, R4및 아래 첨자 m, p 및 s는 이들의 가장 일반적인 구체예에 있어서 상기 정의된 바와 같다. 특정 화학식에서 질소에 부착되는 R로서 제공된 기는 H 또는 또 다른 R4부분이며, 이러한 R4는 나머지 R4부분과 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 RC, R1, R3, R4, 및 아래 첨자 m, p 및 s은 모노시클릭 HAr 부분과 관련하여 각각의 이들 기에 대해 제시된 기들이다. 더욱 바람직한 각각의 화학식 IIIa 내지 IIIx은, p가 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1, 또는 2이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되며; s는 0 또는 1이며; Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이며; R2는 H, CH3또는 CF3이다. 각각의 IIIa 내지 IIIx에 대한 가장 바람직한 구체예에서, p는 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 1이며; m은 0, 1, 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, CF3및 OCH3로부터 선택되며; s는 0, 1 또는 2이며; RC는 H이며; R2는 H 또는 CH3이다.
기타 바람직한 구체예는 도 5C에서 화학식 IIIaa 내지 IIIah 각각에 의해 제공되며, 여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, Rn및 아래 첨자 m, p 및 s는 이들의 가장 일반적인 구체예에 있어서 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 R1, R2, R3, R4, Rn및 아래 첨자 m, p 및 s은 모노시클릭 HAr 부분과 관련하여 각각의 이들 기에 대해 제시된 기들이다. 더욱 바람직한 각각의 IIIaa 내지 IIIah은, p가 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1, 또는 2이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되며; Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 또는 디아릴아미노로부터 선택되며; s는 0, 1 또는 2이며; R2는 H, CH3또는 CF3이다. 각각의 IIIaa 내지 IIIah에 대한 가장 바람직한 구체예에서, p는 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 1이며; m은 0, 1, 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며; 각각의 R1및 R3는 존재하는 경우, F, Cl, Br, CF3및 OCH3로부터 선택되며; s는 0, 1 또는 2이며; R2는 H 또는 CH3이다.
또 다른 바람직한 구체예는 하기 실시예 및 표에 제공된다.
본 발명의 화합물에 대한 일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 반응식 1-5에 일반적으로 요약된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 1에 따라서, 화학식 (i)의 살리실산(시중에서 구입가능하거나 공지된 방법에 따라 제조됨)을 적합하게 치환된 2-아미노페놀 (ii)과 축합시켜 2-(벤족사졸-2-일)페놀 (iii)을 제공한다. 일반적으로 염기 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에 화합물 (iii)을 적합하게 치환된 에틸 2-브로모페닐아세테이트(vi-a)로 처리하여 표적 화합물 (vii)을 제공한다. 대안적으로, 2-플루오로벤조산 (iv)을 상응하는 유도체 (v)로 전환시키고, 이를 화합물 (iii)로 전환시켜 상기 기재된 바와 같은 방응식에 따라 처리하거나, 특정 구체예에서, 화학식 (v)의 화합물을 2-히드록시페닐아세트산 유도체 (vi-b)를 사용하여 표적 화합물 (vii)로 직접적으로 전환시킬 수 있다. 후자의 방법이, R1치환기가 불소 치환에 대한 고리의 반응도를 증가시키는 화학식 (ii)의 화합물에 특히 유용하다. 또한, 하기 화학식 II 및 III 뿐만 아니라 상기 반응식에서, 각각의 R4(아래 첨자 s는 0 내지 4의 정수임)는 상기 제시된 HAr 치환기를 포함한다.
화합물 (iii)에서 페놀성 히드록시기에 대해 3-위치 또는 4-위치에 부착된 벤족사졸릴 고리를 갖는 구조적 이성질체는 상응하는 3-히드록시벤조산 및 4-히드록시벤조산으로부터 제조될 수 있다.
유사한 방식으로, X가 NH인 화학식 Ia의 화합물이 하기와 같이 제조될 수 있다:
반응식 2
여기서, 2-플루오로벤조산 또는 벤조일 클로라이드 (viii)는 출발 물질로서 작용한다. 산 클로라이드를 2-아미노페놀 (ii)로 처리하여 치환된 아릴 플루오라이드 (ix)를 제공한다. 화합물 (ix)를 적합하게 치환된 에틸 2-아미노페닐아세테이트 (vi-c)로 처리하여 표적 화합물 (x)을 제공한다.
또한, 반응식 1 및 반응식 2에 요약된 일반적 반응식은 HAr이 벤조티아졸릴인 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물을 수득하기 위해서, 2-아미노페놀 (ii)을 상응하는 2-아미노티오페놀로 대체시킨다. 더욱 상세한 사항은 하기 실시예에 제공된다.
HAr이 적합하게 치환된 벤지미다졸인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 3에 요약된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다:
반응식 3
반응식 3에서, 화학식 (i)의 살리실산 유도체를 N-메틸-1,2-페닐렌디아민 유도체 (xi)와 축합시켜 화학식 (xii)의 벤지미다졸릴-치환된 페놀을 제공한다. 적합하게 치환된 에틸 2-브로모페닐아세테이트 (반응식 1에서 vi-a)를 사용하여 화학식 (xii)의 화합물을 목적하는 생성물 (xiii)로 전환시킨다. 또한, N-메틸 벤지미다졸 화합물의 제조 방법에 대한 합성 경로가 예시되어 있지만, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니며, N-메틸이 수소 또는 다른 (C1-C8)알킬기에 의해 대체되는 유도체가 고려된다.
각각의 반응식 1, 2 및 3에서, 헤테로아릴 고리 부분의 위치는 출발 벤조산 (i) 및 (viii)에 따라 변할수 있다.
관련된 화합물은 예를 들어, 적합하게 치환된 2-(5-이속사졸릴)페놀로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조될 수 있으며, 상기 출발물질 대부분은 시중의 공급원으로부터 구입가능하거나 문헌의 방법 (반응식 4 참조)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
유사하게는, HAr이 피라졸릴기인 화학식 Ia의 화합물은 상응하는 피라졸릴페놀로부터 제조될 수 있다 (반응식 5 참조).
반응식 5
각각의 반응식 1-5에서, 반응 조건 (예를 들어, 반응물의 양, 용매, 온도 및 처리 조건)은 하기 실시예를 참조하여 선택될 수 있다.
알코올, 에스테르 및 알데히드의 제조 방법
상기 일반적 합성법은 Y가 카르복실산 또는 에스테르인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조 방법을 예시하기 위해 제공된다. 이들 각각의 상응하는 알코올, 에테르 또는 알데히드로의 전환은 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 달성될 수 있다. 여러 환원 방법 (및 산화 방법)은 본 발명의 추가적 화합물의 제조시 사용되는 방법의 예로서 하기에 제공된다.
카르복실산의 알데히드, 카르비놀 및 카르비놀 에스테르로의 전환
본 발명의 카르복실산은 반응식 6에 도시된 경로 A-E를 포함하는 많은 방법에 의해 상응하는 알데히드, 카르비놀 및 카르비놀 에스테르로 전환될 수 있다. 제공된 경우에 사용되는 방법은 R 및 R상의 치환기의 특성에 따라 좌우된다. 다양한 유용한 방법은 문헌[Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, VCH Publishers Inc, New York (1989)]에 기술되어 있다. 특히, 아실 클로라이드 (2)를 알데히드 (3)로 전환시키는 방법 (p 620), 알데히드 (3)를 카르비놀 (4)로 전환시키는 방법 (p 528ff), 에스테르 (5)를 알데히드 (3)로 전환시키는 방법 (p 621), 에스테르 (5)를 카르비놀 (4)로 전환시키는 방법 (p549), 카르복실산 (1)을 카르비놀 (4)로 전환시키는 방법 (p 548), 카르비놀 (4)을 알데히드 (3)로 전환시키는 방법 (p 604), 및 카르비놀 (4)를 에스테르 (6)로 전환시키는 방법 (p 966)이 기술되어 있다.
방법 A, 반응식 6에서, 카르복실산 (1)을 상응하는 산 클로라이드 (2)로 전환시킨다. 이러한 변형은 산 (1)을 옥살릴 클로라이드, 인 펜타클로라이드, 또는 바람직하게는 티오닐 클로라이드로 처리하므로써 달성된다. 반응은 비양성자성 용매 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 또는 바람직하게는, 1,2-디클로로에탄중에서 수행된다. 그 후, 산 클로라이드 (2)를 화학적 환원 예컨대, 문헌[Tetrahedron Lett.22:11 (1981)]에 기술된 바와 같이, -70℃에서 DMF중의 나트륨 보로히드라이드를 사용하여, 또는 더욱 바람직하게는, 촉매로서 바륨 술페이트상 5% 팔라듐을 사용하여 수소화시키므로써 (참조 예를 들어,J. Amer. Chem. Soc.,108:2608 (1986)) 알데히드 (3)로 전환시킨다. 반응을 비양성자성 용매 예컨대, 톨루엔 또는 바람직하게는, 자일렌중에서 수행한다. 알데히드 (3)를 환원에 의해 예를 들어, 9-BBN, 리튬 알루미늄 트리-3차 아릴부톡시 히드라이드, 또는 더욱 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드와의 반응에 의해 카르비놀 (4)로 전환시킨다(참조,J. Amer. Chem. Soc.71:122 (1949)). 반응은 비양성자성 용매 예컨대, 에탄올, 또는 바람직하게는 이소프로판올중에서 수행된다.
방법 B, 반응식 6에서, 카르복실산을 먼저 에스테르 (5)로 전환시키고, 여기서, R1은 저급 알킬이다. 이러한 전환은 카르복실산을 디아조알칸 예컨대, 디아조메탄 또는 바람직하게는 저급 알칸올 예컨대, 에탄올과 산 촉매의 존재하에 반응시키므로써 달성된다. 그 후, 에스테르 (5)를 환원 예를 들어, 나트륨 알루미늄 히드라이드 또는 바람직하게는 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용하므로써 환원에 의해 알데히드(3)로 전환시킨다 (참조, 예를 들어,Synthesis,617 (1975)). 반응은 비극성 용매 예컨대, 벤젠 또는 바람직하게는 톨루엔중에서 수행된다.
에스테르 (5)를 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 바람직하게는, 리튬 보로히드라이드로 환원시켜 카르비놀 (4)로 전환시킨다 (참조,J. Amer. Chem. Soc.,109:1186 (1987)). 반응은 에테르성 용매 예컨대, 디옥산 또는 바람직하게는 테트라히드로푸란중에서 수행된다.
방법 C, 반응식 6에서, 카르복실산 (1)을 카르비놀 (4)로 전환시킨다. 이 전환은 문헌[ORGANIC SYNTHESES, 64:104 (1985)]에 기술된 바와 같이 카르복실산을 환원제 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드, 또는 바람직하게는 디보란과 반응시키므로써 달성된다. 반응은 에테르성 용매 예컨대, 디옥산 또는 바람직하게는 테트라히드로푸란중에서 수행된다.
방법 D, 반응식 6에서, 카르비놀 (4)는 알데히드 (3)로 전환된다. 전환은 카르비놀을 문헌[Synthesis, 245(1982)]에 기술된 바와 같이, 산화제 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드/디메틸술폭시드 또는 바람직하게는 피리디늄 클로로크로메이트와 반응시키므로써 달성된다. 반응은 문헌[J. Org. Chem., 50:2626 (1985)]에 기술된 바와 같이 비양성자성 용매 예컨대, 디클로로메탄 또는 바람직하게는, 1,2-디클로로에탄중에서 선택적으로 셀라이트의 존재하에 수행된다.
방법 E, 반응식 6에서, 카르비놀 (4)를 에스테르 (6)로 전환시킨다. 이러한 변형은 에스테르화 반응 예를 들어, 카르비놀 (4)을 카르복실산 무수물 (R2CO)20 또는, 바람직하게는, 아실 클로라이드 R2C0Cl와 반응시키므로써 달성된다. 반응은 비양성자성 용매 예컨대, 디클로로메탄 또는 바람직하게는, 테트라히드로푸란중에서 유기 염기 예컨대, 트리에틸아민 또는 바람직하게는, 피리딘의 존재하에 수행된다.
반응식 6
이성질체의 분석 (거울상이성질체)
본 발명의 많은 화합물에 있어서, 단일 키랄 중심이 존재하여 (R2를 함유하는 탄소원자), 거울상이성질체의 라세미체 혼합물을 유도한다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 단일 이성질체 (또는 단일 거울상이성질체)가 제공되거나 사용된 화합물, 조성물 및 방법을 추가로 포함한다. 키랄 화합물의 제조 방법은 실시예에제공된다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 예컨대, 키랄 염기로의 염 형성 및 결정화, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 분석을 위한 시중에 구입가능한 칼럼을 이용한 hplc)와 같은 방법 및 예컨대, 모방된 이동 베드 크로마토그래피 (참조, 예를 들어, U.S. 특허 5,518,625)와 같은 방법에 의해 각각의 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 특정 바람직한 구체예에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 (-)-이성질체가 사용되며, 사실상 이의 (+)-이성질체가 존재하지 않는다. 여기서, "사실상 존재하지 않는다"는 것은 화합물이 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 심지어 더욱 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 약 1% 미만으로 목적하지 않은 이성질체로 오염된다는 것을 의미한다. 본 발명의 기타 바람직한 구체예에서는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 (+)-이성질체가 사용되며, 사실상 이의 (-)-이성질체는 존재하지 않는다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 형태
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 존재한다. 특히, 본 발명은 또한 예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 -CO2H이며, 이는 에스테르화되어 -CO2R"을 형성하며, 여기서, R"는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 페닐-저급 알킬, 벤자미도-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 우레이도-저급 알킬, N'-저급 알킬-우레이도-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 할로페녹시 치환된 저급 알킬 및 카르바모일 치환된 페닐로부터 선택된다.
이러한 R"의 예로는 비제한적으로 하기 기들을 포함한다: C1-C5알킬, C1-C8-시클릭 알킬, C2-C5알케닐, 및 C2-C5알키닐 (여기서, 기들은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않음); 페닐, 나프틸 및 피리딜 (여기서, 기들은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -C02R5a, -CONR3aR4a,-NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨) ; -(CHR3a)R4a; -R5aOR3a; -R5aO2CR6aNR3aR4a; -R8aCOR6a; -R7aNR3aCOR4a; -R7aNR3aR4a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q102CR9a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOR9a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCONR3aR4a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOOR10a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aSO2R11a; -(CHR3a)p1CO2R12a; -(CHR3a)p1NR3aR4a; -(CHR3a)s1CONR13aR14a;.
아래 첨자 m1, o1, q1, s1, t1, u1, v1 및 w1은 하기와 같은 정수이다: m1은 0 내지 2이며; o1 및 q1은 0 내지 5이며; p1은 1 내지 5이며;s1은 1 내지 3이며;t1은 1 내지 5이며; u1은 0 내지 1이며; v1은 1 내지 3이고; w1은 1 내지 (2v1+ 1)이다. R3a및 R4a은 독립적으로 H, C1-C5알킬, 페닐 또는 벤질이다. R5a는 H, C1-C5알킬 또는 NR3aR4a이다. R6a는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 이미다졸릴, 인독실, 인돌리지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미딜, 또는 1-피라졸릴이다. R7a는 할로, 히드록실, 티올, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아실아미노, 카르복실, 알킬카르복실, 아실, 아릴, 아로일, 아르알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 알케닐옥시, 알킬카르보닐옥시 및 아릴카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C8의 포화되거나 불포화되고, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌 또는 알킬리덴 기이다. R8a은 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아실아미노, 히드록실, 티올, 메틸티올, 카르복실 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알킬리덴이다. R9a및 R10a는 C1-C5알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 하나 이상의 기로부터 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬 및 H이며, 여기서,아릴은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이며, 여기서, 헤테로아릴은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다. R11a는 메틸 또는 페닐이며, 여기서, 페닐은 메틸 및/또는 -NO2로 치환되거나 비치환된다. R12a는 H, C1-C5알킬, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 피리딜이며, 여기서, C1-C5알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 및 피리딜은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다. R13a및 R14a는 독립적으로 하기와 같다: 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬, 여기서, 이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a, -CH2NR3aR4a, OOCR18a및-Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며; R13a및 R14a는 -(CHR3a)CONR13aR14a로서 포함되며, 여기서, NR13aR14a은이다.
R15a는 Cv1Fw1또는 C1-C5알킬이며, 여기서, C1-C5알킬은 하기 치환기로 치환되거나 비치환된다: C1-C5알콕시; 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질. R16a는 H, C1-C5알킬 또는 벤질이다. R17a는 C1-C5알킬, C3-C8시클릭 알킬, 페닐 또는 벤질이다. R18a는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서, 이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
약제학적 조성물 및 질환 및 질병의 치료 방법
본 발명에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 당뇨, 고지방혈증, 고요산혈증 및 비만을 치료하고, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 고밀도 지질단백질의 혈장 수준을 증가시키고, 아테롬성 동맥 경화증을 치료하거나 예방하거나 이의 발병 위험성을 감소시키는데 유용한 약제 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 가수분해성 전구물질을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 혼합물은 치료학적 유효량으로 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된다. "치료학적 유효용량", "치료학적 유효량" 또는 교체될 수 있는 용어로서 "약물학적으로 허용되는 용량" 또는 "약물학적으로 허용되는 함량"은, 목적하는 결과 예를 들어, 증상 또는타입 2 당뇨병의 합병증을 경감시키기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체가 존재한다는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 치료학적 투여를 위해 다양한 제형으로 혼입될 수 있다. 보다 더 구체적으로는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 적절한, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되어 약제학적 조성물로 제형화 될 수 있으며, 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태의 제제 예컨대, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입용제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 화합물의 투여는, 경구, 협측 (buccal), 직장, 비경구, 복강, 피내, 경피, 기관내 (intratrcheal) 투여를 포함하는 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 또한, 화합물은 전신적으로 보다는 국소적으로, 저류물 또는 서방형 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 리포좀으로 투여될 수 있다.
또한, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은, 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고, 정제로 압축되거나, 편리한 경구 투여를 위한 엘릭시르 또는 용액으로 제형화되거나, 근육내 또는 정맥내 경로를 통해 투여될 수 있다. 화합물은 경피 투여될 수 있으며, 서방형 용량 형태 등으로 제형화될 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 상호 조합되어 단독으로 투여될 수 있으며, 다른 공지의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다 (하기 복합 치료 참조).
본 발명에 사용되기에 적합한 제형은, 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company (1985)Philadelphia, PA, 17th ed.]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 약물전달 방법에 대한 간단한 검토는 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[Langer, Science (1990) 249:1527-1533]을 참고할 수 있다. 본원에서 기술된 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술 즉, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅, 에멀션화, 캡슐화, 엔트랩핑 또는 동결건조 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 하기의 방법 및 부형제는 단순한 예시일 뿐이며 본원 발명을 제한하는 것은 아니다.
주사를 위해, 화합물을 그들을 수성 또는 비수성 용매, 예를 들어 식물성 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르에 용해시키거나, 현탁시키거나 에멀젼화시켜 제제로서 제형화될 수 있고; 필요하다면, 통상의 보조제, 예를 들어 용해화제, 등장화제, 현탁화제, 에멀젼화제, 안정화제 및 보존제를 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 한즈(Hanks) 용액, 링거액 또는 생리학적 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 호환성인 완충액중에 제형화될 수 있다. 경점막(tansmucosal) 투여를 위해, 투과될 방벽에 적당한 투과제가 제형에 사용된다. 그러한 투과제는 당해분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 결합하여 즉시 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 치료할 환자에 의해 경구 섭취할 수 있도록 화합물이 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친지성 또는 친수성 현탁액, 액, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는, 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 수득된 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적당한 보조제를 첨가한 후에 과립형의 혼합물을 가공하므로써 수득되어 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적당한 부형제로는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제가 있다. 필요에 따라, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산, 또는 알긴산 나트륨과 같은 그들의 염과 같은 분해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적당한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이것은 아라비아 고무, 운모, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 식별을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 혼합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코어에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 운모 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 함께 혼합물내에 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과같은 적당한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적당한 용량이 되어야 한다.
협측 투여를 위하여, 조성물은 통상의 방식으로 제조된 정제 또는 마름모형을 취할 수 있다.
흡입 투여를 위하여, 본 발명에 따라 사용되기 위한 화합물은 적당한 추진제 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 구비한 가압된 팩으로부터의 에러로졸 스프레이 또는 분무기, 또는 추진제가 없는 건조 분말의 흡입기로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하므로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 살포기내에 사용되기 위한 예를 들어 젤라틴으로 된 캡슐 및 카트리지는 화합물과 적당한 분말 기재 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형될 수 있다.
화합물은 예를 들어 일시주사 또는 연속주사와 같은 주사에 의해 비경구적으로 투여되기 위하여 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 예를 들어 앰플 또는 다용량 용기내의 단위 용량형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태가 될 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구적 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친지성 용매 또는 비히클로는 참기름과 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르가 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복실메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시켜 고 농축 용액을 가능하게 하는 적당한 안정화제 또는 시약을 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 예를 들어 살균되고 발열원이 없는 물과 같은 적당한 비히클과 구성되기 위하여 분말형일 수 있다.
또한, 화합물은 생체 온도에서는 녹지만 실온에서는 고형화되는 예를 들어 코코아 버터, 카르보왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드와 같은 종래 좌약용 기재를 함유하는 좌약 또는 정체관장제와 같은 직장 조성물로 제형될 수 있다.
상기 제형에 추가로, 화합물이 저장 제제로 제형될 수도 있다. 그러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 화합물은 적당한 중합체 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용될 수 있는 오일내의 에멀젼으로서) 또는 이온교환수지와 함께, 또는 예를 들어 제한적으로 가용성인 염과 같은 제한적 가용성 유도체로서 제형될 수 있다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물을 위한 기타 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼이 소수성 약물에 대한 잘 공지된 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 바람직한 구체예에서, 장기간 순환하는 즉, 은밀한 리포솜이 사용될 수 있다. 그러한 리포솜은 참고문헌[Woodle, et al., U.S. Patnet No. 5,013,556]에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로서 포함되어 있다. 본 발명의 화합물은 미국특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호 및 제4,008,719호에 개시된 것과 같은 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고내용으로 포함되었다.
또한, 보다 큰 독성이 있더라도 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 사용될 수 있다. 또한, 화합물이 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지속적 방출 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 종류의 지속적 방출 재료가 확인되었고 당업자에게 공지되어 있다. 지속적 방출형 캡슐은 화학적 성질에 의존하여 수 시간 내지 100일 정도에 걸쳐 화합물을 방출한다.
또한, 약제학적 조성물은 적당한 고체 또는 겔상의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 겔라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함하며, 이것에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 약제학적으로 효과적인 양으로 포함된 조성물을 포함한다. 물론, 투여될 조성물의 양은 환자, 환자의 체중, 고통의 정도, 투여 방법 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효양의 결정은 당업자의 능력에 속하는 것이고, 특히 본원에 상세하게 개시된 것의 관점에 따른다.
본 발명의 방법에 사용된 임의의 화합물에 대하여, 치료학적 유효 용량은 세포 배양 검정 또는 동물 모델로부터 초기에 추정될 수 있다.
게다가, 본원에 개시된 화합물의 독성 및 치료학적 유효성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 즉 LD50(개체 중 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(개체 중 50%에 치료학적으로 유효한 용량)를 측정하여 결정할 수 있다. 독성 및 치료효과 사이의 용량 비율은 치료학적 지수이고, LD50및 ED50사이의 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정 및 동물 연구에서 얻어진 데이타는 인간에게 사용하는 데 독성이 없는 용량 범위를 결정하는 데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 용량은 독성이 적거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위에 속하는 것이 바람직하다. 용량은 사용된 투약 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다[참고문헌: Fingl et al. 1975 In:The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1].
단일 용량을 생산하기 위하여 담체 재료와 혼합될 수 있는 활성 화합물의 양은 치료될 질병, 표유종, 및 특정 투여 방법에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적 기준으로서, 본 발명의 화합물에 대한 적당한 단위 용량은 예를 들어 100 mg 내지 3000 mg의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 단위 용량은 500 mg 내지 약 1500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 500 mg 내지 1000 mg이다.그러한 단위 용량은 하루에 1회 이상, 예를 들어 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회, 바람직하게는 하루에 1회 내지 2회 투여될 수 있고, 그리하여 70 kg 체중의 성인에 대하여 하루 총 용량은 환자의 체중 1 kg 당 1회에 0.1 내지 약 250 mg이 된다. 바람직한 용량은 환자의 체중 1 kg 당 1회에 5 내지 약 250 mg이고, 그러한 치료는 몇 주 또는 몇 달 동안 계속될 수 있고, 몇몇 경우에는 몇 년간 계속될 수 있다. 그러나, 어떤 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있듯이, 사용되는 특이 화합물의 활성; 치료될 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식사; 투여 시간 및 경로; 배설율; 이미 투여된 기타 약물; 및 치료 중인 특정 질병의 중증도를 포함하는 여러 인자들에 의존한다.
통상의 용량은 하루에 1회 또는 여러회로 섭취되는 하나의 10 내지 약 1500 mg 정제, 또는 하루에 1회 섭취되는 비교적 고함량의 활성 성분을 포함하는 하나의 시간-방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 시간-방출 효과는 상이한 pH값에서 용해될 수 있는 캡슐 재료에 의해, 삼투압에 의해 천천히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 기타 공지된 제어된 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
몇몇 경우에는 이러한 범위 밖에서 용량을 사용할 필요가 있다는 것은 당업자에게는 자명하다. 게다가, 임상 또는 치료 의사는 개개의 환자의 반응과 관련하여 언제 어떻게 중단하고, 조정하고, 종결할 것인가를 알 것이다.
복합 치료
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 목적하는 효과를 유도하기 위한 기타 치료학젖 제제와 혼합되어 사용될 것이다. 첨가제는 대부분 목적하는 치료에 따라 선택된다 (참고: Turner, N et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; and DeFronzo, R. et al. (eds), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). 많은 연구에서 경구제형을 사용한 조합물 치료법의 잇점을 조사되었다 (참고: 예를 들어, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21; 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121:928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; and Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). 이들 연구는 당뇨병 및 고지질혈증 조절이 치료적 섭생에 대해 제 2의 제제를 가함에 의해 추가로 개선될 수 있음을 지시했다. 복합 치료법은 화학식 Ia 또는 Ib의 일반 구조를 지닌 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일의 약제학적 제형의 투여, 및 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및 각각의 활성제의 각각 분리된 약제학적 제형으로서의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 억제제가 사람 피검자에 단일 경구 용량 조성물 예컨대, 정제 또는 캡슐로 투여되거나, 각각의 제제는 별도의 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다. 별도의 투여 제형이 사용되는 경우, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물과 하나 이상의 추가의 활성제가 실질적으로 동시에 (즉, 공동으로) 투여되거나, 별도의 시간차이를 두고 (즉, 순차적으로) 투여될 수 있다. 복합 치료법은 이들 모든 섭생을 포함하는 것으로 이해된다.
죽상경화증을 조절하는 (증상 또는 관련된 합병증의 개시의 예방) 복합 치료법의 예에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 하기 하나 이상의 활성제와 함께 투여된다: 항고지방혈증제; 혈장 HDL-증진제; 항고콜레스테롤혈증제 예컨대, 콜레스테롤 생합성 억제제 예를 들어, 히드록시메틸글루타릴 (HMG) CoA 환원효소 억제제 (또한 스타틴 예컨대, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아트로바스타틴으로 언급됨), HMG-CoA 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 또는 스쿠알렌 합성효소 억제제 (또한, 스쿠알렌 합성효소 억제제로서 공지됨); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제 예컨대, 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 이것의 염 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡착 억제제 예컨대, β-시토스테롤; 답즙산 분리제 음이온교환수지 예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL (저밀도 지질단백질) 수용체 유도체; 피브레이트 예컨대, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브리졸; 비타민 B6(또한, 피리독신으로 알려짐) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 예컨대, HCl 염; 비타민 B12(또한, 시아노코발아민으로 알려짐); 비타민 B3(또한, 니코틴산 및 니아신아미드로 알려짐, 상기 참조); 항산화 비타민 예컨대, 비타민 C 및 비타민 E 및 베타 카로텐; 베타-블로커; 안지오탠신 Ⅱ 길항제; 안지오스탠신 전환 효소 억제제; 및 혈소판 응집 억제제 예컨대, 피브리노겐수용체 길항제 (즉, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 피브리노겐 수용체 길항제) 및 아스피린. 상기한 바와 같이, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 조합물 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴) 및 아스피린, 또는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 β블로커의 조합물로서 투여될 수 있다.
다른 복합 치료법의 예는, 비만 또는 비만관련 질환의 치료에서 볼 수 있으며, 여기서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 예를 들어, 페닐프로판올아민, 펜터민, 디에틸프로피온, 마진돌; 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β3아드레날린수용체 작용제; 시부트라민, 위장관 리파제 억제제 (예컨대, 오를리스태트), 및 렙틴과의 조합물로서 효과적으로 사용될 수 있다. 비만 또는 비만 관련 질환의 치료에 사용되는 다른 제제에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 예를 들어, 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레사이토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3수용체, 도파민 D2수용체, 멜라노사이트 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)과의 조합물로서 효과적으로 사용될 수 있다.
복합 치료법의 다른 예는, 당뇨병 조절 (또는 당뇨병 및 이것과 관련된 증상, 합병증, 및 질환)에서 볼 수 있으며, 여기서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 예를 들어, 설포닐우레아 (예컨대, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나스, 글리메피리드, 및 글리피지드),비구아니드 (예컨대, 메트포르민), 티아졸리디네디온 (예컨대, 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 및 로지글리타존); 디히드로에피안드로스테론 (또한, DHEA 또는 이것의 컨쥬게이션된 설페이트 에스테르, DHEA-SO4); 안티글루코코르티코이드; TNFα억제제; α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스), 프람린타이드 (사람 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진물질 (예컨대, 레파글리니드, 글리퀴돈 및 네이트글리니드), 인슐린, 및 상기한 죽상경화증 치료에서 언급한 활성제와의 조합물로서 사용될 수 있다.
복합 치료의 추가 예로는, 고지질혈증의 조절 (고지질혈증 및 관련 합병증의 치료)에서 발견할 수 있으며, 여기서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 예를 들어, 스타틴(예컨대, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 또는 심바스타틴), 담즙산 결합 수지 (예컨대, 콜레스티폴 또는 콜레스티라민), 니코틴산, 프로부콜, 베타카로텐, 비타민 E 또는 비타민 C와 조합하여 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 및 항고지방혈증제; 혈장 HDL-증진제; 항고콜레스테롤혈증제 예컨대, 콜레스테롤 생합성 억제제 예를 들어, HMG CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 또는 스쿠알렌 합성효소 억제제 (또한, 스쿠알렌 합성효소 억제제로서 공지됨); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 이것의 염; 니아신아미드; 콜레스테롤 흡착 억제제; 답즙산 분리제 음이온교환수지; 저밀도 지질단백질 수용체 유도체; 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브리졸; 비타민 B6및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 비타민 B12; 항산화 비타민; 베타-블로커; 안지오탠신 Ⅱ 길항제; 안지오스탠신 전환 효소 억제제; 혈소판 응집 억제제; 피브리노겐 수용체 길항제; 아스피린; 펜티라민, β3아드레날린성 수용체 작용제; 설포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 다른 인슐린 분비촉진물질, 및 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 활성제가 상기 기술된 치료에 유용한 약제 조성물의 제조를 위해 함께 사용될 수 있다.
키트
또한, 본 발명은 경구 또는 주사 투여를 위한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 단위 투여량을 갖는 키트를 제공한다. 상기 단위 투여량을 함유하는 용기 이외에도, 타입 2 당뇨병과 관련된 증상 및/또는 합병증을 경감시킬 뿐만 아니라, 고지방 혈증과 요산과다 혈증을 경감시키거나, PPAR에 의존적인 질환을 경감시키는데 있어서 약물의 용도 및 부수적인 이점이 기술된 설명서가 포함될 것이다.
상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 잇어서, 당업자는 각각의 경우에 사용되는 바람직한 화합물이 상기 발마직한 화합물이며, 특히 도 2, 3, 4A, 4B, 5A, 5B 및 5C에서 화학식 IIa 내지 IIat, 및 IIIa 내지 IIIt로서 제공된 화합물이라는 것은 이해할 것이다. 상기 조성물, 방법 및 키트에 더욱 바람직한 화합물은 하기 실시예에 제공된 화합물이다.
실험 섹션
일반적인 방법. 수분 및/또는 산소에 민감한 물질과 관련된 모든 조작은 미리 건조된 유리 기구에서 무수 질소 분위기하에서 수행되었다. 달리 언급하지 않는 한, 물질은 상업적으로 구입되는 소스로부터 획득되며 추가 정제과정없이 사용되었다.
플래시 크로마토그래피는 스틸(Still), 칸(Kahn) 및 미트라(Mitra)의 프로토콜(J. Org. Chem.1978,43,2923)에 따라 E. 머크 실리카 겔 60(E. Merck silica gel 60; 240-400 메쉬)에서 수행되었다. 박막 크로마토그래피는 E. 머크로부터 구입된 미리 코팅된 플레이트(실리카 겔 60 PF254, 0.25 mm)를 사용하여 수행되고 스폿(spot)은 적당한 착색제와 장파장 자외선으로 눈에 보이도록 하였다.
핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 배리언 이노바(Varian Inova)-400 공명 분광기에서 기록되었다.1H NMR 화학적 이동은 TMS를 사용하여 테트라메틸실란(TMS) 또는 내부 표준으로서 잔류 용매 신호(CHCl3= δ7.24, DMSO= δ2.50)로부터 백만분의 일( δ) 다운필드로 얻게 된다.1H NMR 정보는 하기 구성으로 작성된다: 프로톤의 수, 다중도(s,단일선; d,이중선; q, 사중선; m,다중선), 헤르츠 단위의 결합 상수(J), 선택된 경우에 위치 지정. 접두어 app는 종종 실제 신호 다중도가 분리되지 않은 경우에 적용되며, br은 논의 중의 신호가 광범위한 것을 나타낸다.
연소 분석은 Robertson Microlit Laboratories, Inc.(Madison,N.J.)에 의해수행되고 광회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 MC 편광계로 측정되고 [α]T λ(c=(g/100ml),용매)로서 기록된다.
본 발명에 기술된 화합물을 제조하기에 유용한 두개의 경로를 하기에 기술하였다. 경로 I에서는, α-브로모-페닐아세테이트 S-1을 염기 조건하에서 페놀, 아닐린 또는 벤젠티올 S-2로 처리하여 α-페녹시, α-페닐아미노 또는 α-페닐설파닐-페닐아세테이트 S-3을 수득하였다. 염기 조건하에서 화합물 S-3을 가수분해하여 상응하는 산 S-4을 수득하였다. 대안적으로는, 화합물 S-3을 상응하는 알킬 할라이드로 알킬화한 후 염기성 가수분해하여 알킬화된 산 S-5을 수득하였다. 경로 B에서는, 4-CF3와 같은 전자주게 R1을 지닌 중간체 S-7를 강염기 조건하에서 α-히드록시, 아미노 또는 메르캅토-페닐 아세트산으로 처리하여 직접 페닐아세트산 S-8을 수득하였다.
반응식 1. 일반적인 반응식
표 1 내지 표 12에 기술된 화합물을 반응 경로에 의해 각각 합성하거나 합성될 수 있는 것이며 실시예들을 실험부를 통해서 기술하였다. 모든 중간체 및 최종 생성물은 공지된 공정 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다.
표 1: 2-벤조옥사졸 유사체
1. 치환된 α-브로모-페닐아세테이트의 합성
반응식 1은 치환된 α-브로모-페닐아세테이트, α-히드록시-페닐아세트산 및 α-히드록시-페닐아세테이트를 합성하는 일반적인 제조 경로를 기술한 것이다. 모든 중간체는 공지된 공정 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1.
치환된 α-브로모-페닐아세테이트, α-히드록시-페닐아세트산 및 α-히드록시-페닐아세테이트의 합성
실시예 1
2 ℓ의 가지가 세개 달린 둥근바닥 플라스크를 산 세척기, 자석교반기막대가 부착된 효과적인 콘덴서를 장착하고, 질소하에 두었다. 4-클로로페닐아세트산(200 g) 및 1000 ml 1,2-디클로로에탄을 첨가한 후 티오닐 클로라이드(103.6 ml)를 첨가하였다. 콘덴서를 4℃ 물로 냉각시켰다. 혼합물을 내부 온도 55 내지 60℃로 가열하였다. 가스 발생을 관찰하고 고형물을 55 내지 60℃로 상승된 내부 온도에서45분에 걸쳐 용해시켰다. 브로민(66 ml)을 첨가하고 혼합물을 55 내지 60℃에서 18 시간 동안 유지시켰다. 내부 온도를 80 내지 85℃로 1.5 시간에 걸쳐 가온시키고 가열을 18 시간 동안 지속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 247 ml 에탄올을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 추가 정제과정 없이 사용할 수 있는 270 g의 미정제 산물 화합물 SBr-1을 수득하였다.
1H NMR(400Mhz, CDCl3): δ7.50-7.33(dd,4H), 5.29(s,1H), 4.24(q,2H), 1.28(t,3H).
실시예 2
실시예 1에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-2를 상업적으로 구입되는 화합물 SI-6으로부터 제조할 수 있다.
실시예 3
실시예 1에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-3을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-7로부터 제조할 수 있다.
실시예 4
화합물 SBr-4를 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemicals Inc., USA)로부터 구입하였다.
실시예 5
0℃에서 무수 에탄올(1.0 ℓ) 중 (α,α,α-트리플루오로-m-톨일)아세트산 SI-B(202.36 g, 0.99 mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(79 ml, 1.05 mol)를 첨가하고 생성된 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 진공 중에 농축하고 잔류물을 EtOAc와 물로 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3및 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공 중에 농축시켜 220.1 g(96%)의 미정제 에틸 에스테르 SI-9를 연황색 액체로서 수득하였다. CCl4(1.0 ℓ) 중 미정제 에틸 에스테르 SI-9(119.15 g, ca.0.51 mol) 및 NBS(100.48 g, 0.56 mol)의 혼합물에 벤조일 퍼옥사이드(1.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 20 분 동안 가열한 후 갈색 혼합물이 백색 침전물과 함께 거의 무색으로 될 때까지 90℃에서 하룻밤(14 시간) 동안 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 진공 중에 농축시켜 151.27 g(95%)의 브로마이드 SBr-5를 연갈색 액체로서 수득하였다. 생성물은 충분히 깨끗하여 후속의 치환 반응에 직접 사용될 수 있다. 생성물을 또한 SOCl2존재하에 (α,α,α-트리플루오로-m-톨일)아세트산 SI-8과 브로민을 환류시켜 제조한 후, EtOH로 켄칭하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.80(1H,s), 7.77(1H,d,J=7.6Hz), 7.61(1H,d,J=8.0Hz), 7.51(1H,t,J=7.8Hz), 5.35(1H,s),4.26(2H,q), 1.30(3H,t).
실시예 6
실시예 5에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-6를 상업적으로 구입되는 화합물 SI-10으로부터 제조하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.58(m,1H),7.42(m,2H), 7.30(m,2H), 5.29(s,1H), 4.26(m,2H), 1.30(t,3H).
실시예 7
실시예 5에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-7을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-12로부터 제조하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.43(d,2H), 6.88(d,2H), 5.38(s,1H), 3.81(s,3H), 3.79(s,3H).
실시예 8
화학식 5에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-8을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-14로부터 제조하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.62-7.35 (m, 9H), 5.41 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
실시예 9
화학식 5에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-9을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-16로부터 제조하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.28 (m,1H), 7.09 (m,1H), 6.88 (m,1H), 6.72 (m,1H), 5.33 (s,1H), 4.26 (m,2H), 3.80 (s,3H), 1.29 (t,3H).
실시예 10
화학식 5에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-10을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-18로부터 제조하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.40-6.98 (m, 9H), 5.30 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
실시예 11
디클로로메탄(150 ml) 중 4-(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드 SI-20(25 g), 촉매량의 KCN 및 18-크라운-6의 혼합물에 TMSCN(21.0 ml)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 시아노 생성물을 수득하였다.
상기 시아노 생성물을 메탄올에 용해시킨 후 HCl 가스를 0℃에서 수분 동안 버블링하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, NaOH 수용액으로 중화시키고, 농축시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1/5)로 정제하여 요망되는 히드록시 생성물 SI-22(28.75 g, 86%)를 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (DMSO, 400MHz); δ7.58 (m, 4H), 5.21 (s,1H), 3.70 (s, 3H).
실시예 12
트리페닐포스핀(31.4 g)을 함유하는 디클로로메탄(250 ml) 중 히드록실 에스테르 SI-22(28 g)의 용액에 카본 테트라브로마이드(40 g)를 0℃에서 천천히 첨가한 후 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산(2/3, 300 ml)로 희석시켰다. 백색 침전물을 형성시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5/1)로 정제하여 브로마이드 생성물 SBr-11(35 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (DMSO, 400MHz); δ7.78 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 3.68 (s, 3H).
실시예 13
실시예 11에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SI-25를 상업적으로 구입되는 무색 오일의 화합물 SI-23으로부터 제조하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.31 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.58(q, 2H), 1.16 (t, 3H).
실시예 14
실시예 12에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-12를 화합물 SI-25로부터 제조하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ7.46 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
실시예 15
별도로 치환된 α-히드록시 페닐 아세트산 SOH-X를 여러 상업적 공급자로부터 구입하였다. 이후 유리산을 1 내지 2 당량의 티오닐 클로라이드와 함께 무수 에탄올에서 환류하고 용매를 증발시킨 후 에스테르 SI-26을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 SI-26을 실시예 11 및 13에서 기재되어 있는 바와 같이 상응하는 알데히드로부터 제조할 수 있다.
실시예 16
실시예 12에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 SBr-X를 화합물 SI-26으로부터 제조할 수 있다.
2. 2-벤조옥사졸-2-일-페놀의 합성
반응식 2는 2-벤조옥사졸-2-일-페놀 또는 2-벤조옥사졸-2-일-페닐플루오라이드를 제조하는 일반적인 경로를 기술한 것이다. 일반적으로, 2-플루오로 또는 2-히드록시 벤조산을 상응하는 아실 클로라이드로 바꾸었다. 이후 아실 클로라이드를 아미노페놀과 반응시키고 추가로 탈수소화시켜 상응하는 2-벤조옥사졸-2-일-페놀 또는 2-벤조옥사졸-2-일-페닐플루오라이드를 수득하였다. 2-벤조옥사졸-2-일-페닐플루오라이드를 나트륨 메톡사이드와 반응시킨 후 탈메틸화시켜 2-벤조옥사졸-2-일-페놀로 전환하였다. 모든 중간체는 공지된 공정 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
2-벤조옥사졸일 페놀 및 2-벤조옥사졸일 플루오라이드의 합성
실시예 17
화합물 PhOH-1을 알드리치 케미칼사(USA)로부터 구입하였다.
실시예 18
화합물 SI-32(19.24 g, 0.111 mol) 및 SOCl2(30 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축건조시키고 추가로 진공하에서 건조하였다. 잔류물에 CH2Cl2(500 ml) 중 2-아미노페놀(18.2 g, 0.167 mol)을 첨가하였다. 0℃에서 용액에 Et3N(31 ml, 0.22 mol)을 천천히 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축건조시켰다. 잔류물에 1N HCl(400 ml)를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1N HCl 및 식염수로 세척하고 건조하고 농축시켜 추가 정제과정 없이 다음 반응을 위해 사용될 수 있는 갈색 고형물(28.4 g)을 수득하였다.
톨루엔(700 ml) 중 상기 미정제 생성물(28.4 g) 및 TsOH 일수화물(10 g)의 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 재결정하여 페놀 PhOH-2(20.9 g, 77%)를 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였다.1H NMR (d-DMSO, 400MHz); δ11.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.16 (d, 1H).
실시예 19
실시예 18에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 PhOH-3을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-33으로부터 제조할 수 있다.
실시예 20
실시예 18에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 PhOH-4을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-34로부터 제조할 수 있다.
실시예 21
실시예 18에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 PhOH-5을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-35으로부터 제조할 수 있다.
실시예 22
실시예 18에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 PhOH-X를 상업적으로 구입되는 화합물 SI-28로부터 제조할 수 있다.
실시예 23
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 SI-37을 알드리치로부터 상업적으로 얻거나, 1,2-디클로로에탄(250 ml) 중 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸메틸)벤조산 SI-36(116.71 g, 0.56 mol) 및 티오닐 클로라이드(81.0 ml, 1.11 mol)의 용액을 80℃에서 0.5 시간 동안 환류하여 제조하였다. 단계 A. 0℃에서CH2Cl2(350 ml) 중 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 SI-37(25.7 g, 0.11 mol) 및 2-아미노페놀(13.87 g, 0.13 mol)의 용액에 Et3N(18 ml, 0.13 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 미정제 화합물 SI-38(35 g)을 수득하였다. 단계 B. 톨루엔(500 ml) 중 미정제된 화합물 SI-38(35 g,0.11 mol)의 현탁액에 TsOH 일수화물(6.78 g, 0.035 mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 딘-스탁 콘덴서로 80℃에서 7 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 중에서 농축시키고 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척한 후 포화 NaHCO3및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 미정제 화합물 PhF-1(31.66 g, 두 단계를 거쳐 99%)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ8.56 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.85-7.87 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 7.64-7.67(1H, m), 7.41-7.44 (3H, m) ppm. 단계 C. -5℃에서 THF(200 ml) 중 미정제된 화합물 PhF-1(31.62 g, 0.11 mol)의 용액에 NaOMe(8.95 g, 0.16 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl로 퀸칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고 H2O 및 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 중에 농축시켜 미정제 화합물 SI-39(31.89 g)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 생성물은 충분히 깨끗하여 후속되는 탈메틸화 반응에서 직접 사용될 수 있으며, 분석적으로 순수한 화합물 SI-39를 CH2Cl2로부터 재결정화하여 얻을 수 있다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ8.44 (1H, s), 7.84-7.86 (1H, m), 7.77 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.62-7.64 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.8 Hz) ppm. 단계 D. -78℃에서 무수 CH2Cl2(500 ml) 중 미정제된 화합물 SI-39(32.89 g, 0.11 mol)를 BBr3(17 ml, 0.18 mol)을 처리하였다. 생성된 탁한 용액을 -10℃로 2 시간에 걸쳐 가온시키고 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물로 퀸칭하였다. 진공 중에 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 중에 농축시켜 미정제 화합물 PhOH-6(31.31 g, 두 단계에 걸쳐 99.7%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 생성물은 충분히 깨끗하여 추가 정제과정 없이 후속 치환 반응에 직접적으로 이용될 수 있다.1H NMR (400MHz, CDCl3); δ11.90 (1H, s, ArOH), 8.33 (1H, s), 7.75-7.78 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.42-7.45 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz).
실시예 24
실시예 23에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 PhF-2 및 PhOH-7을 상업적으로 구입되는 화합물 SI-36 및 화합물 SI-29로부터 제조할 수 있다.
3. 표 1에서 화합물 I 및 Ia의 합성
반응식 3에서 기술된 하나 또는 두개의 경로를 사용하여 표 1에 기술된 화합물 I 및 Ia를 제조하였다. 경로 A에서는, α-브로모-페닐아세테이트를 염기 조건하에서 2-벤조옥사졸일 페놀로 처리하여 α-페녹시-페닐아세테이트 SI-40을 수득하였다. 화합물 SI-40을 염기 조건하에서 가수분해하여 α-페녹시-페닐아세트산 I-X를 수득하였다. 대안적으로, 화합물 SI-40을 상응하는 알킬 할라이드로 알킬화시킨 후 염기 가수분해하여 α-페녹시-페닐아세트산 Ia-X를 수득하였다. 경로 B에서는, 4-CF3기와 같은 전자 주게 R1을 지닌 중간체 PhF-X를 강염기 조건하에서 α-히드록시-페닐 아세트산 SOH-X로 처리하여 α-페녹시-페닐아세트산 I-X 또는 Ia-X를 직접 수득하였다. 모든 중간체는 공지된 공정 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3
표 1에 개시된 화합물 I 및 Ia의 합성
실시예 25
DMF 중의 브로모 에스테르 SBr-1 (5.0 g), 페놀 PhOH-1 (4.1 g), 및 K2CO3(3.9 g)의 혼합물을, 출발 물질이 TLC에 의해 판단시 남아있지 않을 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:5)으로 정제하여 요망되는 에스테르 SI-41 (4.6 g)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ8.22-6.98 (m, 12H), 5.79 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
에스테르 (1.0 g)를 THF (5 mL)에 용해하고, LiOH 용액 (1.0 N, 20 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 0.1N HC1로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 요망되는 산 I-1 (0.82 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.10-7.12 (m, 12H), 5.42 (s, 1H).
실시예 26
실시예 25에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-10 및 PhOH-1로부터 화합물 I-2를 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.24-6.82 (m, 17H), 5.44 (s, 1H).
실시예 27
실시예 25에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 I-3을 SBr-5 및 PhOH-1으로부터 제조하였다.
실시예 28
단계 A: DMF (10 mL) 중의 페놀 PhOH-6 (0.9882 g, 3.54 mmol)의 용액에 K2CO3(0.92 g, 6.66 mmol)에 이어서 브로마이드 SBr-1 (1.20 g, 4.57 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공으로 농축하였다. CH2Cl2로부터 재결정화에 의한 정제 결과, 에스테르 SI-44 (1.3698 g)을 눈같이 흰 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ8.55 (1H, s), 7.82-7.85 (1H, m), 7.78 (2H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.60-7.62 (1H, m), 7.39-7.45 (4H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.8 Hz), 5.84(1H, s), 4.18-4.23 (2H, m), 1.17-1.21 (3H, m).단계 B:THF/H2O (20 mL/5 mL) 중의 에스테르 SI-44 (0.9658 g, 2.03 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.43 g, 10.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공으로 농축시켜 산 I-88 (0.8842 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 9.2, 2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 6.8, 2.0 Hz), 7.83-7.86 (1H, m), 7.83 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.40 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.34 (1H, s).
실시예 29
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-5 및 PhOH-6으로부터 화합물 I-89를 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.40 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.75-7.77 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.39 (1H, d, J= 9.2Hz), 6.27 (1H, s) ppm.
실시예 30
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 I-90을 SBr-8 및 PhOH-6으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.40-6.40 (m, 16H), 5.42 (s, 1H).
실시예 31
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 I-91을 SBr-11 및 PhOH-6으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.42-7.40 (m, 11H), 6.47 (s, 1H).
실시예 32
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 I-92를 SBr-4 및 PhOH-6으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.39 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.77-7.79 (3H, m), 7.40-7.49 (6H, m), 6.27 (1H, s) ppm.
실시예 33
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-7 및 PhOH-6으로부터 화합물 I-93을 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.42 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
실시예 34
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-6 및 PhOH-6으로부터 화합물 I-94를 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.68 (br, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.83 (m,1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 6.40 (s, 1H).
실시예 35
THF (50 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)만델산 SOH-1 (4.8251 g, 0.022 mol)의 용액에 0℃에서 NaH (알드리치, 60%, 4.928 g, 0.055 mol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반시킨 후, 플루오라이드 PhF-1 (6.1618 g, 0.022 mol)를 첨가한 다음, 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 포화된 NH4C1(aq.)로 켄칭하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공으로 농축하였다, iPrOH (10% EtOAc/헥산으로 세정됨)로부터 재결정화에 의한 정제 결과, 화합물 I-89 (9.80 g, 92%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 36
DMF (20 mL)중의 PhF-1 (1.49 g, 5.32 mmol) 및 SOH-2 (1 g, 5.32 mmol)의 용액에 NaH (60%, 0.43 g, 10.64 mmol)를 한 부분으로 -10℃에서 첨가하고, 반응혼합물을 0.5시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하였다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 얼음 및 1N HCl 용액의 혼합물에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. MeOH로부터 재결정화하여 화합물 I-95 (1.94 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ8.42 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.38 (s, 1H).
실시예 37
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-1 및 PhOH-2로부터 화합물 I-190을 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.6 (br, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.20 (s, 1H).
실시예 38
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-5 및 PhOH-2로부터 화합물 I-191을 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.70 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85-7.71 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.40 (s, 1H).
실시예 39
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-4 및 PhOH-2로부터 화합물 I-192를 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.45 (br, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.24 (d, 1 H), 6.13 (s, 1H).
실시예 40
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-7 및 PhOH-2로부터 화합물 I-193을 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.30(br, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (d, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.60 (s, 1H).
실시예 41
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-6 및 PhOH-2로부터 화합물 I-194를 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.60 (br, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 6.24 (s, 1H).
실시예 42
DMF 중의 NaH (0.44 g)의 현탁액에 DMF 중의 에스테르 SI-41 (3.0 g)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, MeI (0.6 mL)를 주사기에 의해 도입하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 메틸화된 에스테르 (2.1 g)를 수득하였다.
상기 에스테르를 THF (5 mL)에 용해하고, LiOH 용액 (1.0 N, 20 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 0.5N HC1로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 요망되는 산 la-1 (1.6 g, 80%)를 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.70-6.61 (m, 12H), 3.30 (s, 3H).
실시예 43
실시예 42에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 Ia-93을 SI-48로부터 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.85 (br, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.0 (s, 3H).
실시예 44
R3= 4-C1, 3-CF3, 3-OPh, 3-Cl, 4-OMe, 4-CF3, 4-Br, H, 4-F, 4-Et
R1= H, 4'-CF3, 4'-Cl, 4'-Me, 4'-t-Bu, 4'-Br, 4'6'-디-Cl, 4'-(2,4-디F-Ph), 4'-(lH-피롤-일)
R4= 2"-Me, 2"-Ph, 2"-Cl, 2"OCF3, 3"-Me, 3"-OMe, 3"-Cl
실시예 42에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 표 1에 개시된 잔여의 화합물 Ia-X를 SI-X로부터 제조할 수 있다.
4. 거울상선택적 합성 및 거울상이성질체 분리
표 1에 개시된 화합물 I-X 및 Ia-X의 개별적인 거울상이성질체를 제조하기 위해 반응식 4에 개시된 하나 이상의 경로를 이용하였거나 이용할 수 있다. 경로 A에서, 거울상이성질체적으로 순수한 α-히드록시-페닐 아세트산을 CF3와 같은 전자 유인기를 지니는 플루오로 화합물 PhF-X로 강염기성 조건하에 처리하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 수득하였다. 경로 B에서, 라세미 화합물을 키랄 HPLC 상의 분리에 의해 단일 거울상이성질체로 분해하였다. 경로 C에서, 라세미 화합물을 키랄 아민을 이용한 재결정화에 의해 단일 거울상이성질체로 분해하였다.
반응식 4
거울상이성질체적으로 순수한 화합물 I-X 또는 Ia-X의 제조
실시예 45
DMF (100 mL) 중의 PhF-1 (5.26 g, 0.0187 mol) 및 SOH-11 (3.132 g, 0.0206 mol)의 용액에 NaH (60%, 1.484 g, 0.0371 mol)를 한 부분으로 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하였다. 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 얼음 및 1N HCl 용액의 혼합물에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. MeOH로부터 재결정화하여 광학적으로 순수한화합물 I-369 (6.56 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.48 (br, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.46 (m, 6H), 6.29 (s, 1H).
실시예 46
실시예 45에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 I-370을 PhF-1 및 SOH-13으로부터 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.48 (br, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.46 (m, 6H), 6.29 (s, 1H).
실시예 47
실시예 45에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 I-371을 PhF-1 및 SOH-12로부터 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.68 (br, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (d, 1H),7.50 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 6.40 (s, 1H). I-367 ee%>20%.
실시예 48
THF (20 mL) 중의 3-트리플루오로메틸만델산 SOH-14 (0.729 g, 3.31 mmol)의 용액에 NaH (알드리치, 60%, 0.594 g, 6.60 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 -45℃까지 가온시킨 후, 플루오라이드 PhF-1 (0.9765 g, 3.47 mmol)를 첨가한 다음, 밤새 0℃까지 가온하였다. 키랄 HPLC에 의해 반응을 점검하여, 두 개의 거울상이성질체 ((+)/(-)-이성질체=6:4)가 80% 전환율로 생성되었음을 발견하였다.
실시예 49
주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies) (R,R) WHELK-O 2 10/100 칼럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해 두 개의 거울상이성질체를 분리하였다. 주입된 샘플은 iPrOH/헥산 (1:1, v/v) 중의 라세미 I-89의 3.0 mL의 15.5 mg/mL 용액이었다. 칼럼을 30 mL/분의 유속에서 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220 nm에서 이루어졌다. (+)-거울상이성질체 I-365가 6 내지 9분에서 용리되었고, (-)-거울상이성질체 I-366가 9.5 내지 12분에서 용리되었다.
실시예 50
주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies) (R,R) WHELK-O 2 10/100 칼럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해 두 개의 거울상이성질체를 분리하였다. 주입된 샘플은 iPrOH/헥산 (6:4, v/v) 중의 라세미 I-92의 5.0 mL의 7 mg/mL 용액이었다. 칼럼을 30 mL/분의 유속에서 (25/75/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220 nm에서 이루어졌다. (S)-(+)-거울상이성질체 I-369가 5 내지 7분에서 용리되었고, (R)-(-)-거울상이성질체 I-370이 8 내지 10분에서 용리되었다.
실시예 51
주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies)(R,R) WHELK-O 2 10/100 칼럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해 두 개의 거울상이성질체를 분리하였다. 주입된 샘플은 iPrOH/헥산 (6:4, v/v) 중의 라세미 I-88의 5.0 mL의 7 mg/mL 용액이었다. 칼럼을 30 mL/분의 유속에서 (25/75/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220 nm에서 이루어졌다. (+)-거울상이성질체 I-372가 6 내지 8분에서 용리되었고, (-)-거울상이성질체 I-373이 9 내지 11분에서 용리되었다.
실시예 52
라세미 I-94를 키랄 HPLC에 의해 분해하여 화합물 (+)-I-94 및 화합물 (-)-I-94를 수득하였다. 사용된 용리액, 용매의 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 하기와 같았다: 20% iPrOH-80% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 화합물 (+)-I-94: RT 5.5분. 화합물 (-)-I-94: RT 9.5분.
실시예 53
라세미 I-93을 키랄 HPLC에 의해 분해하여 (+)-이성질체 및 (-)-이성질체를 수득하였다. 사용된 용리액, 용매의 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및조건은 하기와 같았다: 50% iPrOH-50% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. (+)-이성질체: RT 4.7분. (-)-이성질체: RT 8.75분.
실시예 54
주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies) (R,R) WHELK-O 2 10/100 칼럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해 두 개의 거울상이성질체를 분리하였다. 주입된 샘플은 iPrOH/헥산 (4:6, v/v) 중의 라세미 I-191의 5.0 mL의 12 mg/mL 용액이었다. 칼럼을 30 mL/분의 유속에서 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220 nm에서 이루어졌다. (+)-거울상이성질체 I-367이 4 내지 6분에서 용리되었고, (-)-거울상이성질체 I-368이 7 내지 9분에서 용리되었다.
실시예 55
라세미 I-194를 키랄 HPLC에 의해 분해하여 화합물 I-374 및 화합물 I-375를 수득하였다. 사용된 용리액, 용매의 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및조건은 하기와 같았다: 35% iPrOH-65% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 화합물 I-374: RT 4.7분. 화합물 I-375: RT 6.7분.
실시예 56
라세미 I-192를 키랄 HPLC에 의해 분해하여 화합물 I-377 및 화합물 I-378을 수득하였다. 사용된 용리액, 용매의 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 하기와 같았다: 50% iPrOH-50% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 화합물 I-377: RT 5.4분. 화합물 I-378: RT 7.8분.
실시예 57
라세미 I-193을 키랄 HPLC에 의해 분해하여 화합물 (+)-I-193 및 화합물 (-)-I-193을 수득하였다. 사용된 용리액, 용매의 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 하기와 같았다: 50% iPrOH-50% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 화합물 (+)-I-193: RT 5.5분. 화합물 (-)-I-193: RT 11.5분.
실시예 58
라세미 I-197을 키랄 HPLC에 의해 분해하여 (+)-이성질체 및 (-)-이성질체 수득하였다. 사용된 용리액, 용매의 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 하기와 같았다: 40% iPrOH-60% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. (+)-이성질체: RT 4.2분. (-)-이성질체: RT 7.5분.
실시예 59
750 mL의 EtOH 3A 중의 화합물 I-191 (37.44 g, 0.084 mol)의 현탁액을 90℃ (수조 온도)에서 환류까지 가열하여 탁한 용액을 수득한 다음, 약 80℃까지 냉각하였다. 퀴닌 (25.34 g, 0.078 mol)을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 70 내지 80℃ (내부 용액 온도)에서 교반하면 고체가 고온 용액의 크래쉬 아웃(crash out)을 개시하였다. 70 내지 80℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 교반과 함께 50℃까지 냉각하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, EtOH 3A로 2회 세정하였다. 건조된 고체 (약 33 g)는 90 내지 93% 거울상이성질체 과량 (ee)의 (+)-거울상이성질체를지녔고, 모액은 85 내지 90% 거울상이성질체 과량 (ee)의 (-)-거울상이성질체를 지녔다. 이 고온 모액을 실온까지 냉각하고, 제 2 생성 고체 (17.0g)를 수득하였다. 이 고체는 99% ee의 (-)-거울상이성질체를 지녔다. 유속이 1.5 mL/분인 (25/75/0.1) iPrOH/헥산/TFA를 이용하여 25 cm x 4.6 mm 레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies) (R,R) Whelk-O 1 5 ㎛ 칼럼상으로 이동상에 용해된 10㎕의 대략 0.5 mg/mL 용액 샘플을 주입함에 의해 λ=220 nm에서 키랄 HPLC 분석을 수행하였다. 상기 조건하에, (+)-거울상이성질체 I-367이 4.3분에 용리되었고, (-)-거울상이성질체가 5.8분 (대략의 체류 시간)에 용리되었다. 상기에서 수득된 미정제 (+) 염 (33 g)에 520 mL의 EtOH 3A를 첨가하고, 현탁액을 106℃ (오일조 온도)에서 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 여과하고, EtOH 3A로 2회 세정하였다. 백색 고형물을 건조시켜 97 내지 99%의 ee를 지닌 28.32 g의 요망되는 (+)-거울상이성질체를 수득하였다. 350 mL의 EtOAc 중의 분해된 염 (28 g)의 현탁액에 45 mL의 2N H2SO4를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 2회에 이어 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조하였다. 진공으로 용매를 제거하고, 40 내지 45℃/3 mmHg에서 건조시킨 후, 16.26 g의 요망되는 (+)-거울상이성질체 1-367을 수득하였다. 유사하게, EtOH 3A 중의 신코니딘 (0.9 당량)을 사용하여 라세미 I-191을 분해함에 의해 97 내지 99% ee를 지닌 (+)-거울상이성질체의 60% 회수율로 (+)-거울상이성질체 I-367을 또한 수득하였다.
실시예 60
상기 실시예 59와 유사한 방법에 의해 EtOH 3A 중의N-메틸-D-글루카민 (0.9 당량)을 사용하여 라세미 I-89를 분해함에 의해 (+)-거울상이성질체 I-365 및 (-)-거울상이성질체 I-366를 수득하였다. 유속이 1.5 mL/분인 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA를 이용하여 25 cm x 4.6 mm 레지스 테크놀로지스 (Regis Technologies) (R,R) Whelk-O 1 5 ㎛ 칼럼상으로 이동상에 용해된 10㎕의 0.5 mg/mL 용액 샘플을 주입함에 의해 λ=220 nm에서 키랄 HPLC 분석을 수행하였다. 상기 조건하에, (+)-거울상이성질체 I-377이 4.5분에 용리되었고, (-)-거울상이성질체가 5.7분 (대략의 체류 시간)에 용리되었다.
실시예 61
THF (10 mL) 중의 SOH-15 (0.62 g, 3.73 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중의 1.0 M, 7.83 mL)을 -10℃에서 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, THF (10 mL) 중의 PhF-1 (1.05 g, 3.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HC1 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (헥산/EtOAc 10:1)에 의해 정제하여 화합물 Ia-365를 백색 고형물 (0.72 g, 45%)로서 수득하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ8.38 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.0 (s, 3H).
실시예 62
실시예 61에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 PhF-1 및 SOH-16으로부터 화합물 Ia-366을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ8.38 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.0 (s, 3H).
표 2: 벤조티아졸 유사체
화합물 II 및 IIa
5. 2-벤조티아졸-2-일-페놀의 합성
화합물 II-X 및 IIa-X를 제조하는데 사용된 2-벤조티아졸-2-일-페놀 또는 2-벤조티아졸-2-일-페닐플루오라이드는 반응식 II에 개시된 2-벤조옥사졸-2-일-페놀 및 2-벤조옥사졸-2-일-페닐플루오라이드을 합성하기 위해 설명된 것과 동일한 방법으로 제조되었거나 당업자에 의해 제조될 수 있다.
실시예 63
화합물 PhOH-11을 알드리치 케미칼스 인코포레이티드(미국)로부터 구입하였다.
실시예 64
SI-32 (67 g, 0.388 mol) 및 SOC12(42 mL, 0.582)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하여 건조하고, 잠시 동안 고진공 하에 두었다. 잔류물에 THF (700 mL)를 첨가한 다음, 2-아미노티오페놀 (53.4 g, 0.427 mol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액에 Et3N (82 mL, 0.582 mol)을 0℃에서 적가하고, 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 첨가함에 의해 산화시키고, 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 여과하고, 물로 세척하여 고체 (98 g)를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 이용하였다.
톨루엔 (500 mL) 중의 상기 미정제 생성물 (98 g) 및 TsOH·H2O (12.5 g)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 여과 및 MeOH를 이용한 세척으로부터, 페놀 PhOH-12를 회백색 고형물 (90 g, 89%)로서 수득하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ11.69 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.08 (d, IH).
실시예 65
R1= H, 4'-CF3, 4'-Cl, 4'-Me, 4'-tBu, 4'-Br, 4',6'-디Cl, 4'-(1H-피롤-일) 등.
R4= H, 2"-Cl, 2"-CF3등.
실시예 64에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 PhOH-X가 시판되는 SI-28로부터 제조될 수 있다.
실시예 66
실시예 23에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 PhF-4 및 PhOH-16을 시판되는 SI-36 및 2-아미노티오페놀로부터 제조하였다.
실시예 67
실시예 23에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 PhF-5 및 PhOH-17이 시판되는 SI-36 및 SII-1로부터 제조될 수 있다.
6. 표 2의 화합물 II 및 IIa의 합성
화합물 II 및 IIa는 화합물 I 및 Ia의 합성을 위해 설명된 것과 동일한 방법으로 제조되었거나 제조될 수 있다.
실시예 68
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 II-1을 SBr-6 및 PhOH-11으로부터 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ8.44 (d, 1H), 8.17 (s,1H), 8.07 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m,1H), 5 6.51 (s, 1H).
실시예 69
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 II-4를 백색 고형물 (1.18 g)로서 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ8.43 (ds, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.35 (s, 1H).
실시예 70
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 II-97을 SBr-1 및 PhOH-12로부터 제조하였다.1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.62 (br, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.60-7.53 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.38 (s, 1H).
실시예 71
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 II-98을 SBr-5 및 PhOH-12로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d61): δ8.38 (d, 1H), 8.11-8.00 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.52 (s, 1H).
실시예 72
R3= 4-Cl, 3-CF3, 3-OPh, 3-Cl, 4-OMe, 4-CF3, 4-Br, H, 4-F, 4-Et
R1= H, 4'-CF3, 4'6'-디Cl, 4'-(2,4-디F)Ph, 4'-(lH)-피롤릴, 4'-Cl, 4'-Me, 4'-tBu, 4'-Br,
R4= 2"-Cl
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 잔여의 화합물 II-X를 SBr-X 및 PhOH-X로부터 제조하였다.
실시예 73
실시예 35에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 II-26을 SOH-3 및 PhF-4로부터 제조하였다. 화합물 II-26:1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ13.60 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 6.44 (s, 1H).
실시예 74
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IIa-1 내지 IIa-157을 SI-55로부터 제조할 수 있다.
7. 거울상선택적 합성 및 거울상 이성질체의 분리
섹션 4, 및 실시예 45 내지 실시예 62에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 II-X 및 IIa-X의 거울상 이성질체를 수득하였거나 이를 수득할 수 있다.
실시예 75
실시예 49에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 (+)-II-22 및 화합물 (-)-II-22를 분리하였다.
실시예 76
실시예 49에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 (+)-II-98 및 화합물 (-)-II-98을 분리하였다.
표 3
2-벤조옥사졸 및 2-벤조티아졸 유사체
실시예 77
실시예 18에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 PhOH-18a, 19a를 시판되는 SI-29 및 SIII-1로부터 제조할 수 있다.
실시예 78
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 III-X를 시판되는 SBr-X 및 PhOH-18a, 19a로부터 제조할 수 있다.
표 4
3-벤조옥사졸 및 3-벤조티아졸 유사체
실시예 79
실시예 18에 기술된 것과 동일한 방식으로, PhOH-18을 SIV-1로부터 제조할 수 있다.
실시예 80
실시예 18에 기술된 것과 동일한 방식으로, PhOH-19를 SIV-2로부터 제조하였다.
실시예 81
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IV-11을 SBr-2 및 PhOH-19로부터 제조하였다.
실시예 82
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IV-2를 SBr-1 및 PhOH-19로부터 제조하였다.
실시예 83
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 상기 표 4에 기재된 나머지 화합물 IV-X의 나머지를 제조할 수 있다.
표 5
4-벤조옥사졸 및 4-벤조티아졸 유사체
실시예 84
실시예 18에 기술된 것과 동일한 방식으로, PhOH-20을 SV-1로부터 제조하였다.
실시예 85
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 V-1을 SBr-5 및 PhOH-20으로부터 제조하였다.
실시예 86
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 V-2 내지 화합물 V-11을 SBr-X 및 PhOH-X로부터 제조하였다.
표 6
2-벤조옥사졸 및 2-벤조티아졸 아닐리노 유사체
8. 2-벤조옥사졸 및 2-벤조티아졸 아닐린의 합성
화합물 VI 및 VIa를 제조하는데 사용된 2-벤조옥사졸 및 2-벤조티아졸 아닐린을, 하기 반응식 2에 예시된 2-벤조옥사졸-2-일-페놀을 합성하는데 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 또는 당업자에게 공지된 방식으로 제조하였다.
반응식 5
2-벤조옥사졸 및 2-벤조티아졸 아닐린의 합성
실시예 87
실시예 18에 기술된 것과 유사한 방식으로, PhNH2-1을 SVI-2로부터 제조할 수 있다.
실시예 88
실시예 18에 기술된 것과 유사한 방식으로, PhNH2-X를 SVI-3으로부터 제조할 수 있다.
9. 표 6의 화합물 VI 및 VIa의 합성
화합물 I-X 및 Ia-X의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 VI-X 및 VIa-X를 제조하였거나 이를 제조할 수 있다.
실시예 89
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 VI-28을 SBr-1 및 PhNH2-1로부터 제조하였다.
실시예 90
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 표 6의 화합물 VI-X의 나머지를 SBr-X 및 PhNH2-X로부터 제조할 수 있다.
실시예 91
DMF(10 ㎖) 중의 PhF-1(1.124 g, 4.0 mmol), SVI-4(0.914 g, 4.40 mmol) 및 iPr2NEt(1.32 ㎖, 7.6 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 가열하였다, 실온으로 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조한 다음 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로부터재결정하여 백색 고형물(0.6 g)을 수득하였다.
THF/MeOH(15 ㎖/30 ㎖) 중의 상기 생성물에 1M의 LiOH 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 70℃에서 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 후에, 1N의 HCl(10 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조한 다음 농축하였다. MeOH로부터 재결정시켜, 화합물 VI-63을 백색 고형물(0.45 g)로서 수득하였다.
실시예 92
실시예 91에 기술된 것과 동일한 방식으로, 표 6에 기재된 화합물 VI-70 내지 VI-80 및 VI-90 내지 VI-100을 SVI-5 및 PhF-1로부터 제조할 수 있다.
10. 거울상선택적 합성 및 거울상 이성질체의 분리
표 6에 기재된 화합물 VI-X 및 VIa-X의 개별 거울상 이성질체는, 섹션 4, 및 실시예 45 내지 실시예 62에 기술된 것과 동일한 방식으로 수득될 수 있다.
표 7
2-벤조옥사졸 및 2-벤조티아졸 아닐리노 유사체
표 7에 기재된 모든 화합물은, 표 6에 기재된 화합물의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
표 8
2-벤조이미다졸 유사체
11. 2-벤조이미다졸-2-일-페놀의 합성
하기 반응식 6은 2-벤조이미다졸-2-일-페놀을 제조하기 위한 일반적인 경로를 예시하고 있다. 일반적으로, 히드록시 벤조산을 강력한 탈수 조건하에서 o-페닐렌디아민으로 처리하여, 상응하는 벤조이미다졸-2-일-페놀을 수득하였다.
반응식 6. 벤조이미다졸-2-일-페놀의 합성
실시예 93
문헌 (참조: Youji Huaxue, (1), 32-5; 1986)에 기재된 과정에 따라 PhOH-2를 제조하였다.
실시예 94
실시예 93에서 PhOH-21의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로, PhOH-22를 제조할 수 있다.
실시예 95
문헌 (참조: Indian J. Chem., Sect. B. 19B (11), 967-9; 1980)에 기재된 과정에 따라 PhOH-23을 제조하였다.
실시예 96
실시예 28에 기재된 것과 동일한 방식으로, SBr-X 및 PhOH-21, 22 및 23을 사용하여 화합물 VIII-X를 제조할 수 있다.
표 9
2-이속사졸 유사체
12. 2-이소옥사조일 페놀
PhOH-24 내지 PhOH-30은 다양한 판매처로부터 구입할 수 있다.
실시예 97
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IX-23을 SBr-1 및 PhOH-26으로부터 제조하였다.
실시예 98
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IX-20을 SBr-5 및 PhOH-26으로부터 제조하였다.
실시예 99
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IX-23을 SBr-1 및 PhOH-26으로부터 제조하였다.
실시예 100
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IX-X의 나머지를 제조할 수 있다.
실시예 101
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 IXa-X를 SIX-1로부터 제조할 수 있다.
실시예 102
라세미체인 화합물 IX-23을 키랄 HPLC로 분해하여, 화합물 (+)-IX-23 및 화합물 (-)-IX-23을 수득하였다. 사용된 용리제, 용매 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 하기와 같다: 20% iPrOH-80% 헥산-0.1% TFA, 30 ㎖/분, λ= 220 nm. 화합물 (+)-IX-23에 대한 RT는 6.7분이고, 화합물 (-)-IX-23에 대한 RT는 7.0분이었다.
실시예 103
라세미체인 화합물 IX-20을 키랄 HPLC로 분해하여, 화합물 (+)-IX-20 및 화합물 (-)-IX-20을 수득하였다. 사용된 용리제, 용매 유속 및 검출 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 하기와 같다: 20% iPrOH-80% 헥산-0.1% TFA, 30 ㎖/분, λ= 220 nm. 화합물 (+)-IX-20에 대한 RT는 6.6분이고, 화합물 (-)-IX-20에 대한 RT는 6.9분이었다.
표 10
2-피로일 유사체
13. 2-피라졸릴 페놀
PhOH-31 내지 PhOH-39를 다양한 판매처로부터 구입할 수 있다.
실시예 104
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 X-1을 SBr-1 및 PhOH-31로부터 제조하였다.
실시예 105
표 10에 기재된 화합물 X의 나머지를, 실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 106
표 10에 기재된 화합물 Xa를 실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
표 11
2-벤조트리아졸 유사체
14. 2-벤조트리아졸-2-일-페놀
PhOH-40 내지 PhOH-44는 다양한 판매처로부터 구입하였다.
실시예 107
니트로 아닐린(138.13 g)을 500 ㎖의 농축 HCl과 혼합시키고, 이것을 수분동안 교반시켰다. 모든 아닐린이 용해되면, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(300 ㎖)로 희석시킨 후에, 250 ㎖ 물 중의 NaNO2(69 g) 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 용액은 투명해졌고, 연황색을 띠고 있었다. 디아조늄 염 용액을, 0℃에서 80 g의 NaOH를 함유하는 물(800 ㎖) 중의 페놀(128.5 g) 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 수시간 동안 방치시키고, 이로써 형성된 흑색 침전물을 여과하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용하여 건조시켰다. 용액을 농축하여, 133.5 g의 니트로아조페놀 생성물을 담황색 고형물로서 수득하였다. 모액을 재농축시켜, 또 다른 65 g의 니트로아조페놀 생성물을 수득하였다.
니트로아조페놀(40 g), 티오우레아 디옥사이드(30 g), 500 ㎖ NaOH 용액(4 N) 및 500 ㎖ 에탄올의 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반시킨 다음, 15 g의 티오우레아 디옥사이드를 첨가하였다. 상기 용액을 추가 1시간 동안 교반시키고, 얼음물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4를 이용하여 건조시켰다. 이 용액을 농축하여, 21 g의 PhOH-45를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 108
실시예 107에 기술된 것과 동일한 방식으로, PhOH-46을 페놀 SXI-3으로부터 제조하였다.
실시예 109
실시예 107에 기술된 것과 동일한 방식으로, PhOH-47을 SXI-1 및 SXI-4로부터 제조할 수 있다.
15. 표 11의 화합물 XI 및 XIa의 합성
화합물 I-X 및 Ia-X의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 XI 및 XIa를 제조하였거나 제조할 수 있다.
실시예 110
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 XI-1을 SBr-6 및 PhOH-40으로부터 제조하였다.
실시예 111
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로, 화합물 XI-2를 SBr-5 및 PhOH-40으로부터 제조하였다.
실시예 112
화합물 XI-5를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-1 및 PhOH-40로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.02(2H, dd, J= 6.8, 3.2Hz), 7.56(1H, dd, J= 3.2, 0.8Hz), 7.50(2H, dd, J= 6.8, 3.2Hz), 7.41-7.44(2H, m), 7.34-7.37(3H, m), 7.14(1H, d, J = 8.8Hz), 5.92(1H, s), 2.32(3H, s).
실시예 113
화합물 XI-6를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-11 및 PhOH-40로부터 제조하였다.1HNMR(400MHz, CDC13): δ11.25(br, 1H), 8.0 - 6.90(m, 11H), 5.90(s, 1H).
실시예 114
화합물 XI-8를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-4 및 PhOH-40로부터 제조하였다.1HNMR(CDC13, 400MHz)δ7.96(m, 3H), 7.54-7.46(m, 7H), 7.12(d, 1H), 6.96(d, 1H), 5.84(s, 1H), 2.35(s, 3H).
실시예 115
화합물 XI-14를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-1 및 PhOH-41로부터 제조하였다.1HNMR(400MHz, DMSO): δ8.10 - 7.15(m, 11H), 6.0(s, 1H), 1.70(s, 2H), 1.32(s, 6H), 0.68(s, 9H).
실시예 116
화합물 XI-24를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-11 및 PhOH-45로부터 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO): δ13.58(s, 1H), 8.06 - 7.33(m, 11H), 6.25(s, 1H).
실시예 117
화합물 XI-38를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-5 및 PhOH-42로부터 제조하였다.
실시예 118
화합물 XI-41를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-1 및 PhOH-42로부터 제조하였다.
실시예 119
화합물 XI-47를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-5 및 PhOH-46로부터 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO): δ8.22 - 7.45(m, 11H), 6.42(s, 1 H).
실시예 120
화합물 XI-50를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-1 및 PhOH-46로부터 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO): δ8.20 - 7.40(m, 11H), 6.22 9s, 1 H).
실시예 121
화합물 XI-51를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-11 및 PhOH-46로부터 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO): δ8.22 - 7.45(m, 11H), 6.40(s, 1H).
실시예 122
화합물 XI의 나머지를 실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 SBr-X 및 PhOH-X로부터 제조하였다.
실시예 123
화합물 XIa-5를 실시예 42에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SXI-5로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.02(2H, dd, J= 6.8, 3.2Hz), 7.58(1H, s), 7.51(2H, dd, J= 6.8, 3.2Hz), 7.36(3H, t, J= 8.8Hz), 7.24(2H, d, J= 8.4Hz), 6.94(1H, d, J= 8.4Hz), 2.38(3H, s), 1.78(3H, s).
실시예 124
화합물 XIa-6를 실시예 42에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SXI-6로부터 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO): δ8.00 - 6.98(m, 11H), 2.32(s, 3H), 1.70(s, 3H).
실시예 125
화합물 XIa-8를 실시예 42에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SXI-7로부터 제조하였다. 1H NMR(CDC13, 400MHz)δ13.41(br, 1H), 8.03(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.32(m, 2H), 7.19(m, 3H), 6.93(d, 1H), 2.35(s, 3H), 1.67(s, 3H).
실시예 126
화합물 XIa-24를 실시예 42에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SXI-8로부터 제조하였다.
실시예 127
화합물 XIa-51를 실시예 42에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SXI-10로부터 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO): δ8.10 - 7.22(m, 11H), 2.42(s, 3H), 1.70(s, 3H).
실시예 128
화합물 XIa-X의 나머지를 실시예 42에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SXI-11로부터 제조하였다.
16. 거울상 이성체 분리
화합물 XI 및 XIa의 거울상 이성체를 섹션 4 및 실시예 49 내지 실시예 62에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 수득할 수 있었다.
실시예 129
라세미 화합물 XI-24를 카이랄 HPLC로 용해시키고 화합물(+)-XI-24 및(-)-XI-24을 수득하였다. 사용된 용리액, 용매유속 및 감지 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 20% iPrOH-80% 헥산s-0.1% TFA, 30mL/min., λ=220 nm이고, 화합물(+)-XI-24은 RT 4.60분., 화합물(-)-XI-24은 RT 5.11분였다.
실시예 130
라세미 화합물 XIa-8을 카이랄 HPLC로 용해시키고 화합물(+)-XIa-8 및(-)-XIa-8을 수득하였다. 사용된 용리액, 용매유속 및 감지 파장을 포함하는 HPLC 방법 및 조건은 25% iPrOH-75% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min., λ=220nm이고, 화합물(+)-XIa-8은 RT 4.75분.이고 화합물(-)-XIa-8은 RT 6.05분.였다.
표 12 2-헤테로-아릴 아날로그
화합물 XII 및 XIIa
화합물 PhOH-48 내지 화합물 PhOH-55을 인용된 문헌의 방법에 따라 제조할 수 있다.
18. 2-헤테로-아릴 아닐린
화합물 PhNH2-2 내지 화합물 PhNH2-7을 상이한 판매원으로부터 구입하거나 인용된 문헌의 방법에 따라 제조할 수 있다.
19. 표 12에서 화합물 XII 및 XIIa의 합성
화합물 XII-X 및 XIIa-X을 화합물 I-X 및 la-X에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-X 및 화합물 PhOH-48 내지 PhOH-55 및 화합물 SBr-X 및 화합물 PhNH 2-2 내지 PhNH2-7으로 제조하거나 제조할 수 있다.
표 13 아자-벤조옥사졸 및 화합물 아자-벤조티아졸 아날로그
화합물 XIII
20. 아자-벤조옥사졸 및 화합물 아자-벤조티아졸 페놀 및 화합물 아닐린의 합성
화합물 XIII을 제조하기 위해 사용된 아자-벤조옥사졸 및 화합물 아자-벤조티아졸 페놀 및 화합물 아닐린을 반응식 II에서 도시된 2-벤조옥사졸-2-일-페놀의 합성에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하거나 당해 분야의 당업자에의해 제조할 수 있다.
반응식 7 아자-벤조옥사졸 및 화합물 아자-벤조티아졸 페놀 및 화합물 아닐린의 합성
화합물 PhOH-56 내지 PhOH-66을 반응식 7에 따라 쉽게 유용한 아자-2-아미노-페놀 및 아자-2-아미노-벤젠티올을 제조할 수 있다.
화합물 PhNH2-8 내지 PhNH2-18을 반응식 7에 따라 쉽게 유용한 아자-2-아미노-페놀 및 아자-2-아미노-벤젠티올을 제조할 수 있다.
21. 표 13에서 화합물 XIII의 합성
화합물 XIII을 화합물 I-X 및 Ia-X에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-X 및 화합물 PhOH-56 내지 PhOH-66을 사용하고 화합물 SBr-X 및 화합물 PhNH2-8 내지 PhNH2-18을 사용하여 제조하였다.
표 14: 프로드러그
화합물 XIV
22. 표 14에서 열거된 화합물 XIV-X의 합성
표 14에서 열거된 화합물 XIV-X을 실시예 28 단계 A에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 SBr-14, 15, 16, 17 및 18 및 화합물 PhOH-X을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 화합물을 실시예 136 내지 138에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 대응되는 산의 에스테르화로부터 제조하였다.
실시예 131
3개의 500mL 둥근바닥 목 플라스크를 산 스크러버, 자성 교반 바가 부착된 효율적인 응축기에 구비하고 아르곤하에 놓았다. 4-클로로페닐아세트산 SI-5(99.9g, 0.50mole)을 충전시킨 다음 티오닐 클로라이드(50.0mL(81.6g), 0.68mole) 충전시켰다. 응축기를 4°C 물로 냉각시켰다. 혼합물을 55-60°C의 내부 온도로가열하였다. 기체 생성을 관찰하고 고체를 45분 이상 55-60°C로 상승시킨 내부 온로로 용해시켰다. 혼합물을 그리고 나서 45분 동안 55-60°C에서 교반하였다. 브로민(33.0mL(102.4g), 0.65mole)을 충전하고 혼합물을 55-60°C에서 18시간 동안 유지하였다. 내부 온도를 그리고 나서 1.5시간 동안 80-85°C로 상승시키고 18시간 동안 계속하여 가열시켰다(다른 작동에 근거하여, 반응을 6 내지 7시간 후에 완결시킴). 혼합물을 20 내지 25°C로 냉각하고 무수 디클로로메탄(500mL)을 첨가하였다. 분리된 플라스크에 2-아세틸에탄올아민(190mL(213g), 2.07mole)및 무수 디클로로메탄(500mL)을 아르곤 하에 놓고 혼합물을 2.8°C로 냉각하였다. 여기에 아실 할라이드 용액을 내부 온도 21℃ 미만(주의: 발열반응)으로 유지할 정도의 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에(대략. 20분.), 혼합물을 빙욕에서 0.5 시간 동안 내부 온도 4.8℃로 교반시켰다. 이 혼합물을 소듐 바이카보네이트(148g, 1.8mole)를 함유한 물 1.5l에 거품이 중간 정도인 속도로 주의하여 첨가하였다. 첨가가 종료한 경우(15분) pH는 pH 종이로 7이었다. 소듐 티오설페이트(18.7g, 0.12mole)를 부분적으로 첨가하고 기포 발생이 관찰되었다. 퍼록사이드 100(퀀티픽스)스트립로 시험하여 이 시점에 브로민이 부재하는 것을 알았다. 그리고 나서 상기 층을 분별 깔때기(이동에 사용된 100mL 디클로로메탄)로 분배시키고 유기상을 250mL 물로 추출하고, 마그네슘 설페이트(17g)상에서 건조하여 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄(150mL)를 사용하여 세척하였다. 회전 증발 및 고진공에서 펌핑으로 오일을 수득하고, 상기 오일을 100mL 헥산:에틸 아세테이트(70:30)로 슬러리로 만들었다. 추가의 헥산(300mL)을 흰색이 두개의 상 혼합물의 상부층에서형성될 때까지 첨가하였다. 격렬한 교반으로 고체로 만들고, 이를 상청액으로부터 여과하여 밝게 그을린 고체로서 원액 (2-아세트아미도에틸)-4-클로로페닐브로모아세테이트 SBr-14(147g)을 수득하였다.
실시예 132
화합물 SBr-15, 16, 17, 및 18을 실시예 131에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 133
실시예 28 단계 A에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 XIV-1을 화합물 SBr-14 및 PhOH-6로부터 제조하였다.
실시예 134
실시예 28 단계 A에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 XIV-2를 화합물 Br-15 및 PhOH-6로부터 제조하였다.
실시예 135
실시예 28 단계 A에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로, 화합물 XIV-11를 화합물 Br-15 및 PhOH-2로부터 제조하였다.
23. 거울상 이성체 제조
화합물 XIV-X의 거울상 이성체를 실시예 136, 실시예137 및 실시예 138에서 기술된 바와 같이 대응되는 거울상 이성체 순수한 산을 에스테르화하여 수득할 수 있다. 또한, 섹션 4에서 기술된 바와 같이 카이랄 HPLC을 사용하여 (+/-)라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다.
실시예 136
톨루엔(200mL)중의 화합물 I-367(11.74g, ee >99.9%), N-아세틸에탄올아민(13.51g) 및 TsOH 모노하이드레이트(0.25g)의 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 건조하고 물을 첨가하고 수득된 혼합ㅁㄹ을 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여과하고 물로 세척하여 회색을 띤 흰색 고체를 수득하고, 이 고체를 iPrOH-헥산으로 재결정하여 흰 고체로서 거울 이성질체 1을 수득하였다.1HNMR(d-DMSO, 400MHz)δ8.33(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.82-7.65(m, 6H), 7.48(m, 2H), 7.30(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.16(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.18(m, 1H), 1.69(s, 3H).
실시예 137
화합물 I-367(5.87g, ee >99.9%), EtOH(150mL) 및 TsOH 모노하이드레이트(0.125g)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜서 흰 고체로서 거울 이성체 2를 수득하였다.1HNMR(d-DMSO, 400MHz)δ8.32(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.82-7.65(m, 5H), 7.48(m, 2H), 7.30(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.08(m, 2H), 1.02(m, 3H).
실시예 138
0℃에서 DMF(10mL)중의 화합물 (+)-I-367(1.1546g, 2.58mmol)에 K2CO3(0.3597g, 2.60mmol)을 첨가하고 나서 에틸 브로모아세테이트(0.30mL, 2.70mmol)을 첨가하였다. 40분 동안 0℃에서 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4C1/H20으로 희석하였다. 유기층을 수성 NH4C1/H20으로 세척하고 나서 염수/물로 세척하고 Na2SO4상으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. EtOAc/헥산s(10% to 30%)으로 크로마토그래피하여 정제하여 흰 고체로서 거울상 이성체 3(1.0211g, 74%)을 수득하였다. 거울상 이성체의 카이랄 HPLC 분석은 10 μL의 대략 0.5mg/mL 용액의 이동상에 용해된 시료를 (3/97/0.1)iPrOH/헥산/TFA의 1.5mL/분 유속을 가진 25cm x 4.6mm Regis Technologies(R,R)Whelk-O 15μm 컬럼에 주입하여 λ= 220 nm에서 수행하였다. 이러한 조건하에서, 거울상 이성체 3을 12.3분에서용리시키고 대응되는 화합물 I-368(-이성체)의 프로드러그 에스테르를 13.1분(대략 체류시간)에서 용리시켰다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ8.36(1H, s), 8.26(1H, d, J= 2.0Hz), 7.98(111, d, J= 7.6Hz), 7.81(111, m), 7.69(1H, d, J= 7.2Hz), 7.56(2H, m), 7.46(1H, m), 7.39(2H, m), 7.12(1H, d, J= 8.4Hz), 5.98(1H, s), 4.93(1H, d, J= 15.6Hz), 4.58(1H, d, J= 15.6Hz), 4.14(2H, m), 1.67(3H, t, J= 7.2Hz)ppm.
실시예 139
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 139를 화합물 139-S1 및 139-S2로부터 제조하였다.1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.20 - 7.22(m, 12H), 6.50(s, 1H).
실시예 140
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 140를 화합물140-S1 및 140-S2로부터 제조하였다.1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.81 - 6.92(m, 11H), 5.95(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.74(s, 3H).
화합물 140의 2개의 거울상 이성체를 HPLC.컬럼: PIRKLE COVALENT,(R, R)Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유속: 30mL/min, 50% iPrOH/헥산-0.1 % TFA로 분리하였다.
실시예 141
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 141를 화합물141-S1 및 141-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.40(br, 1H), 8.08 - 6.93(m, 11H), 6.11(s, 1H), 3.75(s, 3H).
화합물 141의 2개의 거울상 이성체를 HPLC.컬럼: PIRKLE COVALENT,(R, R)Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유속: 30mL/min, 50% iPrOH/헥산-0.1 % TFA로분리하였다.
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 142을 화합물 142-S1 및 142-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.20 - 6.93(m, 11H), 6.11(s, 1 H), 3.75(s, 3H).
2개의 거울상 이성체를 HPLC.컬럼: PIRKLE COVALENT,(R, R)Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유속: 30mL/min, 50% iPrOH/헥산-0.1 % TFA로 분리하였다.
실시예 143
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 143를 화합물 143-S1 및 143-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.38 - 6.95(m, 11H), 6.26(s, 1H), 3.75(s, 3H).
2개의 거울상 이성체를 HPLC.컬럼: PIRKLE COVALENT,(R, R)Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유속: 30mL/min, 50% iPrOH/헥산-0.1 % TFA로 분리하였다.
실시예 144
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 144를 화합물 144-S1 및 144-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.25 - 7.16(m, 11H), 6.23(s,1H).
2개의 거울상 이성체를 HPLC.컬럼: PIRKLE COVALENT,(R, R)Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유속: 30mL/min, 50% iPrOH/헥산-0.1 % TFA로 분리하였다.
실시예 145
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 145를 화합물 145-S1 및 145-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.6(1H, br, COOH), 8.25(1H, d, J = 2.8Hz), 8.21(1H, t, J = 2.0Hz), 7.88-7.90(1H, m), 7.79-7.83(2H, m), 7.69(1H, d, J= 7.6Hz), 7.60-7.62(1H, m), 7.41-7.50(3H, m), 7.18(1H, d, J= 9.2Hz), 6.24(1H, s)ppm.
실시예 146
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 146를 화합물 146-S1 및 146-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.7(1H, br, COOH), 8.42(1H, s), 8.25(1H, s), 8.02(1H, d, J= 9.2Hz), 7.91(1H, d, J= 8.0Hz), 7.84(1H, d, J = 7.2Hz), 7.73(1H, d, J = 7.2Hz), 7.62(1H, d, J = 8.4Hz), 7.39-7.51(4H, m), 6.38(1H, s)ppm.
실시예 147
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 147를 화합물 147-S1 및 147-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.5(1H, br, COOH), 8.16(1H, s), 7.85-7.87(1H, m), 7.77-7.80(1H, m), 7.67(1H, d, J= 8.0Hz), 7.64(1H, d,J= 3.2Hz), 7.59(1H, dd, J= 7.2, 1.2Hz), 7.39-7.49(3H, m), 7.13-7.21(2H, m), 6.08(1H, s), 3.80(3H, s)ppm.
실시예 148
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 148를 화합물 148-S1 및 148-S2로부터 제조하였다. NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.5(1H, br, COOH), 8.11(1H, d, J= 2.8Hz), 7.86-7.88(1H, m), 7.81-7.83(1H, m), 7.65-7.75(5H, m), 7.41-7.49(2H, m), 7.23(1H, d, J= 9.6Hz), 6.18(1H, s)ppm.
실시예 149
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 149를 화합물 149-S1 및 149-S2로부터 제조하였다.1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.7(1H, br, COOH), 8.41(1H, s), 8.00(1H, d, J= 8.0Hz), 7.90(1H, d, J= 8.0Hz), 7.85(1H, d, J= 7.2Hz), 7.78(2H, d, J = 8.6Hz), 7.73(2H, d, J = 8.6Hz), 7.39-7.51(3H, m), 6.33(1H, s)ppm.
실시예 150
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 150를 화합물 150-S1 및 150-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.5(1H, br, COOH), 8.23(1H, d, J= 2.8Hz), 7.69-7.88(7H, m), 7.41-7.49(2H, m), 7.17(1H, d, J = 9.2Hz), 6.17(1H, s)ppm.
실시예 151
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 151를 화합물 151-S1 및 151-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.4(1H, br, COOH), 7.83-7.85(1H, m), 7.77-7.80(1H, m), 7.66-7.72(4H, m), 7.62(1H, d, J= 3.2Hz), 7.40-7.47(2H, m), 7.11-7.19(2H, m), 6.01(1H, s), 3.81(3H, s)ppm.
실시예 152
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 152를 화합물 152-S1 및 152-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.6(1H, br, COOH), 8.22(1H, s), 8.13(1H, d, J= 2.8Hz), 7.88-7.90(1H, m), 7.81-7.83(1H, m), 7.67-7.71(2H, m), 7.60-7.62(1H, m), 7.41-7.49(3H, m), 7.23(1H, d, J = 9.2Hz), 6.24(1H, s)ppm.
실시예 153
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 153를 화합물 153-S1 및 153-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.09(d, J=2.4Hz, 1H), 7.86(m,1H), 7.78(m,1 H), 7.67(m, 3H), 7.45-7.42(m,4H), 7.23(d, J=9.2Hz, l H), 6.09(s,1 H), 1.28(s, 9H).
실시예 154
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 154를 화합물 154-S1 및 154-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-do): δ 7.83(m,1H), 7.73(m, 3H), 7.62(d, J=2.4Hz, 1H), 7.44(m,4H), 7.38(m, 1H), 7.15(m, 2H), 5.96(s, 1H).
실시예 155
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 155를 화합물 155-S1 및 155-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.85(m, 1H), 7.76(m, 3H), 7.63(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.03(s,IH).
실시예 156
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 156를 화합물156-S1 및 156-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.27(s,1H), 7.99(d, J=2.8Hz, 1H), 7.81-7.75(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.63(d, J=2.4Hz, 1H), 7.47(m, 2H), 7.20(m, 2H), 6.26(s, 1H).
실시예 157
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 157를 화합물 157-S1 및 157-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.40(s,1H), 8.22(d, J=2.8Hz, 1H), 7.85(m,1 H), 7.79-7.74(m, 4H), 7.48-7.38(m, 5H), 7.19(d, J=9.2Hz, 1H), 6.14(s, 1 H).
실시예 158
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 158를 화합물 158-S1 및 158-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.23(d,J=2.4Hz, 1H), 7.87(m, 1H), 7.79(m, 4H), 7.58(m,2H), 7.47-7.42(m,2H), 7.18(d, J=9.2Hz, 1H), 6.20(s,1H).
실시예 159
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 159를 화합물 159-S1 및 159-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.32(s,1H), 8.25(d, J=2.4Hz, 1H), 8.03(d, J=8Hz, 1H), 7.83-7.71(m, 5H), 7.48(m, 2H), 7.26(d, J=9.6Hz, 1H), 6.38(s,1H).
실시예 160
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 160를 화합물 160-S1 및 160-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.20(s,1H), 7.84(m, 1H), 7.76(m,1H), 7.63(m, 3H), 7.47-7.40(m, 2H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.89(s,1H), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 3H).
실시예 161
실시예 28에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 161를 화합물 161-S1 및 161-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.01(m,1H), 7.85(m1H), 7.77(m,1 H), 7.65(m, 2H), 7.50-7.41(m,4H), 7.21(dd, J=2.8 및 8.8Hz, 1H), 7.13(d, J=9.6Hz, 1H), 6.08(s,1H), 3.80(s, 3H).
실시예 162
DMF(9mL)중의 에스테르 162-Si(205mg, 0.42mmol), 4-플루오로페닐 보론산(71mg, 0.51mmol), Pd(OAc)2(19mg, 0.084mmol), 2M Na2CO3(0.42mL)의 혼합물을 밤새 상온에서 질소하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고 염수로 세척하고 건조하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼1H(헥산/EtOAc 5:1)을 통하여 정제하여 흰 고체로서 에스테르 162-S3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.35(d, J=2.8Hz, 1H), 7.89(m, 2H), 7.83(m,3H), 7.74(m, 2H), 7.59(m, 2H),7.45(m, 2H), 7.28(m, 3H), 6.38(s,1H), 4.13(m, 2H), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H).
THE/MeOH(3mL/3mL)중의 상기 에스테르(90mg)의 용액에 1M LiOH 용액(1mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 수성 1N HCl으로 켄치하고 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 상기 잔류물에 물을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 흰 고체로서 산 162(82mg)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.35(d,J=2.4Hz, 1H), 7.90-7.78(m, 5H), 7.74(m, 2H), 7.57(m,2H), 7.48-7.41(m,2H), 7.32-7.26(m,3H), 6.23(s,1H).
실시예 163
실시예 162에서 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 163를 화합물 163-S1 및 163-S2로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.33(d, J=2.4Hz, 1H), 7.90(dd, J=2.4 및 8.4Hz, 1H), 7.84(m,1H), 7.79-7.74(m, 5H), 7.49-7.36(m, 5H), 7.29(m, 3H), 6.16(s,1H).
실시예 164
화합물 164-S1(0.7g), 2-아미노-3-하이드록시-피리딘(0.45g) 및 PPA(9.0g)의 혼합물을 질소하에서 1시간 동안 175℃에서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 건조하고 농축하여 엷은 노란 고체로서 페놀 화합물 164-S2을 수득하였다(265mg). 순수한 산물을 MeOH로부터 재결정하여 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ11.30(s,1H), 8.58(m,1H), 8.29(m,1H), 8.01((d, J=2.8Hz,1 H), 7.55(m, 2H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H ).
MF중의 상기 페놀 화합물 164-S2(109mg), 브로마이드 164-S3(121mg), Cs2CO3(172mg)의 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4C1 수용액으로 켄치하고 Et2O으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼(헥산/EtOAc 5:1)을 통하여 정제하여 에스테르 164-S4을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDC13): δ8.64(m,1H), 8.34(d, J=2.4Hz, 1H), 7.86(m,1H), 7.76(m, 2H), 7.47-7.42(m, 4H), 7.38(m,1H), 6.93(d, J=9.2Hz, 1H), 5.78(s,1H), 3.72(s, 3H).
THE /MeOH(3mL / 3mL)중의 상기 에스테르(40mg) 용액에 0℃에서 0.08 M LiOH용액(1.5mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고 0.5N 수성 HCl로 켄치하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 건조하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼(0.1% TFA를 함유하는 헥산중의 5% 내지 20% iPrOH)을 통하여 정제하여 산 164을 흰 고체로서(22mg) 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDC13): δ8.70(m,1H), 8.24(d, J=2.8Hz, 1H), 7.98(m,1H), 7.57(m, 2H), 7.45-7.38(m, 5H), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 5.75(s,1H)
실시예 165
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 165를 화합물 165-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.32 - 7.22 (m, 11H), 1.80 (s, 3H).
실시예 166
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 166을 화합물 166-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.22 (d,J=2.4 Hz,1H), 7.85 (m,1H), 7.79(m,1H), 7.74 (m,2H), 7.69 (dd, J=2.4 및 8.8 Hz,1H), 7.51-7.32 (m, 5H), 6.85 (d, J=8.8 Hz,1H), 1.95 (s, 3H).
실시예 167
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 167을 화합물 167-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s,1H), 8.12 (m, H), 7.99 (m, 1H), 7.81 (m,1H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H).
실시예 168
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 168을 화합물 168-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.31 (s,1H), 8.12 (d,J=2.4Hz,1H), 7.95 (m,1H), 7.85 (m,1H), 7.79 (m,1H), 7.74 (m,1H), 7.67 (m,1H), 7.59(m,1H), 7.48 (m, 2H), 6.89 (d, .1=8.8 Hz,1H), 2.62 (m,1H), 2.40 (m,1H), 0.59 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 169
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 169를 화합물 169-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.14 (s,1H), 7.97 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.91 (d, J=8Hz,1H), 7.79 (m,1H), 7.65 (m,1H), 7.49 (dd, J=2.8 및 9.2 Hz,1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.17 (d, J=9.6 Hz,1H), 6.79 (m,1H), 6.72 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 3.75 (d, J=15.2Hz,1H), 3.54 (d, J=14.4 Hz,1H).
실시예 170
주변 온도에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (50/50/0.1) iPrOH/헥산/0.1% TFA로 용리시켰다.
실시예 171
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 법 및 조건: 25% iPrOH-75% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ= 220nm.
실시예 172
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 법 및 조건: 25% iPrOH-75% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ= 220nm.
실시예 173
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R)WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 법 및 조건: 50% iPrOH-50% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ= 220nm.
실시예 174
CH3CN 약 100mL중의 (+)-이성체 화합물 174 (1.80 g, 4.02 mol)의 현탁액을 투명한 용액이 될 때까지 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaOH 수용액(2N, 2.01 mL, 4.02 mmol)을 첨가하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 목적하는 나트륨염(1.87 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (1H, s), 8.04-8.07 (2H, m), 7.81 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.59 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.12 (1H, d, J= 9.2 Hz), 5.51 (1H, s) ppm.
실시예 174A
0℃에서 CH2C12(200 mL)중의 2-아미노페놀 (10.64 g, 0.0975 mol) 및 Et3N (14.24 mL, 0.102 mol)의 용액에 2,5-디플루오로-벤조일 클로라이드 174A-S1 (16.39g, 0.093 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 미정제 화합물 174A-S2을 연황색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.06 (s,1H), 9.52 (d, J=8.0 Hz), 8.0-6.79 (m, 7H).
톨루엔(300 mL)중의 상기 미정제 생성물 174A-S2의 현탁액에 pTsOH 일수화물(5.0 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 120℃에서 딘-스타크(Dean-Stark) 응축기로 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3포화용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 농축하여 화합물 174A-S3 (18.73g, 2단계에 대해 87%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (m,1H), 7.85-7.79 (m,2H), 7.56 (m,2H), 7.48-7.40 (m,2H).
0℃에서 DMF (30 mL)중의 화합물 174A-S4 (1.88 g, 12.32 mmol)의 용액에 NaH (0.96 g, 24.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 DMF (20 mL)중의 화합물 174A-S3 (2.85 g, 12.32 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 차가운 2N HC1 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로부터 재결정화시켜 화합물 174A를 녹색을 띤 고체(1.2 g)로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.38 (br,1H), 7.89-7.83 (m,2H), 7.77-7.72 (m,3H), 7.48-7.37 (m,6H), 7.24 (m,1H), 6.19 (s,1H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 174B
실시예 174A에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 174B를 화합물 174A-S3 및 화합물 174B-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.38 (br,1H), 7.91-7.83 (m,2H), 7.81-7.78 (m,3H), 7.48-7.41 (m,5H), 7.24 (m,1H), 6.15 (s,1H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 174C
실시예 174A에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 174C를 화합물 174A-S3 및 화합물 174C-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (m,1H), 7.86 (m,1H), 7.67 (m,1H), 7.58 (m,1H), 7.48 (m,3H), 7.38 (m,2H), 7.13 (m,1H), 6.81 (m,1H), 5.62 (s,1H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 174D
실시예 174A에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 174D를 화합물 174A-S3 및 화합물 174D-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.93-7.86 (m,2H), 7.66 (m,1H), 7.55-7.46 (m,4H), 7.37-7.33 (m,2H), 7.15 (m,1H), 6.82 (m,1H), 6.18 (s,1H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 174E
실시예 174A에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 174F를 화합물 174A-S3 및 화합물 174F-S1으로부터 제조하였다.
실시예 175
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 175를 화합물 175-S1 및 화합물 175-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.4 (1H, br, COOH), 8.80 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86-7.88 (2H, m), 7.78-7.82 (3H, m), 7.60 (1H, td, J = 7.8, 101.2 Hz), 7.55 (1H, s), 7.43-7.75 (5H, m), 7.39 (1H, tt, J= 7.2, 1.2 Hz), 6.21 (1H, s) ppm.
실시예 176
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 176을 화합물 176-S1 및 화합물 176-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.09 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.83-7.86 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 7.73 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.61 (1H, td, J = 6.8, 1.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.45-7.52 (3H, m), 6.43 (1H, s) ppm.
실시예 177
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 177을 화합물 177-S1 및 화합물 177-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5 (1H, br, COOH), 8.00-8.06 (3H, m), 7.78 (1H, dd,J=9.2, 2.4 Hz), 7.51-7.54 (4H, m), 7.36 (2H, d,J= 8.4Hz), 7.24 (111, d, J = 8.8 Hz), 6.07 (1H, s) ppm.
실시예 178
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 178을 화합물 178-S1 및 화합물 178-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01-8.06 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 7.51-7.56 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.35-7.37 (3H, m), 7.25 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.13 (1H, s) ppm.
실시예 179
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 179을 화합물 179-S1 및 화합물 179-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03-8.06 (2H, m), 7.94 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 7.62 (1H, m), 7.48-7.54 (3H, m), 7.41 (1H, d, J 20= 7.6 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 6.13 (1H, s) ppm.
실시예 180
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 180을 화합물 180-S1 및 화합물 180-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.97-8.02 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 7.71-7.73 (2H, m), 7.67 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.51-7.55 (2H, m), 7.29 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.28 (1H, s) ppm.
실시예 181
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 181을 화합물 181-S1 및 화합물 181-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98-8.06 (2H, m), 7.98 (1H, d,J=2.4 Hz), 7.77 (1H, dd,J=9.2, 2.4 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.24 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.03 (1H, s) ppm. 주변온도에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/0.1% TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. (+)-이성체 화합물 181이 4.0 내지 5.3분에서 용리되었고, (-)-이성체 화합물 181이 5.8 내지 7.1분에서 용리되었다.
실시예 182
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 182을 화합물 182-S1 및화합물 182-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5 (1H, br, COOH, 8.04 (2H, q, J=3.2Hz), 7.91 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=9.2,2.8 Hz), 7.52-7.54 (4H, m), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J= 9.6 Hz), 6.09 (1H, s) ppm.
실시예 183
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 183을 화합물 183-S1 및 화합물 183-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.3 (1H, br, COOH, 8.02 (2H, q, J= 3.2 Hz), 7.48-7.52 (4H, m), 7.32-7.35 (3H, m), 7.21 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J= 9.6, 3.2 Hz), 5.86 (1H, s), 3.77 (3H, s) ppm.
실시예 184
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 184를 화합물 184-S1 및화합물 184-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (m, 2H), 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.8 및 9.2 Hz,1H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (m,2H), 7.29 (m,4H), 6.04 (s,1H).
실시예 185
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 185를 화합물 185-S1 및 화합물 185-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 4H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.8 Hz,1H), 6.29 (s,1H).
실시예 186
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 186을 화합물 186-S1 및 화합물 186-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (m, 2H),7.94 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.69 (dd, J=2.8 및 8.8 Hz,IH), 7.56-7.52 (m,2H), 7.48 (s,1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 6.15 (s,1H).
실시예 187
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 187을 화합물 187-S1 및 화합물 187-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (m, 2H), 7.67 (m,1H), 7.57 (m,1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.17 (m,1H), 5.94 (s,1H), 1.30 (s,9H).
실시예 188
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 188을 화합물 188-S1 및 화합물 188-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.01 (m,2H), 7.69 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2.4 및 8.8Hz,1H), 6.97 (d, J=8Hz,1H), 5.91 (s,1H), 1.39 (s, 9H).
실시예 189
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 189를 화합물 189-S1 및 화합물 189-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.0 (m,2H), 7.94 (d, J=2.8Hz,1H), 7.74 (dd, J=2.4 및 8.8Hz,1H), 7.52 (m,2H), 7.34 (m,4H), 7.19 (d,J=8.8Hz,1H), 5.97 (s,1H).
실시예 190
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 190을 화합물 190-S1 및 화합물 190-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.33 (d, J=3.2 Hz,1H), 7.27 (m,3H), 7.21 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.13 (dd, J=3.2 및 9.2Hz,1H), 5.82 (s,1H), 3.79 (s, 3H).
실시예 191
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 191을 화합물 191-S1 및 화합물 191-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.12 (d,J=2.4Hz,1H), 8.01 (m,2H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.8Hz,1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.82 (s,1H), 3.79 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 192
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 192를 화합물 192-S1 및 화합물 192-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (m, 2H), 7.69 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.58 (dd, J=2.4 및 8.8Hz,1H), 7.51 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.8Hz,1 H), 5.97 (s,1H), 1.30 (s, 9H).
실시예 193
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 193을 화합물 193-S1 및 화합물 193-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (m,2H), 7.87 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.67 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.52 (m,2H), 7.31 (m,5H), 5.99 (s,1H), 1.21 (s,9H).
실시예 194
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 194를 화합물 194-S1 및 화합물 194-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (m,2H), 7.65 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.48 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.51 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.18 (d, J=8.8Hz,1 H), 5.89 (s, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
실시예 195
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 195를 화합물 195-S1 및 화합물 195-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.14 (dd, J=2.8 및 9.6Hz,1H), 5.87 (s,1H), 3.77(s,3H).
실시예 196
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 196을 화합물 196-S1 및 화합물 196-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (m,2H), 7.97 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.76 (dd, J=2.4 및 9.2Hz,1 H), 7.54 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.24 (d, J=3.2Hz,1H), 5.99 (s,1H), 1.22 (s, 9H).
실시예 197
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 197을 화합물 197-S1 및 화합물 197-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.39 (m,1H), 7.98 (m, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m,1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz,1H), 5.87 (s,1H).
실시예 198
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 198을 화합물 198-S1 및 화합물 198-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.0-7.0 (m, 16H), 6.0 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 199
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 199를 화합물 199-S1 및 화합물 199-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06-7.33 (m, 11H), 6.24 (s, 1H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 8%iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 200
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 200을 화합물 200-S1 및 화합물 200-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-7.28 (m, 16H), 6.09 (s, 1 H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 15% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 201
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 201을 화합물 201-S1 및 화합물 201-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03-7.16 (m, 11H), 5.94 (s, 10 1 H), 3.78 (s, 3H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 15% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 202
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 202를 화합물 202-S1 및 화합물 202-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 -7.16 (m, 11H), 6.08 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 8% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 203
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 203을 화합물 203-S1 및 화합물 203-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 -7.16 (m, 11H), 5.94 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 15% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 204
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 204를 화합물 204-S1 및 화합물 204-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 -7.29 (m, 12H), 6.20 (s, 1 H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 10% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 205
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 205를 화합물 205-S1 및 화합물 205-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 -7.27 (m, 12H), 5.96 (s, 1H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 15% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 206
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 206을 화합물 206-S1 및 화합물 206-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 -7.29 (m, 11H), 6.01(s, 1H).
실시예 206A
실시예 28에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 206A를 화합물 206A-S1 및 화합물 206A-S2로부터 제조하였다.
실시예 207
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 207을 화합물 207-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-7.08 (m, 11H), 1.76 (s, 3H).
화합물 207의 두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 15% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 208
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 208을 화합물 208-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06-7.03 (m, 16H), 1.72 (s, 3H).
두 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼: PIRKLE COVALENT, (R, R) WHELK-O2 10/100, 25cm x 21.1mm. 유량: 30mL/min, 8% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 209
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 209를 화합물 209-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.7 (1H, br, COOH), 8.05 (2H, q, J = 2.8Hz), 7.94 (1H, d,J =2.4 Hz), 7.63 (1H, dd,J =8.8, 2.8 Hz), 7.52-7.55 (2H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.04 (1H, d, J= 8.8 Hz), 1.72 (3H, s) ppm.
실시예 210
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 210을 화합물 210-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.4 (1H, br, COOH, 8.01 (2H, q, J= 2.8 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.35-7.37 (3H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J= 8.8, 3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 1.56 (3H, s) ppm.
실시예 211
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 211을 화합물 211-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.7 (1H, br, COOH, 8.03-8.06 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J= 9.2, 2.8 Hz), 7.52-7.55 (2H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 6.98 (1H, d, J= 9.2 Hz), 1.72 (3H, s) ppm.
실시예 212
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 212를 화합물 212-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.0 (m, 2H), 7.81 (m,1H), 7.54 (m,3H), 7.34 (m,2H), 7.15 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.08 (m,3H), 1.62 (s,3H).
실시예 213
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 213을 화합물 213-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.0 (m, 2H), 7.95 (m,IH), 7.69-7.61 (m, 5H), 7.53 (m, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 214
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 214를 화합물 214-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (m,2H), 7.76 (dd, J=2,8 및 9.2 Hz,1H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J=9.2Hz,1H), 1.72 (s, 3H).
실시예 215
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 215를 화합물 215-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.02 (m, 2H), 7.51 (m,1H), 7.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.04 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.38 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
실시예 216
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 216을 화합물 216-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (m,1H), 8.09 (m, 2H), 7.95 (m,1H), 7.56 (m, 2H), 7.45(m, 4H), 7.19 (d, J=9.2 Hz,1H), 1.82 (s, 3H).
실시예 217
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 217을 화합물 217-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.15 (dd, J=2.8 및 8.8 Hz,1H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz,1H), 1.68 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (s, 9H).
실시예 218
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 218을 화합물 218-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (m, 2H), 7.72 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (dd, J=2.4 및 8.8 Hz,1H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (d,J=8.8 Hz,1H), 7.03 (m, 2H), 1.60 (s,3 H), 1.21 (s, 9H).
실시예 219
실시예 42에 기술된 것과 동일한 방식으로 화합물 219를 화합물 219-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.67 (dd, J=2.4 및 9.2Hz,1H), 7.53 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
실시예 220
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 화합물 220의 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다.
실시예 221
실시예 220에서와 동일한 방식으로 (+)-이성체 화합물 221 및 (-)-이성체 화합물 221을 화합물 221로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18-7.25 (m, 11H), 1.72 (s, 3H).
실시예 222
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 3.8 내지 4.7 min에서 용리되고 다른 하나는 5.1 내지 6.1 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의 에난티오머는 4.7 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 6.6 min에서 용리되었다.
실시예 223
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 3.6 내지 4.8 min에서 용리되고 다른 하나는 5.5 내지 6.9 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의 에난티오머는 5.0 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 7.1 min에서 용리되었다.
실시예 224
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R)WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 3.6 내지 4.6 min에서 용리되고 다른 하나는 5.1 내지 6.0 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의 에난티오머는 4.6 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 6.4 min에서 용리되었다.
실시예 225
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (25/75/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 4.8 내지 6.2 min에서 용리되고 다른 하나는 7.3 내지 9.2 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (25/75/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의에난티오머는 6.0 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 9.5 min에서 용리되었다.
실시예 226
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (25/75/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 4.5 내지 5.5 min에서 용리되고 다른 하나는 6.6 내지 7.3 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (25/75/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의 에난티오머는 5.7 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 8.6 min에서 용리되었다.
실시예 227
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다.칼럼을 30mL/min의 유량으로 (10/90/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 4.8 내지 5.5 min에서 용리되고 다른 하나는 6.1 내지 6.9 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의 에난티오머는 4.9 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 6.5 min에서 용리되었다.
실시예 228
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (10/90/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 4.7 내지 5.3 min에서 용리되고 다른 하나는 6.2 내지 6.9 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의 에난티오머는 4.9 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 6.8 min에서 용리되었다.
실시예 229
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. 칼럼을 30mL/min의 유량으로 (5/95/0.1) iPrOH/헥산/TFA로 용리시켰다. 검출은 220nm에서 수행하였다. 하나의 에난티오머는 6.2 내지 7.2 min에서 용리되고 다른 하나는 7.6 내지 8.6 min에서 용리되었다. 에난티오머의 키랄 HPLC 분석은 이동상에서 용해된 샘플의 약 0.5mg/mL 용액 10μL를 25cm x 4.6mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O 1 5 ㎛ 칼럼에 주입하고 (15/85/0.1) iPrOH/헥산/TFA 1.5mL/min을 사용하여 λ=220nm에서 수행하였다. 이 상태에서, 하나의 에난티오머는 4.1 min에서 용리되고, 다른 에난티오머는 5.0 min에서 용리되었다.
실시예 230
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 20% iPrOH-80% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ=220nm. (+)-에난티오머에 대하여: RT 3.92 min. 아세톤 중에서 [α]d= +7.9. (-)-에난티오머에 대하여: RT 5.0 min.
실시예 231
약 10 mL의 THF 중의 화합물 231 (1.05 g, 2.77 mol, 98% ee)의 용액에 2N NaOH 수용액(1.384 mL, 2.77 mmol)를 교반하면서 첨가하고 나서, 헵탄 (50 mL)으로 희석시켰다. 진공중에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 5 mL THF 중에 용해시키고 나서, 30 mL 헵탄으로 희석시켰다. THF 및 대부분의 헵탄을 진공에서 제거한 후, 수득된 백색 침전물을 여과하여 헵탄으로 2회 헹구어서 원하는 나트륨 염 (1.06 g, 96%, 98+% ee)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (2H, dd, J=6.8, 3.2 Hz), 7.79 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 6.8, 3.2 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (3H, m), 5.26 (1H, s) ppm.
실시예 232
실시예 231에서와 동일한 방법으로 화합물 232 M 염의 상이한 염을 제조하였다.
실시예 233
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 15% iPrOH-85% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ=220nm. 하나의 에난티오머: RT 4.0 min. 다른 에난티오머: RT 4.8 min.
실시예 234
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R)WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 8% iPrOH-92% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ=220nm. 하나의 에난티오머: RT 5.8 min. 다른 에난티오머: RT 6.4 min.
실시예 235
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 15% iPrOH-85% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ=220nm. 하나의 에난티오머: RT 4.5 min. 다른 에난티오머: RT 5.3 min.
실시예 236
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 15% iPrOH-85% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ=220nm. 하나의 에난티오머: RT 4.0 min. 다른 에난티오머: RT 5.0 min.
실시예 237
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 25% iPrOH-75% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ=220nm. 하나의 에난티오머: RT 3.5 min. 다른 에난티오머: RT 4.2 min.
실시예 238
실온에서 25cm x 21.1mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R, R) WHELK-O2 10/100 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 두 에난티오머를 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 20% iPrOH-80% 헥산-0.1% TFA, 30mL/min, λ=220nm. 하나의 에난티오머: RT 4.2 min. 다른 에난티오머: RT 5.3 min.
실시예 239
CH3CN 중의 Cs2CO3(12g)과의 화합물 239-S1 및 239-S2의 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 염을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시키고, 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 화합물 239-S3를 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.01 -7.26 (m, 11H), 6.11(s, 1H), 3.49 (d, 2H).
THF 중의 화합물 239-S3 및 Bu3SnN3(1.7 mL)의 용액을 밤새 환류시킨 후, 1N HCl로 처리하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 239 (0.64g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.08 -7.15 (m, 11H), 6.86(s, 1H).
실시예 240
THF 중의 화합물 239-S1 (1.1g) 및 CDI (0.56g)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 술포닐 아미드(0.33g) 및 DBU(0.65mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, HCl (0.5N)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 240(1.16g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.92 (s, 1H), 8.23 - 6.88 (m, 12H), 5.85 (s, 1H), 3.32 (s, 3H).
실시예 241
실시예 240에서와 동일한 방법으로 화합물 241-S1으로부터 화합물 241을 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 12.57 (s, 1H), 8.24 - 6.93 (m, 12H), 5.89 (s, 1H), 4.22 (m, 2H).
실시예 242
실시예 240에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 242를 화합물 242-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.77 (s, 1H), 8.23 - 6.90 (m, 12H), 5.89 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
실시예 243
실시예 240에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 243을 화합물 243-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.77 (s, 1H), 8.23 - 6.90 (m, 12H), 5.85 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
실시예 244
톨루엔중의 산 244-S1 (3.0 g) 및 SOC12의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 잔류물을 THF로 희석시키고, 용액을 0℃의 암모늄 용액(28 N, 60 mL)에 가하였다. 여과에 의해서 목적하는 생성물로서 백색 침전물을 수거하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.95 (br, 1H), 8.05 - 6.96 (m, 12H), 5.71 (s, 1H), 5.63 (br, 1H).
실시예 245
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 245를 화합물 245-S1 및 245-S2로부터 제조하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 7H), 7.14 (d, J=8.8Hz,1H), 6.21 (s,1H).
반응식 8. 2-피라졸 페놀의 합성
실시예 246
EtOH (60 mL)중의 6-클로로크로몬 246-S1 (5.57 g, 29.91 mmol), 에틸히드라진 옥살레이트(4.58 g, 29.91 mmol) 및 Et3N (10.40 mL, 74.77 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시켜, 1 N HC1 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 10:1 내지 3:1)을 통해서 정제하여 각각 화합물 246A (1.3 g) 및 화합물 246B (5.13 g)를 백색 고형물로서 얻었다. 화합물 246A:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.61 (d, J=1.6Hz,1H), 7.31 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.8Hz,1H), 6.97 (m,1H), 6.33 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.07 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.2Hz,3H). 화합물 246B:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.90 (s,1H), 7.51 (d, J=2.4Hz,1H), 7.45 (d, J=2.0Hz,1H), 7.15 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz,1H), 6.58 (d, J=2.8Hz,1H), 4.22 (q, J=7.2Hz,2H), 1.54 (t, J=7.2Hz,3H).
실시예 247
실시예 246에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 247A 및 화합물 247B를 화합물 247-S1로부터 제조하였다. 화합물 247A:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.61 (d, J=1.6Hz,1H), 7.31 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.8Hz,1H), 6.95 (m,1H), 6.36 (d, J=2.0Hz,1H), 3.80 (s, 3H).
화합물 247B:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.80 (s,1H), 7.50 (d, J=2.4Hz,1H), 7.41 (d, J=2.0Hz,1H), 7.13 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz,1H), 6.58 (d, J=2.4Hz,1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 248
실시예 246에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 248A 및 화합물 248B를 화합물 248-S1로부터 제조하였다. 화합물 248A:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.77 (d, J=2.0Hz,1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.20 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.8Hz,1H), 6.80 (d, J=8.8Hz,1H), 6.55 (d, J=2.OHz,1H), 5.90 (s,1H). 화합물 248B:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.90 (s,1H), 8.01 (d, J=2.4Hz,1H), 7.70 (m, 2H), 7.58 (d, J=2.4Hz,1H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m,1H), 7.21 (dd, J=2.8 및 8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4Hz,1H), 6.85 (d, J=2.8Hz,1H).
실시예 249
실시예 246에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 249A 및 화합물 249B를 화합물 249-S1로부터 제조하였다. 화합물 249A:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.73 (d, J=1.6Hz,1H), 7.33 (dd, J=2.8 및 8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.8Hz,1H), 6.95 (d, J=8.4Hz,1H), 6.43 (d, J=2.OHz,1H), 5.64 (s,1H), 4.70 (m, 2H). 화합물 249B:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.38 (s,1H), 7.59 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.8Hz,1H), 7.17 (dd, J=2.8 및 8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4Hz,1H), 6.73 (d, J=2.4Hz,1H), 4.78 (m, 2H).
실시예 250
실시예 246에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 250A 및 화합물250B를 화합물 250-S1으로부터 제조하였다. 화합물 250A:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.62 (d, J=1.6Hz,1H), 7.46 (dd, J=2.8 및 8.8Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.8Hz,1H), 6.94 (d, J=8.8Hz,1H), 6.32 (d, J=1.6Hz,1H), 4.09 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2Hz,3H). 화합물 250B:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.95 (s,1H), 7.65 (d, J=2.OHz,1H), 7.44 (d, J=2.4Hz,1H), 7.27 (dd, J=2.8 및 9.2Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.2Hz,1H), 6.58 (d, J=2.4Hz,1H), 4.22 (q, J=7.2Hz,2H), 1.54 (t,J=7.2Hz,3H).
실시예 251
실시예 246에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 251A 및 화합물 251B를 화합물 251-S1으로부터 제조하였다. 화합물 251A:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.64 (d, J=2.0Hz,1H), 7.32 (dd, J=2.8 및 8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.8Hz,1H), 6.98 (d, J=8.8Hz,1H), 6.33 (d, J=2.0Hz,1H), 4.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.2Hz,3H). 화합물 251B:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.92 (s,1H), 7.51 (d, J=2.8Hz,1H), 7.42 (d, J=2.8Hz,1H), 7.13 (dd,J=2.8 및 8.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz,1H), 6.58 (d, J=2.8Hz,1H), 4.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 252
EtOH (10 mL)중의 화합물 252-S1 (0.76 g, 2.76 mmol), 에틸히드라진 옥살레이트 (0.414 g, 2.76 mmol) 및 Et3N(0.96 mL, 6.9 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시켜, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 10:1)을 통해서 정제하여 화합물 252A (0.28 g) 및 화합물 252B (0.23 g)를 백색 고형물로서 얻었다. 화합물 252A:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.80 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.02 (d, J=2.8Hz,1H), 6.57 (s,1H), 5.90 (s,1H), 4.10 (q, J=7.2Hz,2H), 1.41 (t, J=7.2Hz,3H). 화합물 252B:1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.05 (s,1H), 7.55 (m,6H), 7.20 (d, J=2.8Hz,1H), 6.97 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.64 (s,1H), 4.22 (q, J=7.2Hz,2H), 1.50 (t, J=7.2Hz,3H).
실시예 253
DMF (100 mL)중의 화합물 253-S1(5.116g, 26.29mmol), TBSCl(4.36g, 28.92mmol) 및 이미다졸 (2.68 g, 39.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하여, 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 10:1)을 통해서 정제하여 화합물 253-S2를 무색 오일(7.8 g)로서 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.61 (m,2H), 7.15 (m,1H), 6.88 (d, J=9.2Hz,1H), 6.60 (m,1H), 0.98 (s,9H), 0.22 (s,3H), 0.21(s,3H).
THF (10 mL)중의 화합물 253-S2(0.6 g, 1.94 mmol)의 용액에 0℃의 NaHMDS (THF중의 1.0 M, 2.14 mL, 2.14 mmol)를 가하였다. 0℃에서 5분 후에, BnBr (242 ㎕, 2.04 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 염수로 퀸칭시키고, EtOAc로 추출하여 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 30:1)을 통해서 정제하여 화합물 253-S3을 무색 오일(0.4 g)로서 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.81 (m,1H), 7.36-7.22 (m,6H), 7.14 (m,1H), 6.81 (m,1H), 6.71 (m,1H), 5.37 (s,2H), 0.92 (s,9H), 0.13 (s,3H), 0.01(s,3H).
THF (5 mL)중의 화합물 253-S3(0.4 g, 1.0 mmol)의 용액에 0℃의 TBAF (THF중의 1.0 M, 1.5 mL, 1.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 0.5 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 염수로 퀸칭시키고, EtOAc로 추출하여, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 화합물 253을 백색 고형물(0.28 g)로서 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.51 (m,1H), 7.44 (m,1H), 7.40-7.33 (m,3H), 7.24 (m,2H), 7.15 (m,1H), 6.93 (m,1H), 6.62 (m,1H), 5.34 (s,2H).
실시예 254
DMF (5 mL)중의 4-브로모피라졸 254-S1 (0.47 g, 3.20 mmol), 요오도에탄 (2.5 g, 16.0 mmol) 및 K2CO3(0.88 g,6.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하여, 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 10:1)을 통해서 정제하여 화합물 254-S2를 무색 오일(0.45 g)로서 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.45 (s,1H), 7.41 (s,1H), 4.18 (q,2H), 1.45 (t,3H).
Et20 (5 mL)중의 화합물 254-S2 (0.45 g, 2.57mmol)의 용액에 -78℃의 n-BuLi (헥산중의 2.5M, 1.13 ml, 2.83 mmol)를 가하였다. -78℃에서 20분 후에, Bu3SnC1(852 ㎕, 2.83 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온하고, 이어서, NH4C1 포화수용액으로 퀸칭시켜, Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여, 건조시키고 농축시켜 화합물 254-S3을 미정제 생성물로서 얻어서, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
DMF (60 mL)중의 2-브로모-4-Cl-페놀 254-S4 (8.57 g, 41.31 mmol), MOMC1 (3.99 g, 49.57 mmol) 및 K2CO3(11.4 g, 82.62 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3포화수용액으로 퀸칭시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 20:1)을 통해서 정제하여 화합물 254-S5를 무색 오일(10.0 g)로서 수득하였다.
크실렌 (4mL)중의 화합물 254-S3 (약 1.8 mmol), 화합물 254-S5 (407 mg, 1.62 mmol) 및 Pd(PPh3)4(104 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 140℃에서 질소하에 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 8:1)을 통해서 정제하여 화합물 254-S6을 무색 오일(249 mg)로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13):δ 7.88 (s,1H), 7.84 (s,1H), 7.47 (m,1H), 7.11 (m,2H), 5.24 (s,2H), 4.22 (q,2H), 3.50 (s,3H), 1.53 (t,3H).
화합물 254-S6(249 mg), 1N HC1 수용액 (5 mL), THF (5 mL) 및 MeOH (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로추출하고, 염수로 세척하여, 건조시키고, 농축시켜 화합물 254를 엷은 황색 고형물(208 mg)로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.81 (s,1H), 7.80 (s,1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.84 (d,1H),4.23 (q,2H), 1.56 (t,3H).
실시예 255
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 255를 화합물 255-S1 및 화합물 255-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m,2H), 7.21 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H), 7.09 (d,J=2.OHz,1H), 6.98 (d, J=8.8Hz,1H), 6.09 (s,1H), 4.18 (m,2H), 1.42 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 256
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 256을 화합물 256-S1 및 화합물 256-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J=1.6Hz,1H), 7.38 (m,3H), 7.26 (m,3H), 7.21 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (m, 5H), 6.95 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.75 (s, 1H).
실시예 257
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 257을 화합물 257-S1 및 화합물 257-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (m,2H), 7.43 (m,2H), 7.33 (m,3H), 7.08 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.02 (m,2H), 1.15 (t, J=7.2Hz,3H).
실시예 258
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 258을 화합물 258-S1 및 화합물 258-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J=2.8Hz,1H), 7.78 (d,J=2.4Hz,1H), 7.53 (m,2H), 7.36 (m,3H), 7.22 (dd, J=2.8및 9.2Hz,1H), 7.11 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.0 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 4.18 (m,2H), 1.40 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 259
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 259를 화합물 259-S1 및 화합물 259-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (m,2H), 7.80 (m,2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m,1H), 7.25 (dd, J=2.8 및 9.2Hz,1H), 7.05 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.19 (m,2H), 1.40 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 260
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 260을 화합물 260-S1 및 화합물 260-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (m,2H), 7.33 (m,7H), 7.09 (d,J=9.6Hz,1H), 6.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.91(s, 1H), 4.05 (m,2H), 1.16 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 261
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 261을 화합물 261-S1 및 화합물 261-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d,J=2.8Hz, 1H), 7.59-7.20 (m,12H), 6.98 (d,J=9.2Hz,1H), 5.96 (s,1H), 4.20 (m,2H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 262
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 262를 화합물 262-S1 및 화합물 262-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.44-7.29 (m,9H), 7.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 5.96 (s,1H), 4.08 (m,2H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 263
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 263를 화합물 263-S1 및 화합물 263-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (m,2H), 7.56 (m,2H), 7.42 (m,3H), 7.18 (m,1H), 6.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.86 (m,2H).
실시예 264
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 264를 화합물 264-S1 및 화합물 264-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J=2.8Hz,1H), 8.06 (d, J=3.2Hz,1H), 7.92 (m,2H), 7.56-7.45 (m,5H), 7.40 (d, J=2.8Hz,1H), 7.33 (m,2H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.14 (s, 1H).
실시예 265
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 265를 화합물 265-S1 및 화합물 265-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J=2.8Hz,1H), 7.76 (d,J=2.0Hz,1H), 7.54 (m,2H), 7.42-7.33 (m,3H), 7.23 (dd, J=2.8 및 9.2Hz,1H), 7.15 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 3.90 (s,2H).
실시예 266
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 266을 화합물 266-S1 및 화합물 266-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J=2.4Hz,1H), 7.74 (d,J=2.0Hz,1H), 7.53 (m,2H), 7.45 (m,2H), 7.22 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.11 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.0 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 3.95 (s,3H).
실시예 267
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 267을 화합물 267-S1 및 화합물 267-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J=2.8Hz,1H), 7.81(d,J=2.0Hz,1H), 7.58 (m,1H), 7.46-7.41 (m,3H), 7.24 (dd, J=2.8 및 9.2Hz,1H), 7.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 4.21 (m,2H), 1.40 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 268
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 268을 화합물 268-S1 및 화합물 268-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J=2.8Hz,1H), 7.81 (d,J=2.0Hz,1H), 7.73 (m,1H), 7.56 (m,1H), 7.49 (m,1H), 7.37 (m,1H), 7.24 (dd, J=2.4 및 8.8Hz,1H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.02 (d,J=8.8Hz, 1H), 6.10(s, 1H), 4.19 (m,2H), 1.40 (t,J=7.6Hz, 3H).
실시예 269
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 269를 화합물 269-S1 및 화합물 269-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s,1H), 7.88 (d, J=2.8Hz,1H), 7.82 (s,1H), 7.79 (d,J=2.4Hz,1H), 7.74 (m,1H), 7.65 (m,1H), 7.24 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.05 (m,2H), 6.25 (s, 1H), 4.14 (m,2H), 1.78 (m,2H), 1.25 (m,2H), 0.88 (m,3H).
실시예 270
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 270을 화합물 270-S1 및 화합물 270-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J=2.8Hz,1H), 7.78 (d,J=2.4Hz,1H), 7.53 (m,2H), 7.39 (m,3H), 7.22 (dd, J=2.4 및 8.8Hz,1H), 7.12 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.03 (s, 1H),4.15 (t, J=7.2Hz,2H), 1.78 (m,2H), 1.27 (m,2H), 0.90 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 271
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 271을 화합물 271-S1 및 화합물 271-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J=2.4Hz,1H), 7.78 (d,J=1.6Hz,1H), 7.54 (m,4H), 7.23 (dd, J=2.8 및 9.2Hz,1H), 7.09 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.0 (d, J=9.2Hz,1H), 6.09 (s,1H), 4.14 (m,2H), 1.78 (m,2H), 1.27 (m,2H), 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 272
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 272를 화합물 272-S1 및 화합물 272-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (m,2H), 7.53 (m,2H), 7.39-7.33 (m,5H), 7.30 (m,3H), 7.22 (dd, J=2.8 및 9.2Hz,1H), 7.18 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 5.38(s,2H).
실시예 273
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 273을 화합물 273-S1 및 화합물 273-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=2.8Hz,1H), 7.78 (d,J=2.4Hz,1H), 7.53 (m,2H), 7.47 (m,2H), 7.33 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.09 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.19 (t, J=7.6Hz,2H), 1.40 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 274
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 274를 화합물 274-S1 및 화합물 274-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.04 (d, J=2.4Hz,1H), 7.79 (d,J=2.4Hz,1H), 7.53 (m,2H), 7.41-7.32 (m,4H), 7.11 (d,J=2.OHz,1H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 4.19 (m,2H), 1.42 (t,J=7.6Hz, 3H).
실시예 275
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 275를 화합물 275-S1 및 화합물 275-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J=2.4Hz,1H), 7.89 (s,1H), 7.80 (m,2H), 7.73 (m,1H), 7.64 (m,1H), 7.37 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.04 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.19 (m,2H), 1.40 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 276
실시예 42에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 276을 화합물 276-S1 및 화합물 276-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J=2.4Hz,1H), 7.80 (d,J=2.4Hz,1H), 7.56 (m,2H), 7.41-7.32 (m,3H), 7.10 (dd,J=2.8 및 9.2Hz,1H), 7.00 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.20 (m,2H), 1.88 (s,3H), 1.41 (t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 277
실시예 42에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 277을 화합물 277-S1 및 화합물 277-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.72 (d, J=2.8Hz,1H), 7.70 (d,J=2.4Hz,1H), 7.52 (m,1H), 7.41-7.39 (m,1H), 7.37-7.34 (m,2H), 7.08 (dd, J=2.4 및 9.2Hz,1H), 6.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.2Hz,2H), 2.04 (s,3H), 1.61 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 278
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 278을 화합물 278-S1 및 화합물 278-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44(s,1H), 8.11 (s,1H), 7.88 (s,1H), 7.80 (d, J=8Hz,1H), 7.73 (d,J=7.6Hz,1H), 7.68 (d,J=2.8Hz,1H), 7.66 (m,1H), 7.14 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 6.98 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.24 (s,1H), 4.14 (q, J=7.6Hz,2H), 1.37 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 279
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 279를 화합물 279-S1 및 화합물 279-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s,1H), 8.12 (s,1H), 7.67 (d,J=2.4Hz,1H), 7.51 (m,2H), 7.40-7.34 (m,3H), 7.09(dd, J=2.4 및 8.4Hz,1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.01 (s,1H), 4.14 (q, J=7.6Hz,2H), 1.39 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 280
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 280을 화합물 280-S1 및 화합물 280-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50-7.42(m,6H), 7.19 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.21 (s,1H).
실시예 281
두 가지의 거울상 이성체를 주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) (R,R) 휄크-O(WHELK-O) 2 10/100 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 50% iPrOH-50% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 한 가지 거울상이성체: RT 6.85분. 다른 거울상 이성체: RT 9.6분.
실시예 282
두 가지의 거울상 이성체를 주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (R,R) 휄크-O 2 10/100 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 50% iPrOH-50% 헥산-0.1% TFA, 50 mL/분, λ=220 nm. 한 가지 거울상이성체: RT 6.70분. 다른 거울상 이성체: RT 8.5분.
실시예 283
두 가지의 거울상 이성체를 주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (R,R) 휄크-O 2 10/100 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 50% iPrOH-50% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 한 가지 거울상이성체: RT 6.19분. 다른 거울상 이성체: RT 8.20분.
실시예 284
두 가지의 거울상 이성체를 주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (R,R) 휄크-O 2 10/100 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 40% iPrOH-60% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 한 가지 거울상이성체: RT 7.15분. 다른 거울상 이성체: RT 10.0분.
실시예 285
두 가지의 거울상 이성체를 주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (R,R) 휄크-O 2 10/100 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 40% iPrOH-60% 헥산-0.1% TFA, 50 mL/분, λ=220 nm. 한 가지 거울상이성체: RT 6.0분. 다른 거울상 이성체: RT 8.70분.
실시예 286
두 가지의 거울상 이성체를 주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (R,R) 휄크-O 2 10/100 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 40% iPrOH-60% 헥산-0.1% TFA, 30 mL/분, λ=220 nm. 한 가지 거울상이성체: RT 6.7분. 다른 거울상 이성체: RT 8.30분.
실시예 287
두 가지의 거울상 이성체를 주위 온도에서 25 cm x 21.1 mm 레지스 테크놀로지스 (R,R) 휄크-O 2 10/100 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해서 분리하였다. HPLC 방법 및 조건: 40% iPrOH-60% 헥산-0.1% TFA, 40 mL/분, λ=220 nm. 한 가지 거울상이성체: RT 11.2분. 다른 거울상 이성체: RT 14.0분.
실시예 288
톨루엔중의 메틸-5-클로로-2-히드록시벤조에이트 288 (24.9 g, 0.133 mol) 및 히드라진 하이드레이트 (11.33 mL,0.20 mol)의 혼합물을 밀봉된 튜브내 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 여과하여 수거하고, MeOH로 세척하고, 공기 건조시켜 백색 고형물(21.38 g)을 수득하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d,J=2.8Hz,1H), 7.38 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 6.92 (d,J=8.8Hz,1H).
상기 생성물 (21.38 g) 및 트리메틸 오토포르메이트(150 mL)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 약 100mL의 트리메틸 오토포르메이트를 제거하였다. 이어서, 300 mL의 톨루엔을 가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 재결정하여 화합물 288을 엷은 황색 고형물(9.0 g)로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s,1H), 7.76 (d,J=2.8Hz,1H), 7.47 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 289
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 289를 화합물 289-S1 및 화합물 289-S2로부터 제조하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s,1H), 7.94 (d, J=2.8Hz,1H), 7.71 (d,J=2.8Hz,1H), 7.68 (m,2H), 7.52 (m,2H), 7.25 (d,J=9.2Hz,1H), 6.21 (s,1H).
실시예 290
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 290을 화합물 290-S1 및 화합물 290-S2로부터 제조하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s,1H), 7.92 (d,J=2.4Hz,1H), 7.70 (dd, J=2.8 및 9.2Hz,1H), 7.65 (m,2H), 7.39 (m,3H), 7.26 (d,J=8.8Hz,1H), 6.15 (s,1H).
반응식 10. 2-피롤 페놀의 합성
실시예 291
AcOH/H20 (9:1, 200 mL)중의 2-아미노-4-클로로페놀 (5.69 g, 39.63 mmol)및 2,5-디메톡시-테트라푸란 (5.24 g, 39.63 mmol)의 혼합물을 30분 동안 110℃에서 질소하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하여, NaHCO3포화수용액으로 세척하고, 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산중의 0-5% EtOAc)을 통해서 정제하여 화합물 291을 적색 오일(6.37 g, 83%)로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8Hz,1H), 6.85 (m,2H), 6.41 (m,2H), 5.26 (s,1H).
실시예 292
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 292를 화합물 292-S1 및 화합물 292-S2로부터 제조하였다.1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42 (m,2H), 7.36 (m,3H), 7.33 (d, J=2.4Hz,1H), 7.15 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (d,J=8.4Hz,1H), 6.35 (m, 2H), 5.44 (s, 1H).
실시예 293
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 293를 화합물 293-S1 및 화합물 293-S2로부터 제조하였다.1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.69 (s,1H), 7.62 (m,2H), 7.48 (m,1H), 7.35 (d, J=2.4Hz,1H), 7.18 (dd, J=2.8 및 8.8Hz,1H), 7.01 (m, 2H), 6.92 (d,J=8.4Hz,1H), 6.34 (m, 2H), 5.46 (s, 1H).
실시예 294
DMF (60 mL)중의 2-Br-4-Cl-페놀 (8.57 g, 41.31 mmol), MOMC1 (3.99 g, 49.57 mmol) 및 K2CO3(11.4 g, 82.62 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3포화수용액으로 퀸칭시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 20:1)을 통해서 정제하여 화합물 294-S2를 무색 오일(10.0 g)로서 수득하였다.
THF (20 mL)중의 화합물 294-S2 (1.683 g, 6.69 mmol)의 용액에 -78℃의 n-BuLi (헥산중의 2.5 M, 2.94 mL, 7.36 mmol)을 가하였다. -78℃에서 20분 후에, 트리메틸 보레이트(1.15 mL, 10.04 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온하였다. 실온에서 0.5 시간 후에, 반응 혼합물을 1 N HC1 수용액으로 퀸칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하여, 건조시키고, 농축시켜 엷은 황색 오일을 수득하였다. Et2O/헥산으로부터 결정화시켜 화합물 294-S3를 백색 고형물(1.0 g)로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80 (d,J=2.0Hz,1H), 7.36 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H), 7.09 (d,J=8.8Hz,1H), 6.0 (br, 2H), 5.27 (s,2H), 3.50 (s,3H).
DMF (5mL)중의 화합물 294-S3 (171 mg, 0.97 mmol), 5-브로모피리미딘 (138 mg,0.87 mmol), Pd(OAc)2및 2M Na2CO3(0.97 mL,1.58 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 퀸칭시키고, Et2O로 추출하여, 염수로 세척하고, 건조시켜, 농축하였다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 10:1 내지 5:1)을 통해서 정제하여 화합물 294-S4 를 백색 고형물(31 mg)로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s,1H), 8.90 (s,2H), 7.36 (dd, J=2.4 및 8.8Hz, 1H),7.32 (d,J=2.4Hz,1H), 7.22 (d,J=8.8Hz,1H), 5.19 (s,2H), 3.42 (s,3H).
화합물 294-S4 (31 mg), MeOH (5 mL) 및 1 N HC1 (5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하여, EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하여, 건조시키고, 농축시켜 화합물 294-S5를 백색 고형물(18 mg)로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 9.21 (s,1H), 8.97 (s,2H), 7.32-7.25 (m,2H), 6.88 (d,J=8.8Hz,1H).
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 294를 화합물 294-S5 및 화합물 294-S6으로부터 제조하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s,1H), 9.07 (s, 2H), 7.61(d,J=2.8Hz,1H), 7.49 (dd, J=2.8 및 8.4Hz,1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.18 (d,J=8.8Hz,1H), 6.10 (s, 1H).
실시예 295
화합물 295-S1 (500 mg) 및 벤질아민 (3 mL)의 혼합물을 밤새 150℃에서 밀봉된 튜브내 질소하에 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 N HC1 및 염수로 세척하여, 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼(헥산/EtOAc 10:1 내지 5:1)을 통해서 정제하여 화합물 295-S2를 백색 고형물 (0.25 g)로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s,1H), 9.37 (m,1H), 7.96(d,J=2.4Hz,1H), 7.44 (dd, J=2.4 및 8.8Hz,1H), 7.30 (m,4H), 7.22 (m,1H), 6.92 (d,J=9.2Hz,1H), 4.49 (d,J=6Hz,2H).
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 295를 화합물 295-S2 및 화합물 295-S3으로부터 제조하였다.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d,J=2.8Hz,1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.34-7.23 (m,9H), 7.12 (d,J=8.8Hz,1H), 6.16 (s, 1H), 4.55 (m,2H).
실시예 296
CH2C12(50 mL)중의 5-클로로살리실산(2.07 g)의 현탁액에 2.63 mL SOC12를 가하고, 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2C12(60 mL)에 용해시키고, 3 g의 아미노 케톤을 넣은 후에 0℃의 5 mL의 트리에틸 아민을 넣었다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 화합물 296-S3을 호박색 오일로서 수득하였다.
톨루엔(200mL)중의 화합물 296-S3 및 pTsOH (0.5 g)의 혼합물을 밤새 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3수용액으로 세척하고, 건조시켜, 농축시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5/1)로 정제하여 0.35 g의 화합물 296-S4를 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.06 (s, 1H), 7.87 - 7.01 (m, 8H).
페놀 296-S4를 CH3CN (60 mL)중의 0.5g의 화합물 296-S5 및 800 mg의 Cs2CO3과 밤새 반응시켰다. 염을 여과해내고, 여액을 제거하였다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5/1)로 정제하여 에스테르 생성물을 수득하고, LiOH (1N, 30 mL)로 가수분해하여 화합물 296 (0.21 g)를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 - 7.13 (m, 12H), 6.14 (s, 1H).
실시예 297
실시예 296에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 297-S3을 화합물 297-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 12.17 (s, 1H), 7.34 - 6.91 (m, 3H), 6.51 (br, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.44 (ss, 6H).
화합물 297-S2 (1.5 g), 297-S3(1.32 g) 및 Cs2CO3(1.88 g)의 혼합물을 수 시간 동안 교반하였다. 염을 여과해내고, 용액을 농축시켜, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 80% AcOH로 수 시간 동안 처리하고, 농축시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5/1)로 정제하여 알데하이드 화합물(2.2 g)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.73 (s, 1H), 9.29 (br. 1H), 8.19 - 6.66 (m, 8H), 5.75 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.76 (s, 3H).
5 mL AcOH가 첨가된 톨루엔중의 알데하이드의 용액을 밤새 환류시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5/1)로 정제하여 에스테르 생성물을 얻었다. LiOH (1N, 20 mL)로 가수분해하여 화합물 297 (0.13 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 - 7.15 (m, 10H), 6.26 (s, 1H).
실시예 298
실시예 297에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 298을 화합물 298-S1 및 화합물 298-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.86 - 6.86 (m, 9H), 5.95 (s, 1H).
실시예 299
압력 용기 중의 화합물 299-S1과 디클로로에탄의 혼합물을 120℃에서 수 시간 동안 교반시켰다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10/1) 정제하여 화합물 299-S2 (6.2g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 299를 화합물 299-S3 및 화합물 299-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.94 - 6.72 (m, 9H), 5.62 (s, 1H), 4.60 (s, 2H).
실시예 300
DMF 중의 300-S1 (0.26g) 및 0.5g의 NaOMe를 1시간 동안 교반시키고, HCl 용액 (1N)으로 켄칭시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 정제하여 산 생성물 (0.23g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 - 6.50 (m, 9H), 5.62 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
실시예 301
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 301을 화합물 301-S1 및 화합물 301-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.48 (br, 1H), 8.23 - 7.12 (m, 8H), 6.12 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.25 (s, 3H).
실시예 302
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 302를 화합물 302-S1 및 화합물 302-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.17 - 7.16 (m, 8H), 6.29 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
실시예 303
1-부탄올 중의 화합물 303-S1과 디클로로아세톤의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5:1) 정제하여 화합물 303-S2 (7.0g)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.02 (s, 1H), 7.80 - 7.01 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 303을 화합물 303-S2 및 화합물 303-S3로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.17 - 7.02 (m, 8H), 5.32 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 304
DMF 중의 NaH (2.09g, 60%)의 현탁액에 이소프로판올 (4㎖)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반시킨 후, DMF 중의 화합물 304-S1 (6g)의 용액을 첨가하였다. 용액을 수 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 화합물 304 (2.9g)을 연황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.07 (s, 1H), 7.79 - 6.99 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 1.24 (m, 6H).
실시예 305
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 305를 화합물 305-S1 및 화합물 305-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.18 - 7.12 (m, 8H), 6.11 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
실시예 306
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 306을 화합물 306-S1 및 화합물 306-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.15 - 7.13 (m, 8H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 1.13 (d, 6H).
실시예 307
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 307을 화합물 307-S1 및 화합물 307-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 - 6.66 (m, 8H), 5.64 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.26 (d, 6H).
실시예 308
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 308을 화합물 308-S1 및 화합물 308-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 - 6.70 (m, 9H), 5.61 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.27 (d, 6H).
실시예 309
실시예 304에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 309를 화합물 309-S1로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.03 (s, 1H), 7.79 - 6.99 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 3.64 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
실시예 310
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 310을 화합물 310-S1 및 화합물 310-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.37 (br, 1H), 8.21 - 7.14 (m, 9H), 6.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.54 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
실시예 311
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 311을 화합물 311-S1 및 화합물 311-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 - 6.69 (m, 8H), 5.57 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
실시예 312
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 312를 화합물 312-S1 및 화합물 312-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.97 - 6.69 (m, 8H), 5.56 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
실시예 313
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 313을 화합물 313-S1 및 화합물 313-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.15 - 7.16 (m, 8H), 6.29 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.53(q, 2H), 1.12 (t, 3H).
실시예 314
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 314를 화합물 314-S1 및 화합물 314-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 - 6.71 (m, 9H), 5.61 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 315
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 315를 화합물 315-S1 및 화합물 315-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.97 - 6.69 (m, 8H), 5.55 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예 316
DMF 중의 산 316-S1 (5g) 및 클로로아세톤 (2.3㎖)과 K2CO3(3.32g)의 혼합물을 수 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시켰다. 용액을 NH4Ac (4.6g) 및 AcOH (50㎖)를 사용하여 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하였다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10:1) 정제하여 화합물 316-S2 (0.45g)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.35 - 7.26 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
DMF (20㎖) 중의 NaH (0.13g)의 현탁액에 DMF (20㎖) 중의 화합물 316-S3 (0.48g)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반시키고, DMF (10㎖) 용액 중의 화합물 316-S2 (0.43g)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 정제하여 산 (0.13g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.28 - 6.92 (m, 9H), 5.73 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예 317
압력 용기 중의 화합물 317-S1 (6.0g)과 클로로아세톤 (10㎖)의 혼합물을 120℃에서 수 시간 동안 교반시켰다. 혼합물이 어두운 진흙색으로 바뀌면, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 잔류 고형물을 여과시켰다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 20:3) 정제하여 화합물 317-S2를 수득하였다.
화합물 317-S2를 CH3CN 중의 1.5g의 317-S3 및 1g의 Cs2CO3와 반응시켰다. 고형물을 여과시켰다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5:1) 정제하여 에스테르를 수득하였다. 1N LiOH (20㎖)로 가수분해하여 화합물 317 (0.25g)을 연황색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.95 - 6.72 (m, 9H), 5.61 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 318
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 318을 화합물 318-S1 및 화합물 318-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13):δ 8.01 -7.26 (m, 11H), 6.11(s, 1H)
실시예 319
THF 중의 화합물 318 (0.73g)과 Bu3SnN3(0.7㎖)의 용액을 밤새 환류시킨 후, 농축시키고, 1N HCl로 처리하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 정제하여 화합물 319 (0.43g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.37-7.42 (m, 12H).
실시예 320
압력 용기 중의 화합물 320-S1 (5.0g)과 클로로부타논 (20㎖)의 혼합물을 120℃에서 수 시간 동안 교반시켰다. 혼합물이 어두운 진흙색으로 바뀌면, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 잔류 고형물을 여과시켰다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 20:3) 정제하여 화합물 320-S2 (0.19g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 11.36 (s, 1H), 7.73 - 6.96 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 320을 화합물 320-S3 및 화합물 320-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.90 - 6.68 (m, 8H), 5.57 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
두 개의 거울상이성질체를 HPLC에 의해 분리하였다. 컬럼: PIRKLE COVALENT, (R,R) Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1 mm. 유량: 30㎖/분, 40% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 321
실시예 299에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 321-S2를 화합물 321-S1으로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.84 (s, 1H), 7.93 - 6.96 (m, 4H), 4.56 (s, 2H).
THF 중의 화합물 321-S2 (1.2g)의 용액에 6.2㎖의 MeLi (1.5M)을 -78℃에서 적가하였다. 용액을 30분간 교반시키고, NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5:1) 정제하여 화합물 321 (0.72g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.35 (s, 1H), 7.90 - 6.93 (m, 4H), 2.62 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
실시예 322
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 322를 화합물 322-S1 및 화합물 322-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.10 - 6.67 (m, 9H), 5.62 (s, 1H), 2.72 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
실시예 323
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 323을 화합물 323-S1 및 화합물 323-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.83 - 6.96 (m, 7H), 6.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 324
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 324를 화합물 324-S1 및 화합물 324-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.12 - 6.65 (m, 7H), 5.63 (s, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 325
1.5N HCl (36㎖) 중의 디아조 화합물 325-S1 (0.826g, 3.02mmol)의 용액에 고형 Na2S2O4(619mg, 3.02mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반시키고, 포화 NaHCO3수용액으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서, 페틸 히드라진 유도체 325-S2를 갈색 오일 (156mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.96 (d,J=2.OHz,1H), 6.71(dd, J=2.0 및 8.4 Hz,1H), 6.66 (d,J=8.4Hz,1H).
CH2Cl2(5㎖) 중의 상기 히드라진 유도체 (1.77mg, 1.03mmol)과 디아세틸 모노-옥심의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 백색 고형물을 형성시켰다. 여과시키고 헥산으로 세척한 후, 백색 고형물 (138mg)을 수득하였다 (325-S3).1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.89 (bs, 1H), 7.44 (d,J=2.4Hz,1H), 6.79(dd, J=2.8 및 8.8 Hz,1H), 6.73 (d,J=8.8Hz,1H), 3.88 (s,3H), 2.22(s,3H), 2.08 (s,3H).
DMF (3㎖) 중의 상기 백색 고형물 (130mg), 아세틸 무수물 (1㎖) 및 NaOAc (42mg)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 (5% 내지 30%의 헥산 중의 EtOAc)을 통해서 정제하여 트리아졸 화합물 325-S4를 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.51 (d,J=2.8Hz,1H), 7.34 (dd, J=2.8 및 8.8 Hz,1H), 6.98 (d,J=8.8Hz,1H), 3.87 (s,3H), 2.33 (s,6H).
CH2Cl2(5㎖) 중의 상기 트리아졸 화합물 (90mg)의 용액에 BBr3(0.15㎖)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 -20℃로 가온시키고, 포화 NaHCO3수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서, 트리아졸 페놀 화합물 325-S5를 오프-화이트 고형물 (80mg)로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.75 (s,1H), 8.0 (d,J=2.4Hz,1H), 7.14 (dd, J=2.8 및 8.8 Hz,1H), 7.01 (d,J=8.8Hz,1H), 2.38 (s,6H).
표적 화합물 325를 실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물 325-S5 및 화합물 325-S6로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.87 (d,J=2.8Hz,1H), 7.47 (m,2H), 7.36-7.32 (m,3H), 7.08 (dd, J=2.8 및 8.8 Hz,1H), 6.77 (d,J=8.8Hz,1H), 5.63 (s,1H), 2.33 (s,6H).
두 개의 거울상이성질체를 HPLC에 의해 분리하였다. 컬럼: PIRKLE COVALENT, (R,R) Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1 mm. 유량: 30㎖/분, 25% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 325A
화합물 325A를 실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물 325A-S1 및 화합물 325A-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d,J=2.8Hz,1H), 7.54-7.44 (m,5H), 7.15 (d,J=9.2Hz,1H), 5.96 (s,1H), 2.26 (s,6H).
두 개의 거울상이성질체를 HPLC에 의해 분리하였다. 컬럼: PIRKLE COVALENT, (R,R) Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1 mm. 유량: 30㎖/분, 30% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 325B
화합물 325B를 실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물 325B-S1 및 화합물 325B-S2로부터 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d,J=2.4Hz,1H), 7.79-7.55 (m,5H), 7.20 (dd, J=2.8 및 9.2 hz,1H), 6.83 (d, J=9.2Hz,1H), 5.78 (s,1H), 2.42 (s, 6H).
두 개의 거울상이성질체를 HPLC에 의해 분리하였다. 컬럼: PIRKLE COVALENT, (R,R) Whelk-O 2 10/100, 25cm x 21.1 mm. 유량: 30㎖/분, 30% iPrOH/헥산-0.1% TFA.
실시예 325C
실시예 28에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 325C를 화합물 325C-S1 및 화합물 325C-S2로부터 제조하였다.
실시예 326
브로마이드 326-S2를 CH2Cl2중에서 브로모아세틸 브로마이드 (1.0 당량) 및 모르폴린 (1.0 당량)를 트리에틸아민 (1.02 당량)과 0℃에서 1.5시간 동안 반응시킴으로써 제조하였다. DMF (10㎖) 중의 화합물 326-S1 (1.99g, 4.44mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(0.64g, 9.30mmol)을 첨가한 후, 화합물 326-S2 (1.55g, 7.45mmol)을 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4Cl/H2O로 희석시켰다. 유기층을 수성 NH4Cl/H2O로 세척한 후, 염수/물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. EtOAc/헥산 (30% 내지 50%)을 사용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 326 (1.34g, 52%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.37 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.81 (1H, m), 7.68 (1H, d, J= 7.2 Hz),7.56 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.28 (1H, m), 6.02 (1H, s), 4.92 (1H, d, J= 14.0 Hz), 4.64 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.60-3.66 (6H, m), 3.27 (2H, m) ppm.
실시예 327
DMF (10㎖) 중의 화합물 327-S1 (2.16g, 4.82mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(0.50g, 3.62mmol)을 첨가한 후, 화합물 327-S2 (1.42g, 7.32mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4Cl/H2O로 희석시켰다. 유기층을 수성 NH4Cl/H2O로 세척한 후, 염수/물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. EtOAc/헥산 (30% 내지 50%)을 사용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 327 (2.05g, 76%)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.37 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.00 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.81 (1H, m), 7.67 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.46-7.59 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.31 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.03 (1H, s), 4.97 (1H, d, J= 14.2 Hz), 4.59 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.45 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.15-3.31 (2H, m), 1.15 (6H, m) ppm.
실시예 328
브로마이드 328-S2를 CH2Cl2중에서 브로모아세틸 브로마이드 (1.0 당량) 및 피롤리딘 (1.0 당량)을 트리에틸아민 (1.01 당량)과 -5℃에서 1.5시간 동안 반응시킴으로써 제조하였다. DMF (20㎖) 중의 화합물 328-S1 (2.19g, 4.90mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(0.66g, 4.78mmol)을 첨가한 후, 브로마이드 (1.41g, 7.39mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4Cl/H2O로 희석시켰다. 유기층을 수성 NH4Cl/H2O로 세척한 후, 염수/물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. EtOAc/헥산 (30% 내지 50%)을 사용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 328 (1.91g, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.38 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.01 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.81 (1H, m), 7.68 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.50-7.59 (3H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.04 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.49 (2H, m), 3.28 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.84 (2H, m) ppm.
실시예 329
실시예 328에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 329를 화합물 329-S1 및 화합물 329-S2로부터 제조하였다. (융점 80-82℃).1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=2.4), 8.04 (d, 1H, J=7.6), 7.66-7.82 (m, 5H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=9.2), 6.65 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.23 (s, 9H). 키랄 HPLC 조건: 4.6 x 250mm Regis Whelk-O-1 컬럼; 970:30:1 헥산/IPA/TFA @ 1.5㎖/분 @ 실온; 220nm에서 검출. 주 거울상이성질체의 체류 시간: 7.8분. 부 거울상이성질체의 체류 시간: 8.2분.
실시예 330
실시예 329에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 330을 화합물 330-S1 및 화합물 329-S2로부터 제조하였다. 융점: 93-95℃.
실시예 331
공기하에서 플라스크에 15.2g (33.9mmol)의 화합물 331-S1, 80㎖의 CH2Cl2및 80㎖의 TFA (1040mmol; 30.6 당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 500㎖의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성물질을 실온에서 회전 증발기를 통해 제거하였다. 생성된 백색 고형물을 진공하에서 추가 건조시켜서, 13.9g의 화합물 331을 백색 고형물 (융점 200-202℃)로서 수득하였다.1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.2 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=2.8), 8.03 (d, 1H, J=8.0), 7.63-7.81 (m, 5H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=9.2), 6.65 (s, 1H), 4.66 (s, 2H).
실시예 332
화합물 332-S1 (라세미 화합물)을 출발 물질로서 사용한다는 점을 제외하고는 상기 화합물을 화합물 331의 제조에 사용된 절차와 유사한 절차를 통해 합성하였다. 89% 수율. 융점: 208-210℃.
실시예 333
플라스크에 3.08g (22.3mmol; 1.00 당량)의 K2CO3, 50㎖의 DMF, 10.0g (22.3mmol)의 화합물 333-S1 및 5.0㎖ (48.4mmol; 2.17 당량)의 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 300㎖의 EtOAc로 붓고, 물 2 x 200㎖로 세척하였다. 유기상에 300㎖의 헵탄을 첨가하였다. 유기상을 회전 증발기를 통해 약 300㎖로 농축시키고, 생성된 침전물을 필터 깔때기에 모았다. 공기 건조시킨 후, 10.6g (89% 수율)의 백색 고형물 (융점 145-147℃)을 수득하였다.1H-NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.4), 8.06 (d, 1H, J=8.4), 7.67-7.76 (m, 5H), 7.43-7.47 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.92 (d, 1H, J=14.8), 4.85 (d, 1H, J=14.8), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
실시예 334
실시예 136에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물 340을 화합물 340-S1으로부터 제조하였다.
실시예 335
공기하에서 플라스크에 8.96g (20.0mmol)의 화합물 335-S1, 100㎖의 무수 DMF 및 4.05g (25.0mmol; 1.25 당량)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 6.6㎖ (49.9mmol; 2.50 당량)의 2-디메틸아미노에탄올을 첨가하였다. 실온에서 추가 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 500ml의 EtOAc에 붓고, 물 3 x 250㎖로 세정하였다. 상 분리 후, 500㎖의 헵탄을 유기상에 첨가하였다. 유기상을 회전 증발기를 통해 약 200㎖로 농축시켰다. 생성된 침전물을 필터 깔때기에 모으고, 헵탄 2 x 50㎖로 세정하였다. 공기 건조시킨 후, 6.62g (61% 수율)의 백색 고형물 (융점 78-80℃)을 수득하였다.1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=2.4), 8.02 (d, 1H, J=8.0), 7.66-7.83 (m, 5H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=8.8), 6.52 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.27 (q, 4H, J=7.2), 0.71 (t, 6H, J=7.2).
실시예 336
상기 화합물을 2.50 당량의 2-피롤리딘-1-일-에탄올을 대신 사용하는 것을 제외하고는 화합물 335의 제조에 사용된 절차와 유사한 절차를 통해 합성하였다. 77% 수율. 융점: 97-99℃.1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.4), 8.02 (d, 1H, J=7.6), 7.65-7.83 (m, 5H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=8.8), 6.55 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.46 (m, 4H).
실시예 337
상기 화합물을 2.50 당량의 2-모르폴린-4-일-에탄올을 대신 사용하는 것을 제외하고는 화합물 335의 제조에 사용된 절차와 유사한 절차를 통해 합성하였다. 82% 수율. 융점: 93-95℃.1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.4), 8.02 (d, 1H, J=8.0), 7.67-7.82 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2), 6.55 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.10 (m, 4H).
실시예 338
DMF (15㎖) 중의 화합물 338-S1 (2.35g, 5.25mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(1.06g, 7.67mmol)을 첨가한 후, 클로로메틸 피발레이트 (2.0㎖, 13.5mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4Cl/H2O로 희석시켰다. 유기층을 수성 NH4Cl/H2O로 세척한 후, 염수/물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. EtOAc/헥산 (10% 내지 20%)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 화합물 338 (1.19g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.32 (1H, s), 8.27 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.92(1H, d,J= 7.2Hz), 7.82 (1H, m), 7.68 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 6.97 (1H, d, J= 8.8 Hz), 5.89 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 1.04 (9H, s) ppm.
생체내 활성
본 발명의 화합물의 항당뇨 활성을 C57BL/6j ob/ob 마우스 모델에서 평가하였다.
A. 재료 및 방법
7주 내지 9주된 수컷 C57BL/6J ob/ob 마우스를 더 잭슨 실험실(The Jackson Laboratory)(Bar Harbor, ME, USA)에서 구입하였다. 동물을 22 ±3℃ 및 50 ±20% 상대 습도에서 표준 실험실 조건 하에 가두고, 푸리나(Purina) 설치류 먹이의 규정식 및 물을 자유롭게 섭취하게 하였다. 처리하기 이전에, 혈액을 각 동물의 꼬리 정맥으로부터 수집하였다. 250 내지 500mg/dl의 비단식(nonfasting) 혈장 글루코스 수준을 갖는 마우스를 사용하였다. 각 처리 그룹은 평균 글루코오스 수준이 연구 초기에 각 그룹에서 동등하도록 분포된 8마리 내지 10마리의 마우스로 구성되었다. 마우스에 1 내지 4일 동안 하루 1회 비히클을 가바즈(gavage)에 의해 경구 투여하고, 시험 화합물을 5 내지 125mg/kg의 용량으로 1회 이상 투여하였다. 화합물을 5% (v/v) 디메틸 술폭시드(DMSO), 1% (v/v) 트윈 80®및 0.9% (w/v) 메틸셀룰로스를 함유하는 액체 제형으로 전달하였다. 가바즈 부피는 10ml/kg이었다. 혈액 샘플을 각각의 투여후 6시간째에 취하고, 혈장 글루코오스에 대해 분석하였다. 음식 섭취량 및 체중을 매일 측정하였다. 혈장 글루코오스 농도를 상업적 글루코오스 산화효소 방법 (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA)를 사용하여 비색분석에 의해 측정하였다. 그룹 간의 유의할 만한 차이 (약물 처리 그룹 대 비히클 처리 그룹을 비교함)를 스튜던트 언페어드 (Student unpaired) t-테스트를 이용하여 평가하였다.
B. 결과
도 6은 본 발명의 선택된 화합물의 항당뇨 효과를 나타낸다. 표 15는 이러한 선택된 화합물 중 일부의 상대적 효능을 제공한다. 125mg/kg 이상의 용량에서 글루코오스 저하에 효과적인 화합물은 + 효능으로 지정하고; 25mg/kg 보다 크지만 125mg/kg 보다 작은 용량에서 글루코오스 저하에 효과적인 화합물은 ++ 효능으로 지정하고, 25mg/kg 이하의 용량에서 글루코오스 저하에 효과적인 화합물은 +++ 효능으로 지정하였다. 예를 들어, 동물 글루코오스 수준을 400mg/dL (비히클 그룹 수치)에서 250mg/dL로 저하시키는 25mg/kg의 화합물은 +++ 효능으로 지정하였다.
표 13. 본 발명의 화합물의 효능
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 예시를 목적으로 할 뿐이고, 당업자는 다수의 변형 또는 변화가 이루어질 수 있음을 인식할 것이며 이러한 변형 또는 변화는 본원의 사상과 영역 및 첨부된 청구의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (72)

  1. 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지닌 화합물 또는 이의약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    X는 0, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 및 카르복실산 대용물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐, (C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd,NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로 구성된 군으로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 이들 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 q는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분이고;
    각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 Z는 상기 정의한 바와 같고;
    아래 첨자 m은 0 내 4의 정수이고;
    아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, Y가 CH2ORc, CO2Rc, 테트라졸-5-일, CONHSO2Rn및 CHO로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Y가 CH2ORc, 테트라졸-5-일, CONHSO2Rn및 CO2Rc로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, HAr이 융합된 비시클릭 헤테로아릴 부분이며, 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, 아릴, 아릴옥시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, X가 O, S 및 NH로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R2가 H, CH3및 CF3로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, HAr이 X를 지닌 고리의 2 또는 3 위치에 결합되어 있고, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, 파형선은 HAr의 어느 한 고리 중의 임의의 이용가능한 고리원에 대한 결합을 통해 X를 지닌 고리에 결합되는 지점을 나타낸다.
  8. 제 7항에 있어서, 아래 첨자 m이 0 내지 2이고, 존재하는 경우 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 또는 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, p가 0 내지 2의 정수이고, 존재하는 경우 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, m이 0 내지 2의 정수이고; 존재하는 경우 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; p가 0 내지 2의 정수이고; 존재하는 경우 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 7항에 있어서, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, 아래 첨자 m은 0 내지 2의 정수이고, 아래 첨자 p는 0 내지 2의 정수이고, R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  12. 제 11항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
  13. 제 12항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rc, CORc및 CONRcRd로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
  14. 제 13항에 있어서, HAr이 2-벤족사졸릴이고; R2가 H 또는 CH3이고; 아래 첨자 m이 0 또는 1이고, p가 1 또는 2이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 13항에 있어서, HAr이 2-벤조티아졸릴이고; R2가 H 또는 CH3이고; 아래 첨자 m이 0 또는 1이고, p가 1 또는 2이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 13항에 있어서, HAr이 2-벤조트리아졸릴이고; R2가 H 또는 CH3이고; 아래 첨자 m이 0 또는 1이고, p가 1 또는 2이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 3항에 있어서, HAr이 모노시클릭 헤테로아릴 부분이며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, X가 O, S 및 NH로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, R2가 H, CH3및 CF3로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, HAr이 X를 지닌 페닐 고리의 2 또는 3 위치에 결합되어 있고, 하기 화학식으로 구성된 군로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로부터 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, 파형선은 X를 지닌 고리에 대한 결합을 나타낸다.
  21. 제 20항에 있어서, m이 0 내지 2이고, 존재하는 경우 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, p가 0 내지 2이고, 존재하는 경우 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, m이 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고; p가 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 20항에 있어서, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, m은 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 2의 정수이고, R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(0)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  25. 제 24항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, COR g 및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
  26. 제 24항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C 8 )헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, C02Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
  27. 제 26항에 있어서, m이 0 내지 2의 정수이고, p가 0 내지 2의 정수이고, R1및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN, NO 2 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, HAr이 치환되거나 치환되지 않은 2-, 4- 또는 5-티아졸릴이며, 이러한 티아졸릴이 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; R2가 H 또는 CH3이고; 아래 첨자 m이 0 또는 1이고, p가 1 또는 2이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN, NO2및 페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 27항에 있어서, HAr이 치환되거나 치환되지 않은 1, 3, 4 또는 5-피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 피라졸릴은 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; R2가 H 또는 CH3이고; 아래 첨자 m이 0 또는 1이고, p가 1 또는 2이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(CI-C4)할로알킬, CN, NO2및 페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 27항에 있어서, HAr이 치환되거나 치환되지 않은 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴이며, 이러한 옥사졸릴이 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; R2가 H 또는 CH3이고; 아래 첨자 m이 0 또는 1이고, p가 1 또는 2이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN, NO2및 페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 27항에 있어서, HAr이 치환되거나 치환되지 않은 1,2,3-트리아졸-2-일이며, 이러한 1,2,3-트리아졸-2-일이 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; R2가 H 또는 CH3이고; 아래 첨자 m이 0 또는 1이고, p가 1 또는 2이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, CN, NO2및 페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  32. 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지닌 화합물 또는 이의약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물:
    상기 식에서,
    X는 0, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 및 카르복실산 대용물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐, (C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd, NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로 구성된 군으로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)아르알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 이들 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 q는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분이고;
    각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 Z는 상기 정의한 바와 같고;
    아래 첨자 m은 0 내 4의 정수이고;
    아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  33. 제 32항에 있어서, Y가 CH2ORc, CO2Rc, 테트라졸-5-일, CONHSO2Rn및 CHO로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, Y가 CH2ORc, 테트라졸-5-일, CONHSO2Rn및 CO2Rc로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, HAr이 융합된 비시클릭 헤테로아릴 부분이며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, 아릴, 아릴옥시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 35항에 있어서, X가 O, S 및 NH로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 36항에 있어서, R2가 H, CH3및 CF3로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 37항에 있어서, HAr이 X를 지닌 고리의 2 또는 3 위치에 결합되어 있고, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서, 파형선은 HAr의 어느 한 고리 중의 임의의 이용가능한 고리원에 대한 결합을 통해 X를 지닌 고리에 결합되는 지점을 나타낸다.
  39. 제 38항에 있어서, m이 0 내지 2이고; 존재하는 경우 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 39항에 있어서, p가 0 내지 2이고; 존재하는 경우 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 40항에 있어서, m이 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; p가 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 38항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지님을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서,
    아래 첨자 m은 0 내지 2의 정수이고; 아래 첨자 p는 0 내지 2의 정수이고; R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(0)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  43. 제 42항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, COR g 및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물:
  44. 제 42항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, COR g 및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물:
  45. 제 34항에 있어서, HAr이 모노시클릭 헤테로아릴 부분이며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, COR g 및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, X가 O, S 및 NH로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 46항에 있어서, R2가 H, CH3및 CF3로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 47항에 있어서, HAr이 X를 지닌 페닐 고리의 2 또는 3 위치에 결합되어 있고, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, COR g 및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서, 파형선은 X를 지닌 고리에 대한 결합을 나타낸다.
  49. 제 48항에 있어서, 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 49항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 50항에 있어서, m이 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R3가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고; p가 0 내지 2의 정수이고; 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 48항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지님을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서, m은 0 내지 2의 정수이고; p는 0 내지 2의 정수이고; R1및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐 및 S(0)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  53. 제 52항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, CO2Rg, COR g 및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물:
  54. 제 52항에 있어서, HAr이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이러한 각각의 HAr 기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, C02Rg, CORg및 CONRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 조성물:
  55. 제 54항에 있어서, m이 0 내지 2의 정수이고; p가 0 내지 2의 정수이고; R1및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, O(C1-C4)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, O-페닐, NRj-페닐 및 S(O)r-페닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  56. 치료적 유효량의 하기 화학식 중 어느 하나를 지닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 0, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 및 카르복실산 대용물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐, (C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd, NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로 구성된 군으로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 이들 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 q는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분이고;
    각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 Z는 상기 정의한 바와 같고;
    아래 첨자 m은 0 내 4의 정수이고;
    아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  57. 제 56항에 있어서, 투여가 정맥내, 경피 또는 경구적으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  58. 치료적 유효량의 하기 화학식 중 어느 하나를 지닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 인슐린 내성을 조절하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 0, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 및 카르복실산 대용물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐,(C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd, NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로 구성된 군으로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 이들 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬,헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 q는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분이고;
    각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 Z는 상기 정의한 바와 같고;
    아래 첨자 m은 0 내 4의 정수이고;
    아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  59. 제 58항에 있어서, 투여가 정맥내, 경구 또는 국소적으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 58항에 있어서, 화합물이 다낭성 난소 증후군, 내당력 장애, 비만, 임신 당뇨병, 증후군 X 및 아테롬성 동맥경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 조절함을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 58항에 있어서, 화합물이 일 당 약 1mg 내지 약 2000mg의 양으로 인간 피검체에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 58항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 인간 피검체에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 58항에 있어서, 화합물이, 술포닐우레아 또는 그 밖의 인슐린 분비촉진물질, 티아졸리딘디온, 피브레이트, HMG-CoA 환원효소 억제제, 비구아나이드, 담즙산 결합 수지, 니코틴산, α-글루코시다아제 억제제 및 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 임상적으로 유효한 제제와 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  64. 치료적 유효량의 하기 화학식 중 어느 하나를 지닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 고지질혈증을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 0, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 및 카르복실산 대용물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐, (C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd, NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로 구성된 군으로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 이들 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 q는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분이고;
    각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 Z는 상기 정의한 바와 같고;
    아래 첨자 m은 0 내 4의 정수이고;
    아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  65. 제 64항에 있어서, 화합물이 혈청 콜레스테롤 수준, 혈청 트리글리세리드 수준 또는 이 둘을 합친 수준을 저하시킴을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 64항에 있어서, 화합물이 일 당 약 1mg 내지 약 2000mg의 양으로 인간 피검체에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  67. 치료적 유효량의 하기 화학식 중 어느 하나를 지닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 고뇨산혈증을치료하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 0, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2ORc, CO2Rc, CHO, CONRcRm, CH(=NRc), CH(=NORc) 및 카르복실산 대용물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서, Rc는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)알케닐, (C3-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Z는 CORd, COORd, NRdRe, NRdCONReRf, NRdCORe, NRdCOORe및 CONRdRe로 구성된 군으로부터 선택되고, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rd, Re및 Rf중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; Rm은 H, (C1-C8)알킬, 아릴, OH 및 SO2Rn으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rn은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 할로알킬아미노 및 디(할로알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, Rm및 Rc는 임의로 이들 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 q는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분이고;
    각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 Z는 상기 정의한 바와 같고;
    아래 첨자 m은 0 내 4의 정수이고;
    아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  68. 제 67항에 있어서, 화합물이 일 당 약 1mg 내지 약 2000mg의 양으로 인간 피검체에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 67항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 인간 피검체에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 67항에 있어서, 투여가 정맥내, 경구 또는 국소적으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  71. 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지닌 프로드러그 제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    X는 0, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, (C1-C8)알킬, CORa, COORa및 CONRaRb이고, 여기에서 Ra및 Rb은 각각 독립적으로H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 CO2R''로 구성된 군으로부터 선택되며, R''는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 페닐-저급 알킬, 벤즈아미도-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 우레이도-저급 알킬, N'-저급 알킬-우레이도-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 할로페녹시 치환된 저급 알킬 및 카르바모일 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    HAr은 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, CO2Rg, CORg, NRgRh, S(O)qRg, SO2NRgRh, NRgCONRhRi, NRgCORh, NRgCOORh및 CONRgRh(여기에서, Rg, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rg, Rh및 Ri중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 q는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 부분이고;
    각각의 R1및 R3는 할로겐, 히드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬-알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C2-C5)헤테로시클릴, 헤테로 치환된(C3-C7)시클로알킬, 헤테로알킬 치환된 (C3-C7)시클로알킬, O(C1-C8)할로알킬, 니트로, 시아노, 페닐, 0-페닐, NRj-페닐, S(O)r-페닐, CORj, COORj, NRjRk, S(O)rRj, SO2NRjRk, NRjCONRkRl, NRjCORk, NRjCOORk및 CONRjRk(여기에서, 페닐 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, Rj, Rk및 Rl은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 Rj, Rk및 Rl중 두개는 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 아래 첨자 r은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 Z는 상기 정의한 바와 같고;
    아래 첨자 m은 0 내 4의 정수이고;
    아래 첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  72. 제 71항에 있어서, R"가 (i) (C1-C5)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C5)알케닐 및 (C2-C5)알키닐 (여기서, 이들 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않음); (ii) 페닐, 나프틸 및 피리딜 (여기서, 이들 기는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -C02R5a, -CONR3aR4a,-NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음); (iii) -(CHR3a)R4a; -R5aOR3a; -R5aO2CR6aNR3aR4a; -R8aCOR6a; -R7aNR3aCOR4a; -R7aNR3aR4a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q102CR9a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOR9a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCONR3aR4a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOOR10a; -(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aSO2R11a; -(CHR3a)p1CO2R12a; -(CHR3a)p1NR3aR4a; -(CHR3a)s1CONR13aR14a,로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 아래 첨자 m1, o1, q1, s1, t1, u1, v1 및 w1은 다음과 같은 정수로서, m1은 0 내지 2이고; o1 및 q1은 0 내지 5이고; p1은 1 내지 5이고; s1은 1 내지 3이고; t1은 1 내지 5이고; u1은 0 내지 1이고; v1은 1 내지 3이고; w1은 1 내지 (2v1+ 1)이고, R3a및 R4a는 독립적으로 H, C1-C5알킬, 페닐 또는 벤질이고, R5a는 H, C1-C5알킬 또는 NR3aR4a이고, R6a는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 나프틸, 피리딜, 이미다졸릴, 인독실, 인돌리지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미딜 또는 1-피라졸릴이고, R7a는 할로, 히드록실, 티올, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아실아미노, 카르복실, 알킬카르복실, 아실, 아릴, 아로일, 아르알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 알케닐옥시, 알킬카르보닐옥시 및 아릴카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8의 포화되거나 불포화된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌 또는 알킬리덴 기이고, R8a는 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아실아미노, 히드록실, 티올, 메틸티올, 카르복실 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알킬리덴이고, R9a및 R10a는 독립적으로 H, 또는 C1-C5알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 하나 이상의 기로부터 치환되거나치환되지 않은 C1-C5알킬이며, 여기서 아릴은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이고, R11a는 메틸 또는 페닐이며, 여기서 페닐은 메틸 및 -NO2로 부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않고, R12a는 H, C1-C5알킬, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 피리딜이며, 여기서 C1-C5알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 및 피리딜은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, R13a및 R14a는 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, - S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a, -CH2NR3aR4a, OOCR18a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; R13a및 R14a는 -(CHR3a)CONR13aR14a로서 포함되며, 여기서 NR13aR14a는이며,
    R15a는 Cv1Fw1또는 C1-C5알킬이며, 여기서 C1-C5알킬은, C1-C5알콕시; 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시,-NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질인 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, R16a는 H, C1-C5알킬 또는 벤질이고, R17a는 C1-C5알킬, C3-C8시클릭 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R18a는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서 이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NO2, -S(O)m1(C1-C5알킬), -OH, -NR3aR4a, -CO2R5a, -CONR3aR4a, -NR3aCOR4a, -NR3aCONR3aR4a및 -Cv1Fw1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 프로드러그 제제.
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