SK114795A3

SK114795A3 - Phenoxyphenylacetic acid derivatives and pharmaceutical composition containing same

Info

Publication number: SK114795A3
Application number: SK1147-95A
Authority: SK
Inventors: Scott W Bagley; Theodore P Broten; Prasun K Chakravarty; Daljit S Dhanoa; Kenneth J Fitch; William J Greenlee; Nancy Jo Kevin; Douglas J Pettibone; Ralph A Rivero; James R Tata; Thomas F Walsh; David L Williams Jr
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-03-19
Filing date: 1994-03-17
Publication date: 1996-06-05
Also published as: DE69422742D1; HUT73658A; JPH08508034A; CN1119434A; HU9502725D0; ATE189217T1; RU2139273C1; KR960700992A; ES2141197T3; PT617001E; HRP940179B1; EP0617001A1; NO953672D0; PL175786B1; HRP940179A2; WO1994021590A1; FI954404A; CZ233595A3; NO953672L; DK0617001T3

Description

Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov kyseliny fenoxyfenyloctovej a farmaceutického prostriedku s obsahom týchto látok. Zlúčeniny podľa vynálezu antagonizujú nepeptidové receptory endotelínu a vo forme farmaceutických prostriedkov sú vhodné najmä na kombinačné liečenie astmy, zvýšeného krvného tlaku, zvýšeného pľúcneho tlaku, artériosklerózy, kongestívneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, zvlášť postischemického zlyhania obličiek, poškodenia obličiek po podaní cyklosporínu, cievnych kŕčov a opakovaného zúženia ciev, mozgovej a srdcovej ischémie a iných ischemických stavov, infarktu myokardu, Raynaudovej choroby, benígnej hyperplazie prostaty, zápalových ochorení hrubého čreva, vrátane Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy a tiež ďalších zápalových ochorení, endotoxického šoku a ďalších porúch, spojených s endotelínom.

Doterajší stav techniky

Endotelín je peptid s obsahom 21 zvyškov aminokyselín, produkovaný endoteliálnymi bunkami. Tento peptid je vylučovaný nielen týmito bunkami, avšak tiež tracheálnymi epiteliálnymi bunkami alebo niektorými bunkami obličiek. Endotelín, ET-1, má silný vazokonstrikčný účinok. Tento účinok je spôsobený väzbou uvedenej látky na jej receptor na hladkých svalových bunkách ciev (Náture, 332, 411 až 415, 1988, FEBS Letters, 231, 440 až 444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 až 875, 1988).

Endotelín-1, ET-1 je jeden z troch až dosial identifikovaných účinných vazokonstrikčných peptidov, ďalej bol ešte identifikovaný endotelín-2, ET-2 a endotelín-3, ET-3, reťazce týchto látok sa líšia dvoma a šiestimi aminokyselinami (TIPS, 13, 103 až 108, marec 1992).

Zvýšené koncentrácie endotelínu je možné nájsť v krvi chorých s esenciálnou hypertenziou, akútnym infarktom myokardu, zvýšeným pľúcnym tlakom, Raynaudovou chorobou alebo aterosklerózou a tiež vo výplachu dýchacích ciest chorých s· astmou, hladina je zvýšená v porovnaní s normálnymi hodnotami (Japan J. Hypertension, 12, 79, 1989, J. Vascular Medicíne Biology, 2, 207, 1990, J. Am. Med. Association, 264, 2868, 1990 a The Lancet, ii, 207, 19990 a The Lancet, ii, 747 až 748, 1989).

Pokusný model cievnych kŕčov v mozgu a druhý model, týkajúci sa akútneho zlyhania obličiek pomohli dôjsť k záverom, že endotelín je jedným z mediátorov, spôsobujúcich kŕče mozgových ciev s následným subarachnoidálnym krvácaním a tiež zlyhanie obličiek (Japan, Soc. Cereb. Blood Glow and Metabol., 1, 73, 1989 a J. Clin. Invest., 83, 1762 až 1767,

1989).

Bolo tiež dokázané, že endotelín riadi uvoľnenie radu fyziologických látok, ako sú renín, peptid s diuretickým účinkom na sodík, faktor, odvodený od endotelu (EDRF), tromboxan A₂ (J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, 589 až 592, 1989), prostacyklín, norepinefrín, angiotenzín II a látka P (Biochem. Biophys. Res. Comm., 157, 1164 až 1168, 1988, Biochem. Biophys. Res. Comm., 155., 167 až 172, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85, 9797 až 9800, 1989, Japan. J. Hypertension, 12, 76, 1989 a Neuroscience Letters, 102, 179 až 184, 1989). Okrem toho spôsobuje endotelín zmrštenie hladkých svalov žalúdočného a črevného systému s tiež hladkých svalov maternice (FEBS Letters, 247, 337 až 340, 1989, Eur. J. Pharmacol., 154, 227 až 228, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 159, 317 až 323, 1989). Okrem toho vyvoláva tiež endotelín rast hladkých svalov ciev u potkanov, takže by mohol mať za následok aj hypertrofiu cievnej steny (Atherosclerosis, 78, 225 až 228, 1989).

Receptory endotelínu sú prítomné vo vysokej koncentrácii v periférnych tkanivách a tiež v centrálnom nervovom systéme a bolo dokázané, že podanie endotelínu do mozgu vyvoláva u živočíchov zmeny chovania, takže by endotelín mohol hrať dôležitú úlohu pri riadení nervových funkcií (Neuroscience Letters, 97, 276 až 279, 1989).

Bolo dokázané, že endotoxín vyvoláva uvoľnenie endotelínu. To znamená, že endotelín je pravdepodobne dôležitým mediátorom pri vzniku ochorení, vyvolaných prítomnosťou endotoxínu (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220 až 1227, 1989 a Acta. Physiol. Scand., 137, 317 až 318, 1989).

Ďalšie pokusy dokázali, že v prípade, že sa cyklosporín pridá k bunkovej kultúre obličkových buniek, zvýši sa sekrécia endotelínu (Eur. J. Pharmacol., 180, 191 až 192, 1990). Ďalšie pokusy dokázali, že v prípade podania cyklosporínu potkanom, dochádza k poklesu glomerulárnej filtrácie, jej rýchlosti a k zvýšeniu krvného tlaku, súčasne však dochádza tiež k značnému zvýšeniu koncentrácie endotelínu v krvnom obehu. Tieto známky zlyhania obličiek po podaní cyklosporínu je možné potlačiť podaním protilátky proti endotelínu (Kidney Int., 37, 1487 až 1491, 1990). Tieto pokusy dokazujú, že endotelín má pravdepodobne význam pri vzniku obličkového zlyhania po podaní cyklosporínu.

V poslednej dobe boli vykonávané klinické štúdie na chorých s kongestívnym srdcovým zlyhaním. Bolo možné dokázať dobrú koreláciu medzi zvýšenou hladinou endotelínu v krvnej plazme a závažnosťou ochorenia (Mayo Clinic. Proc., 67, 719 až 724, 1992).

Endotelín je endogénna látka, ktorá priamo alebo nepriamo (cez uvoľnenie rôznych ďalších endogénnych látok) vyvoláva predĺženú kontrakciu hladkých svalov v cievach alebo aj v iných tkanivách. Príliš vysoká produkcia alebo príliš vysoká sekrécia tejto látky je pravdepodobne jedným z faktorov, ktorý sa zúčastňuje vzniku zvýšeného krvného tlaku, zvýšeného tlaku v pľúcach, Raynaudovej choroby, pľúcnej astmy, akútneho zlyhania obličiek, infarktu myokardu, angíny pectoris, artériosklerózy, mozgových cievnych kŕčov a mozgového krvácania (A. M. Doherty, Endotelín: A. New Challenge, J. Med. Chem., 35, 1493 až 1508, 1992).

Zlúčeniny, ktoré sú schopné spôsobiť špecifickú inhibíciu väzby endotelínu na príslušný receptor sú pravdepodobne schopné blokovať fyziologické účinky endotelínu a je možné ich použiť na liečenie chorých, trpiacich niektorým, z vyššie uvedených ochorení.

Nové zlúčeniny, ktoré sú zahrnuté do rozsahu vynálezu, sú nepeptidovými antagonistami endotelínu a nie sú dosial známe zo žiadneho patentového spisu ani zo zverejnených patentových prihlášok. Zo zverejnených patentových prihlášok, opisujúcich lineárne a cyklické peptidové zlúčeniny ako látky, schopné antagonizovať endotelín je možné uviesť európsku patentovú prihlášku č. EP-457 195 (Fujisawa), medzinárodnú patentovú prihlášku č. VO 93/10144, ďalej EP-436 189 (Banyu) a tiež 460 679 (Banyu), medzinárodnú patentovú prihlášku č. VO 93/225 580 (Immunopharmaceutics

Inc.), VO 92/20 706 (Varnen Lambert Co.) a európske patentové spisy č. EP-528 312, 543 425, 547 317 a medzinárodnú patentovú prihlášku č. VO 91/13 089 (všetky Takeda Chemical Inc.).

Fujisawa opisuje tiež dve zlúčeniny, ktoré sú nepeptidovými antagonistami endotelínu. Ide o antrachinónové deriváty, ktoré je možné získať fermentáciou za použitia mikroorganizmu Streptomyces sp., č. 89009 podľa EP-405 421 a US č. 5 187 195 a derivát 4-fenoxyfenolu, ktorý je možné získať fermentáciou za použitia Penicillium citreonigrum č. F-12 880 podľa GB 2 259 450. Shionogi a ďalší opísali tiež nepeptidové antagonisty endotelínu, ide o triterpénové zlúčeniny, ktoré je možné získať fermentáciou za použitia Myrica cerifera podľa VO 92/12 991.

Zo zlúčenín, ktoré sú nepetidovými antagonistami endotelínu a sú známe z patentovej literatúry, je možné uviesť nasledujúce látky:

1) substituované kyseliny (1,4-chinolínoxy)metylbifenylkarboxylové, ktoré boli opísané v EP-498 723 (RousselUclaf, ďalej

2) N-(4-pyrimidinyl)benzénsulfónamidy podľa EP-510 526 a EP-526 708 (Hoffmann-La Roche),

3) naftalénsulfónamidové a benzénsulfónamidové deriváty podľa EP-558 258 a EP-569 193 (Squibb and Sons),

4) deriváty kyseliny 3-(3-indolylmetyl)-1,4-diaza-2,5-dioxobicyklo[4.3.OJnonán-9-karboxylovej podlá VO 93/23 405 (Immunopharmaceutics Inc.),

5) [1,2,4]-tiadiazolové deriváty s iminosulfónovým substituentom podľa EP 562 599 (Takeda Chemical Inc.) a

6) indánové a indénové deriváty podľa VO 93/08779 (SmithKline Beecham Corp.).

US 4 748 272 (Youssefyeh a ďalší) opisuje fenoxyfenylacetáty ako inhibítory lipoxygenázy na liečenie zápalových a alergických stavov. Okrem toho US 3 499 008 (Talet a ďalší), opisuje bisfenylacetátové deriváty ako herbicídy, fungicídy a baktericidné látky a tiež ako zložky akrylových farieb alebo východiskové látky na výrobu epoxidových živíc.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej všeobecného vzorca I

R (I)

a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých , R^, R^^a a R^b nezávisle znamenajú:

a) H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c) -N0₂,

d) -NH₂,

e) -NH(C₁-C₄)alkyl,

f) -N[(C₁-C₄)alkyl]₂ g -so₂nhr⁷,

h) -CF₃,

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

j) -OR⁷,

k) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

l) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

m) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

n) -CH₂0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

o) -O-(CH₂)_m-OR⁷,

p) -CONR⁷R^1:L alebo

q) -COOR⁷, pričom r! a R^ na susedných atómoch uhlíka môžu spoločne tvoriť kruhovú štruktúru

kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

b) -Y-C(R⁴)=N-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_S-Y-,

e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) -N=C(R⁴)-Y-,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- alebo

i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, n znamená 0, 1 alebo 2, m znamená 2, 3 alebo 4, s znamená 1 alebo 2,

Y znamená -0-, -S(0)_n~ alebo NR⁷,

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 2 až atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) -OH, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -NR -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹ alebo ix) -CONR⁷R¹¹,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) CF₃,

f) -COOR⁷,

g) -CONR⁷R¹¹,

h) -NR⁷R¹¹,

i) -NR⁷CONR⁷R¹¹,

j) -NR⁷COOR¹¹,

k) -S0₂NR⁷R¹¹,

l) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

m) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

n) -NHSO2R¹¹,

R^ znamená a) H,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným z nasledujúcich substituentov:

i) -OH, ii) -NR⁷R¹¹, iii) -COOR⁷, iv) -CONHR⁷ alebo

v) -CONR⁷R^U,

R znamená

a)

b)

c)

H, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl,

d) alkylfenyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

e) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

R® znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným substituentom z nasledujúcej skupiny

i) fenyl, ii) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, iii) -NR⁷Rⁿ, iv) -morfolin-4-yl,

v) -OH, vi) -CO₂R⁷ alebo vii) -CON(R⁷)₂,

c) fenyl, prípadne substituovaný jedným substituentom zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R^1:L, iv) F, Cl, Br alebo I alebo

v) -COOR⁷,

R^ a R¹® nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný cykloalkylovým zvyškom s 2 až 7 atómami uhlíka alebo -CO₂R⁷,

c) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

d) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

e) Cl, Br, F, I,

f) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

g) perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

h) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka,

i) fenyl,

j) alkyl-S(O)_n-(CH₂)_n- s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka,

k) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

1)	-cf₃,
m)	-co₂r⁷,
n)	-OH,
o)	-nr⁷r^1:l ,
p)	-[alkyl]-NR⁷R	H s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami
	uhlíka,
q)	-no₂,
r)	-(CH₂)_n-SO₂-N(R⁷)₂,
s)	-NR⁷CO-alkyl	s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej
	časti,
t)	-CON(R⁷)₂,
a R¹⁰	na susedných	atómoch uhlíka môžu tiež spoločne tvo-
riť	kondenzovaný	fenylový kruh, prípadne substituovaný

substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, rH znamená

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-

ný substituentom z nasledujúcej	skupiny:
i)	-OR⁷,
ii)	-N(R⁷)₂,
iii)	-nh₂,
iv)	-COOR⁷ alebo
v)	-n(ch₂ch₂)₂q,
b) aryl,	ktorý je definovaný ako	fenyl alebo naftyl,

prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CO(NR⁷)₂, iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

c) alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom aryl má vyššie uvedený význam,

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷ i

Ύ 11

R' a R^x na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená 0, S alebo -NR , znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) -OH, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -O-cykloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

v) -NR⁷R^1X, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, i x) -C0NR⁷R^1:1·,

x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo xiii) -S0₂NR⁷R^1;L,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) -OR⁷,

e) -COOR⁷,

f) -conh₂,

g) -conr⁷r^1:l,

h) -CONR⁷CO₂R⁷,

i) -NH₂’

j) -nr⁷r^1x,

k) -NR⁷CONR⁷R¹¹,

l) -NR⁷COOR¹¹,

m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

n) -SO₂NR⁷R¹¹,

o) -S(0)₂NR⁷COR¹¹,

p) -S(0)₂NR⁷CO₂R¹¹,

q) -S(O)₂NR⁷CONR⁷R¹¹,

r) -NHSO^¹¹,

s) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹,

t) -CONHSO^¹¹,

u) -CO-aminokyselina, definovaná ako L- alebo D-aminokyselina zo skupiny Ala, íle, Phe, Asp, Pro, a Val, prípadne ďalej substituovaná vo forme alkylesteru s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo vo forme amidu alebo

v)

R⁷

I

X znamená

a) -0-,

b) -S(0)_n,

c) -NR⁷-,

d) -CH₂O-,

e) -CH₂S(O)_n-,

f) -ch₂nr⁷,

g) -och₂-,

h) -N(R⁷)CH₂-,

i) -S(O)_nCH₂- alebo

j) j ednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -C0₂H,

b) -co₂r¹³,

c) -CONH-(tetrazol-5-yl),

d) -CONHSO2OR¹¹,

e) -CONHSC^-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, CI, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) ~NH2« vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N-(alkyl)2 s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) fenyl,

x) -OH, xi) -0CH₂CH₂0H, xii) -CF3,

f) -C0NHS0₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade b),

g) -C0NHS02-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) tetrazol-5-yl,

i) -C0NHS02^_heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷Rⁿ, iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹ a vi i) -NR⁷COOR^1:L,

j) -SO2NHCO-aryl, kde aryl je definovaný ako u Z d),

k) -SO2NHCO-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová časť je prípadne substituovaná rovnako ako v prípade R⁴ b),

l) -S02NHC0-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

m) -S02NHC0-heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako v prípade Z g) alebo

n) -S02NHC0N(R¹’¹')2. kde skupiny R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne, i a

R znamená

a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

b) CHR¹⁴-O-COR¹⁵,

c) CH2CH2-N-(alkyl)2 s alkylovou časťou s jedným alebo dvoma atómami uhlíka,

d)

e)

vej časti, kde y znamená 1 alebo 2,

f) fenyl, naftyl, CF^-fenyl alebo CF^-naftyl, kde fenyl alebo naftyl je prípadne substituovaný C0₂-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

-ch₂ ch₃

g)

r!4 _a r!5 nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, pričom v prípade, že v zlúčenine všeobecného vzorca I Z zna-i o i o _v mená skupinu CO2H alebo CO2R , kde R znamená alkyl s 1 az 6 atómami uhlíka, X znamená atóm kyslíka, R^ je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, R^® je atóm vodíka, R^ znamená skupinu OR⁷, kde R znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^3a znamená H, F, Cl, Br alebo I a R³*⁵ znamená F, Cl, Br, I alebo skupinu OR', kde R' znamená alkyl s 1 až 6 ató1 9 mami uhlíka, potom R a R neznamenajú súčasne atómy vodíka ani netvoria spoločne R^ a R^ skupinu -CR⁴=CR^-CR⁴=CR^-, kde R⁴ a r5 znamenajú atómy vodíka, ďalej, v prípade, že v štruktúrnom vzorci I Z znamená skupinu CO2H i a13 alebo CO_oR , Kde R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 127

X znamená jednoduchú väzbu a R a R znamenajú skupinu OR , v ktorej R je vodík, potom R^3a, R³*³, R^ a R^® majú význam, odlišný od atómu chlóru alebo v prípade, že v štruktúrnom vzorci I Z znamená skupinu 1313

CO2R , kde R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, X je 19 atóm síry a R a R znamenajú kruhovú štruktúru A vo význame -O-CH2O-, kondenzovanú v polohe 3,4 fenylového kruhu, potom má aspoň jeden zo symbolov R^3a, R³*³, R®, R^, R^·® a R^ význam, odlišný od atómu vodíka alebo v prípade, že v štruktúrnom vzorci I Z znamená skupinu CO2H, X je skupina -0CH₂- a R¹ a R² znamenajú kruhovú štruktúru A vo význame -O-CH2-O-, kondenzovanú v polohe 3,4 fenylového kruhu, R¹² znamená skupinu OR⁷, v ktorej R? znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, potom má aspoň jeden zo symbolov R^^a, R^b, r8 , r9 _a R^-θ význam, odlišný od atómu vodíka.

Podstatu vynálezu tvoria tiež deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej všeobecného vzorca 11

a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R1, R², R^^a a R^b nezávisle znamenajú:

a) H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c) -N0₂,

d) -nh₂,

e) -NH(C₁-C₄)alkyl,

f) -N[(C₁-C₄)alkyl]₂

g) -so₂nhr⁷,

h) -CF₃,

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

j) ~0R⁷,

k) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

l) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

m) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

n) -Ci^O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

o) -0-(CH₂)_m-0R⁷,

p) -CONR⁷R^1:L alebo

q) -COOR⁷, pričom r! a na susedných atómoch uhlíka môžu spoločne tvoriť kruhovú štruktúru

kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

b) -Y-C(R⁴)=N-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_s-Y-,

e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) ~N=C(R⁴)-Y-,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- alebo

Y znamená -0-, -S(0)_n- alebo NR⁷,

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) -OH, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, *7 iv) -NR -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹ alebo ix) -CONR⁷R^1:L,

c)	cykloalkyl s 3	až 7 atómami uhlíka,
d)	F, Cl, Br, I,
e)	cf₃,
f)	-COOR⁷,
g)	-CONR⁷R^1:l,
h)	-nr⁷r^1:l,
i)	-nr⁷conr⁷r^1:l,
j)	-nr⁷coor¹¹,
k)	-so₂nr⁷r¹¹,
D	-O-alkyl s 1 až	4 atómami uhlíka,
m)	-S(O)_n-alkyl s	1 až 4 atómami uhlík
n)	-nhso₂r^1:l,

r6 znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituova- ný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) -OH, ii) -NR⁷R^1:L, iii) -COOR⁷, iv) -CONHR⁷ alebo

v) -CONR⁷R^1:l, znamená

R⁸

a)	H,
b)	alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
c)	fenyl,
d)	alkylfenyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej čas-
	ti,
e)	cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,
znamená

a) H,

i) fenyl, ii) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, iii) -NR⁷Rⁿ, iv) -moríolin-4-yl,

v) -OH, vi) -CO2R⁷ alebo vii) -CON(R⁷)₂,

c) fenyl,

R.9 a R*® nezávisle znamenajú

a) H,

c) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

d) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

e) Cl, Br, F, I,

f) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

g) perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

i) fenyl,

j) alkyl-S(O)_n-(CH₂)_n- s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka,

k) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

D -CF₃.

m) -C0₂R⁷,

n)-OH,

o) -NR⁷R^U, *711

p) -[alkyl]-NR R s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka,

q)-N0

r) -(CH₂)_n-SO₂-N(R⁷)₂,

s) -NR CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

t) -CON(R⁷)₂,

R^ a R¹·® na susedných atómoch uhlíka môžu tiež spoločne tvoriť kondenzovaný fenylový kruh, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, nll

R znamena

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ný substituentom z nasledujúcej	prípadne substituovaskupiny:
i)	-OR⁷,
ii)	-N(R⁷)₂,
iii)	-nh₂,
iv)	-COOR⁷ alebo
v)	-n(ch₂ch₂)₂q,
b) aryl.	ktorý je definovaný ako	fenyl alebo	naftyl,
prípadne substituovaný jedným	alebo dvoma	substi-

tuentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CO(NR⁷)₂, iv) F, C1, Br alebo I,

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷ i

11

R a R^iX na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená O, S alebo -NR ,

R¹2 znamená

a) H,

v) -NR⁷R^X1, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -ΟΟΝΗ^¹¹,

x) -NR⁷CONR⁷R^1;l, xi) -NR⁷COOR^1:L, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo xiii) -SO₂NR⁷R¹¹,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) -OR⁷,

e) -COOR⁷,

f) -conh₂,

g) -ΟΟΝΡ^¹¹,

h) -CONR⁷CO₂R⁷,

i) -NH₂,

j) -NR⁷Rⁿ,

k) -NR⁷CONR⁷R^1:L,

l) -NR⁷COOR¹¹,

m) -C(R⁶) (OH)-C(R⁶) (R⁷) (OH) ,

n) -SO₂NR⁷R¹¹,

o) -S(O)₂NR⁷COR^1:L,

p) -S(O)₂nr⁷co₂r¹¹,

q) -S(O)₂NR⁷CONR⁷R¹¹,

r) -NHSO^¹¹,

s) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹,

t) -CONHSO^¹¹,

v)

X znamená

a) -0-,

b) -S(0)_n,

c) -NR⁷-,

d) -CH₂O-,

e) -CH₂S(O)_n-,

f) -CH₂NR⁷,

g) -och₂-,

h) -N(R⁷)CH₂-,

i) -S(0)_nCH₂- alebo

j) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -C0₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -CONH-(tetrazol-5-yl),

d) -CONHSO^R¹¹,

e) -C0NHS0₂-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R^1:l, iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH2, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N-(alkyl)2 s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) fenyl,

x) -OH, xi) -0CH₂CH₂0H, xii) -CFj,

f) -CONHSO₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade b),

g) -CONHSO₂-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) tetrazol-5-yl,

i) -C0NHS0₂-heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^1:L a vii) -NR⁷COOR¹¹,

j) -S0₂NHC0-aryl, kde aryl je definovaný ako u Z d),

k) -S0₂NHC0-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová časť je prípadne substituovaná rovnako ako v prípade R^ b),

l) -SO2NHCO-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

m) -S0₂NHC0-heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako v prípade Z g) alebo

n) -SO₂NHCON(R¹¹)2, kde skupiny R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne,

3

R znamená

a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

b) CHR¹⁴-O-COR¹⁵,

d) CH₂CH₂-N-(CH₂CH₂)2°·

e) (CH2CH₂0)y-0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde y znamená 1 alebo 2,

f) fenyl, naftyl, CF^-fenyl alebo CF^-naftyl, kde fenyl alebo naftyl je prípadne substituovaný

C02~alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

nezávisle znamenajú alkyl s až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

Výhodné uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca II tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca III (III)

a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R¹,

R²,	R^^a a R^b nezávisle znamenajú:
a)	H,
b)	F, Cl, Br alebo I,
c)	-no₂,
d)	alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
e)	-OR⁷,
f)	-NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka	v alkylovej čas-
	ti,
g)	-NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej
	časti,
h)	-0-(CH₂)_m-OR⁷,
i)	-CONR⁷R^1:l alebo
í)	-COOR⁷, pričom
a R²	na susedných atómoch uhlíka môžu	spoločne tvoriť

R¹ kruhovú štruktúru

kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

b) -Y-C(R⁴)=N-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_s-Y-,

e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) -N=C(R⁴)-Y-,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- alebo

Y znamená -0-, -S(0)_n- alebo NR?,

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) -NR⁷COOR¹¹,

f) -so₂nr⁷r¹¹,

g) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

h) -S(0)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

i) -NHSO2R¹¹, r6 znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, n 7

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl alebo

d) benzyl,

R® znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl,

R^ a RIO nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný cykloalkylovým zvyškom s 3 až 7 atómami uhlíka,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nll

R znamena

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-

prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷ i

11

R a R na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená O, S alebo -NR⁷, znamená

a) H,

i) -OH, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -O-cykloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -NR -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

v) -NR⁷R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹,

x) -NR⁷CONR⁷R^1:l, xi) -NR⁷COOR^1:l, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo xiii) -SO₂NR⁷R¹¹,

c) -COOR⁷,

d) -C0NH₂,

e) -CONR⁷R¹¹,

f) -conr⁷co₂r⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -CONHSO^¹¹,

i) -so₂nr⁷r^1:1,

j) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹,

k) -CO-aminokyselina, definovaná ako L- alebo D-aminokyselina zo skupiny Ala, íle, Phe, Asp, Pro a Val, prípadne ďalej substituovaná vo forme alkylesteru s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo vo forme amidu alebo

R⁷

I

X znamená

a) -O-,

b) -NR⁷- alebo

c) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -CO₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -CONH-(tetrazol-5-yl),

d) -CONHSO₂-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N-(alkyl)₂ s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) fenyl,

e) -C0NHS0₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade b),

f) -C0NHS0₂-heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazoly'l, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹ a vii) -NR⁷COOR^1X,

g) tetrazolyl-5-yl a

R¹³ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

Podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca III tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca IV

(IV) a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých 1 O

R a R spoločne tvoria kruhovú štruktúru

kde	A znamená
a)	-Y-[C(R⁶)(R⁶)1_S-Y-,
b)	-C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵) - ,
s	znamená 1 alebo 2,
Y	znamená -0-,

znamená
a)	H,
b)	F, Cl, Br	alebo I,
c)	alkyl s 1	až 6 atómami uhlíka,
d)	-OR⁷,
e)	-0-(CH₂)_m-	-OR⁷,
f)	-CONR⁷R¹¹	alebo

g) -COOR⁷, m znamená 2, 3 alebo 4,

a R⁵	nezávisle znamenajú
a)	H,
b)	alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
c)	cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,
d)	F, Cl, Br, I,
e)	-NR⁷C00R¹¹,
f)	-so₂nr⁷r^1:l,
g)	-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
h)	-S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka
i)	-NHSO2R¹¹,

n znamená 0, 1 alebo 2,

R^ znamená

a) H alebo

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, _n7

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl alebo

d) benzyl, d8

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl, r>9

R znamena

a) H,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R*! znamená

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom z nasledujúcej skupiny:

i) -OR⁷, ii) -N(R⁷)₂, iii) -NH₂, iv) -COOR⁷ alebo

v) -n(ch₂ch₂)₂q,

b) aryl, ktorý je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷ i

11

Q znamená 0, S alebo -NR⁷,

R^² znamená

a) H,

v) -NR⁷R^1:L, vi) -COOR⁷, vil) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R^1:l,

x) -NR⁷CONR⁷R^1:L, xi) -NR^OOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo x i i i) -SO₂NR⁷r11,

c) -COOR⁷,

d) -CONH₂,

e) -CONR⁷R¹¹,

f) -CONR⁷CO₂R⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -CONHSO2R¹¹,

i) -so₂nr⁷r^1:l,

j) -nr⁷so₂nr⁷r^1:l,

l)

R⁷

X znamená

a) -0-,

b) -NR⁷- alebo

c) jednoduchú väzbu, Z znamená

a) -CO₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -CONH-tetrazol-5-yl,

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R^1:L, iv) F, CI, Br alebo I,

e) -CONHSO₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade b),

f) -C0NHS0₂-heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^X1 a vii) -NR⁷COOR¹¹,

g) tetrazolyl-5-yl a

R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

Druhým uskutočnením zlúčenín všeobecného vzorca II tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca V (V)

a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R¹, R^, R^3a a nezávisle znamenajú:

a)H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c)-N0

d) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

e)-OR

f) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

g) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) -0-(CH₂)_m-OR⁷,

i) -CONR⁷R¹¹ alebo

j) -COOR⁷, m znamená 2, 3 alebo 4,

R⁴ a R$ nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) -NR^OOR¹¹,

f) -so₂nr⁷r¹¹,

g) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

h) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

i) -NHSO^¹¹, n znamená 0, 1 alebo 2

znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl alebo

d) benzyl,

Q

R znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl, a R¹® nezávisle znamenajú

a) H,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nll

R znamena

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-

ný substituentom z nasledujúcej skupiny:
i) ii)	-OR⁷, -N(R⁷)₂,
iii)	-nh₂,
iv)	-COOR⁷ alebo
V)	-n(ch₂ch₂)₂q,
b) aryl,	ktorý je definovaný ako	fenyl alebo	naftyl,
prípadne substituovaný jedným	alebo dvoma	substi-

tuentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N(alkyl)2 s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷ i

*7 -| -1

R' a R^x± na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená 0, S alebo -NR ,

R znamená

a) H,

v) -NR⁷R^1:L, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹,

x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo xiii) -SO₂NR⁷R¹¹,

c) -COOR⁷,

d) -CONH₂,

e) -CONRV¹,

f) -conr⁷co₂r⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -CONHSC^R¹¹,

i) -so₂nr⁷r¹¹,

j) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹,

X znamená

a) -0-,

b) -NR⁷- alebo

c) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -CO₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -C0NH-tetrazol-5-yl,

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br alebo I,

e) -CONHSC^-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade R⁴ b),

f) -C0NHS02-heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹ a vi i) -NR⁷COOR¹¹,

g) tetrazolyl-5-yl a

3

R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

Tretím uskutočnením zlúčenín všeobecného vzorca II sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV

(VI) a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých 1 9

R a R spoločne tvoria kruhovú štruktúru

kde A znamená

a) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_S-Y-,

b) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, s znamená 1 alebo 2,

Y znamená -0-, -S- alebo NR⁷,

R^^a a R·^ nezávisle znamenajú

a)	H,
b)	F, CI, Br alebo I,
c)	-no₂,
d)	alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
e)	-OR⁷,
f)	-NHCO-alkyl s 1 až ti,	4 atómami uhlíka v alkylovej čas-
g)	-NHCO-O-alkyl s 1 časti,	až 4 atómami uhlíka v alkylovej
h)	-0-(CH₂)_m-OR⁷,
i)	-CONR⁷R¹¹ alebo
j)	-COOR⁷,
znamená 2, 3 alebo 4,

a R^ nezávisle znamenajú
a)	H,
b)	alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
c)	cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,
d)	F, Cl, Br, I,
e)	-NR⁷COOR^1:L,
f)	-so₂nr⁷r¹¹ ,
g)	-0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
h)	-S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
i)	-nhso₂r^1:L,
znamená 0, 1 alebo 2,
znamená

a)	H alebo
b)	alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
znamená
a)	H,
b)	alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl alebo

d) benzyl, n 8

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl, a nezávisle znamenajú

a) H,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, rH znamená

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-

ný substituentom z nasledujúcej	skupiny:
i)	-OR⁷,
ii)	-n(r⁷)₂,
iii)	-nh₂,
iv)	-COOR⁷ alebo
v)	-n(ch₂ch₂)₂q,
b) aryl,	ktorý je definovaný ako	fenyl alebo	naftyl,
prípadne substituovaný jedným	alebo dvoma	substi-

tuentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CO(NR⁷)₂, iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ix) -con(ch₂ch₂)₂Q.

c) alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej častí, v ktorom aryl má vyššie uvedený význam,

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷

R⁷ a R*¹ na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená 0, S alebo -NR ,

R¹2 znamená

a) H,

i) -OH, ii) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -O-cykloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) NR -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo xiii) -SO₂NR⁷R^1:L,

c) -COOR⁷,

d) -C0NH₂,

e) -C0NR⁷R¹¹,

f) -conr⁷co₂R⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -C0NHS0₂R^1:L,

i) -SO₂NR⁷Rⁿ,

j) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹,

!) _R7

X znamená

a) -0-,

b) -NR⁷- alebo

c) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -C0₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -C0NH-tetrazol-5-yl,

d) -C0NHS0₂-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R^1:L, iv) F, Cl, Br alebo I,

e) -CONHSC^-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade b),

f) -C0NHS02~heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^1:L a vi i) -NR⁷COOR^1:L,

g) tetrazolyl-5-yl a

R¹^ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť nasledujúce látky:

kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3metylfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(4fenoxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(4fenylfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3karboxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4etyléndíoxyfeny1)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4,5trimetoxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4metyléndioxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4dimetoxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,5dimetoxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-tetrazol-5-yl)fenoxy]-2-(3brómfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3brómfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(2naftyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy]-2-(2naftyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy]-2-(3,4metyléndioxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy]-2-(3metoxyfenyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1,2-dihydroxyetyl)fenoxy]-2-(2naftyl)octová, kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1-hydroxypenty1)fenoxy]-2-(2naftyl)octová, kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenyloctová, kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3,4-dichlórfenyl)octová, kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3-brómfenyl)octová, kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)octová, kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3-metoxyfenyl)octová, (N-benzénsulfonyl)-2-[(4-(N-benzénsulfonyl)karboxamid-2,6dipropylfenoxy]-2-(3-brómfenyl)acetamid, (Ν-4-terc.butylbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(benzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-benzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-chlórbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-metylbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(5-izobutyltien-2-ylsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-dimetylaminobenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2 propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(2-metylbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(2-metoxykarbonylbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(2-chlórbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(3-chlórbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(fénylmetánsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(dansylsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(8-chinolínsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-

2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-terc.butylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)2- (3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(benzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-fenylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-chlórbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-metylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(5-izobutyltien-2-ylsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-dimetylaminobenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(2-metylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3, 4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(2-metoxykarbonylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(2-chlórbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(3-chlórbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(fenylmetánsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(dansylsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-(3,4metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(8-chinolinsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(8-chinolínsulfonyl)-2-(4-karboxamid-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid, kyselina a-(4-karboxymetoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyf enyloctová ,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karbometoxy-2-n-propyl fenoxy) -3,4-metyléndioxyfenylacetamid, didraselná soľ N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy2-n-propylfenoxy)- 3,4-metyléndioxyfenylacetamidu, kyselina a-(2-izobutyl-4-karbometoxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-izobutyl-4-karbometoxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-izobutyl-4-karboxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-metoxykarbonylfenoxy)-a-metyl-3,4-metyléndioxyfenylacetamid, didraselná soľ N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-

4-karboxyfenoxy)-a-metyl-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-karboxamidfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-hydroxymetylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-formyl-2-n-propylfenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetamid, kyselina a-(4-acetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-acetyl-2-n-propylfenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetamid, kyselina a-(2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propylfenoxy)-3,4metyléndioxyfenylacetamid, kyselina a-(3-metoxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová, kyselina a-(2-(2-hydroxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová, kyselina a-(2-(2-karbometoxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová, kyselina a-(4-hydroxymetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová, kyselina a-(4-(2-hydroxyetyl)-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-(2-karbometoxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-(2-karboxyetyl)fenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetamid, kyselina a-(2-(2-karboxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(4-izopropylbenzénsulf onyl) karboxamid) -2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxamid-2-propyl fenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-metylkarboxamid)-2propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-2-hydroxyetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-morfolínkarboxamid)2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-3-metylbutylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-karboxymetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala-0-etyl)karboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-2-etoxykarbonyletylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala)karboxamid)2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-2-karboxyetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-3-karboxyetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)51 acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-tetrazol-5-ylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-3-(morfolin-4-yl)propylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(D-Ala-O-metyl)karboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(D-Ala)karboxamid)2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(3-karboxymetylpropyl)karboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl) acetamid ,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(3-karboxypropyl)karboxamid)-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl) acetamid ,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-izopropylkarbamoyl)amino-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-izopropylkarbamoyl)amino-2-n-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid, kyselina a-(2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfenoxy)-3,4metyléndioxyfenyloctová, draselná soľ N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4metylaminosulfonylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu,

Výhodným uskutočnením zlúčenín podľa vynálezu sú nasledujúce látky:

didraselná sol N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu,

N-(8-chinolínsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid,

N-(4-dimetylamínobenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid.

Alkylové skupiny, vyššie uvedené ako substituenty môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec s uvedenou dĺžkou, môže teda ísť napríklad o metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, neopentyl, izopentyl a podobne.

Alkenylové substituenty sú alkylové skupiny, tak ako boli vyššie opísané, avšak obsahujúce medziuhlíkovú dvojitú väzbu, ide teda napríklad o vinyl, alyl a 2-butenyl.

Cykloalkylové zvyšky sú kruhy, tvorené 3 až 8 metylovými skupinami, z ktorých každá je prípadne substituovaná ďalším uhľovodíkovým zvyškom, môže teda ísť napríklad o cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo 4-metylcyklohexyl.

Alkoxyskupiny sú alkylové skupiny vo vyššie uvedenom význame, viazané cez kyslíkový mostík.

Heteroarylovými zvyškami môžu byť karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotriazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolyl.

Aj napriek tomu, že ďalej uvedené reakčné schémy sú v podstate všeobecné, je zrejmé, že jedna alebo väčší počet funkčných skupín v danej zlúčenine všeobecného vzorca I môžu spôsobiť, že molekula bude inkompatibilná s určitými stupňami postupu. V tomto prípade, je potrebné použiť iný spôsob výroby alebo zmeniť poradie reakcií, použitých pri výrobe tejto látky alebo zmeniť stratégiu väzby ochranných skupín a ich následného opätovného odštiepenia. Vo všetkých uvede ných prípadoch by mali byť špecifické reakčné podmienky vrátane reakčných zložiek, použitého rozpúšťadla, teploty a reakčnej doby volené tak, aby boli v súlade s povahou funkčných skupín v molekule.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a najmä zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné syntetizovať za použitia reakcií a postupov, ktoré boli opísané pre syntézu neheterocyklických zložiek v medzinárodnej patentovej prihláške č. VO 91/11999 (Merck & Co.), ktorá bola zverejnená 22. augusta 1991 a tiež v US patentovom spise č. 5 177 095 (Merck & Co.), vydanom 5 januára 1993.

Reakčné schémy, ktoré budú Ďalej opísané, boli kvôli zjednodušeniu zovšeobecnené. Je tiež zrejmé, že v týchto schémach predstavujú alkylové a arylové skupiny zvyšky, ktoré môžu byť ďalej substituované alebo môžu tvoriť funkčné deriváty, ak nie je v texte výslovne uvedené inak. Odštiepitelná skupina vo význame Q v alkylačných činidlách je atóm chlóru, brómu jódu, zvyšok metánsulfonátu, p-toluénsulfonátu alebo trifluóracetátu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, V alebo VI, v ktorých X znamená atóm kyslíka alebo síry príslušne substituovaný atóm dusíka je možné pripraviť podľa schémy 1. Substituovanú zlúčeninu 1 je možné uviesť do reakcie s alkylačným činidlom 2 v príslušnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako napríklad metanole, etanole, izopropanole a podobne, dimetylformamide DMF, dimetylsulfoxide DMSO, tetrahydrofuráne THF alebo v acetóne v prítomnosti soli alkalického kovu ako alkoxidu, uhličitanu, hydroxidu, hydridu alebo tiež organickej bázy, ako trialkylamínu alebo alkyllítia za vzniku zlúčeniny vzorca 3. Skupinu Z¹ v zlúčenine vzorca 3 je potom možné ďalej meniť a tak získať príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca III, V alebo VI.

Schéma 1

Q = Cl, Br, I, OMs, OTs alebo OTf III, V alebo VI

Z¹ = prekurzor Z

Alkylačné činidlo vzorca 2 je všeobecne možné pripraviť za použitia postupov, uvedených v US patentovom spise č. 5 177 095. Špecificky je možné zlúčeninu vzorca 2, v ktorom Z¹ znamená COOR a Q znamená atóm brómu syntetizovať zo substituovaných aryloctových kyselín vzorca 4 podľa schémy 2. Substituovaná aryloctová kyselina vzorca 4 sa premení na zodpovedajúci ester varom kyseliny pod spätným chladičom v prítomnosti alkoholu a katalytického množstva koncentrova nej kyseliny sírovej alebo iným známym spôsobom na esterifikáciu. Výsledný ester sa potom varí pod spätným chladičom v tetrachlórmetáne s N-brómsukcínimidom a katalytickým množstvom iniciátora tvorby radikálov, ako je AIBN alebo benzoylperoxid, čím sa získa ester kyseliny 2-brómaryloctovej vzorca 5.

Schéma 2

Ar COOH

1. ROH, H⁺

2. NBS, AIBN

CCI₄

COOR

Ester vzorca 5 je možné pripraviť tiež z príslušných arylaldehydov podľa schémy 3. Aldehyd vzorca 6 je možné uviesť do reakcie s trimetylsilylkyanidom, katalytickým množstvom KCN a 18-crown-6, čím sa získa zodpovedajúci trimetylsilylkyánhydrín vzorca 7, na ktorý sa ďalej pôsobí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a alkoholom za vzniku 2-hydroxyesteru vzorca 8. Na tento ester sa pôsobí trifenylfosfínom a tetrabrómmetánom v metylénchloride, čím sa získajú 2-brómarylacetátové deriváty vzorca 5.

Schéma 3 a

Ar-CHO-OTMS

Ar CN

OH b

Ar COOEt

Br

Ar COOEt

a. TMSCN, kat., KCN, CH₂C1₂, 18-crown-6; b. HC1 (g), EtOH; c. CBr₄, Ph₃P, CH₂C1₂

Schéma 4 ilustruje typickú syntézu alkylačného činidla 12, v ktorom Ar znamená heterocyklický zvyšok, napríklad indol. Príslušne substituovaný kyanoindol vzorca 9 (všeobecne je syntéza substituovaných indolov opísaná v publikácii R. K. Brown, Indoles, časť prvá, Ed. V. J. Houlihan, zv. 25, kap. II, Viley-Interscience, New York, 1972) sa redukuje pôsobením DIBAL-H za vzniku zodpovedajúceho aldehydu, ktorý sa potom premení na N-Boc-derivát vzorca 10. Reakciou tohto derivátu s trichlórmetidovým aniónom (vytvoreným z KOH a CHClg podľa J. M. Vyvratt a ďalší, J. Org. Chem., 52, 944 až 945, 1987) s následným pôsobením vodným hydroxidom sodným v DMF sa získa alkohol vzorca 11. Na tento alkohol sa pôsobí diazometánom a potom zmesou CBr₄ a trifenylfosfinom, čím sa získa alkylačné činidlo vzorca 12.

a. (i) DIBALH, Toluén ; (ii) BocgO, DMAP, CH2CI2

b. (i) CHCI_3i KOH, DMF, 0°C; (ii) NaOH, DME / H₂O

c. (i) CH₂N₂; (ii) CBr4/Ph₃P, ΟΗ₂ΟΙ₂

Typická syntéza alkylačných činidiel so substituovaným benzoxazolovým alebo benztiazolovým kruhom je znázornená v schéme 5. Substituovaný benzoxazol vzorca 14 je možné pripraviť zo zodpovedajúceho o-aminofenolu vzorca 13 reak ciou príslušného ortoesteru za varu pod spätným chladičom alebo akýmkoľvek iným postupom na prípravu benzoxazolových derivátov tak, ako sú opísané v S. A. Lang a Y. Lin, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, zv. 6, str. 1 až 130, Ed. C. V. Rees a v literatúre, ktorá je v tejto publikácii uvedená. Redukciou benzoxazolu vzorca 14 hydroborátom sodným sa získa alkohol vzorca 15, ktorý sa potom oxiduje pôsobením pyridínium dichromátu, PDC, čím sa získa zodpovedajúci aldehyd vzorca 16. Ďalším spracovaním aldehydu 16 spôsobom, taktiež uvedeným v schéme sa získa kľúčový medziprodukt vzorca 17. Podobne je možné benzotiazol vzorca 19 tiež pripraviť z príslušne substituovaného o-aminotiofenolu vzorca 18.

Schéma 5

a.

b.

c.

d.

Br

CH(OEt)₃, EtOH, reflux (i) CICOOEt, Et₃N, THF; (ii) NaBH₄, THF-H₂cP Pyridínium dichromat , CH2CI2 (i) CHCI3, KOH, DMF, 0°C; (ii) NaOH, DME / H₂O;

N

COOMe r33

1Z (iii) HCI / MaOH; (iv) CBľ4/Ph₃P, CH₂CI₂

V schéme 6 je znázornená syntéza alkylačných činidiel benzofuránu vzorca 23 a dihydrobenzofuránu vzorca 25. Benzofurán vzorca 21 je možné pripraviť z a-fenoxykarbonylovej zlúčeniny vzorca 20 uzavretím kruhu podľa publikácie Stoermer a Vehln, Chem. Ber., 35, 3549, 1902. Všeobecné postupy na syntézu benzofuránov a dihydrobenzofuránov je možné nájsť v publikácii R. C. Elderfield a V. B. Meyer, Heterocyclic. Compounds, zv. 2, kap. 1, Ed. R. C. Elderfield, Viley a v uvedených citáciách. Ester vzorca 21 sa redukuje na aldehyd 22, ktorý sa potom premení na príslušné alkylačné činidlo 23. Dihydrobenzofuránový ester 24, získaný katalytickou redukciou esteru 21 je tiež možné premeniť na alkylačné činidlo 25 za použitia reakcií, uvedených v schéme 6.

Benzotiofén 26 je možné získať zo zodpovedajúcich aldehydov 26b podobným spôsobom ako benzofurán 23 v schéme 6. Benzotiofén 26b je možné pripraviť oxidačnou cyklizácíou príslušnej substituovanej kyseliny o-merkaptoškoricovej 26a za použitia alkalického roztoku ferokyanidu draselného podľa C. Chmelewsky a P. Friedlander, Chem. Ber., 46, 1903, 1913. Všeobecné postupy na prípravu benzotiofénu boli opísané v E. Champaigne, Comprehesive Heterocyclic Chemistry, zv. 4, kap. 3 až 15, ed. A. Katritzky a C. V. Rees.

V schéme 7 je uvedená typická syntéza a-brómarylacetátu vzorca 30 a 32 s príslušne substituovanými kruhovými metyléndioxyskupinami alebo 1,4-dioxánovým kruhom. Substituovaný katecholový derivát 27 sa spracuje príslušným dibromidom, v ktorom m je 1 alebo 2 v prítomnosti uhličitanu cézneho v dimetylformamide za vzniku zlúčeniny 28, na ktorú sa potom pôsobí DIBALH za vzniku aldehydu vzorca 29, ktorý sa potom premení na požadovaný alkylbromid uvedeným spôsobom.

Schéma 6 o3b (EtO)₂HC O JJv^.COOMe

a. ZnCl2

b. DIBALH, toluén

c. (i) CHCI₃, KOH, DMF, 0°C;

(ii) NaOH, DME / H₂O;

(iii) HCI/MeOH;

(iv) CBr4/Ph₃P, CH₂CI_2:

d. Ra-Ni/H₂

Schéma 7

c

	R^3b	Br
0-		ΥόΟΟΜθ
(CH₂)m
0		^p3a ^R 30

a. Br-(CH2)m-Br> CS2CO3, DMF

b. DIBALH, toluén

c.

d.

(i) CHCI3, KOH, DMF, 0°C; (ii) NaOH, DME / H₂O;

(iii) HCI / MeOH; (iv) CBr4/Ph₃P, CH₂CI₂; NBS, AIBN, CCI4 ^Rv° ^R o

COOMe

Reakcie sa vykonávajú v rozpúšťadle, vhodnom pre reakčné zložky a použité materiály a tiež pre cieľovú transformáciu. Je zrejmé, že by funkčné skupiny na heterocyklickom kruhu a v reakčných činidlách mali zodpovedať vykonávanej chemickej premene. V závislosti na zvolenom postupe môže byť potrebné na dosiahnutie optimálnych výťažkov zmeniť poradie jednotlivých reakcií alebo použiť ochranné skupiny, ktoré sa po skončení reakcie opäť odštiepia.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť soli s rôznymi anorganickými aj organickými kyselinami a bázami a tieto soli sú taktiež zahrnuté do rozsahu vynálezu. Z vhodných solí je možné uviesť napríklad amónne soli, soli s alkalickými kovmi, ako soli sodné a draselné, soli s kovmi alkalických zemín, ako soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázami, ako s dicyklohexylamínom alebo N-metyl-D-glukaminom, ďalej soli s aminokyselinami, ako arginínom, lyzínom a podobne. Je možné pripraviť soli s organickými aj anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, metánsulfónovou, toluénsulfónovou, maleínovou, fumarovou alebo gafrosulfónovou.

Uvedené soli je možné vytvárať bežným spôsobom, napríklad je možné uviesť do reakcie voľnú bázu alebo voľnú kyselinu produktu s jedným alebo väčším počtom ekvivalentov zvolenej kyseliny alebo bázy v rozpúšťadle alebo prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, ktoré sa potom odstráni vo vákuu alebo lyofilizáciou alebo výmenou katiónu existujúcej soli za iný katión za použitia vhodnej ionomeničovej živice, výhodným rozpúšťadlom je voda.

Je zrejmé, že je možné funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca I substituovať za vzniku derivátov, ktoré môžu byť in vivo opäť premenené na pôvodné zlúčeniny. Tieto deriváty sú vlastne prekurzory účinných látok. Koncepcia podávania takýchto prekurzorov už bola široko prepracovaná a je opísaná napríklad v publikáciách A. A. Sinkula, Annual Reports in Medicinal Chemistry, zv. 10, R. V. Heinzelman, Ed., Academic Press, New York, London, 1975, kap. 31, str.

306 až 326, H. Ferres, Drugs of Today, zv. 19, 499 až 538, 1983 a J. Med. Chem., 172, 1975. Ako príklad takýchto prekurzorov je možné uviesť fyziologicky prijateľné a metabolický labilné deriváty typu esterov, napríklad nižšie alkylestery, ako metylester alebo etylester, arylestery, ako

5-indalylestery, alkenylestery, ako vinylestery, alkoxalkylestery, ako metoxymetylester, alkyltioalkylestery, ako metyltiometylester a substituované alebo nesubstituované aminoetylestery, ako 2-dimetylaminoetylester. Okrem toho je možné zahrnúť do rozsahu vynálezu ešte akékoľvek fyziologicky prijateľné ekvivalenty zlúčenín všeobecného vzorca I, podobné metabolický labilným esterom a schopné in vivo uvoľniť zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Je ďalej zrejmé, že väčšina zlúčenín všeobecného vzorca I sú asymetrické látky a sú získavané ako racemické zmesi enantiomérov, do rozsahu vynálezu patria obe racemické zlúčeniny aj oddelené jednotlivé enantioméry. Racemické zlúčeniny podľa vynálezu je možné rozdeliť na jednotlivé enantioméry spôsobom, v organickej chémii bežným. Z racemických zlúčenín všeobecného vzorca I je možné získať napríklad diastereoizomérne soli, estery alebo imidy a opticky aktívne amíny, aminokyseliny, alkoholy a podobne. Tieto diastereoizomérne soli, estery alebo imidy je možné oddeliť a čistiť a regenerovať čistené, opticky aktívne enantioméry, pričom účinnejší izomér je pokladaný za výhodnejší. Oddelené enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateľné soli s prekurzorové formy taktiež patria do rozsahu vynálezu.

Endotelín, ET-1 a dva blízko príbuzné biologicky účinné peptidy, ET-2 a ET-3 sú v tkanive cicavcov široko rozšírené a môžu vyvolávať rad biologických odpovedí v cievnom tkanive a v iných tkanivách svojou väzbou na najmenej dva odlišné podtypy receptorov pre endotelín. Okrem hladkých svalov srdca a ciev, nervov a srdcových predsiení je možné nájsť receptory pre endotelín tiež v žalúdočnom a črevnom systéme, obličkách, pľúcach, močovom a pohlavnom ústrojenstve, maternici a placente.

Endotelín je účinný vazokonstrikčný peptid a in vi vo hrá dôležitú úlohu pri regulácii tepnového tlaku. Endotelín zvyšuje odpor periférnych a koronárnych ciev, jeho pôsobením dochádza k zníženiu výkonu a súčasne sa zvyšuje množstvo renínu v plazme. Dochádza k zmenšeniu prietoku krvi obličkami a k zníženiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie a súčasne k zvýšeniu koncentrácie natriuretického faktora z predsiení, vazopresínu a aldosterónu.

Je možné predpokladať, že látky, antagonizujúce receptory endotelínu bude možné použiť na prevenciu alebo na zníženie opakovanej stenózy po cievnych plastikách. Tam totiž dochádza k zhrubnutiu svalovej vrstvy vzhľadom na zvýšené uvoľnenie endotelínu. Endotelín pôsobí na hladné svaly a fibroplasty a pravdepodobne aj na ďalšie typy buniek tiež ako ich rastový faktor.

Endotelín je tiež neuropeptid, pôsobiaci v zadnom laloku hypofýzy, kde reguluje uvoľnenie neurosekretorických hormónov vazopresínu a oxytocínu. Endotelín, uvoľnený zo zadného laloku hypofýzy obieha v krvi a má širokú pôsobnosť vo vyššie uvedenom zmysle. Toto pôsobenie zahrňuje aj účinky na vnútornú sekréciu, najmä na nadobličky. Endotelín tiež zvyšuje koncentráciu epinefrínu v krvnej plazme.

V dôsledku uvedených skutočností môžu mať nové zlúčeniny ako látky, antagonizujúce receptory pre endotelín liečebné použitie pri prevencii alebo zmiernení rôznych vyššie uvedených účinkov endotelínu tak, že celkom alebo čiastočne blokujú väzbu endotelínu na jeho receptor.

Skúšky na väzbu endotelínu na receptor

Väzba nových zlúčenín podľa vynálezu na receptory pre endotelín bola stanovená skúškou, ktorá bude ďalej podrobnejšie uvedená. Ide o postup, podobný postupu, ktorý bol opísaný v publikácii Ambar a ďalší, 1989, Biochem. Biophys, Res. Commun., 158, 195 až 201 a Khoog a ďalší, 1989, FEBS Letters, 253, 199 až 202.

Endotelíny majú rad silných účinkov na rôzne typy bu niek a tento účinok je spôsobený interakciou so špecifickými receptormi na bunkových membránach. Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia na týchto receptoroch ako látky, antagonizujúce endotelíny, ET. Aby bolo možné identifikovať antagonisty ET a stanoviť ich účinnosť in vitro, boli vykonané nasledujúce tri druhy skúšok na receptoroch.

Väzba na receptor za použitia aortálnej membrány kravy

Hrudné aorty boli získané z čerstvo zabitých teliat a dopravené do laboratória na vlhkom ľade. Adventícia sa odstráni a aorta sa pozdĺžne otvorí. Priesvit sa očistí mulom a odstráni sa endoteliálna vrstva. Tkanivo sa melie na mlynčeku na mäso a materiál sa potom uvedie do suspenzie v ľadovo chladom roztoku s obsahom 0,25 M sacharózy a 5 mM tris-HCl s pH 7,4, s obsahom 0,5 mg/ml leupeptínu a 7 mg/ml pepstatínu A. Materiál bol dvakrát homogenizovaný a potom 10 minút odstredený pri 750 x g a pri teplote 4 °C. Supernatant bol prefiltrovaný cez mul a potom znova odstredený 30 minút pri 48 000 x g a teplote 4 °C. Získaná usadenina bola znova uvedená do suspenzie vo vyššie uvedenom pufri vrátane inhibítorov proteázy a podiely boli rýchle zmrazené a potom skladované až do použitia pri -70 °C. Potom boli membrány zriedené v 50 mM KPi, 5 mM EDTA s pH 7,5 s obsahom 0,01 % ľudského sérového albumínu, Všetky skúšky boli vykonané trikrát. Skúmané látky a 10 pM -endotelínu 1 (2000 až 1200 Ci/mmol, New England Nuclear alebo Amersham), boli uložené do skúmavky s obsahom uvedeného pufra a nakoniec boli pridané membrány. Vzorka bola inkubovaná 60 minút pri 37 °C, na konci inkubácie boli vzorky prefiltrované cez filtre zo sklenených vláken, vopred zvlhčený 2% BSA vo vode a materiál bol premytý 150 mM NaCl s 0,1 % BSA. Potom boli filtre skúmané na prítomnosť I v počítači gama-žiarenia. Viazaný

125

I-endotelín 1 sa merá v prítomnosti 100 nM neznačeného endotelínu 1 (Peptides Internátional, Louisville, KY). Značený endotelín (2000 Ci/mol) bol získaný od Amersham Arlington Heights, IL. Špecifická väzba sa vypočíta ako celková väzba bez väzby, ktorú nie je možné rozrušiť. Inhibičná koncentrácia ICgQ je taká koncentrácia, ktorú je možné dosiahnuť znížením špecifickej väzby endotelinu na 50 % a je meradlom účinnosti antagonistov endotelinu.

Skúška na väzbu na receptory za použitia membrán hippocampu potkana

Potkanie hippocampy boli získané z čerstvo usmrtených potkaních samcov Sprague-Dawley a boli uložené do ľadovo chladného pufra s obsahom 0,25 M sacharózy a 5 mM tris-HCl s pH 4, pufer obsahoval ešte 0,5 mg/ml leupeptínu a 7 mg/ml pepstatínu A. Hippocampy boli zvážené a uložené do ľadovo chladného sacharózového pufra v prítomnosti inhibítorov proteázy a potom boli homogenizované za použitia skleneného homogenizátora (Dounce) s piestom typu A, homogenizátor bol pri homogenizácii uložený v ľade. Homogenát tkaniva bol potom odstredený pri 750 x g 10 minút pri teplote 4 ’C. Supernatant bol prefiltrovaný cez navlhčený mul a znova odstredený 30 minút pri 48 000 x g a teplote 4 °C. Usadenina bola znova uvedená do suspenzie v sacharózovom pufri s inhibítormi proteázy. Podiely boli rýchlo zmrazené a uložené až do použitia pri -70. Membrány boli zriedené pufrom s obsahom 50 mM KPi, 5 mM EDTA s pH 7,5, pufer obsahoval ešte 0,01 % ľudského sérového albumínu. Všetky skúšky boli vykonané trikrát. Skúmané látky a 25 pM

I-endotelinu 1 (2000 až 2200 Ci/mmol, New England Nuclear alebo Amersham) boli uložené do skúmavky s obsahom pufra, nakoniec boli pridané membrány, pripravené vyššie uvedeným spôsobom. Na konci inkubácie boli vzorky prefiltrované cez filtre zo sklenených vláken, vopred zvlhčený 2% BSA vo vode a potom bol materiál premytý 150 mM NaCl s 0,1 % BSA. Potom boli filtre skúmané na prítomnosť rádioaktívneho jódu i o c v počítači gama-žiarenie. Nerozrušiteľná väzba ^JI-endotelínu sa merá v prítomnosti 100 nM neznačeného endotelinu -1 (Peptides International, Louisville, KY). ^²^I-ET-1 (2000 Ci/mmol) bol získaný od Amersham, Arlington Heights, IL.

Špecifická väzba sa definuje ako celková väzba na nerozrušiteľné väzby. Koncentrácia IC5Q je koncentrácia, pri použití ktorej dochádza k 50% zníženiu špecificky viazaného rádioaktívneho endotelinu a je mierou účinnosti antagonistov endotelinu.

Skúška na väzbu na receptory za použitia klonovaných ľudských receptorov ET po ich expresii v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka

Oba podtypy receptorov pre endotelín boli klonované z ľudskej banky cDNA a ich expresia bola jednotlivo dosiahnutá v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka. Bunkový materiál bol získaný pridaním 126 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM EDTA, 1 mM NaF^PO^ 15 mM glukózy a 10 mM tris/HEPES s pH 7,4. Bunkový materiál bol odstredený 5 minút pri 250 x g. Supernatant bol odsatý a bunkový materiál bol znova uvedený do suspenzie v 50 mM KPi s 5 mM EDTA s pH 7,5 s obsahom 0,01 % ľudského sérového albumínu. Všetky skúšky boli vykonané trikrát. Skúmaná látka a 25 až 100 pM I-endotelinu 1 (2000 až 2200 Ci/mmol, New England Nuclear alebo Amersham) boli uložené do skúmavky, obsahujúcej 50 mM KPi, 5 mM EDTA s pH 7,5 s obsahom 0,01 % ľudského sérového albumínu, nakoniec bol pridaný pripravený bunkový materiál. Vzorky boli inkubované 60 minút pri 37 a potom boli prefiltrované cez filter zo sklenených vláken, vopred zvlhčený 2% BSA vo vode a premyté 150 mM NaCl s 0,1 % BSA.

Potom boli filtre skúmané na prítomnosť rádioaktívneho jódu v počítači gama-žiarenie. Nerozrušiteľná väzba 125

I-endotelinu 1 bola meraná v prítomnosti 100 nM neznačeného endotelinu 1 (Peptides International, Luisville, KY). 125gT_i (2000 Ci/mmol) bol získaný od Amersham, Arlington Heights, IL. Špecifická väzba je celková väzba bez nerozrušiteľnej väzby. Koncentrácia IC^q, poskytujúca 50% zníženie špecificky viazaného endotelinu, značeného rádioaktívnym jódom je mierou účinnosti zlúčenín ako antagonistov endotelí nu.

Vyššie uvedené skúšky na väzbu boli použité na vyhodnotenie schopnosti zlúčenín podľa vynálezu viazať sa na receptory endotelínu. Aby bolo možné stanoviť, či tieto látky antagonizujú endotelin, boli vykonané skúšky, merajúce schopnosť týchto látok spôsobiť inhibíciu hydrolýzy fosfatidylinozitolu, ktorá bola stimulovaná endotelínom. Vhodným materiálom pre tieto skúšky bola maternica potkana, ktorá obsahuje najmä jeden zo známych podtypov receptorov pre endotelin, ET_A.

Skúšky na hydrolýzu fosfatidylinositolu za použitia rezov maternice potkana

Samice potkanov kmeňa Sprague-Dawley, ktorým bol podávaný dietylstibestrol, boli usmrtení a maternice boli odobrané, zbavené tuku a spojivového tkaniva a tkanivo bolu zomleté. Mletý materiál bol potom pridaný k roztoku, ktorý obsahoval 127 mM NaCl, 25 mM NaHCO-j, 10 mM glukózy, 1,5 mM KC1, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgS0₄ a 1,8 mM CaCl₂, roztok bol prevzdušnený zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. K mletému tkanivu bolo pridaných 1,2 mM myo- H-inozitolu (Amersham). Potom bol materiál inkubovaný 10 minút pri teplote 37 ’C za stáleho prívodu kyslíka. Po inkubácii bol materiál päťkrát premytý tým istým okysličeným pufrom na odstránenie prebytku rádioaktívne značeného inozitolu. Potom bol materiál znovu uvedený do suspenzie v tom istom pufri s obsahom 10 mM LiCl, rozdelený po podieloch do skúmaviek a potom bolo k začatiu skúšky pridaných 3 nM endotelínu-1 so skúmanou látkou alebo bez nej. Všetky skúšky boli vykonané štyrikrát. Vzorky boli inkubované pri teplote 37 ^eC za prevzdušnenia kyslíkom vo vodnom kúpeli celkom 30 minút. Reakcia bola zastavená pridaním kyseliny trichlóroctovej do koncentrácie 6 %- Vzorky boli spracované ultrazvukom 10 minút, potom 20 minút odstredené a kyselina trichlóroctová bola extrahovaná etyléterom nasýteným vodou. Podiel každej vzorky bol neutralizovaný a zriedený pridaním 50 mM tris-HCl s pH 7,4. Podiel 100 ml tohto roztoku bol potom sledovaný na rádioaktivitu na počítači beta-žiarenia. Zriedená neutralizovaná vzorka bola nanesená na stĺpce s obsahom živice Dowex, stĺpce boli premyté vodou a potom 60 mM mravčanom amónnym a 5 mM tetraboritanom sodným. Vzorky boli zriedené 200 mM mravčanom amónnym a 5 mM tetraboritanom sodným. Rádioaktivita každej frakcie po elúcii bola meraná na počítači beta-žiarenia. Rádioaktivita po prechode stĺpcom bola vydelená rádioaktivitou pred prechodom stĺpca. Kontrolné hodnoty pre 100% stimuláciu sú hodnoty v prítomnosti endotelínu, od ktorých boli odpočítané hodnoty v neprítomnosti endotelínu, to znamená základné hodnoty. Hodnoty pre skúmané vzorky sú hodnoty v prítomnosti endotelínu a skúmanej vzorky po odčítaní základnej hodnoty. Koncentrácia IC^q je koncentrácia skúmanej látky, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% účinnosti vzorky v porovnaní s hodnotou pre kontrolnú vzorku.

Sarafotoxín S6c je zlúčenina zo skupiny endotelínov, ktorá sa výhodne viaže na jeden zo subtypov receptorov pre endotelín, ETg.

Skúšky na hydrolýzu fosfatidylinozitolu za použitia rezov potkaních pľúc

Samice potkanov kmeňa Sprague-Dawley boli usmrtené a ich pľúca boli zbavené tuku a spojivového tkaniva a boli pomleté. Mleté tkanivo bolo uložené do roztoku, obsahujúceho 127 mM NaCl, 25 mM NaHCO₃, 10 mM glukózy, 2,5 mM KC1, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO₄ a 1,8 mM CaC^, roztok bol prevzdušnený 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. K mletému tkanivu bolo pridaných 1,2 mikromólov myo- H-inozitolu. Potom bol materiál inkubovaný 60 minút pri teplote 37 °C za stáleho okysličovania. Po inkubácii bol materiál päťkrát premytý tým istým okysličeným pufrom na odstránenie prebytku rádioaktívne značeného inozitolu. Potom bol materiál znova uvedený do suspenzie v rovnakom pufri s obsahom 10 mM LiCl, rozdelený do skúmaviek po jednotlivých podieloch a na začatie skúšky bolo pridaných 3 nM sarafotoxínu S6c so skúmanou látkou ale bo bez nej. Všetky skúšky boli vykonané štyrikrát. Vzorky boli inkubované 30 minút pri teplote 37 °C vo vodnom kúpeli za prebublávania kyslíkom. Reakcia bola zastavená pridaním 0,5 ml 18% kyseliny trichlóroctovej do koncentrácie 6 %. Potom boli vzorky spracované 10 minút ultrazvukom, 20 minút odstredené a kyselina trichlóroctová bola extrahovaná etyléterom, nasýteným vodou. Podiel každého každej vzorky bol neutralizovaný a zriedený pridaním 50 mM tris-HCl s pH 7,4. Podiely tohto roztoku s objemom 100 ml boli sledované na rádioaktivitu v počítači beta-žiarenia. Zriedené neutralizované vzorky boli nanesené na stĺpec živice Dowex, premyté vodou a potom boli stĺpce premývané 60 mM mravčanom amónnym a 5 mM tetraboritanom sodným. Elúcia vzoriek bola vykonávaná 200 mM mravčanom amónnym a 5 mM tetraboritanom sodným. Rádioaktivita každej vzorky po elúcii bola meraná na počítači beta-žiarenia. Rádioaktivita bola vypočítaná vydelením rádioaktivity vzorky po prechode stĺpcom rádioaktivitou pred prechodom stĺpcom. Kontrolné hodnoty (100% stimulácia) sú hodnoty v prítomnosti sarafotoxínu, od ktorých boli odpočítané hodnoty v neprítomnosti sarafotoxínu, to znamená základné hodnoty. Hodnoty pre vzorku sú hodnoty v prítomnosti sarafotoxínu a skúmanej látky, od ktorých boli odpočítané základné hodnoty. Hodnota IC^q je koncentrácia skúmanej látky, ktorá je potrebná na aktivitu, zodpovedajúcu 50 % kontrolnej hodnoty.

Skúška na hydrolýzu fosfatidylinozitolu za použitia klonovaných ľudských receptorov pre endotelín po ich expresii v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka

Receptory pre endotelín oboch podtypov boli klonované z ľudskej banky a bola dosiahnutá jednotlivo ich expresia v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka. K rastovému prostrediu buniek bolo cez noc pridaných 1,2 μΜ myo-^H-inozitolu. Potom bol bunkový materiál oddelený pridaním 126 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM EDTA, 1 mM NaH₂P04, 15 mM glukózy a 10 mM tris/HEPES s pH 7,4. Bunkový materiál bol päťkrát premytý vždy odstredením 5 minút pri 250 x g na odstránenie prebytku rádioaktívne značeného inozitolu. Supernatant bol odsatý a bunkový materiál bol znova uvedený do suspenzie v rovnakom okysličenom pufri (95 % kyslíka, 5 % oxidu uhličitého) s obsahom 10 mM LiCl, potom bol materiál rozdelený po podieloch do skúmaviek a bolo pridaných 0,3 nM endotelínu-1 so skúmanou látkou alebo bez nej na začatie skúšky. Všetky skúšky boli vykonané štyrikrát. Vzorky boli inkubované 30 minút vo vodnom kúpeli pri teplote 37 ^eC za súčasného prebublávania kyslíka. Reakcia potom bola zastavená pridaním 0,5 ml 18% kyseliny trichlóroctovej do koncentrácie 6 %. Vzorky boli spracované 10 minút pôsobením ultrazvuku, potom boli 20 minút odstredené a kyselina trichlóroctová bola extrahovaná etyléterom, nasýteným vodou. Podiel každej vzorky bol neutralizovaný a zriedený pridaním 50 mM tris-HCl s pH 7,4. Podiel 100 ml tohto roztoku bol potom skúšaný na rádioaktivitu za použitia počítača beta-žiarenia. Zriedená neutralizovaná vzorka bola potom nanesená na stĺpec so živicou Dowex, stĺpec bol premytý vodou a 6 mM mravčanom amónnym s 5 mM tetraboritanom sodným. Vzorky boli potom zo stĺpca vymývané za použitia 200 mM mravčanu amónneho s 5 mM tetraboritanom sodným. Rádioaktivita každej vzorky po elúcii bola meraná počítačom beta-žiarenia. Potom bola rádioaktivita vzorky po prechode stĺpcom vydelená rádioaktivitou pred prechodom stĺpca. Kontrolné hodnoty (100% stimulácia) sú hodnoty v prítomnosti endotelínu, od ktorých boli odpočítané hodnoty v neprítomnosti endotelínu, to znamená základné hodnoty. Hodnoty pre skúmané vzorky sú hodnoty v prítomnosti endotelínu a skúmanej vzorky po odčítaní základnej hodnoty. Inhibičná koncentrácia IC^q je koncentrácia skúmanej látky, ktorá je potrebná na dosiahnutie účinnosti vzoriek s hodnotou 50 % hodnoty kontrolnej.

Použitím vyššie uvedeného postupu boli vyhodnotené niektoré zlúčeniny podľa vynálezu a bolo dokázané, že ich hodnoty IC^q sú aspoň < 50 mikromol, čo znamená, že zlúčeniny podľa vynálezu je možné považovať za účinné antagonisty endotelínu.

Ďalej bol sledovaný vnútrožilový účinok zlúčeniny z príkladu 58, didraselnej soli N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu ako antagonistu endotelínu na zmeny diastolického tlaku a tlaku v močovej rúre u anestetizovaných samcov psov, zvýšený tlak bol vyvolaný endotelínom-l.

Metóda na stanovenie selektívnej inhibície kontrakcií močovej rúry v oblasti prostaty vplyvom ET-1 na psoch

Dvaja nečistokrvní samci psov (HRP, Inc.) s hmotnosťou 11,0 a 12,4 kg boli anestetizovaní pentobarbitalom sodným (Steris Laboratories, Inc.) v dávke 35 mg/kg vnútrožilovo a potom bolo pokračované infúziou 4 mg(kg za hodinu. Bola zavedená endotracheálna trubica a umelé dýchanie pomocou bežného ventilátora pre väčšie živočíchy (Harvard Aparatus) pri rýchlosti 18 vdychov za minútu a priemernom objeme vzduchu 18 ml/kg telesnej hmotnosti na jeden vdych. Teplota tela bola udržiavaná vyhrievanou podložkou a pomocou žiarovky za použitia zariadenia na riadenie teploty (ASI) a pažerákovej sondy. DO aorty boli zavedené cez obe stehenné tepny dva katétre (PE 260) na podávanie endotelínu alebo fenylefrínu a na kontinuálne priame sledovanie krvného tlaku a srdcovej frekvencie za použitia Stathamovho prevádzača krvného tlaku (Spectramed) a počítačového systému (Modular Instruments, Inc.). Dva ďalšie katétre (PE 260) boli uložené do dolnej dutej žily cez stehenné žily (jeden katéter do každej žily) na podávanie pentobarbitalu a didraselnej soli N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu z príkladu 58. Potom bola vykonaná suprapubická incízia približne 1,4 cm bokom od penisu tak, aby bolo možné vytvoriť prístup k močovodom, močovému mechúru, prostate a močovej rúre. Močový mechúr bol trocha odtiahnutý tak, aby bolo možné zaviesť kanyly PE 90 a privádzať ich močovému mechúru. Pod močovou rúrou bol umiestnený podväz v mieste ústia do močového mechúra a ešte ďalší 1 až 2 cm distálne od prostaty. Vrchol močového mechú72 ra bol prerezaný n

Micro-tip (Millar do močovej rúry.

a bol zavedený katéter s prevádzačom, Inštrumente, Inc.) a bol pretiahnutý až Potom bol prevádzač podväzom upevnený k spodnej časti močového mechúra a rez v močovom mechúri bol zašitý hodvábom 3-0. Prevádzač bol uložený až do prostatic kej časti močovej rúry a poloha katétra bola overená hmatom, súčasne bolo možné pozorovať zmenu tlaku v močovej rúre.

Priebeh pokusu

Do tepny bol podaný fenylefrín (PE) v dávke 10 mikrogramov/kg a bol zaznamenaný účinok na diastolický krvný tlak (DBP) a tlak v močovej rúre (IUP). Hneď ako sa krvný tlak vrátil k pôvodným hodnotám, bol podaný endotelín ET-1 taktiež do tepny v dávke 1 nmol/kg. Zmeny DBP a IUP boli zaznamenané 1 hodinu a potom bola podaná látka, selektívne antagonizujúca ET-1, napríklad didraselná soľ z príkladu 58 v dávke 30 mg/kg vnútrožilovo. Po 10 až 15 minútach, kedy došlo k stabilizácii krvného tlaku bol znova podaný ET-1 a boli zaznamenané účinky, spôsobené inhibíciou tejto látky. PE bol podaný na konci pokusu na overenie špecifickosti inhibície ET-1. Potom boli psi usmrtené predávkovaním pentobarbitalu, potom bol do žily vstreknutý nasýtený roztok KC1.

Pri pokuse boli použité nasledujúce látky:

1) fenylefrínhydrochlorid (PE), (Sigma Chemical Co.) s objemom 0,05 ml/kg,

2) entotelín-l, ET-1 človeka, prasaťa, psa, potkana, myši alebo hovädzieho dobytka (Peninsula Laboratories, Inc.) bol podaný v objeme 0,05 ml/kg,

3) selektívny antagonista ET-1, napríklad zlúčenina z príkladu 58, didraselná soľ N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu v objeme 0,3 ml/kg.

Všetky účinné látky boli rozpustené v izotonickom roztoku chloridu sodného.

Výsledky

ET-1 vyvolal počiatočný pokles tlaku, ktorý bol nasledovaný dlhým obdobím zvýšenia tlaku. U jedného psa bol presorický účinok dvojfázový. Pokles DBP u oboch psov bol približne o 1730 Pa, zatiaľ čo zvýšenie tlaku bolo približne 3460 Pa. 10 až 14 minút po podaní didraselnej soli z príkladu 58 bol psom znova podaný ET-1, pričom u jednotlivých psov bol účinok na pokles aj na zvýšenie DBP inhibovaný na 69 a na 76 %. Presorický účinok na IUP bol inhibovaný na 93 %, ako je zrejmé z tabuľky 1. Vzostup DBP a IUP po podaní PE do tepny sa podstatne nemenil po podaní didraselnej soli z príkladu 58 u jedného zo sledovaných psov. Vzostup DBP a IUP bol inhibovaný na 35 a 13 %, ako je zrejmé z nasleduj úcej tabuľky 2.

Tabuľka 1

Účinok antagonistu ET-1, zlúčeniny z príkladu 58 na pôsobením ET-1 vyvolané zmeny DBP a IUP u anestetizovaných samcov psov ( n = 2)

PES #	ZMENA DBP fmmHg)	ZMENA IUP (mmHg)
DEPRESSOR	PRESSOR	PRESSOR
	ET-1	(i.a.)
HG FMJC	-10	19	18
HGFMHK	-15	33	11
PRIEMER	-13	26	15
SEM	3	7	4
	ET-1 + Zlúčenina z Dríkladu 58
HGFMJC	-3	8	1
HGFMHK	-5	2	1
PRIEMER	-4	5	1
SEM	1	3	0
	% INH	IBÍCIE
HG FMJC	70	58	94
HGFMHK	67	94	91
PRIEMER	69	76	93
SEM	2	18	2

Tabuľka 2

Účinok antagonistu ET-1, didraselnej soli z príkladu 58 na pôsobením ET-1 vyvolané zmeny DBP a IUP u anestetizovaného samca psa HG FMJC vzostup DBP vzostup IUP mmHg mmHg

fenylefrín	17	31
+ zlúčenina z príkladu 58	11	27
% inhibície
oproti kontrolám	35	13

Závery

ET-1 vyvoláva konstrikciu prostátickej časti močovej rúry a zložitú hemodynamickú odpoveď, ktorá je tvorená počiatočným poklesom a potom vzostupom tlaku u anestetizovaných psov. Hemodynamická odpoveď a odpoveď močovej rúry na podanie ET-1 môže byť špecificky inhibovaná napríklad podaním didraselnej soli N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu z príkladu 58. Účinnosť tejto soli pri inhibícii zvýšeného tlaku v prostatickej časti močovej rúry po podaní ET-1 naznačuje, že látky, selektívne antagonizujúce účinok ET-1 budú použiteľné pri liečbe čiastočného uzáveru močovej rúry tak, ako k nemu dochádza pri benígnej hyperplazii prostaty.

Účinok na prostatu potkanov in situ

Samci potkanov kmeňa Sprague-Dawley (Taconic Farms) s hmotnosťou 300 až 400 g boli anestetizovaní uretánom v dávke 1,75 g/kg ip, potom bola zavedená tracheálna kanyla a tiež kanyla do stehennej tepny. Teplota tela bola udržiavaná na 37 °C ± 0,5 ’C. Potom bol vykonaný stredný rez bruš nou stenou tak, aby bolo možné pozorovať močový mechúr a prostatu. Prostata bola oddelená od močového mechúra a okolitého tkaniva. Laloky prostaty boli opatrene upevnené pomocou chirurgického hodvábu. Ďalší úsek chirurgického hodvábu bol pomocou atraumatickej ihly pretiahnutý bázou prostaty približne 10 až 12 mm za prvým podväzom. Zadný podväz bol upevnený k zaisťujúcej pomôcke, zatiaľ čo predný podväz bol spojený s prevádzačom Grass FTO3 (Grass Instruments, Qiuncy, MA) a bol udržiavaný pod napätím lg. Signály z prevádzača boli zosilňované a zaznamenávané na polygrafické zariadenie (Hewlett-Packard 8805B zosilňovač a 7758A zaznamenávacie zariadenie, Palo Alto, CA). Po dosiahnutí rovnovážneho stavu po približne 15 minútach bol potkanom podaný 1 mg/kg atropínu a 1 mg/kg (+)-propranololu ako predbežné ošetrenie v odstupe 10 minút intraarteriálnou kanylou IA. Po ďalších 30 minútach bolo rovnakým spôsobom podaných 0,3 nmólu/kg ET-1 a táto dávka bola potom podaná ešte dvakrát vždy v odstupe 30 minút. 5 minút pred posledným ET-1 bolo opäť pomocou IA podané nosné prostredie ako také alebo s obsahom antagonistu endotelínu. Odpoveď prostaty na ET-1 bola vyjadrená kvantitatívne meraním zmeny (delta) od základného napätia až do vrcholovej odpovede v priebehu 5 minút po podaní tretej injekcie endotelínu.

Potkania prostata in situ bola teda použitá na stanovenie antagonistického účinku a účinnosti zlúčenín podľa vynálezu vzhľadom na účinok ET-1 na potkaniu prostatu in vivo. Bol opäť stanovený vplyv didraselnej soli z príkladu 58 na špecifickú inhibíciu kontrakcie prostaty po podaní ET-1 a je zrejmé, že tieto látky bude možné použiť na liečenie čiastočného uzáveru močovej rúry pri benígnej hyperplazii prostaty .

Nové zlúčeniny podľa vynálezu budú teda vhodné na liečebné použitie u človeka, napríklad nimi bude možné liečiť astmu, zvýšený krvný tlak, zlyhanie obličiek, najmä po ischémii, nefrotoxicitu cyklosporínu, kŕč ciev, ischémiu mozgového a srdcového tkaniva, infarkt srdcového svalu alebo endotoxínový šok, vyvolaný alebo spojený so zvýšenou hladi nou endotelínu.

Pri liečení zvýšeného krvného tlaku a ďalších klinických stavov, tak ako boli vyššie uvedené, je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť vo forme farmaceutických prostriedkov, ako sú tablety, kapsle alebo elixíry na perorálne podanie, čipky na rektálne podanie, sterilné roztoky alebo suspenzie na parenterálne alebo vnútrosvalové podanie a podobne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať človeku a iným živočíchom v dávkach, ktoré môžu zaistiť optimálnu farmakologickú účinnosť. Tieto dávky sa budú v závislosti na povahe a závažnosti ochorenia, na hmotnosti chorého, nutnosti špecifickej výživy, na ďalších podávaných liekoch a iných faktoroch, je však možné uviesť, že denná dávka sa bude zvyčajne pohybovať v rozmedzí 0,5 mg až 1,0 g na jednu dávku alebo rozdelene. S výhodou sa bude denná dávka pohybovať v rozmedzí 0,5 až 500, zvlášť 0,5 až 200 mg.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané tiež spoločne s agonistami receptorov A2~adrenozínu, s alfaadrenergnými antagonistami, antagonistami angiotenzínu II, inhibítormi enzýmu na premenu angiotenzínu, beta-adrenergnými antagonistami, inhibítormi atriopeptidázy (jednotlivo alebo spoločne s ANP), s blokátormi kalciových kanálov, diuretikami, agonistami draslíkových kanálov, inhibítormi renínu, antagonistami serotonínu, sympatikolytikami a ďalšími látkami na liečbu zvýšeného krvného tlaku. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné podávať napríklad v kombinácii so zlúčeninami z nasledujúcej skupiny: A-69729, FK 906, FK 744, UK-73900, CSG 22492C, amilorid, atenolol, atriopeptín, bendroflumetiazid, chlorotalidon, chlorotiazid, clonidín, cromakalín, cryptenamínacetát a cryptenamín tanát, deserpidín, diazoxid, doxazosín, guanabenz, guanetidín, guanetidínsulfát, hydralazínhydrochlorid, hydrochlorotiazid, isradipín, ketanserín, losartan, metolazon, metoprolol, metoprololtartrát, metyclotiazid, metyldopa, metyldopahydrochlorid, minoxidil, nadolol, pargylínhydrochlorid, pinacidil, pindolol, polytiazid, prazosín, propranolol, rauwolfia serpentína, rescínamín, reserpín, nitroprusid sodný, spiro nolaktón, tetrazosín, timololmaleát, trichlórmetiazid, trimetopankamsylát, verapamil, benztiazid, quinetazon, ticrynafan, triamteren, acetazolamid, aminofylín, cyklotiazid, kyselina etakrinová, furosemid, meretoxylín prokain, etakrynát sodný, captopril, delaprihydrochlorid, enalapril, enalaprilát, sodná sol fosinoprilu, lisinopril, pentopril, quinapril, quinaprilhydrochlorid, ramapril, teprotid, zofenopril, vápenatá soľ zofenoprilu, difluosina, diltiazem, folodipín, nicardipín, nifedipín, niludipín, nimodipín, nisoldipin, nitrendipin a podobne, je možné použiť aj kombináciu uvedených látok. Kombinácie, použiteľné pri liečení kongestívneho srdcového zlyhania okrem toho zahrňujú tiež kombinácie zlúčenín podľa vynálezu s látkami, povzbudzujúcimi srdcovú činnosť, ako je dobutamín a xamoterol alebo s inhibítormi fosfodiesterázy, vrátane amrinónu a miltinónu.

Denné dávky týchto kombinácií sa môžu v typických prípadoch pohybovať od pätiny minimálnej doporučenej klinickej dávky až po maximálnu dávku, doporučenú pre zlúčeniny v prípade, že sú podávané jednotlivo. Aby bolo možné bližšie vysvetliť tieto kombinácie, je napríklad možné podať zlúčeninu podľa vynálezu klinicky účinnú v danej dennej dávke spolu s nasledujúcimi zlúčeninami v uvedenej dennej dávke, pričom zlúčeniny podľa vynálezu je možné podať v dávkach, nižších než doporučená denná dávka: hydrochlorotiazid 6 až 100 mg, chlorotiazid 125 až 500 mg, furosemid 5 až 80 mg, kyselina etakrinová 5 až 200 mg, amilorid 5 až 20 mg, diltiazen 30 až 540 mg, felodipín 1 až 20 mg, nifedipín 5 až 120 mg, nitrendipín 5 až 60 mg, timololmaleát 1 až 20 mg, propranolol 10 až 480 mg a metyldopa 125 až 2000 mg. Okrem toho je možné použiť aj kombinácie troch látok, napríklad 6 až 1000 mg hydrochlorotiazidu, 5 až 20 mg amiloridu a zlúčeninu podľa vynálezu alebo 6 až 100 mg hydrochlorotiazidu, 1 až 20 mg timololmaleátu a zlúčeninu podľa vynálezu alebo 6 až 100 mg hydrochlortiazidu, 5 až 60 mg nifedipínu a zlúčeninu podľa vynálezu na liečenie zvýšeného krvného tlaku. Uvedené rozmedzie dávok je možné upravovať tak, aby mohli byť použité dávky, rozdelené na niekoľko denných dávok, výška dávok sa bude pohybovať v závislosti na povahe a závažnosti ochorenia, hmotnosti chorého, diéte a ďalších faktoroch.

Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky určené na liečbu astmy, zvýšeného krvného tlaku, zlyhania obličiek, zvlášť po ischémii, na liečenie nefrotoxicity cyklosporínu, cievnych kŕčov, ischémie mozgu a srdcového svalu, benígnej hyperplazie prostaty, infarktu srdcového svalu alebo endotoxínového šoku, spôsobeného alebo spojeného so zmenou hladiny endotelinu, farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú účinné množstvo nových zlúčenín podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

Podľa bežných farmaceutických postupov sa farmaceutické prostriedky podľa vynálezu pripravujú tak, že sa približne 0,5 mg až 1,0 g zlúčeniny podľa vynálezu alebo zmesi týchto zlúčenín alebo ich fyziologicky prijateľných solí spracuje s farmaceutický prijateľným nosným prostredím, nosičom, spojivom, konzervačným činidlom, stabilizátorom, látkami na úpravu chuti a prípadne ďalšími pomocnými látkami na liekové formy. Použije sa také množstvo účinnej látky, aby bolo možné podávať dávky vo vyššie uvedenom rozmedzí.

Z pomocných látok, ktoré je možné použiť v tabletách, kapsliach a podobne, je možné uviesť najmä spojivá, napríklad tragakant, akáciovú gumu, kukuričnú škrob alebo želatínu, plnivo, ako mikrokryštalická celulózu, dezintegračné činidlo, ako kukuričný škrob, vopred gelatinizovaný škrob, kyselinu algínovú a podobne, klzné látky, ako stearan horečnatý, sladidlá, ako sú sacharóza, laktóza alebo sacharín a látky na úpravu chuti, ako mätovú silicu, čerešňovú silicu a podobne. V prípade, že má byť vyrobená kapsľa, je možné použiť okrem vyššie uvedených látok tiež kvapalné nosiče, napríklad oleje. Okrem toho je možné použiť ešte rôzne ďalšie materiály, napríklad na tvorbu povlakov alebo na uskutočnenie akejkoľvek inej modifikácie liekovej formy vo fyzikálnom zmysle. Je napríklad možné poťahovať tablety šelakom, povlakom cukru alebo oboma týmito látkami. Sirupy alebo elixíry môžu okrem účinných látok podľa vynálezu obsahovať sacharózu ako sladidlo, metylparabén alebo propylparabén ako konzervačné činidlo a okrem toho farbivá a látky na úpravu chuti, napríklad čerešňovú alebo pomarančovú príchuť.

Sterilné injekčné prostriedky môžu ako nosič obsahovať vodu, rastlinné oleje, ako sezamový, kokosový alebo arašidový olej alebo syntetické oleje, ako etyloleát a okrem toho môžu obsahovať pufre, konzervačné látky, antioxidačné činidlá a podobne podľa potreby.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kyselina 2-(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxyfenyloctová

Časť A: Príprava alkyl-2-bróm-2-fenylacetátov

Postup A

Zohrievaním pod refluxom sa substituovaná kyselina za prítomnosti katalytického množstva koncentrovanej kyseliny sírovej premení na jej metylester. Takto získaný metylester sa refluxuje v tetrachlórmetáne s 1,1 ekvivalentom N-brómsukcínimidu a 0,05 až 1,1 ekvivalentom AIBN. Po skončení reakcie sa vzniknutý produkt čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou za použitia silikagélu a roztoku etylacetátu v hexáne ako elučného činidla za vzniku požadovaného alkylbromidu.

Postup B

Na arylaldehyd sa cez noc pôsobí trimetylsilylkyanidom za prítomnosti katalytického množstva kyanidu draselného a 18-crown-6 v metylénchloride. reakcia sa skončí pridaním vody a reakčná zmes sa extrahuje zmesou metylénchloridu, etylacetátu a éteru v pomere 1:2:2. Organický podiel sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po sušení a zahustení organického podielu sa vzniknutý tri metylsilylkyánhydrín hydrolyzuje za vzniku zodpovedajúcej hydroxykyseliny. Po 0,5 hodine pôsobenia plynnou kyselinou chlorovodíkovou v metanole alebo etanole pri teplote 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti vznikne surový 2-hydroxyester. Na ester sa pôsobí cez noc trifenylfosfinom a tetrabrómmetánom v metylénchloride pri teplote 0 °C. Po odstránení metylénchloridu sa surový produkt čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou stĺpcovou chromatografiou pri elúcii roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku požadovaných 2-brómfenylacetátov.

Časť B: Alkylácia fenolu (2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenol, ktorého príprava je opísaná v patentovej prihláške VO 91/11999, sa alkyluje 2bróm-2-arylestermi v dimetylformamide za použitia buď uhličitanu cézneho, uhličitanu draselného alebo hydridu sodného. Alkylovaný produkt sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku substituovaných esterov kyseliny 2-fenoxy-2-fenyloctovej.

Časť C: Všeobecný postup hydrolýzy esterov

Výsledná zlúčenina časti C sa rozpustí v metanole alebo etanole a vzniknutý roztok sa pri teplote miestnosti 1 až 6 hodín uvedie do reakcie s vodným roztokom hydroxidu sodného alebo hydroxidu lítneho alebo hydroxidu draselného. Po neutralizácii na pH 7 IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej sa zmes zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou za vzniku zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Nasledujúce deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej sa pripravia podlá vyššie uvedeného postupu v príklade 1.

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3-metylfenyl)octová

Príklad 2

¹H-NMR (400 1	MHz,	cd₃od,	ppm) :	: δ	7,15 - 6,95 (m,	4H) ,
(s,	2H), 4,92	(br	s, 1H),	4,5	(s,	2H), 2,3 - 2,1	(m, 4H)
2,2	(s, 3H),	1,5	- 1,35	(m,	2H)	, 1,32 - 1,18	(m, 2H)
0,7	(t, 6H).
P r	í k 1 a d	3

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(4fenoxyfenyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,42 (d, 2H, J = 8,4 Hz),

7,33 (dd, 2H, J = 7,4 Hz, 8,5 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,97 - 6,95 (m, 4H), 6,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,85 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 1,56 (sx, 2H J =7, 1 Hz), 1,42 (sx, 2H, J = 7,1 Hz), 0,85 (t, 6H, J = 7,3 Hz). FAB-hmotnostné spektrum m/e = 435 (M+l).

Príklad 4

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(4fenylfenyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,62 -7,60 (m, 4H), 7,51 (br, 2H), 7,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J =7,4 Hz), 6,99 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 2,40 (br, 4H), 1,53 (br, 2H), 1,42 (br, 2H), 0,82 (t, 6H, J =6,2 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 419 (M+l).

Príklad 5

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3karboxyfeny1)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), J = 7,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,99 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,37 (m, 4H),

1,52 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,80 (t, 6H, J = 7,3 Hz). FAB-hmotnostné spektrum m/e = 387 (M+l).

Príklad 6

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4• etyléndioxyfenyl)octová ¹H-NMR (200 MHz, CDjOD, ppm): δ 6,95 (m, 3H), 6,85 (dd, 1H, J = 8,3 a 2,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,76 (s, 1H),

4.46 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,37 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 1,44 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 401 (M+l).

Príklad 7

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4,5trimetoxyfenyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 6,97 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,39 (t, 3H, J = 8,1 Hz), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,82 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 433 (M+l).

Príklad 8

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4metyléndioxyfenyl)octová ¹H-NMR (200 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,03 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 5,94 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J = 8,0 Hz),

1.46 (m, 4H), 0,85 (t, 6H, J = 7,4 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 387 (M+l).

Príklad 9

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,4dimetoxyfenyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,15 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (dd, 2H), 4,8 (br s, 1H), 4,46 (br s , 2H), 3,84 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 2,35 (t, 4H), 1,62 - 1,47 (m, 2H), 1,45 1,3 (m, 2H), 0,85 (t, 6H).

Príklad 10

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(3,5dimetoxyfenyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 6,954 (s, 2H), 6,66 (d, 2H),

6.39 (t, 1H), 4,747 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74 (s, 6H),

2.39 (t, 4H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,437 - 1,35 (m, 2H), 0,82 (t, 6H).

Príklad 11

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-tetrazol-5-yl)fenoxy]-2-(3brómfenyl)octová ^XH-NMR (200 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,73 (s, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,89 (ddd, 1H, J = 1,6, 10,1, 17,1 Hz), 5,41 (s, 1H), 5,08 (dd, 1H, J = 10,1 a 1,6 Hz), 5,01 (dd, 1H, J = 1,7 a 17,1 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,36 - 3,30 (m, 2H). FAB-hmotnostné spektrum m/e = 470 (M+l).

Príklad 12

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(385 brómfenyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CDgOD, ppm): δ 7,667 (s, 1H), 7,496 (d, 1H), 7,3925 (d, 1H), 7,252 (t, 1H), 6,964 (s, 2H), 4,995 (s, 1H), 4,485 (s, 2H) , 2,342 (t, 4H), 1,6 - 1,35 (m, 2H), 0,803 (t, 6H).

Príklad 13

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(2naftyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 8,56 - 8,52 (m, 1H), 7,86 7,79 (m, 2H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 2H), 1,2 - 1,16 (m, 2H), 0,58 (t, J =7,37, 6H).

Príklad 14

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxy)etyl)fenoxy]-2-(2naftyl)octová

Časť A: t-butyldimetylsilyloxy-2,6-dipropyl-4-formylbenzén

Do roztoku 5,03 g (15,4 mmol) t-butyldimetylsilyloxy2,6-dipropyl-4-hydroxymetylbenzénu v 30 ml metylénchloridu sa pridá 8,7 g pyridíniumdichromatu (PDC). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a následne sa riedi 300 ml etyléteru. Roztok sa filtruje cez sito zmesou florisilu a celitu v pomere 1: 1. Zahustením filtrátu vznikne 4,85 g výslednej zlúčeniny. ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 9,8 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 2,59 - 2,55 (m, 2H), 1,59 - 1,55 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 0,20 (s, 6H).

Časť B: t-butyldimetylsilyloxy-2,6-dipropyl-4-vinylbenzén

Do roztoku 1,0 g (2,80 mmol) metyltrifenylfosfóniumbro midu v 5,0 ml éteru sa pri teplote 0 ’C pridá 1,12 ml (2,80 mmol) 2,5 M roztoku butyllítia. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 ’C a potom sa pridá 56 mg (2,33 mmol) výslednej zlúčeniny časti A príkladu 14. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje do etylacetátu a premyje sa vodou a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organický podiel sa suší bezvodým síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Po absorpcii na stĺpci silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 97:3 za vzniku 411 mg výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 7,02 (s, 2H), 6,6 (dd, 1H), J = 17,6, 10,7 Hz), 5,55 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J =

10,7 Hz, 1H), 2,53 - 2,50 (m, 4H), 1,59 - 1,53 (m, 4H), 0,996 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 0,16 (s, 6H).

Časť C: t-butyldimetylsilyloxy-2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl) benzén

Do roztoku 475 mg (1,48 mmol) výslednej zlúčeniny časti B tohto príkladu v 3 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 ’C pridá 1,6 ml (1,62 mmol) 1 N roztoku boranu v tetrahydrofuráne. Po 1 hodine sa spotrebovanie východiskovej zlúčeniny overí chromatografiou na tenkej vrstve. Reakcia sa skončí pridaním 3 kvapiek metanolu, a potom 0,70 ml (6,22 mmol) 30% roztoku peroxidu sodíka a 6,2 ml (6,2 mmol) 1 M roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický podiel sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahusti. Zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 za vzniku 265 mg číreho oleja výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 6,79 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 2,51 - 2,48 (m, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 0,16 (s, 6H).

Časť D: 2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl)fenol

Do roztoku 1,0 g (2,98 mmol) výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti C v 3,0 ml tetrahydrofuránu sa pridá

3,57 ml (3,57 mmol) 1,0 N roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Po 15 minútach sa chromatografiou na tenkej vrstve dokáže dokončenie reakcie, reakčná zmes sa zahustí a následne sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3:1 za vzniku 1,13 g výslednej zlúčeniny. ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): 5 6,8 (s, 2H), 3,78 (t, J =

6,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,54 - 2,50 (m, 4H),

1.66 - 1,56 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

Časť E: Metyl-2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxy)etyl)fenoxy]-2(2-naftyl)acetát

Výsledná zlúčenina sa pripraví z výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti D, 2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl)fenolu. Jeho alkyláciou metyl-2-bróm-2-(2-naftyl)acetátom a za použitia uhličitanu cézneho alebo uhličitanu draselného v dimetylformamide vznikne reakčná zmes, ktorá sa filtruje cez celit a filtračný koláč sa premyje metylénchloridom. Filtrát sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou za vzniku požadovaného esteru. ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 7,90 - 7,82 (m, 4H), 7,69 -

7.67 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 6,8 (s, 2H), 2,74 (t, J =

6,2 Hz, 2H), 2,36 - 2,32 (m, 4H), 1,49 - 1,41 (m, 4H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

Časť F: Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy]2-(2-naftyl)octová

Výsledná zlúčenina sa pripraví zmydelnením výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti E príkladu 1 použitím IM vodného roztoku hydroxidu draselného v metanole podľa postupu uvedeného v časti C príkladu 1.

1-H-NMR (400 MHz, CD-jOD, ppm): δ 7,84 - 7,7 (m,	4H) ,	7,73
J = 6,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,43 (m, 2H), 6,79 (s,	2H),	5,01
2H), 3,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J =7,	2 Hz,	2H),
2,33 - 2,29 (m, 4H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,40	- 1,28 (m,
2H), 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

(d, (s,

FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 445 (M + K), 429 (M + Na), 407 (M + 1).

Nasledujúce deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej sa pripravia podlá postupu uvedeného v príklade 14.

Príklad 15

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxy)etyl)fenoxy]-2-(3,4metyléndioxyfenyl)octová ¹H-NMR (200 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,03 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,93 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,68 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,35 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 1,42 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J = 7,3 Hz). FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 401 (M + 1).

Príklad 16

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl)fenoxy]-2-(3metoxyfenyl)octová ^H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): ô 7,28 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,34 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 1,54 - 1,40 (m, 4H), 0,80 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 387 (M + 1).

Príklad 17

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1,2-dihydroxyetyl)fenoxy]-2-(2naftyl)octová

Časť A: 2,6-dipropyl-4-vinylfenol

Na výslednú zlúčeninu časti B z príkladu 14, t-butyldimetylsilyloxy-2,6-dipropyl-4-vinylbenzén sa pôsobí niekoľko hodín tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne. reakčná zmes sa vleje do zmesi éteru a etylacetátu a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 7,01 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 17,6 a 11,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 1,65 - 1,60 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6H).

Časť A: metyl-2-[(2,6-dipropyl-4-vinyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)acetát

Zlúčenina sa pripraví alkyláciou 2,6-dipropyl-4-vinylfenolu (časť A) metyl-2-bróm-2-(2-naftyl)acetátom podľa postupu uvedeného v časti B príkladu 1.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 7,9 -7,8 (m, 4H), 7,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 18,4 a 10,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 0,74 (t, J = 7,33 Hz, 6H).

Časť B: metyl-2-[(2,6-dipropyl-4-(1,2-dihydroxyetyl)fenoxy]2-(2-naftyl)acetát

Do roztoku 6 mg (0,024 mmol) oxidu osmičelého, 31 mg (0,263 mmol) N-metylmorfolín-N-oxidu (NMO) v 3 ml acetónu a 2 kvapiek vody sa pridá 96 mg (0,239 mmol) výslednej zlúčeniny časti B. Po 90 minútach sa reakčná zmes vleje do zmesi éteru a vody. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa dvakrát extrahuje éterom. Zlúčené vodné podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia. Po absorpcii na stĺpci si likagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 za vzniku 63 mg výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 7,89 -7,8 (m, 4H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 - 7, 48 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,75 - 4,68 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,75 - 3,61 (m, 2H), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 1,53 - 1,46 (m, 4H), 0,75 - 0,71 (m, 6H) .

Časť D: kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1,2-dihydroxyetyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)octová

Zlúčenina sa pripraví zmydelnením výslednej zlúčeniny z časti C za použitia 1 M vodného roztoku hydroxidu draselného podľa vyššie uvedeného postupu. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D, ppm): δ 7,84 -7,71 (m, 5H), 7,46 7,42 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 1,51 - 1,30 (m, 4H), 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

Príklad 18

Kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1-hydroxypentyl)fenoxy]-2-(2naftyl)octová

Časť A: metyl-2-[(2,6-dipropyl-4-formyl)fenoxy]-2-(2naftyl)acetát

Do roztoku 262 mg (0,645 mmol) metyl-2-[(2,6-dipropyl4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)acetátu v 2 ml metylénchloridu sa pridá 404 mg (0,968 mmol) PDC. Po 4 hodinách sa reakčná zmes riedi 20 ml éteru a filtruje sa cez sito zmesou florisilu a celitu. Po zahustení vznikne 235 mg výslednej zlúčeniny.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 9,86 (s, H), 7,89 - 7,80 (m, 4H), 77,65 (m, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,47 - 2,43 (m, 4H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 0,77 (t,

J = 7,3 Hz, 6H).

Časť B: metyl-2-[(2,6-dipropyl-4-(1-hydroxypentyl)fenoxy]-2(2-naftyl)acetát

Do roztoku 56 mg (0,143 mmol) výslednej zlúčeniny časti A v 1 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 ’C pridá 0,075 ml (0,150 mmol) 2,0 M roztoku n-butylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Chromatografiou na tenkej vrstve sa dokáže, že celkové množstvo východiskovej zlúčeniny nebolo spotrebované a do zmesi sa preto pridá ďalších 0,020 ml n-butylmagnéziumchloridu. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organické podiely sa sušia nad bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a zahustia. Po absorpcii na stĺpci silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 6:1 za vzniku 32 mg výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): S 7,89 - 7,82 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 5,26 (s, 1H) ,

2,36 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 1,75 - 1,2 (m, 8H), 0,86 (t, J =

7,2 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

Časť C: kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1-hydroxypentyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)octová

Zlúčenina sa pripraví zmydelnením výslednej zlúčeniny z časti B za použitia 1 M vodného roztoku hydroxidu draselného v metanole podľa vyššie uvedeného postupu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D, ppm): δ 7,84 - 7,72 (m, 5H), 7,45 7,43 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,45 (t, 1H), 2,36 - 2,32 (m, 4H), 1,75 - 1,45 (m, 4H), 1,35 - 1,29 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 7,2 Hz, 6H).

FAB-hmôtnostné spektrum: m/e = 487 (M + K), 469 (M + Na).

Príklad 19

Kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenyloctová

Časť A: t-butyl-2-[(4-karbometoxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2fenylacetát

Pod refluxom sa 16 hodín zohrieva 1,5 g (6,383 mmol) metyl-2,6-dipropyl-4-hydroxybenzoátu s 1,5 ekvivalentom uhličitanu draselného a 2,4 g (8,856 mmol) t-butyl-a-brómfenylacetátu v acetóne. Reakčná zmes sa filtruje cez celit, filtračný koláč sa premyje acetónom a zlúčený filtrát s premývacími podielmi sa zahustí. Vzniknutý surový olej sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou za použitia silikagélu a pri elúcii 10% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 2,7 g výslednej zlúčeniny.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,665 (s, 2H), 7,443 (dd, 2H), 7,345 (dd, 3H) , 3,019 (s, 1H), 3,851 (s, 3H), 2,49 2,335 (m, 4H), 1,63 - 1,4 (m, 4H), 1,364 (s, 9H), 0,803 (t, 6H) .

Časť B: t-butyl-2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenylacetát

Zmydelnením 200 mg (0,47 mmol) t-butyl-2-[(4-karbometoxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenylacetátu v 1 M vodnom roztoku hydroxidu lítneho v metanole vznikne 125 mg výslednej zlúčeniny .

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,66 (s, 2H), 7,5 - 7,4 (dd, 2H), 7,43 - 7,36 (dd, 3H), 4,88 (s, 1H), 2,5 - 2,35 (m, 4H),

1,63 - 1,33 (m, 4H), 1,38 (t, 9H), 0,83 (t, 6H).

Časť C: kyselina 2-[(4-karbometoxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2fenyloctová

Na 125 mg (0,293 mmol) t-butyl-2-[(4-karbometoxy-2,6dipropyl)fenoxy]-2-fenylacetátu sa pôsobí 2 hodiny 3 ml ky93 seliny trifluóroctovej (TFA) v metylénchloride. Po oddelení prchavého podielu vznikne 90 mg výslednej zlúčeniny.

iH-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,67 (s, 2H), 7,463 - 7,44 (m, 2H), 7,387 - 7,362 (m, 3H), 5,177 (s, 1H), 3,856 (s,

3H), 2,377 (t, 4H), 1,6 - 1,366 (m, 4H), 0,773 (t, 6H).

Časť D: kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenyloctová

Na 70 mg (0,19 mmol) výslednej zlúčeniny z časti C sa pôsobí 1 M vodným roztokom hydroxidu lítneho v metanole. Dokončenie reakcie sa dokáže chromatografiou na tenkej vrstve a po skončení reakcie sa zmes okyslí pri teplote 0 ⁰C na pH 5 pridaním 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný podiel sa extrahuje etylacetátom, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a filtruje sa. Po zahustení filtrátu vznikne 25 mg výslednej zlúčeniny.

^H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H) , 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,365 (m, 3H), 5,175 (s, 1H), 2,43 (t, 4H), 1,64 -1,4 (m, 4H), 0,83 (t, 6H).

Príklad 20

Kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3,4-dichlórfenyl)octová

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 19.

¹H-NMR (200 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J =

8,3 a 1,9 Hz), 5,18 (s, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,58 - 1,43 (m, 4H), 0,84 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 426 (M + 1).

Príklad 21

Kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3-brómfenyl)94 octová

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 19.

^XH-NMR (200 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (dd, 1H, J = 7,8 a 1,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,19 (s, 1H), 2,44 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,34 (m, 4H), 0,84 (t, 6H, J =7,3 Hz) .

FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 436 (M + 1).

Príklad 22

Kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)octová

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 19.

^XH-NMR (200 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,02 (d, 1H,

J = 1,6 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 2,44 (t,4H, J = 7,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J = 7,3 Hz). FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 401 (M + 1).

Príklad 23

Kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3-metoxyfenyl)octová

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 19.

^XH-NMR (200 MHz, CD₃OD, ppm): δ 7,68 (s, 2H), 7,29 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 0,9 a 8,3 Hz), 5,14 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,43 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 1,58 - 1,42 (m, 4H), 0,82 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 387 (M + 1).

Príklad 24 (N-benzénsulfonyl)-2-[(4-(N-benzénsulfonyl)karboxamid-2,6dipropyl)fenoxy]-2-(3-brómfenyl)acetamid

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného na syntézu N-sulfonylkarboxamidov v US patentovej prihláške č. 5, 177, 095. Pod refluxom sa 3 až 4 hodiny zohrieva výsledná zlúčenina z príkladu 21, respektíve 200 mg (0,46 mmol) kyseliny 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3-brómfenyl)octovej s 1,5 ekvivalentom karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne. Do takto vzniknutej reakčnej zmesi sa pridá pri teplote miestnosti 1,5 ekvivalentu benzénsulfonylamidu a 1,5 ekvivalentu DBU v tetrahydrofuráne a vzniknutá zmes sa cez noc mieša. Po zriedení etylacetátom a premytím 5% vodným roztokom kyseliny citrónovej sa rozpúšťadlo odstráni a vzniknutý surový produkt sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou. Vznikne 238 mg výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 8,07 (dd, 2H, J = 1,4 a 7,2 Hz), 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,67 - 7,49 (m, 8H), 7,46 (s, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 4H), 1,49 - 1,29 (m, 4H), 0,71 (t, 6H, J = 8,4 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum: m/e = 713 (M + 1).

Príklad 25

N-(4-t-butylbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Časť A: Príprava kyseliny 2-(4-karbometoxy-2-propylfenyloxy)- 3,4-metyléndioxyfenyloctovej

Do 2,04 g (5,10 mmol) etyl-2-(4-karbometoxy-2-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetátu (časť A, príklad 56) v 40 ml metanolu sa pridá 8 ml 5M roztoku hydroxidu sodného. Táto rýchla reakcia sa okamžite sleduje chromatografiou na tenkej vrstve na zaznamenanie monodeesterifikácie. Reakcia sa ukončí po vymiznutí etylesteru a pred zmydelnením metylesteru pridaním 4,5 ml 9 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa privedie na zásadité pH pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metanol sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí do etyléteru a vody. Produkt sa oddelí z vodného podielu a nečistoty sa oddelia do organického podielu. Po okyslení vodného podielu na pH 1 pridaním 9 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa vzniknutý produkt extrahuje etylacetátom. Roztok sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Vznikne 1,78 g (4,78 mmol) výslednej zlúčeniny s výťažkom 94 %.

Rf = 0,16 v systéme chloroform:metanol:hydroxid amónny v pomere 80:10:1).

Časť B: Príprava prekurzora sulfónamidu

Do chladeného roztoku 1 ekvivalentu roztoku sulfonylchloridu v dichlórmetáne na teplotu 0 ^eC sa pridajú 3 ekvivalenty t-butylamínu. Po 3 až 5 hodinách sa metylénchlorid odstráni a nahradí etylacetátom. Reakčný

M roztokom kyseliny chlorovodíkovej,

M roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztok sa premyje vodou, vodou, 1 roztokom chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa suší nad síranom horečnatým a filtruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa na odstránenie t-butyl skupiny do vzniknutej tuhej látky pridá niekoľko kvapiek anizolu a potom kyselina trifluóroctová. Po odstránení všetkých ochranných skupín sulfónamidu sa kyselina trifluóroctová odstráni vo vákuu a zvyšok sa prenesie do zmesi etylacetátu a éteru. Roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného na odstránenie zvyškovej kyseliny trifluóroctovej, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa oddelí.

Sulfónamidové prekurzory použité v prípravách zlúčenín z príkladov 28, 29, 31, 32, 38 a 39 sa podľa uvedeného postupu pripravia zo zodpovedajúcich sulfonylchloridov. Sulfónamidové prekurzory na syntézu zlúčenín z príkladov 26 a 33 až 36 sú bežne dodávané.

Sulfónamidové prekurzory použité v príkladoch 27, 30 a 32 nie sú bežne dodávané a je možné ich pripraviť bežnými chemickými postupmi.

Príprava prekurzora sulfónamidu na syntézu zlúčeniny v príklade 27

Podľa vyššie uvedeného postupu sa pripraví t-butylsulfónamid 4-brómbenzénsulfonylchloridu a následne sa uvedie do podvojnej reakcie s kyselinou fenylboritou s hydroxidom sodným, etanolom, toluénom a Pd(PPh₃)^ za prítomnosti katalyzátora paládia a pri teplote 100 °C. Vznikne bifenylsulfónamid. Odstránením ochranných skupín z t-butylsulfónamidu kyselinou trifluóroctovou a anizolom vznikne voľný sulfónamid.

Príprava prekurzora sulfónamidu na syntézu zlúčeniny v príklade 30

Podľa vyššie uvedeného postupu sa pripraví t-butylsulfónamid 2-tiofénsulfonylchloridu a následne pôsobením butyllítia a potom izobutyljodídu na t-butylsulfónamid vznikne 5-izobutyl-2-tiofén-t-butylsulfónamid. Po oddelení ochranných skupín kyselinou trifluóroctovou a anizolom vznikne voľný sulfónamid.

Príprava prekurzora sulfónamidu na syntézu zlúčeniny v príklade 32

Podľa vyššie uvedeného postupu sa pripraví t-butylsulfónamid p-nitrobenzénsulfonylchloridu. Na redukciu nitroskupiny na amín sa použil vodík metanolu reakciou katalyzovanou paládiom na aktívnom uhlí. Pôsobením bromidu lítneho a (MeO)₃PO a potom hydroxidom sodným na voľný amín vznikol dimetylamín a t-butylsulfónamid bol zbavený svojich ochrán ných skupín kyselinou trifluóroctovou a anizolom za vzniku voľného sulfónamidu.

Časť C: Príprava N-(4-t-butylbenzénsulfonyl)-2-(4-karbometoxy-2-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do 76,0 mg (0,469 mmol) CDI sa pridá 57,2 mg (0,154 mmol) výslednej zlúčeniny z časti A v 0,75 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zohrieva 2,5 hodiny pri teplote 50 °C. Po pridaní roztoku 131,7 mg (0,618 mmol) p-t-butylfenylsulfónamidu a 92,1 gg (0,594 mmol) DBU v 0,75 ml tetrahydrofuránu sa pokračuje v miešaní reakčnej zmesi pri teplote 50 “C. Reakcia sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve do spracovania monokyseliny (približne 3 hodiny). Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa prenesie do zmesi éteru a etylacetátu v pomere 50:50. Organický podiel sa premyje dvakrát 10% roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým, filtráciou a po odstránení rozpúšťadla sa vzniknutý zvyšok čistí radiálnou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3:2. Vznikne 74,3 mg (0,131 mmol) výslednej zlúčeniny s výťažkom 85 %. R^ =0,32 (chloroform:metanol:hydroxid amónny v pomere 80:10:1), FAB hmotnostné spektrum: m/e 590,0 (M + Na vypočítané pre ^30^33^808 590). Viď. J. T. Drummond; Johnson, G. Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1653.

Príklady 26 až 39

Zlúčeniny z príkladov 26 až 39 sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade 25.

Pr.#	Z	Hmôt.spektrum
26	CONHSOjPh	(M+l) 512.0
27	CONHSO2-(p- fenyl )Ph	(M+Na) 610.0
28	CONHSO₂-(p-Cl)Ph	(M+) 546.0
29	CONHSO₂-(p-Me)Ph
30	CONHSO₂-(5-iBu) tiofén	(M+Na) 596.4
31	CONHSO₂-(p-MeO)Ph	(M+l) 542.0
32	CONHSO₂-(p-NMe₂)Ph	(M+l) 555.1
33	CONHSO₂-(o-Me)Ph	(M+l) 526.1
34	CONHSO₂-(o-CO₂Me)Ph	(M+) 570.0
35	CONHSO₂-(o-Cl)Ph	(M+) 546.0
36	CONHSO₂-(m-Cl)Ph	(M+) 546.0
37	CONHSO₂CH₂Ph	(M+l) 526.1
38	CONH-dansyl	(M+l) 605.1
39	CONHSO₂-8- chinolín	(M+l) 563.4

Výsledky protónovej NMR pre zlúčeninu z príkladu 29 sú nasleduj úce:

Príklad 29

N-(4-metylbenzénsulfonyl)-2-(4-metoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid ¹H-NMR (400 MHz, CD-jOD, ppm): δ 0,89 (t, 3H) , 1,59 (m, 2H) ,

2,34 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 5,97

100 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,74 (d, 1H).

Príklad 40

N-(4-t-butylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Do v 2

51,1 mg (0,090 ml metanolu sa sodného vrstve.

rozdelí

Po do reakcia skončení vody a do mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu hydroxidu na tenkej zvyšok sa pridá 0,5 ml 5 M roztoku sleduje chromatografiou metanol oddelí a sa reakcie sa zmesi etyléteru a etylacetátu. Vodná vrstva sa pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej privedie na kyslé pH a vzniknutý produkt sa extrahuje do organickej fázy. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chlori du sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Rozotrením zmesi etyléteru a hexánu vznikne 25,8 mg (0,0477 mmol) bielej tuhej látky s výťažkom 52 %. FAB hmotnostné spektrum: m/e 554,2 (M + 1) vy počítané pre C₂gH₃-^NSOg 554.

Príklady 41 až 54

Zlúčeniny z príkladov 41 až tupu opísaného v príklade 40.

sa pripravia podľa pos-

101

Pr.#	Z	Hmôt.spektrum
41	CONHSO₂Ph	(M+l) 498.0
42	CONHSO₂-(p-fenyl )Ph	(M+) 573.5
43	CONHSO₂-(p-Cl)Ph	(M+) 532.0
44	CONHSO₂-(p-Me)Ph	(M+K) 549.9
45	CONHSO₂-(5-iBu) tiofén	(M+Na) 582.0
46	CONHSO₂-(p-MeO)Ph	(M+l) 528.0
47	CONHSO₂-(p-NMe₂)Ph	(M+l) 541.1
48	CONHSO₂-(o-Me)Ph	(M+l) 512.0
49	CONHSO₂-(o-CO₂H)Ph	(M+l) 542.1
50	CONHSO₂-(o-Cl)Ph	(M+l) 532.2.
51	CONHSO₂-(m-Cl)Ph	(M+l) 532.4
52	CONHSO₂CH₂Ph	(M+l) 512.1
53	CONH-dansyl	(M+l )591.0
54	CONHSO₂-8- chinolín	(M+l) 549.2

Výsledky protónovej NMR pre niektoré zlúčeniny sú nasleduj úce:

Príklad 47

N-(4-dimetylaminobenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm): δ 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H),

2,62 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,64 (dd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,74 (d, 1H).

Príklad 49

N-(2-karboxybenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 0,92 (t, 3H), 1,62 (m, 2H),

2,67 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m 2H), 8,09 (d, 1H).

102

Príklad 53

N-(dansylsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4metyléndioxyfenyl)acetamid ¹H-NMR (400 MHz, CD-jOD, ppm): δ 0,83 (t, 3H) , 1,51 (m, 2H) ,

2,57 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 5,40 (s, 1H), 5,95 (dd,2H),

6,62 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (dd,1H),

7,19 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,54 (t,1H),

7,66 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,53 (d,1H).

Príklad 54

N-(8-chinolínsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm): δ 0,85 (t, 3H), 1,54 (m, 2H),

2,59 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H).

Príklad 55

N-(8-chinolínsulfonyl)-2-(4-karboxamid-2-propylfenoxy)-2(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Do 25,8 mg (0,047 mmol) N- (8-chino.línsulfonyl)-2- (4karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)-acetamidu (príklad 54) v 0,5 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 18,4 mg (0,096 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC), 6,7 mg (0,125 mmol) chloridu amónneho a 17,5 ml (0,125 mmol) TEA. Reakcia sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu s kyseliny octovej v pomere 100:15:1,5. Po skončení reakcie sa dimetylformamid odstráni vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa prenesie do zmesi etyléteru a etylace103 tátu. Roztok sa premyje 10% roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni. Zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu s kyseliny octovej v pomere 200:5:1,5 za vzniku výslednej zlúčeniny. Rf = 0,35 (metylénchlorid:

metanol:kyselina octová v pomere 100:5:1,5), FAB hmotnostné spektrum: m/e 548,0 (M + 1) vypočítané pre ^C28^H25^N3^SO7 ⁵⁴⁸·

Príklad 56

Kyselina a-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

Časť A: Príprava etyl-α-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetátu

Do banky s okrúhlym dnom a s tromi hrdlami s objemom 2 1, ktorá je vybavená mechanickým míešadlom, prívodom pre dusík a pridávacím lievikom sa pridá roztok 36,0 g (0,185 mmol) metyl-4-hydroxy-3-n-propylbenzoátu rozpusteného v 700 ml bezvodého dimetylformamidu a následne 66,4 g (0,204 mol) uhličitanu cézneho. Obsah banky sa prebubláva dusíkom a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Pridávacím lievikom sa počas 15 minút pridá 58,5 g (0,204 mol) etyl-a-bróm-3,4-metyléndioxyfenylacetátu rozpusteného v 100 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri teplote miestnosti a následne sa reakcia skonči pridaním 5 1 5% vodného roztoku kyseliny citrónovej. Organický produkt sa dvakrát extrahuje 4 1 dietyléteru, organické podiely sa oddelia, premyjú sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparujú sa. Vzniknutý zvyšok sa vstrekne do 2 kg stĺpca silikagélu s veľkosťou ôk 70 až 230 mesh, ktorý je v rovnovážnom stave s 10% roztokom metylénchloridu a hexánu. Stĺpec sa dostatočne eluuje 12 1 10% roztoku metylénchloridu v hexáne, 12 1 5% roztoku etylacetátu v hexáne, 4 1 7,5% roztoku etyl

104 acetátu v hexáne, 12 1 10% roztoku etylacetátu v hexáne a konečne 8 1 20% roztoku etylacetátu v hexáne. Zlúčením čistených podielov a odparovaním vo vákuu vznikne 76,3 g (74,2 teoretických) výslednej zlúčeniny ako svetložltého oleja, ktorý sa na ďalší postup syntézy použije bez ďalšieho čistenia.

Časť B: Príprava kyseliny a-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctovej

Banka s okrúhlym dnom, s tromi hrdlami, s objemom 11 a vybavená mechanickým miešadlom, pridávacím lievikom a prívodom pre dusík sa naplní roztokom 76,3 g (0,185 mol) čiastočne čisteného produktu časti A rozpusteného v 500 ml metanolu. Banka sa prebubláva dusíkom a po zapojení miešadla sa pridá pridávacím lievikom počas 30 minút 37 ml 0,5 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút pri teplote miestnosti a vykonaním chromatografíe na tenkej vrstve pri elúcíí zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu sodného v pomere 90:10:1 sa ukonči reakcia. Reakčná zmes sa pridaním 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej privedie na pH 4 a celkové množstvo rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Organický produkt ako zrazenina a vodný podiel sa rozdelí do 1 1 metylénchloridu a 1 1 vody za vzniku hustej emulzie. Reakčná zmes sa nechá stáť v chladničke za vzniku kryštálov organického podielu Kryštalická tuhá látka sa oddelí zo zmesi dvoch podielov filtráciou a premyje sa metylénchloridom. Tuhá látka sa uvedie do suspenzie v dietyléteri, filtruje sa, premyje sa hexánom a suší sa vo vákuu. Vznikne 65 g bielej kryštalickej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 94 %.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm): δ 0,93 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,62 - 1,75 ( m, 2H), 2,63 - 2,70 (m, 1H), 2,77 - 2,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,81 (d, J =

7,60 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,11 (br s, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H).

105

Príklad 57

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Banka s okrúhlym dnom vopred sušená v peci, s tromi hrdlami s objemom 11a vybavená mechanickým miešadlom, prepážkou a prívodom pre dusík sa naplní 20,06 g (53,9 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 56, 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 9,76 ml (70,0 mmol) trietylamínu. Banka a jej obsah sa mieša a zvonka chladí v kúpeli suchého ľadu a acetónu pri teplote -78 °C. Následne sa pomaly pridá injekčnou striekačkou 7,30 ml (59,3 mmol) trietylacetylchloridu a potom sa kúpeľ suchého ľadu a acetónu zamení za kúpeľ ľadu a vody a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C. Vopred sušená banka v peci s okrúhlym dnom, s tromi hrdlami s objemom 21 a vybavená mechanickým miešadlom, prepážkou a prívodom dusíka sa prepláchne dusíkom a naplní sa 16,102 g (80,8 mmol) 4-izopropylbenzénsulfónamidu a 300 ml bezvodého metylsulfoxidu. Po zapojení miešadla sa pomaly injekčnou striekačkou cez prepážku pridá 162 ml 1,0 M roztoku bis(trimetylsilylamidu) lítneho v tetrahydrofuráne (mierne exotermická reakcia). Následne sa reakčná zmes mieša ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Obsah prvej reakčnej zmesi vrátane jemnej bielej zrazeniny, ktorá bola uvedená do suspenzie v reakčnej zmesi, sa pomaly prenesie kanylou so širokým priemerom do druhej banky s miešaným roztokom deprotonovaného sulfónamidu. Zlúčené reakčné zmesi sa v atmosfére dusíka miešajú 14 hodín a reakcia sa skončí pridaním 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a väčšia časť prchavých rozpúšťadiel sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí do etylacetátu a 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, organický podiel sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným roztokom

106 chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparuje vo vákuu. Zvyšok sa po absorpcii na 3 kg 15 x 150 cm stĺpci silikagélu s veľkosťou ôk 70 až 230 mesh čistí chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 90:10:1. Zlúčením čistených podielov a odparovaním vo vákuu vznikne 18,367 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 62 %.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,88 (t, J = 7,60 Hz, 3H),

1,24 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 1,55 -

1,60 (m, 2H), 2,59 - 2,66 (m, 2H), 2,97 (sept, J = 7,00 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,50 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,00 a 8,00 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 2,20 a 8,80 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H).

Príklad 58

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid didraselný

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu didraselného

Do roztoku 18,367 g (33,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 57 v 100 ml metanolu sa pridá roztok 6,56 g (116,9 mmol) hydroxidu draselného v 25 ml vody a reakčná zmes sa v atmosfére dusíka mieša pri teplote 60 °C. Po 6 hodinách sa dokáže chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1, že hydrolýza esteru je ukončená. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 100 ml vody, prefiltruje sa cez filter s veľkosťou ôk 0,45 mikrometrov a rozdelí sa na dve častí s rovnakým objemom. Jednotlivé frakcie sa zbavia soli a čistia sa preparatívnou kvapalinovou chromatografiou na systéme Vaters Milipore Delta Prep

107

3000 vybaveného M 1000 PrepPak modulom, obsahujúcim vopred pripravený stĺpec 47 x 300 nm Delta-Pak C18 15 μ m 100A. Použijú sa dva systémy rozpúšťadiel: systém A (zmes vody a acetonitrilu v pomere 95:5) a systém B (zmes vody a acetonitrilu v pomere 5:95) a frakcie vychádzajúce zo stĺpca sa súčasne sledujú pri 210 nm a 280 nm detektorom Vaters 490, pracujúcim vo viditeľnej oblasti spektra. Každá frakcia sa do stĺpca vstrekne čerpadlom a zbaví sa solí elúciou pri rýchlosti 50 ml/min niekoľkými objemami stĺpca systému A rozpúšťadiel. Potom sa vykoná elúcia gradientom rozpúšťadiel, kedy je na začiatku pomer systému A a systému B 100:0, po 30 minútach je pomer systému A a systému B 50:50 a frakcie sa zberajú zberačom frakcií ISCO Foxy 200. Čistené frakcie sa zlúčia v banke s okrúhlym dnom, zmrazia sa na teplotu -78 °C v kúpeli suchého ľadu a acetónu a lyofilizujú sa. Zlúčením čisteného produktu vznikne 18,719 g výslednej zlúčeniny ako bieleho lyofilizovaného prášku s výťažkom 92 %. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,21 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,56 -

1,63 (m, 2H), 2,52 - 2,59 (m, 1H), 2,67 - 2,74 (m, 1H), 2,91 (sept, J = 7,00 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,92 (d, J =

1,20 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,50

Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,50 Hz,

2H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,64 (dd,

J = 2,00 Hz a 8,50 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,00 Hz, 1H)

Mikroanalýza pre C₂8^H27^NS08^K2 ^H2° vypočítané C 53,06, H 4,61, N 2,21, K 12,34 % nájdené C 52,81, H 4,56, N 2,17, K 12,02 %.

Príklad 59

Kyselina a-(2-izobutyl-4-karbometofenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

Časť A: Príprava etyl-a-(2-izobutyl-4-karbometofenoxy)-3,4metyléndioxyfenylacetátu

108

Do roztoku 1,008 g (4,84 mmol) metyl-3-izobutyl-4-hydroxybenzoátu a 1,737 g (6,05 mmol) etyl-a-bróm-3,4-metyléndioxyfenylacetátu v 10 ml acetónu sa pridá 1,338 g (10 mmol) jemného prášku uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša magnetickým miešadlom a 4 hodiny sa refluxuje, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa a odparuje sa. Zvyšok sa čisrí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii roztokom 10% etylacetátu v hexáne. Zlúčením čistených podielov a sušením vo vákuu vznikne 1,518 g amorfného prášku výslednej zlúčeniny s výťažkom 76 %.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) ppm: 8 0,90 (d, J = 6,60 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,60 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 2,02 - 2,08 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 7,20 a 13,20 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 7,20 a 13,20 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,11 - 4,19 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,70 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H).

Časť B: Príprava kyseliny a-(2-izobutyl-4-karbometofenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenyloctovej

Do roztoku 1,518 g (3,66 mmol) výslednej zlúčeniny časti A rozpustenej v 8,0 ml metanolu sa pridá 1,0 ml 5,0 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a sleduje sa chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1. Po 1,5 hodine, kedy je reakcie skončená, sa reakčná zmes privedie na kyslé pH = 5 pridaním 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a rozdelí sa do etylacetátu a vody, oddelí sa, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparuje sa. Zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu s hydroxidu amónneho v pomere 80:15: 1. Odparovaním čistených podielov a sušením vo vákuu vznikne amorfná pena výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: ô 0,86 (d, J = 6,80 Hz, 3H),

109

0,89 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 7,20 a 12,80 Hz,

1H), 2,4	9 (dd	, J = 7,20 a 12,80 Hz,	1H),	2,69	(dd,	J =	7,20
a 12,80	Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,49	(s,	1H), f	>.92	(d.	J =
1,20 Hz,	1H) ,	5,93 (d, J = 1,20 Hz,	1H) ,	6,79	(d.	J =	8,00
Hz, 1H),	6,89	(d, J = 8,80 Hz, 1H),	7,08	(dd,	J =	1,60	a
8,00 Hz,	1H) ,	7,11 (d, J = 1,60 Hz,	1H),	7,74	(d,	J =	2,40
Hz, 1H),	7,78	(dd, J = 2,40 a 8,80 1	Hz, 1	H).
CI-hmotn	ostné	spektrum: m/e = 386,2	(M⁺)

Príklad 60

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-izobutyl-4-karbometoxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-izobutyl-4-karbometoxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,727 g (1,88 mmol) výslednej zlúčeniny z časti B príkladu 58 v 4 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,458 g (2,82 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša mechanickým miešadlom a refluxuje sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po pridaní 0,562 g (2,82 mmol) 4-izopropylbenzénsulfónamidu a 0,42 ml (2,82 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti ďalšie 3 hodiny a následne sa odparuje vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí do etylacetátu a 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa. Organický podiel sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparuje sa. Zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1. Po odparovaní čistených podielov a sušení vo vákuu vznikne 0,666 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 63 %.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,81 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,88 - 1,94 (m, 1H), 2,45 (dd, J =

110

7,00 a 13,00 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 7,00 a 13,00 Hz, 1H) ,

2.95 (sept, J = 6,80 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,46 (s, 1H),

5.95 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 2,00 a 8,60 Hz, 1H), 7,70 ( d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,40 Hz, 2H).

Príklad 61

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-izobutyl-4-karboxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-izobutyl-4-karboxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,294 g (0,52 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 60 rozpustenej v 3,0 ml metanolu sa pridá 1,0 ml 5,0 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša magnetickým miešadlom pri teplote 60 ’C a sleduje sa chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1. Po 3 hodinách, kedy je ukončená hydrolýza esteru, sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a privedie na kyslé pH = 5 pridaním 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a rozdelí sa do etylacetátu a vody. Organický podiel sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparuje. Zvyšok sa suší vo vákuu za vzniku 0,238 g amorfného prášku výslednej zlúčeniny s výťažkom 83 %.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,82 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,91 (sept, J = 6,80 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 7,20 a 13,20 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 7,20, 13,20

Hz, 1H), 2,97 (sept, J = 7,20 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,00 Hz,

111

1Η), 6,91 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,62 (dd, J =

2,20 a 8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J - 2,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 554 (M + 1).

Príklad 62

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-metoxykarbonylfenoxy)-a-metyl-3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-npropyl-4-metoxykarbonylfenoxy)-a-metyl-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,516 g (0,93 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 57 rozpustenej v 1,0 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá v atmosfére dusíka pri teplote -78 °C 2,80 ml (2,80 mmol) 1,0 M roztoku bis(trimetylsilylamidu) lítneho v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša magnetickým miešadlom pri teplote -78 ’C a následne sa injekčnou striekačkou pridá 174 μΐ (2,80 mmol) jódmetánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a ďalších 14 hodín sa mieša. Pridaním 10% vodného roztoku hydrogénsíranu sodného v prebytku sa ukončí reakcia a reakčná zmes sa rozdelí do etylacetátu a vody. Organický podiel sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparuje sa. Zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 90:10:1. Po odparení čistených podielov a po vysušení vo vákuu vznikne 0,293 g amorfného prášku výslednej zlúčeniny s výťažkom 55 %.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,99 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,80 Hz, 6H), 1,64 - 1,72 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 2,64 - 2,73 (m, 1H), 2,81 - 2,88 (m, 1H), 3,02 (sept, J = 6,80 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,36 (d, J =

112

8,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (br s, 1H), 7,37 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,40 a 8,60 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,81 (br s, 1H).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 568 (M + 1).

Príklad 63

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-karboxyfenoxy)-a-metyl-3,4-metyléndioxyfenylacetamid didraselný

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-npropyl-4-karboxyfenoxy)-a-metyl-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu didraselného

Do roztoku 0,293 g (0,52 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 62 rozpustenej v 2,0 ml metanolu sa pridá 1,143 g (2,54 mmol) hydroxidu draselného rozpusteného v 1,0 ml vody a reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote 60 °C magnetickým miešadlom. Chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu s hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1 sa dokáže, že hydrolýza východiskovej zlúčeniny je ukončená. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 5,0 ml vody, prefiltruje sa cez filter s veľkosťou ôk 0,45 mikrometrov a filtrát sa čistí vysokotlakovou preparatívnou kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze na systéme Vaters Milipore Delta Prep 3000 vybaveného dvoma stĺpcami DuPont Zorbac 21,2 mm x 25 cm ODS zapojených za sebou.

Použijú sa dva systémy rozpúšťadiel: systém A (zmes vody a acetonitrilu v pomere 95:5) a systém B (zmes vody a acetonitrilu v pomere 5:95) a frakcie vychádzajúce zo stĺpca sa súčasne sledujú pri 210 nm a 280 nm detektorom Vaters 490 pracujúcom vo viditeľnej oblasti spektra. Reakčná zmes sa vstrekne do stĺpca a zbaví sa solí elúciou rýchlosťou 50 ml/min približne 1 1 systému A rozpúšťadiel. Potom sa vykoná elúcia gradientom rozpúšťadiel, kedy na začiatku je pomer systému A a systému B 100:0, po 30 minútach je pomer

113 systému A a systému B 50:50 a frakcie sa zbierajú zberačom frakcii ISCO 200. Čistené frakcie sa zlúčia v banke s okrúhlym dnom, zmrazia sa na teplotu -78 °C v kúpeli suchého ľadu a acetónu a lyofilizujú sa. Zlúčením čisteného produktu vznikne 0,273 g výslednej zlúčeniny ako bieleho lyofolizovaného prášku s výťažkom 84 %.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: Ô 0,96 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,25	(d,	J = 7	,20 H	z, 3H),	1,26 (d, J =	7,20 Hz,	3H), 1,64
- 1,	71 (ir	i, 2H)	, 1,6	7 (s, 3H	), 2,58 - 2,	65 (m, 1H)	, 2,74 -
2,82	(m,	1H) ,	2,96	(sept, J	= 7,20 Hz,	1H), 5,91	(d, J =
1,20	Hz,	1H) ,	5,92	(d, J =	1,20 Hz, 1H)	, 6,52 (d,	J = 8,40
Hz,	1H) ,	6,72	(d, J	= 8,00	Hz, 1H), 7,1	2 (dd, J =	1,80 a
8,00	Hz,	1H) ,	7,17	(d, J =	2,00 Hz, 1H)	, 7,28 (d,	J = 8,80
Hz,	2H) ,	7,50	(dd,	J = 2,20	a 8,40 Hz,	1H), 7,72	(d, J =
8,80	Hz,	2H) ,	7,74	(d, J =	2,00 Hz, 1H)

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 591,6 (M + K⁺).

Príklad 64

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-karboxyamidofenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-npropyl-4-karboxyamidofenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,162 g (0,30 mmol) voľnej formy kyseliny, výslednej zlúčeniny z príkladu 58, N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu, rozpusteného v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,073 g (0,45 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša magnetickým miešadlom a refluxuje 50 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po pridaní prebytku tetrahydrofuránu nasýteného plynným bezvodým amoniakom pri teplote 0 °C sa reakčná zmes uzavrie a 14 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 70 ml vody a extrahuje sa 150 ml etylacetátu. Organický podiel sa odde114 lí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí vo vákuu.

Vznikne amorfná tuhá látka výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,88 (t, J = 7,60 Hz, 3H),

1,21 (d, J = 6,80 Hz, 6H), 1,55 - 1,66 (m, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,70 - 2,77 (m, 1H), 2,89 (sept, J = 6,80 Hz, 1H),

5,36 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,02 - 7,04 (m, 2H), 7,06 (br s, 2H), 7,20 (d, J = 8, 40 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 2,20 a 8,60 Hz, 1H), 7,62 7,66 (m, 2H), 7,71 (s, 1H).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 539 (M + 1).

Príklad 65

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-hydroxymetylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava metyl-α-(4-hydroxymetyl-2-n-propylfenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetátu

Do roztoku 3,84 g (23,13 mmol) 4-hydroxy-3-n-propylbenzylalkoholu rozpusteného v 70 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 9,04 g (27,7 mmol) uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti magnetickým miešadlom. Po pridaní 7,58 g (27,7 mmol) metyl-a-bróm-3,4metyléndioxyfenylacetátu sa reakčná zmes mieša v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti ďalších 14 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí do 700 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónovej a 100 ml etylacetátu a extrahuje sa. Organický podiel sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa po absorpcii na silikagéli čistí rýchlou chromatograf iou pri elúcii 40% roztokom etylacetátu v hexáne. Čistené frakcie sa zlúčia, odparia a sušia vo vákuu za vzniku 6,74 g žltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 81 %. ^H-NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm: δ 0,97 (t, J = 7,60 Hz, 3H) ,

115

2,55 - 2,75 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,69 (d, J =

8,20 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 - 7,28 (m, 4H) .

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 359 (M + 1).

Časť B: Príprava metyl-a-(4-terc.butyldimetylsilyloxymetyl2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetátu

Do roztoku 2,50 g (6,98 mmol) výslednej zlúčeniny z časti A v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 1,95 ml (14,0 mmol) trietylamínu, 1,26 g (8,38 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 85 mg (0,1 ekvivalent) 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa vodou, 1,0 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a po vysušení nad síranom horečnatým, filtrácii a odparení vo vákuu vznikne 3,20 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 97 %. EI-MS m/e = 472 (M⁺).

Časť C: Príprava metyl-α-(4-terc.butyldimetylsilyloxymetyl2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctovej kyseliny

Do roztoku 3,20 g (6,78 mmol) výslednej zlúčeniny z časti B rozpustenej v 10 ml metanolu a 3 ml dichlórmetánu sa pridá 1,42 ml (7,12 mmol) 5,0 M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa magnetickým miešadlom mieša pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa chromatografiou na tenkej vrstve v systéme chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1 dokáže dokončenie hydrolýzy. Reakčná zmes sa pridaním 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej privedie na pH 4. Reakčná zmes sa úplne odparí a suší vo vákuu za vzniku surového produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšej časti príkladu.

FAB-MS m/e = 481 (M + Na⁺).

116

Časť D: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-terc.butyldimetylsilyloxymetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 3,30 g (7,21 mmol) surovej výslednej zlúčeniny z časti C v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 1,75 g (10,8 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša magnetickým miešadlom a refluxuje 10 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po pridaní 2,15 g (10,8 mmol) 4-izopropylbenzénsulfónamidu a 1,61 ml (10,8 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu sa reakčná zmes zmieša pri teplote miestnosti ďalších 30 minút. Zmes sa zriedi 80 ml etylacetátu, premyje sa 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čiastočne čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 92:8:0,5. Čiastočne čistený produkt sa zlúči a znova čistí rýchlou chromatografiou na druhom stĺpci silikagélu pri elúcii 35% roztokom etylacetátu v hexáne, následne 50% roztokom etylacetátu v hexáne a konečne 70% roztokom etylacetátu v hexáne. Zlúčením čistených podielov a odparením vznikne 3,20 g žltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 69 %.

FAB-MS m/e = 678 (M + K⁺).

Časť E: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-hydroxymetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 3,20 g (5,01 mmol) výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti D rozpustenej v 5,0 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 5,06 ml (5,06 mmol) 1,0 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Po 2,5 hodinách sa pridá ďalší 1,0 ml tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa ďalších 14 hodín mieša.

117

Po zahustení vo vákuu sa vzniknutý zvyšok po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 60% roztokom etylacetátu v hexáne. Zlúčením čistených podielov a sušením vo vákuu vznikne 0,691 g amorfného prášku výslednej zlúčeniny s výťažkom 26 %.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,87 (t, J = 7,60 Hz, 3H),

1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,51 -

1H) ,

4,46 (s,

2H) ,

5,37 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,51 (d, J =

3H)

2H) ,

7,77 (d, J = 8,40 Hz, 2H).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 548 (M + Na⁺).

Príklad 66

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-formyl-2-n-propylfenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-formyl2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,573 g (1,09 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 65 rozpustenej v 5,0 ml dichlórmetánu sa pridá 2,86 g (32,9 mmol) oxidu manganičitého a 1,15 g jemného práškového molekulárneho sita s veľkosťou ôk 3A a reakčná zmes sa magnetickým miešadlom mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša cez celit a síran horečnatý a vzniknutý filtrát sa odparí vo vákuu za vzniku zvyšku, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne a čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri elúcii 3% roztoku metanolu v metylénchloride. Odparením čistených podielov a sušením vo vákuu vznikne 0,149 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 26 %. ^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,89 (t, J = 7,60 Hz, 3H),

1,24 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,57 - 1,68 (m, 2H), 2,63 - 2,74 (m, 2H), 2,96 (sept, J = 7,20 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,40 Hz,

118

1Η), 6,80 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 2,00 a 8,40 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 9,77 (s, 1H). FAB-hmôtnostné spektrum m/e = 546 (M + Na⁺).

Príklad 67

Kyselina a-(4-acetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

Časť A: Príprava 4-hydroxy-2-n-propylacetfenónu

Do banky Parrovho prístroja sa pridá roztok 2,00 g (11,36 mmol) 3-alyl-4-hydroxyacetfenónu rozpusteného v 10 ml etanolu a 200 mg 10% paládia na aktívnom uhlí. Banka sa vloží do Parrovho prístroja a pretrepáva sa 15 minút v atmosfére vodíka pri 0,322 MPa. Spotreba východiskovej zlúčeniny sa dokáže chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii 15% roztokom etylacetátu v hexáne. Po filtrácii a odparení reakčnej zmesi sa vzniknutý zvyšok čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii 25% roztokom etylacetátu v hexáne. Odparením čistených podielov a sušení vo vákuu vznikne 1,83 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 91 %. ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm: δ 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 1,56 - 1,78 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 6,08 (br s, 1H), 6,84 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,20 a 8,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,20 Hz, 1H). FAB-hmotnostné spektrum m/e = 178 (M⁺).

Časť B: Príprava metyl-a-(4-hydroxy-2-n-propylfenoxy)-3,4metyléndioxyfenylacetátu

Do roztoku 0,250 g (1,40 mmol) výslednej zlúčeniny z časti A rozpustenej v 3,0 ml dimetylformamidu sa pridá 0, 504 g (1,54 mmol) uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa 15 minút mieša v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti mag

119 netickým miešadloín. Po pridaní 0,422 g (1,54 mmol) metyl-abróm-3,4-metyléndioxyfenylacetátu sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí do 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a etylacetátu. Organický podiel sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí vo vákuu za vzniku výslednej zlúčeniny.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) ppm: δ 0,96 (t, J = 7,50 Hz, 3H), 1,62 - 1,74 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,68 - 2,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,60 Hz,

1H), 6,81 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,80 a 8, 20

Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,20 a

8,60 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,20 Hz, 1H).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 371 (M + 1).

Časť C: Príprava kyseliny a-(4-acetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4metyléndioxyfenyloctovej

Do roztoku 0,556 g (1,50 mmol) výslednej zlúčeniny z časti B rozpustenej v 4,0 ml metanolu sa pridá 0,45 ml (2,25 mmol) 5,0 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a sleduje sa chromatograf iou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1. Po 4 hodinách, kedy je reakcia skončená, sa pridaním 6,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej privedie na pH 7 a zmes sa odparuje vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagéLu pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1. Odparením čistených podielov a sušením vo vákuu vznikne 0,416 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 78 %.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,94 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 1,62 - 1,70 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,61 - 2,69 (m, 1H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,20 Hz, 1H) , 5,94 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H),

120

7,15 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,40 a 8,80 Hz, 1H).

Príklad 68

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-acetyl-2-n-propylfenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(4-acetyl2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,181 g (0,51 mmol) surovej výslednej zlúčeniny z príkladu 67 v 2,5 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,248 g (1,53 mmol) 1,1 *-karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa 20 minút mieša v atmosfére dusíka magnetickým miešadlom a zohrieva sa v kúpeli oleja na teplotu 80 ^eC. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po pridaní 0,152 g (0,77 mmol) 4-izopropylbenzénsulfónamidu a 381 μΐ (2,55 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]-undec-7-enu sa reakčná zmes zohreje na teplotu 80 °C na ďalších 10 minúta následne sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa rozdelí do etylacetátu a 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej, organický podiel sa oddelí a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1. Odparením čistených podielov a sušením vo vákuu vznikne 0,128 g amorfnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 47 %.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,88 (t, J = 7,60 Hz, 3H),

1,21 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,55 1,65 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,54 - 2,64 (m, 1H), 2,67 - 2,75 (m, 1H), 2,92 (sept, J = 6,80 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,01 - 7,03 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 2,40 a 8,80 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,40 Hz, 2H),

121

7,73 (d, J = 2,40 Hz, 1H).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 538 (M + 1).

Príklad 69

Kyselina a-(2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

FAB-hmotnostné spektrum vypočítané pre C^gH^gO^: m/e = 337 (M + Na⁺).

Príklad 70

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propylfenoxy)-3,4metyléndioxyfenylacetamid

FAB-hmotnostné spektrum vypočítané pre C₂₇H₂gNSOg: m/e = 534 (M + K⁺).

Príklad 71

Kyselina a-(3-metoxyfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

EI-hmotnostné spektrum vypočítané pre ^C16^H14°6^{: m}/^{e = 302}(M⁺).

Príklad 72

Kyselina a-(2-(2-hydroxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

FAB-hmotnostné spektrum vypočítané pre ^C16^H16°6^{: m}/^e = ³¹⁷(M + 1).

Príklad 73

Kyselina a-(2-(2-karbometoxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

122

Cl-hmotnostné spektrum vypočítané pre m/e = 359 (M + 1) ·

Príklad 74

Kyselina a-(4-hydroxymetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

Cl-hmotnostné spektrum vypočítané pre m/e = 326 (M⁺ - H₂0).

Príklad 75

Kyselina a-(4-(2-hydroxyetyl)-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

Cl-hmotnostné spektrum vypočítané pre ^C20^H22°6^{: m}/^e “ ³⁵⁹(M + 1) .

Príklad 76

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-(2-karbometoxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid

ESI-hmotnostné spektrum vypočítané pre C₂gH_2gNSOg: m/e = 540 (M + 1).

Príklad 77

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-(2-karboxyetyl)fenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetamid

Cl-hmotnostné spektrum vypočítané pre C₂₇H₂₇NSOg: m/e = 526 (M + l).

123

Príklad 78

Kyselina a-(2-(2-karboxyetyl)fenoxy)-3,4-metyléndioxyfenyloctová

CI-hmotnostné spektrum vypočítané pre C^gH-^gO^: m/e = 345 (M + 1).

Príklad 79

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Časť A: Príprava etyl-2-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetátu

Do zmesi 3,0 g (15,46 mmol) metyl-4-hydroxy-3-n-propylbenzoátu a 5,1 g (16 mmol) uhličitanu cézneho v 50 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 4,3 g (15,56 mmol) etyl-2-bróm2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxy)fenylacetátu a vzniknutá zmes sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 300 ml ladovej vody a trikrát sa extrahuje 60 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vzniku surového produktu, ktorý sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:9 za vzniku 5,1 g oleja výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm: δ 7,82 (m, 2H), 6,75 (m, 3H),

6,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Časť B: Príprava kyseliny 2-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylénd ioxyfenyl)octovej

124

Do roztoku 4,3 g (12 mmol) výslednej zlúčeniny z časti A v 25 ml metanolu sa pridá 10 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Chromatografiou na tenkej vrstve v systéme chloroformu, metanolu s hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1 sa sleduje rýchla monodeesterifikácia a po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a neutralizuje sa pridaním 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po odstránení metanolu vo vákuu sa reakčná zmes privedie na kyslé pH pridaním 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Olejový produkt, ktorý sa vylúči, sa extrahuje trikrát do 40 ml metylénchloridu a zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za vzniku surového produktu, ktorý sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1. Vznikne amónna soľ výslednej zlúčeniny, z ktorej po pôsobení 20 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej vznikne 3,4 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

^XH-NMR (200 MHz, CD₃OD) ppm: δ 7,78 (m, 2H), 6,77 (m, 3H),

6,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Časť C: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu

Do roztoku 0,12 g (0,30 mmol) výslednej zlúčeniny z časti B v 1,5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 0,1 g (0,61 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C 3 hodiny. Do tohto roztoku sa pridá 0,17 g (0,9 mmol) 4-izopropylbenzénsulfónamidu a 0,14 ml (0,94 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) v 1,5 ml suchého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zohreje na teplotu 50 °C a ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi ľa125 dovou vodou a okyslí sa pridaním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa spracuje v etylacetáte a organický podiel sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a filtruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:10:1 za vzniku amónnej soli výslednej zlúčeniny. Okyslením tejto soli vznikne 0,14 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,756 (d,

7,37 1H, J 3,83 1,59

1H, J = 2,3 Hz), 7,62 (dd, (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1 = 1,5 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,49 (s, 3H), 2,98 (sept, 1H, J = 6, (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J =7,0 = 7,4 Hz).

Analýza pre vypočítané náj dené , 3H),

2H) , t, 3H, J ^C30^H32^NO9^NC 59,50, C 59,60,

H 5,33,

H 5,34, d 80

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Do 5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá 0,6 g (1,02 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 79 v 15 ml metanolu a reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 60 °C. Po skončení reakcie sa metanol odstráni vo vákuu a vodný podiel sa okyslí pridaním 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej . Produkt ako zrazenina sa extrahuje trikrát do 50 ml metylénchloridu a zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým, filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa vzniknutý zvyšok rozotrie s esterom za vzniku 0,45 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

126 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: δ 12,67 (br, 1H), 12,63 (br, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,1 Hz),

7,58 (dd, J = 8,5 a 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz),

6.78 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,51 (d,

1H, J = 8,5 Hz), 6,02 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 5,69 (s, 1H),

3.79 (s, 3H), 2,93 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,56 (m, 2H),

1,53 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz) .

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 570 (M + 1).

Analýza pre C29H₃^NO_gS vypočítané C 61,15, H 5,49, N 2,46 % nájdené C 60,86, H 5,64, N 2,71 %.

Príklad 81

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)karboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4metyléndioxyfenyl)acetamid

Zlúčenina sa pripraví za použitia N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu (príklad 80) podľa postupu uvedeného v časti C príkladu 79.

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 751 (M + 1). Analýza pre C₃gH₄2N₂O-_LQS2 . 0,5 H₂0 vypočítané C 60,06, H 5,70, N 3,69 % nájdené C 60,15, H 5,73, N 3,58 %.

Príklad 82

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-karboxamid-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Do 0,12 g (0,21 mmol) N-(4-izopropylbenzénsulfony1)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylén-dioxyfenyl)acetamidu (príklad 80) v 1,5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 0,1 g (0,61 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a vznik

127 nutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 50 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa zmes nasýti suchým amoniakom a následne sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po okyslení sa surový produkt oddelí a po absorpcii na stĺpci silikagélu sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu s hydroxidu amónneho v pomere 40:10:1. Vznikne amónna soľ výslednej zlúčeniny, z ktorej po okyslení vznikne 0,06 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ppm: δ 7,76 (br, 1H), 7,68 (d, 2H), J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,6 a 2,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,16 (br, 1H), 6,65 (d, 1H. J = 1,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J =

2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (sept, 1H, J = 6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 569 (M + 1).

Príklad 83

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-metyl)karboxamid-2propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ppm: δ 8,21 (q, 1H, J = 4,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,6 a 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J = 2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (sept, 1H, J = 6,8 Hz), 2,73 (d, 3H, J = 4,4 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, 7,3 Hz). Analýza pre C₃₀H₃₄N20gS vypočítané C 61,84, H 5,88, N 4,81 % nájdené C 61,84, H 6,03, N 4,59 %.

128

Príklad 84

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-2-hydroxyetyl)karboxamid-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz),

7,64 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,5 a 2,4 Hz),

7.36 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,97 (sept, 1H, J =

6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J =

6,9 a 1,2 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Analýza pre C^H^^OgS vypočítané C 60,77, H 5,92, N 4,57 % nájdené C 60,49, H 6,04, N 4,45 %.

Príklad 85

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-morfolinylkarboxamid)2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz),

7.37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 8,4 a 2,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,95 (s, 2H) 5,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (m, 8H), 2,98 (m, 1H),

2,66 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J =7,1 Hz), 0,90 (ΐ, 3H, J = 7,4 Hz).

Analýza pre C^H^^OpS vypočítané C 62,05, H 6,00, N 4,39 % nájdené C 61,96, H 5,98, N 4,55 %.

129

Príklad 86

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-3-metylbutylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) ppm: δ 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,3 a 8,5 Hz),

7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,96 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,49 (q, 2H, J =7,2 Hz), 1,25 (dd, 2H, J = 1,2 a 6,9 Hz), 0,95 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Analýza pre	^C34^H42^N2°8^S
vypočítané	C 63,93,	H	6,63,	N	4,39	%
náj dené	C 63,81,	H	6,73,	N	4,44	%
P r í k 1 a	d 87

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-karboxymetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Časť A: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-tbutoxykarbonylmetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82, kde východiskovým amínom je t-butylester glycínu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) ppm: δ 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz),

7,66 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz),

6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,80

130 (s, 3H), 2,95 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,78 (m, 2H), 1,56 (m,

2H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,86 (t, 3H,

J = 7,3 Hz).

Časť B: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Nkarboxymetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu

Pri teplote miestnosti sa 4 hodiny mieša 0,069 g (0,1 mmol) roztoku výslednej zlúčeniny z časti A tohto príkladu v 1,5 ml bezvodej kyseliny trifluóroctovej. Prebytok činidla sa odparí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozotrie so suchým éterom za vzniku 0,6 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) ppm: δ 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz),

7,66 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,9 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,95 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,58 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Analýza pre C₃₁H₃^N₂O-£qS . 0,4 H₂0 vypočítané C 58,74, H 5,53, N 4,42 % nájdené C 58,79, H 5,83, N 4,37 %.

Príklad 88

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala-ΟΕΐ)karboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82 za použitia etylesteru L-alanínu ako východiskového amínu.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: Ô 8,55 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,57 (q, 1H, J = 9,2 Hz), 7,40 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J = 8,6 Hz),

131

3,79 (d, 3H, J = 2,9 Hz), 2,93 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,37 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 1,16 (m, 9H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Príklad 89

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-2-etoxykarbonyletylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82 za použitia etylesteru β-alanínu ako východiskového amínu.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ppm: δ 8,34 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,6 a 2,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,01 (s, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,05 (q, 2H, J =

7,1 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,92 (sept, 1H, J =

6,9 Hz), 2,53 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (m, 9H), 0,84 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Príklad 90

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala)-karboxamid)-2propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví saponifikáciou výslednej zlúčeniny z príkladu 88.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: δ 12,64 (br, 1H), 12,51 (br, 1H), 8,44 (dd, 1H, J = 7,1 a 2,7 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,55 (m, 1H), 6,01 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 5,69 (s, 1H), 4,37 (pn, 1H, J = 7,4 Hz), 3,79 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 2,93 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,54 (m, 2H),

1,36 (dd, 3H, J = 7,3 a 2,7 Hz), 1,16 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

132

Príklad 91

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-2-karboxyetylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví saponifikáciou výslednej zlúčeniny z príkladu 89.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: δ 12,64 (br, 1H), 12,21 (br, 1H), 8,32 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz),

7.59 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,5 a 2,1 Hz),

7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 1,2

Hz), 6,01 (d, 2H, J = 2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H),

3,39 (m, 2H), 2,93 (sept, 1H, J = 6,8 Hz), 2,55 (m, 2H),

1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J =7,3 Hz) .

Analýza pre ^^Ηβ^^θΙΟ^ vypočítané C 59,99, H 5,66, N 4,37 % nájdené C 59,72, H 5,83, N 4,49 %.

Príklad 92

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(Ν-3-hydroxypropylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82 za použitia 3-aminopropanolu ako východiskového amínu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,5 a 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 1,5 Hz),

6.60 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,96 (s,

2H), 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,43 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,97 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,80 (pn, 2H, J = 6,7 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,25 (dd,

6H, J = 6,9 a 1,3 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

133

Analýza pre	^C32^H38^N2°9^S
vypočítané	C 61,33,	H	6,11,	N	4,47 %
náj dené	C 61,07,	H	6,09,	N	4,48 %
P r í k 1 a	d 93

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-tetrazol-5-yl-karboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82 za použitia 5-aminotetrazolu ako východiskového amínu.

FAB hmotnostné spektrum: m/e = 640 (M + 1).

Príklad 94

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-3-(morfolin-4-ylkarboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl) acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82 za použitia 3-(N-morfolinyl)aminopropanolu ako východiskového amínu.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz),

7,65 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 1,4 a 8,6 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,82 (s, 7H), 3,54 (m, 2H), 3,12 (m, 6H), 2,92 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,66 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J =6,9 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Analýza pre C₃₃H₄₃N₃OgS 0,5 H₂0 vypočítané C 60,43, H 6,45, N 6,04 % nájdené C 60,39, H 6,43, N 5,93 %.

134

Príklad 95

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)karboxamid) -2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82 za použitia metylesteru D-alanínu ako východiskového amínu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: ô 8,54 (d, 1H, J = 6,8 Hz),

7,77 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,97 (sept, 1H, J = 6,8 Hz), 2,67 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,47 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Príklad 96

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(D-Ala)karboxamid)-2propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví saponifikáciou výslednej zlúčeniny z príkladu 95.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: δ 12,64 (br, 1H), 12,48 (br,

1H), 8,44 (dd, 1H, J = 7,3 a 2,6 Hz), 7,68 (m, 3H), 7,56 (m,

1H), 7,40 (dd, 2H, J = 4,0 a 8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3

Hz), 6,66 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 21,0 a 8,8 Hz), 6,01 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,37 (pn, 1H,

J = 7,3 Hz), 3,78 (d, 3H, J = 1,8 Hz), 2,93 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,36 (dd, 3H, J = 7,3 a

2,7 Hz), 1,16 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Príklad 97

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(3-karboxymetylpropyl)karboxamid)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylén135 dioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 82 za použitia metyl-'Jí- aminobutyrátu ako východiskového amínu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz),

7,61 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,5 a 2,3 Hz),

7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 8,3

Hz) ,	5,95	(s,	2H) ,	5,48	(s,	1H), 4,09 (q, 2H, J = 7,1 Hz),
3,82	(s,	3H) ,	3,37	(m,	2H) ,	2,97 (sept, 1H, J = 6,9 Hz),
2,66	(m,	2H) ,	2,38	(t.	2H, J	= 7,4 Hz), 1,89 (pn, 2H, J =
7,1	Hz) ,	1,61	(m,	2H) ,	1,23	(d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,90 (t,

3H, J = 7,3 Hz).

Príklad 98

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-(3-karboxypropyl)karboxamid)-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví saponifikáciou výslednej zlúčeniny z príkladu 97.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: δ 12,63 (br, 1H), 12,06 (br, 1H), 8,27 (t, J = 5,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,5 a 2,2 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,01 (d, 2H, J = 2,9 Hz), 5,68 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,92 (sept, 6,8 Hz), 2,54 (m, 2H), 2,25 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,71 (pn, 7,1 Hz), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Analýza pre C^H^^O^qS vypočítané C 60,54, H 5,85, N 4,28 % nájdené C 60,26, H 6,17, N 4,02 %.

136

Príklad 99

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-izopropylkarbamoyl)amino-2-n-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Časť A: Príprava 4-nitro-2-(propen-3-yl)fenolu

Zmes 4,0 g (22,35 mmol) 4-nitrofenoxyalyléteru a 15 ml 1,2-dichlórbenzénu sa 6 hodín refluxuje. Po ochladení reakčnej zmesi sa zmes čistí na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii hexánmi, respektíve etylacetátu a hexánov v pomere 1:6. Vznikne 2,6 g žltého oleja výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm: δ 8,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 3,42 (d, 2H, J = 7,3 Hz).

Časť B: Príprava metyl-2-(4-nitro-2-(propen-3-yl)fenoxy)2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetátu

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v časti A príkladu 79. Ako alkylačné činidlo sa použije metyl-2-bróm-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetát. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:5.

^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm: δ 8,05 (d, 2H), 7,02 (m, 2H),

6,78 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,6 (s, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (m, 2H).

Časť C: Príprava kyseliny 2-(4-(N-izopropylkarbamoyl)amino2-n-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)octovej

Do roztoku 0,5 g výslednej zlúčeniny z časti B v 6 ml metanolu sa pridá 0,05 g 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí a reakčná zmes sa mieša 6 hodín v atmosfére plynného vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu za vzniku 0,5 g tuhej látky metyl-α-(4-amino-2-n-propylfenoxy)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetátu. Táto

137 zlúčenina sa bez ďalšieho čistenia rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a uvedie sa pri teplote miestnosti na 12 hodín do reakcie s 0,1 ml N-izopropylizokyanátu. Čistením surového produktu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:2 vznikne 0,36 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) ppm: δ 7,1 - 6,77 (m, 6H), 6,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,98 (m, 1H),

3,78 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,15 (dd, 6H, J = 7,0 a 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

Časť D: Príprava N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-(4-(N-izopropylkarbamoyl)amino-2-n-propylfenoxy)-2-(3,4metyléndioxyfenyl)acetamidu

Výsledná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej v časti C tohto príkladu podľa postupu uvedeného v častiach B a C príkladu 79.

^-NMR (300 MHz, CD₃OD) ppm: δ 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz),

7,76 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,07 ( d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,75 - 6,90 (m, 2H), 6,75 (d, 1H, J =

8,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,97 (s, 1H), 3,88 (m,

1H), 2,82 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,26 (dd, 6H, J = 7,0 a 2,5 Hz), 1,15 (dd, 6H, J = 7,0 a 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

FAB-hmotnostné spektrum m/e = 596 (M + 1).

Príklad 100

Kyselina a-2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfenoxy)-3,4metyléndioxyfenyloctová

Časť A: Príprava 3-alyl-4-hydroxybenzénsulfónamidu

Do roztoku 5,00 g (28,9 mmol) 4-hydroxybenzénsulfónamidu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 10,36 g (31,8 mmol) uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa magnetickým

138 míešadlom mieša 10 minút pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Po pridaní 2,75 ml (31,8 mmol) alylbromidu sa reakčná zmes mieša ďalších 14 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí do 200 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a 60 ml etylacetátu a extrahuje sa. Organický podiel sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa, odparí a suší vo vákuu. Vznikne 5,40 g žltej tuhej látky s výťažkom 88 %. V 50 ml banke s okrúhlym dnom sa v 10 ml 1,2-dichlórbenzénu rozpustí

5,36 g (25,2 mmol) O-alyléteru a vzniknutá zmes sa v atmosfére dusíka 15 hodín zohrieva pod refluxom za stáleho miešania magnetickým miešadlom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi metanolom. Extrakciou metanolovej vrstvy hexánom sa odstráni 1, 2-dichlórbenzén, metanolová vrstva sa oddelí a odparuje. Vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii 5% roztokom metanolu v metylénchloride. Zlúčením čistených podielov, odparovaním a sušením vo vákuu vznikne 3,04 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 57 %. ^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 3,38 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 5,02 - 5,10 (m, 2H), 5,94 - 6,04 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,40 a 8,40 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,40 Hz, 1H).

CI-MS m/e = 213 (M⁺).

Časť B: Príprava 4-hydroxy-3-n-propylbenzénsulfónamidu

Banka Parrovho hydrogenačného prístroja sa naplní roztokom 3,04 g (14,30 mmol) výslednej zlúčeniny z časti A v 25 ml etanolu a po pridaní 0,30 g 10% paládia na aktívnom uhlí sa banka vloží do hydrogenačného prístroja zbaveného vzduchu a 15 minút sa pretrepáva v atmosfére vodíka pri 0,280 MPa. Spotreba východiskovej zlúčeniny sa dokáže chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii dvakrát 3% roztokom metanolu v metylénchloride. Po filtrácii reakčnej zmesi, odparení a sušení vo vákuu vznikne 3,06 g výslednej zlúčeni139 ny s výťažkom 99 %.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃0D) ppm: δ 0,94 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,58 - 1,68 (m, 2H), 2,01 - 2,62 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,40

Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,40 a 8,40 Hz, 1H), 7,60 (d, J =

2,40 Hz, 1H).

FAB-MS m/e = 216 (M + 1).

Časť C: Príprava metyl-α-(2-n-propyl-4-aminosulfonylfenoxy)-

3,4-metyléndioxyfenylacetátu

Do roztoku 3,06 g (14,23 mmol) výslednej zlúčeniny z časti B rozpusteného v 25 ml bezvodého dimetylamidu sa pridá 4,87 g (15,0 mmol) uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa 15 minút mieša v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti magnetickým miešadlom. Po pridaní 4,08 g (15,0 mmol) metyl-a-bróm-3,4-metyléndioxyfenylacetátu sa reakčná zmes mieša ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelí do 300 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a 80 ml etylacetátu. Organický podiel sa oddelí a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. Vzniknutý zvyšok sa suší vo vákuu za vzniku 5,90 g (5,79 teoretická hodnota) výslednej zlúčeniny, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšej časti syntézy. ^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,97 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,64 - 1,76 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,40 a 8,40 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,40 Hz, 1H).

FAB-MS m/e = 408 (M + 1).

Časť D: Príprava metyl-α-(2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetátu

Do roztoku 2,19 g (5,38 mmol) výslednej zlúčeniny z časti C v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 2,41

140 ml (16,1 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu a vzniknutá reakčná zmes sa 25 minút mieša magnetickým miešadlom pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka. Do reakčnej zmesi sa pridá 1,00 ml (16,1 mmol) jódmetánu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalších 15 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vzniknutá zrazenina sa znova rozpustí pridaním metanolu. Zmes sa ďalej zriedi 150 ml teplého etylacetátu a po ochladení v chladničke cez noc sa vzniknutý tuhý podiel oddelí filtráciou. Filtrát sa odparuje vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 5% roztokom etylacetátu v chloroforme. Zlúčením čistených podielov a odparením vo vákuu vznikne 0,164 g výslednej zlúčeniny a veľké množstvo nečistého podielu, ktorý sa uchoval na nové čistenie.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,97 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,65 - 1,77 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H), 7,58 - 7,61 (m, 2H) .

EIS-MS m/e = 421 (M⁺).

Časť E: Príprava kyseliny a-(2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfenoxy)- 3,4-metyléndioxyfenyloctovej

Do roztoku 0,372 g (0,884 mmol) výslednej zlúčeniny z časti D v 3,0 ml metanolu sa pridá 212 μΐ (1,06 mmol) 5,0 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Vznikne kalná suspenzia, z ktorej ani po zohriati a pridaní 1 ml metanolu a následne 0,5 ml dichlórmetánu nevznikne číry roztok. Ďalším pridaním 212 μΐ 5 M roztoku hydroxidu sodného a konečne 0,5 ml tetrahydrofuránu vznikne číry roztok. Po 15 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii systémom chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 80:15:1 dokáže dokončenie hydrolýzy východiskovej zlúčeniny a reakčná zmes sa privedie na pH 7 pridaním 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa

141 zahustí vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 92:7:1. Zlúčením čistených podielov a sušením vo vákuu vznikne 0,335 g amorfnej tuhej výslednej zlúčeniny s výťažkom 93 %.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,96 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,66 - 1,78 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,73 - 2,77 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,07 - 7,10 (m, 2H), 7,59 - 7,62 (m, 2H). ESI-MS m/e = 407 (M⁺).

Príklad 101

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfenoxy)-3,4-metyléndioxyfenylacetamid draselný

Do roztoku 0,298 g (0,73 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 100 v 4,0 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,237 g (1,46 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša magnetickým miešadlom a refluxuje 2 hodiny v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po pridaní 0,219 g (1,10 mmol) 4-izo-propylbenzénsulfónamidu a 164 μΐ (1,10 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7enu sa reakčná zmes mieša a zohrieva pod refluxom ďalších 10 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, rozdelí sa do etylacetátu a 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a extrahuje sa. Organický podiel sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa znova rozpustí v 1,0 ml metanolu a po pôsobení 2,20 ml (3 ekvivalenty) 1,1 M vodného roztoku hydroxidu draselného sa zmes zriedi 5 ml vody a filtruje sa cez filter s veľkosťou ôk 0,45 mikrometrov. Filtrát sa zbaví solí a čistí sa preparatívnou kvapalinovou chromatografiou na systéme Vaters Milipore Delta Prep 3000 vybaveného modulom M 1000 PrepPak obsa

142 hujúcim vopred pripravený stĺpec 47 x 300 mm Delta-Pak C18 15 pm 100 A. Použijú sa dva systémy rozpúšťadiel: systém A (zmes vody a acetonitrilu v pomere 95:5) a systém B (zmes vody a acetonitrilu v pomere 5:95) a frakcie vychádzajúce zo stĺpca sa súčasne sledujú pri 210 nm a 280 nm detektorom Vaters 490, pracujúcim vo viditeľnej oblasti spektra. Stĺpec sa uvedie do rovnovážneho stavu so systémom A a do stĺpca sa vstrekne čerpadlom filtrát. Produkt sa zbaví solí elúciou 0,5 1 systému A rozpúšťadiel rýchlosťou 50 ml/min. Následne sa vykoná elúcia gradientom rozpúšťadiel, kedy na začiatku je pomer systému A a systému B 100:0, po 15 minútach je pomer systému A a systému B 60:40 a frakcie sa zberajú zberačom frakcií ISCO Foxy 200. Čistené frakcie sa zlúčia v banke s okrúhlym dnom, zmrazia sa na teplotu -78 °C v kúpeli suchého ľadu a acetónu a lyofilizujú sa. Zlúčením čisteného produktu vznikne 0,284 g výslednej zlúčeniny ako bieleho lyofilizovaného prášku s výťažkom 62 %.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: δ 0,89 (t, J = 7,60 Hz, 3H),

1,21 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,57 -

1.64 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56 - 2,63 (m, 1H), 2,70 - 2,76 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,02 - 7,04 (m, 2H), 7,21 (d, 8,40 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,40 a 8,80 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,40 Hz, 1H),

7.65 (d, J = 8,40 Hz, 2H).

ESI-MS m/e = 627 (M + 1).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 3

R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

1) R⁷

X znamená

a) -0-,

b) -NR⁷- alebo

c) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -C0₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -CONH-retrazol-5-yl,

180

e) -C0NHS02-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade R⁴ b),

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^1:l a vii) -NR⁷COOR¹¹,

g) tetrazolyl-5-yl a

1 až 4 atómami uhlíka alebo

f)

g)

h)

i) znamená 0, 1 alebo znamená

R⁹

R⁷

R¹¹

R⁸

a) H, b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená a) H, b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, c) fenyl alebo d) benzyl, znamená a) H, b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, c) fenyl, a R ^Χθ nezávisle znamenajú a) H, b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ný cykloalkylovým zvyškom s 3 c) Cl, Br, F, I, d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami znamená a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

uhlíka, uhlíka, prípadne substituovaaž 7 atómami uhlíka,

b) ný substituentom z nasledujúcej

i) ii) iii) iv)

v) aryl, prípadne prípadne substituovaskupiny:

-OR⁷,

-N(R⁷)₂,

-nh₂,

-COOR⁷ alebo

-n(ch₂ch₂)₂q, ktorý je definovaný ako substituovaný jedným fenyl alebo naftyl, alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

173 iii) -CO(NR⁷)₂, iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH2, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N(alkyl)2 s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ix) -CON(CH₂CH₂)₂Q.

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷

I

7 11

Q znamená 0, S alebo -NR ,

R12 znamená

a) H,

v) -NR^{7 *}R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹,

x) -NR⁷CONR⁷R^1;L, xi) -NR⁷COOR¹¹,

174 xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo xiii) -SO₂NR⁷R^1:L,

c) -COOR⁷,

d) -CONH₂,

e) -CONR⁷R¹¹,

f) -CONR⁷CO₂R⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -CONHSO^¹¹,

i) -SO₂NR⁷R¹¹,

j) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹,

X znamená

a) -0-,

b) -NR⁷- alebo

c) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -CO₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -C0NH-tetrazol-5-yl,

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R^1;L, iv) F, Cl, Br alebo I,

175

e) -CONHSO₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade R⁴ b),

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹ a vii) -NR⁷COOR¹¹,

g) tetrazolyl-5-yl a

R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

1)

R⁷ i

170

i) ii) iii) iv)

v) vi) vii) viii) ix)

X znamená

a) -0-,

b) -NR⁷- alebo

c) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -CO₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -C0NH-tetrazol-5-yl,

d) -C0NHS0₂-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

-CONR⁷R¹¹,

F, Cl, Br alebo I, -COOR⁷,

-nh₂, -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

-N-(alkyl)₂ s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl,

e) -CONHSO₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade b) ,

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -conrV¹, iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^1;l a vi i) -NR⁷COOR^1:L,

171

g) tetrazolyl-5-yl a

R¹³ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

1 O

R¹ a R na susedných atómoch uhlíka môžu spoločne tvoriť kruhovú štruktúru kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

b) -Y-C(R⁴)=N-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_S-Y-,

e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) -N=C(R⁴)-Y-,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- alebo

154

i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, n znamená O, 1 alebo 2, m znamená 2, 3 alebo 4, s znamená 1 alebo 2,

Y znamená -0-, -S(0)_n- alebo NR⁷,

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú

a) H,

i) -OH, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -NR⁷-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹ alebo ix) -CONR⁷R¹¹,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) CF₃,

f) -COOR⁷,

g) -CONR⁷R^1:l,

h) -NR⁷R^1:L,

i) -NR⁷CONR⁷R^1:l,

j) -NR^OOR¹¹,

k) -SO₂NR⁷R¹¹,

l) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

m) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

n) -NHS02R¹¹,

R⁶ znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) -OH,

155 ii) -NR⁷R^X1, iii) -COOR⁷, iv) -CONHR⁷ alebo

v) -CONRV¹, n 7

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl,

d) alkylfenyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti ,

e) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, n8

R znamena

a) H,

i) fenyl, ii) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, iii) -NR⁷R^1:L, iv) -morfolin-4-yl,

v) -OH, vi) -CO₂R⁷ alebo vii) -CON(R⁷)₂,

c) fenyl,

R^ a rIO nezávisle znamenajú

a) H,

c) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

d) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

e) Cl, Br, F, I,

f) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

g) perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

i) fenyl,

j) alkyl-S(O)_n-(CH₂)_n- s alkylovou časťou s 1 až 6 ató156

mami uhlíka, k) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1) -cf₃, m) -co₂r⁷. n) -OH, o) -nr⁷r^1:l, p) -[alkyl]-NR⁷rH s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka, q) -no₂. r) -(CH₂)_n-SO₂-N(R⁷)₂, s) -NR⁷CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo t) -CON(R⁷)₂, a R¹⁰ ¹ na susedných atómoch uhlíka i môžu tiež spoločne tvo- riť kondenzovaný fenylový kruh, prípadne substituovaný

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova- ný substituentom z nasledujúcej i) -OR⁷, ii) -N(R⁷)₂, skupiny: iii) -NH₂, iv) -COOR⁷ alebo v) -n(ch₂ch₂)₂q, b) aryl, ktorý je definovaný ako fenyl alebo naftyl,

prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CO(NR⁷)₂, iv) F, CI, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

157 viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷ i

7 11

R' a R^-1·¹ na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená O, S alebo -NR⁷,

R¹² znamená

a) H,

x) -NR⁷CONR⁷R^1:L, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo xiii) -SO₂NR⁷R¹¹,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) -OR⁷,

e) -COOR⁷,

158

f) -conh₂,

g) -CONR⁷R^1:L,

h) -CONR⁷CO₂R⁷,

i) -NH₂,

j) -NR⁷R¹¹,

k) -NR⁷CONR⁷R¹¹,

l) -nr⁷coor^1:L,

m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

n) -SO₂NR⁷R¹¹,

o) -S(O)₂NR⁷COR¹¹,

p) -S(0)₂nr⁷co₂r¹¹,

q) -S(O)₂NR⁷CONR⁷R¹¹,

r) -NHSOjR¹¹,

s) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹,

t) -CONHSO^¹¹,

X znamená

a) -0-,

b) -S(0)_n,

c) -NR⁷-,

d) -CH₂O-,

e) -CH₂S(O)_n-,

f) -CH₂NR⁷,

g) -och₂- ,

h) -N(R⁷)CH₂-,

i) -S(0)_nCH₂- alebo

159

j) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -C0₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -CONH-(tetrazol-5-yl),

d) -CONHSO^R¹¹,

e) -CONHSO₂-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONRV¹, iv) F, CI, Br alebo I,

x) -OH, xi) -OCH₂CH₂OH, xii) -CF₃,

f) -CONHSO₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade R⁴ b),

g) -CONHSO₂-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) tetrazol-5-yl,

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR^¹¹,

160 iv) F, Cl, Br alebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^1:1· a vii) -NR⁷COOR¹¹,

j) -SC^NHCO-aryl, kde aryl je definovaný ako u Z d),

l) -SO2NHCO-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

m) -SO₂NHCO~heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako v prípade Z g) alebo

n) -S02NHC0N(R¹¹)2, kde skupiny R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne,

R znamená

a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

b) CHR¹⁴-O-COR¹⁵,

d) CH₂CH₂-N-(CH₂CH₂)2°>

e) (CH2CH2O)y-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde y znamená 1 alebo 2,

f) fenyl, naftyl, Cí^-fenyl alebo Cí^-naftyl, kde fenyl alebo naftyl je prípadne substituovaný

C02-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

g)

-ch₂ ch₃ )=(

h)

161

R^⁴ a r!5 nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

1 2

X je skupina -OCH2- a R a R znamenajú kruhovú štruktúru A vo význame -O-CH2-O-, kondenzovanú v polohe 3,4 fenylového kruhu, R znamená skupinu OR , v ktorej R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, potom má aspoň jeden zo symbolov R^3a, R^3b, R®, R⁹ a R*® význam, odlišný od atómu vodíka.

1 2

R znamená

a) H,

i) -OH, ii) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -O-cykloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

v) -NR⁷R^1:L, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -0C0R¹¹, ix) -CONR⁷R^1:l,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) -OR⁷,

e) -COOR⁷,

f) -conh₂,

g) -CONR*^¹¹,

h) -CONR⁷CO₂R⁷,

i) -NH₂,

j) -NR⁷Rⁿ,

k) -NR⁷CONR⁷R¹¹,

l) -NR⁷COOR¹¹,

m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷) (OH) ,

n) -S0₂NR⁷R^1:L,

o) -S(O)₂NR⁷COR¹¹,

p) -SCO^NR^O^¹¹,

q) -S(O)₂NR⁷CONR⁷R¹¹,

r) -NHSO^¹¹,

s) -NR⁷SO₂NR⁷R^1:L,

149

t) -CONHSC^R¹¹,

u) -CO-aminokyselina, definovaná ako L- alebo D-aminokyselina zo skupiny Ala, íle, Phe, Asp, Pro, a Val, prípadne ďalej substituovaná vo forme alkylesteru s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo vo forme amidu alebo ^v) R⁷

I

X znamená

a) -0-,

b) -S(0)_n,

c) -NR⁷-,

d) -CH₂0-,

e) -CH₂S(0)_n-,

f) -ch₂nr⁷,

g) -och₂-,

h) -N(R⁷)CH₂-,

i) -S(O)_nCH₂- alebo

j) jednoduchú väzbu,

Z znamená

a) -CO₂H,

b) -CO₂R¹³,

c) -CONH-(tetrazol-5-yl),

d) -CONHSO₂OR^1:l,

e) -C0NHS02-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷,

150 vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N-(alkyl)2 s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, íx) fenyl,

x) -OH, xi) -OCH₂CH₂OH, xii) -CFj,

g) -CONHSO₂-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) tetrazol-5-yl,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^1T a vii) -NR⁷COOR¹¹,

j) -SO₂NHCO-aryl, kde aryl je definovaný ako u Z d),

l) -S0₂NHC0-perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

n) -SO₂NHCON(R1¹)₂, kde skupiny R^¹ sú rovnaké alebo rôzne,

151

R znamená

a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

b) CHR¹⁴-O-COR¹⁵,

c) CH₂CH₂-N-(alkyl)₂ s alkylovou časťou s jedným alebo dvoma atómami uhlíka,

d) CH₂CH₂-N-(CH₂CH₂)₂O,

e) (CH₂CH₂0)y-0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde y znamená 1 alebo 2,

f) fenyl, naftyl, CH₂-fenyl alebo CH₂-naftyl, kde fenyl alebo naftyl je prípadne substituovaný

C0₂-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹⁴ a R¹^ nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, pričom v prípade, že v zlúčenine všeobecného vzorca I Z zna-i -5 η a mená skupinu CO₂H alebo CO₂R , kde R znamená alkyl s 1 až Q

1. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej všeobecného vzorca I

TV a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R¹, R², R^3a a R³*³ nezávisle znamenajú:

a) H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c) -N0₂,

d) -NH₂,

e) -NH(C₁-C₄)alkyl,

f) -N[(C₁-C₄)alkyl]₂ g -so₂nhr⁷,

h) -CF₃,

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

j) -OR⁷,

k) -S(O)_n~alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

l) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

m) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

n) -CH₂0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

o) -0-(CH₂)_m-OR⁷,

p) -CONR⁷R¹¹ alebo

q) -COOR⁷, pričom

R a R na susedných atómoch uhlíka môžu spoločne tvoriť kruhovú štruktúru

144

kde A znamená a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-, b) -Y-C(R⁴)=N-, c) -Y-N=C(R⁴)-, d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_S-Y-, e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-, f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-, g) -N=C(R⁴)-Y-, h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- alebo i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, n znamená 0, 1 alebo 2, m znamená 2, 3 alebo 4, s znamená 1 alebo 2, Y znamená -0-, -S(0)_n- alebo NR⁷,

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú

a) H,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

145

d) F, Cl, Br, I, e) cf₃, f) -COOR⁷, g) -CONR⁷R¹¹, h) -nr⁷r^x1, i) -nr⁷conr⁷r¹¹, j) -nr⁷coor^1:1 , k) -SO₂NR⁷R^1:l, D -O-alkyl s 1 až ; 4 atómami uhlíka. m) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo n) -NHSO2R¹¹, znamená a) H, b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituova

ný jedným z nasledujúcich substituentov:

i) -OH, ii) -NR⁷R^1:L, iii) -COOR⁷, iv) -CONHR⁷ alebo

v) -CONrV¹, znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl,

d) alkylfenyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti ,

e) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, znamená

a) H,

i) fenyl, ii) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, iii) -NR⁷R^1;L, iv) -morfolin-4-yl,

v) -OH, vi) -CO₂R⁷ alebo

146 vii) -CON(R⁷)₂,

c) fenyl, prípadne substituovaný jedným substituentom zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br alebo I alebo

v) -COOR⁷,

R^ a Rl® nezávisle znamenajú

a) H,

c) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

d) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

e) Cl, Br, F, I,

f) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

g) perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

i) fenyl,

j) alkyl-S(O)_n-(CH₂)_n- s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka,

k) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

l)-cf

m) -CO₂R⁷,

n)-OH,

o) -NR⁷R^1:L,

p) -[alkyl]-NR'R s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka,

q)-N0

r) -(CH₂)_n-SO₂-N(R⁷)₂, n

s) -NR CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

t) -C0N(R⁷)₉,

Q 10

R a R na susedných atómoch uhlíka môžu tiež spoločne tvoriť kondenzovaný fenylový kruh, prípadne substituovaný

147

R¹¹ substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, znamená

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-

tuentmi zo skupiny

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷

148

R⁷ a rH na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená 0, S alebo -NR ,

2. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca II

153 a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R¹, r2, R^^a a nezávisle znamenajú:

a) H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c) -N0₂,

d) -NH₂,

e) -NH(C₁-C₄)alkyl,

f) -N[(C₁-C₄)alkyl]₂

g) -so₂nhr⁷,

h) -CF₃,

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

j) -OR⁷,

k) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

l) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

m) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

n) -CH₂O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

o) -0-(CH₂)_m-OR⁷,

p) -CONR⁷R^1:l alebo

q) -COOR⁷, pričom

3. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej podľa nároku 2, všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R.1, R^, R^3a a nezávisle znamenajú:

a)H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c)-N0

d) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

e)-OR

f) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

g) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

162

h) -O-(CH₂)_m-OR⁷,

i) -CONR⁷R^1:l alebo

j) -COOR⁷, pričom

R^X a R² na susedných atómoch uhlíka môžu spoločne tvoriť kruhovú štruktúru kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

b) -Y-C(R⁴)=N-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_S-Y-,

e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) -N=C(R⁴)-Y-,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- alebo

Y znamená -0-, -S(0)_n- alebo NR⁷, R⁴ a R³ nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhLíka,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) -NR⁷COOR^1:L,

f) -so₂nr⁷r¹¹,

g) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

h) -S(0)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

i) -NHSO^¹¹,

R** znamená

163

a) H, b) alkyl s 1 v az 4 atómami uhlíka znamená a) H, b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka

c) fenyl alebo

d) benzyl,

Q

R znamená

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl,

R^ a r1® nezávisle znamenajú

a) H,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R¹¹ znamená

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-

prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami

164 uhlíka alebo ix) -CON(CH₂CH₂)₂Q,

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷ ii) iii) iv) iv)

v) vi) vii) viii) ix)

x) xi) xii) xiii)

7 11

R a R na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh, *7

Q znamená O, S alebo -NR ,

R¹znamená

a) H,

-OH,

-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-cykloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, *7

-NR -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

-NR⁷R^1:l,

-COOR⁷, -CONHR⁷,

-OCOR¹¹, -CONR⁷R¹¹, -NR⁷CONR⁷R¹¹, -nr⁷coor¹¹,

-C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) alebo

-so₂nr⁷r^1:l ,

c) -COOR⁷,

d) -C0NH₂,

e) -C0NR⁷R^1:L,

f) -conr⁷co₂r⁷,

165

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -CONHSO₂R^XX,

i) -SO₂NR⁷R^1:l,

j) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹,

l) R⁷ i

* x znamená a) -0-, b) -NR⁷- alebo z c) jednoduchú väzbu, znamená • a) -CO₂H, b) -CO₂R¹³, c) -CONH-(tetrazol-5-yl), • d) -C0NHS0₂-aryl, kde aryl je definovaný ako fenyl ale

bo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

e) -C0NHS0₂-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorom al

166 kýlová skupina je prípadne substituovaná rovnakým spôsobom ako v prípade b),

f) -C0NHS02“heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R^1:l a vi i) -NR⁷COOR¹¹,

g) tetrazolyl-5-yl a

R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.

4. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej podľa nároku 3, všeobecného vzorca IV (IV) a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých 1 7

R a R spoločne tvoria kruhovú štruktúru

167 kde A znamená

a) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_s-Y-,

b) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, s znamená 1 alebo 2,

Y znamená -0-,

R^3a znamená

a) H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) -OR⁷,

e) -0-(CH₂)_m-OR⁷,

f) -CONR⁷R¹¹ alebo

g) -COOR⁷, m znamená 2, 3 alebo 4,

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) -NR⁷C00R^1:L,

f) -so₂nr⁷r¹¹,

g) -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

h) -S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

i) -nhso₂r^1:l, n znamená 0, 1 alebo 2, r6 znamená

a) H alebo b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka znamená a) H, b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka

c) fenyl alebo

d) benzyl, d8

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl,

168

znamená a) H, b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova- ný cykloalkylovým zvyškom s 3 až 7 atómami uhlíka, c) Cl, Br, F, I, d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, znamená a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-

tuentmi zo skupiny

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, i

R⁷ a R¹¹ na tom istom atóme dusíka môžu spoločne tiež tvoriť

169 morfolínový, piperazinylový alebo pyrolylový kruh,

Q znamená 0, S alebo -NR⁷,

R³2 znamená

a) H,

v) -NR⁷Rⁿ, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -COM^R¹¹,

c) -COOR⁷,

d) -CONH₂,

e) -CONR⁷R^1;l,

f) -conr⁷co₂r⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -CONHSO-zR¹¹,

i) -SO₂NR⁷R¹¹,

j) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹,

5. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej podľa nároku 2, všeobecného vzorca V (V) a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R¹, R², R^3a a R³^ nezávisle znamenajú:

a)H,

b) F, Cl, Br alebo I,

c)-N0

d) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

e)-OR

f) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti ,

g) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) -O-(CH₂)_m-OR⁷,

i) -CONR⁷R^1;l alebo

j) -COOR⁷, m znamená 2, 3 alebo 4,

R^ a R³ nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) -NR⁷COOR¹¹,

172 n

R⁶

-so₂nr⁷r^1:1 ,

-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_n-alkyl s

-NHS0₂R^XX,

6. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctovej podľa nároku 2,

VI

176 a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých r! a R² spoločne tvoria kruhovú štruktúru kde A znamená

a) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_S-Y-,

b) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, s znamená 1 alebo 2,

Y znamená -0-, -S- alebo NR ,

R^3a a R^3b nezávisle znamenajú

a) H, - b) F, Cl, Br alebo I, c) -no₂, t d) alkyl s 1 až 6 i atómami uhlíka, e) -OR⁷, f) -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej čas- ti, g) -NHCO-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, h) -O-(CH₂)_m-OR⁷,

i) -CONR⁷R¹¹ alebo

j) -COOR⁷, m znamená 2, 3 alebo 4,

R⁴ a R^ nezávisle znamenajú

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhLika,

c) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

d) F, Cl, Br, I,

e) -NR⁷COOR¹¹,

f) -so₂nr⁷r¹¹,

g) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

h) -S(0)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

i) -NHSO2R¹¹,

177 n znamená Ο, 1 alebo 2, r6 znamená

a) H alebo

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl alebo

d) benzyl, n8

R znamena

a) H,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) fenyl,

Q 10

R a R nezávisle znamenajú

a) H,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

e) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, rH znamená

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaskupiny:

ný substituentom z nasledujúcej

i) -OR⁷, ii) -N(R⁷)₂, iii) -NH₂, iv) -COOR⁷ alebo

v) -n(ch₂ch₂)₂q,

b) aryl, ktorý je definovaný ako prípadne substituovaný jedným fenyl alebo naftyl, alebo dvoma substituentmi zo skupiny

v) -COOR⁷, vi) -NH₂,

178 vii) -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) -N(alkyl)2 s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

d) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

e)

R⁷

7 11

Q znamená 0, S alebo -NR ,

R^² znamená

a) H,

i) -OH, ii) -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iii) -O-cykloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -S(0)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, *7 iv) -NR -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

v) -NR⁷R^1:l, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -0C0R¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹,

c) -COOR⁷,

d) -CONH₂,

e) -C0NR⁷R¹¹,

179

f) -conr⁷co₂r⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -C0NHS0₂R^1:l,

i) -so₂nr⁷r^1:l,

j) -nr⁷so₂nr⁷r^1:1,

6 atómami uhlíka, X znamená atóm kyslíka, R je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný

152 hydroxyskupinou, R¹⁰ je atóm vodíka, R¹² znamená skupinu OR⁷, kde R znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^3a znamená H, F, Cl, Br alebo I a R^3b znamená F, Cl, Br, I alebo skupinu OR , kde R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, potom R¹ a R neznamenajú súčasne atómy vodíka ani netvoria spoločne R^ a R² skupinu -CR⁴=CR^-CR⁴=CR^-, kde R⁴ a r5 znamenajú atómy vodíka, ďalej, v prípade, že v štruktúrnom vzorci I Z znamená skupinu CO2H alebo COnR¹³, Kde R¹³ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, X znamená jednoduchú väzbu a R a R znamenajú skupinu OR , v ktorej R je vodík, potom R^3a, R^3b, R⁹ a R¹⁰ majú význam, odlišný od atómu chlóru alebo v prípade, že v štruktúrnom vzorci I Z znamená skupinu CO2R , kde R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, X je 1 9 atóm síry a R a R znamenajú kruhovú štruktúru A vo význame -0-CH₂0-, kondenzovanú v polohe 3,4 fenylového kruhu, potom má aspoň jeden zo symbolov R^3a, R^3b, R®, R⁹, R¹® a R¹² význam, odlišný od atómu vodíka alebo v prípade, že v štruktúrnom vzorci I Z znamená skupinu CO2H,

7. Spôsob liečenia ochorení zo skupiny zvýšený krvný zvýšený pľúcny tlak, Raynaudova choroba, inf angína pectoris, kongestívne s nie, akútne zlyháTN , mozgový infarkt, kŕče mo zúženie ciev, *

s a podľa nároku 1.

vzorca endoalebo možne a č u j m,

Z 1 vých ciev, benígna hyendo- srdcového artérioskleróza, opakov perplazia prostaty, zápalové toxický šok, zlyhanie väčšieho p toxínov alebo disseminovaná zlyhanie obličiek pôs tlak u cicavcov niť ma, _ rubého čreva, pôsobením krvný lyvú c nim cyklosporinu alebo rípade, že tieto choroby je oncentrácie endotelínu, v y z n že sa podáva derivát kyseliny fenoxyfenyloctovej

I „T Farmace ných v nároku 7, v huje a farmace rostriedok na liečenie chorôb, uvede- y účinné množstv znač y m, ze obsafenyloctovej

181

Farmaceutický prostriedok na liečenie zvýšeného krvného tlaku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a ako účinnú zložku derivát kyseliny fenoxyfenyloctovej všeobecného vzorca I podľa nároku 1.

Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že obsahuje ešte ďalšiu látku s antihypertenzívnym účinkom zo skupiny agonistov receptorov • Ä2~adenozínu, antagonistov alfa-adrenergných látok, antagonistov angiotenzinu II, inhibitorov enzýmu na premenu angiotenzínu, antagonistov beta-adrenergných látok, inhibitorov atriopeptidázy, prípadne spolu s ANP, s blokátorov kalciových kanálov, diuretík, agonistov draslíkových kanálov, inhibitorov renínu, antagonistov serotonínu, sympatikolytických látok a ďalších látok a antihypertenzívnym účinkom, ako sú napríklad zlúčeniny z nasledujúcej skupiny: A-69729, FK 906, FK 744, UK-73900, CSG 22492C, amilorid, atenolol, f atriopeptín, bendroflumetiazid, chlorotalidon, chlorotiazid, clonidín, cromakalín, cryptenamínacetát a cryptenamín tanát, deserpidín, diazoxid, doxazosín, guanabenz, guanetidín, guanetidínsulfát, hydralazínhydrochlorid, hydrochlorotiazid, isradipín, ketanserín, losartan, metolazon, metoprolol, metoprololtartrát, metyclotiazid, metyldopa, metyldopahydrochlorid, minoxidil, nadolol, pargylínhydrochlorid, pinacidil, pindolol, polytiazid, prazosín, propranolol, rauwolfia serpentína, rescínamín, reserpín, nitroprusid sodný, spironolaktón, tetrazosín, timololmaleát, trichlórmetiazid, trimetopankamsylát, verapamil, benztiazid, quinetazon, ticrynafan, triamteren, acetazolamid, aminofylín, cyklotiazid, kyselina etakrinová, furosemid, meretoxylín prokaín, etakrynát sodný, captopril, delaprihydrochlorid, enalapril, enalaprilát, sodná soľ fosinoprilu, iisinopril, pentopril, quinapril, quinaprilhydrochlorid, ramapril, teprotid, zofenopril, vápenatá soľ zofenoprilu, difluosína, diltiazem, folodipín, nicardipín, nifedipín, niludipín, nimodipín, nisoldipín, nitrendipín.