CZ233595A3 - Derivatives of phenoxyphenylacetic acid and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů kyseliny fenoxyfenyloctové a farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek. Sloučeniny podle vynálezu antagonizují nepeptidické receptory endothelinu a ve formě farmaceutických prostředků jsou vhodné zejména pro kombinační léčení asthmatu, zvýšeného krevního tlaku, zvýšeného plicního tlaku, artheriosklerosy, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, zvláště postischemického selhání ledvin, poškození ledvin po podáni cyklosporinu, cévních křečí a opakovaného zúžení cév, mozkové a srdeční ischemie i jiných ischemíckých stavů, infarktu myokardu, Raynaudovy choroby, benigní hyperplasie prostaty, zánětlivých onemocnění tlustého střeva, včetně Crohnovy nemoci a ulcerativní kolitídy a také dalších zánětlivých onemocnění, endotoxíckého šoku a dalších poruch, spojených s endothelinem.

Dosavadní .stav techniky

Endothelin je peptid s obsahem 21 zbytků aminokyselin, produkovaný endotheliálními buňkami. Tento peptid je vylučován nejen těmito buňkami, avšak také traheálními epitheliálními buňkami nebo některými buňkami ledvin. Endothelin, ET-1, má silný vasokonstrikční účinek. Tento účinek je způsoben vazbou uvedené látky na její receptor na hladkých svalových buňkách cév (Nátuře, 332, 411 - 415, 1988, FEBS Letters, 231,

440 - 444, 1988 a Biochem. Biophys, Res. Commun., 154,. 868 až 875, 1988). , r' ř

i |fc

Endothelin-1, ET-1 je jeden ze tří až dosud indenti9 fikovaných účinných vasokonstrikčních peptidů, dále byl ještě identifikován endothelin-2, ET-2 a endothelin-3, ET-3, .a řetězce těchto látek se liší dvěma a šesti aminokyselinami (TIPS, 13, 103 - 108, březen 1992).

| Zvýšené koncentrace endothelinu je možno nalézt v krvi ^rt nemocných s esenciální hypertensí, akutním infarktem myokardu, zvýšeným plicním tlakem, Raynaudovaou nemocí nebo atherosklerosou a také ve výplachu dýchacích cest nemocných s asthma· tem, hladina je zvýšena ve srovnání s normálními hodnotami (Japan J. Hypertension, 12, 79, 1989, J. Vascular Medicine Biology, 2, 207, 1990, J. Am. Med. Association, 264, 2868,

1990 a The Lancet, ii, 207, 1990 a The Lancet, ii, 747 - 748, 1989) .

i ’ Pokusný model cévních křečí v mozku a druhý model, týkající se akutního selhání ledvin pomohly dojít k závěrům, že endothelin je jedním z mediátorů, způsobujících křeče $

mozkových cév s následným subarachnoidálním krvácením a také selhání ledvin (Japan. Soc. Cereb. Blood Glow and Metabol., 1, 73, 1989 a J. Clin. Invest., 83, 1762 - 1767, 1989).

Bylo také prokázáno;že endothelin řídí uvolnění řady fyziologických látek, jako jsou renin, peptid s diuretickým účinkem na sodík, faktor, odvozený od endothelu (EDRF), ’* thromboxan (J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, 589 - 592, 1989) prostacyklin, norepinefrin, angiotensin II a látka P (Biochem. Biophys. Res, Comm., 157, 1164 - 1168, 1988, Biochem. Biophys. Res. Comm., 155, 167 - 172, 1989, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 85, 9797 - 9800, 1989, Japan. J. Hypertension, 12, 76, 1989 a Neuroscience Letters, 102, 179 - 184, 1989). Mimoto způso-z buje endothelin smrštění hladkých svalů žaludečního a střevního systému a také hladkých svalů dělohy (FEBS Letters, 247,

337 - 340, 1989, Eur. J. Pharmacol., 154, 227 - 228, 1988 a

- 3. Biochem. Biophys. Res. Commun., 159, 317 - 323, 1989). Mimoto vyvolává také endothelin růst hladkých svalů cév u krys, tak- j, že hy mohl mít za následek také hypertrofii cévní stěny (Atherosclerosis, 78, 225 - 228,..1989)-. - - - Receptory endothelinu jsou přítomny ve vysoké končen- ΐ traci v periferních tkáních a také v centrálním nervovém sy- i stému a bylo prokázáno, že podávání endothelinu do mozku vy- _; *' volává u živočichů změny chování, takže by endothelin mohl hrát důležitou úlohu při řízení nervových funkcí (Neuroscience Letters, 97, 276 - 279, 1989).

Bylo prokázáno, že endotoxin vyvolává uvolnění endothelinu. .To znamená, .že. endothelin'·je pravděpodobně důležitým - mediátorem při vzniku onemocnění, vyvolaných přítomností end.otoxinu (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220 - 1227,

1989 a Acta. Physiol. Scand., 137, 317 - 318, 1989). I

Další pokusy prokázaly, že v případě, že se cyklosporin přidá k. buněčné kultuře'ledvinných buněk, zvýší se sekrece endothelinu (Eur. J. Pharmacol., 180, 191 - 192, 1990).

Další pokusy prokázaly, že v případě podání cyklosporinu krysám dochází k poklesu glomerulární filtrace, její rychlosti a ke zvýšení krevního tlaku, současně vsak dochází také ke značnému zvýšení koncenteace endothelinu v krevním oběhu. -

Tyto známky selhání ledvin po podání cyklosporinu je možno j potlačit podáním protilátky proti endothelinu (Kidney Int.. , >

37, 1487 - 1491, 1990). Tyto pokusy prokazují, že endothelin má pravděpodobně význam při vzniku ledvinového selhání po podání cyklosporinu.

V poslední době byly prováděny klinické studie na ne- , mocných s kongestivním srdečním selháním. Bylo možno prokázat dobrou korelaci mezi zvýšenou hladinou endothelinu v krevní plasmě a závažností onemocnění (Mayo Clinic. Proč.,

67, 719 - 724., 1992).

ί (

-éř

Endothelin je endogenní látka, která přímo nebo ne. přímo (přes uvolnění různých dalších endogenních látek) vyvolává prodlouženou kontrakci hladkých svalů v cévách nebo i v jiných tkáních. Příliš vysoká produkce nebo příliš vysoká sekrece této látky je pravděpodobně jedním z fakto. rů, který se účastní vzniku zvýšeného krevního tlaku, zvýšeného tlaku, v plicích, Raynaudovy choroby, plicního asthmatu, akutního selhání ledvin, infarktu myokardu,angíny pektoris, artheriosklerosy, mozkových cévních křečí a mozkového krvácení (A. M. Doherty, Endothelin: A New Challenge, J. Med. Chem., 35, 1493 - 1508, 1992).

Sloučeniny, které jsou schopné způsobit specifickou inhibici vazby endothelinu na příslušný receptor jsou prav_i děpodobne schopné blokovat fyziologické účinky endothelinu a je možno.je použít k léčení nemocných, trpících některým | ze svrchu uvedeným onemocněním.

Nové sloučeniny, které jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu, jsou nepeptidickými antagonisty endothelinu a nejsou dosud známy ze žádného patentového spisu ani ze zveřejněných patentových přihlášek. Ze zveřejněných patentových přihlášek, popisujících lineární a cyklické peptidové sloučeniny jako . _..... ..._látky.,. ..schopné antagonisovat.endothelin. je .možno .uvést, evropskou patentovou přihlášku č. EP-457 195 (Fujisawa), mezinárodní patentovou přihlášku č.WO 93/10144, dále EP-436 189 (Banyu)

I a také 460 679 (Banyu), mezinárodní patentovou přihlášku č.

WO 93/225 580 (Immunopharmaceutics lne.), WO 92/20 706 (Warner Lambert Co.) a evropské patentové spisy č. EP-528 312,

543 425, 547 317 a mezinárodní patentovou přihlášku č.

WO 91/13 089 (všechny Takeda Chemical Ind.).

✓

Fujisawa popisuje také dvě sloučeniny, které jsou nepeptidovými antagonisty endothelinu. Jde o antrachinonové deriváty, které je možno získat fermentací při použití mikroorganismu Streptomyces sp., č. 89009 podle EP-405 421 a US č. 5 187 195 a derivát 4-fenoxyfenolu, který je možno získat fermentací při použití Penicillium citreonigrum č.

F-12 880 podle GB 2 259 450. Shionogi a další popsali také nepeptidové antagonisty endothelinu, jde o triterpenové v Ί sloučeniny, které je možno získat fermentací při použití j

Myrica cerifera podle WO 92/12 991. j

Ze sloučenin, které jsou nepeptidovými antagonisty endothelinu a jsou známé z patentové literatury, je možno uvést následující látky:

1) substituované kyseliny (1,4-chinolinoxy)methylbifenylkarboxylové, které byly popsány v EPr498· 723 (Roussel-Uclaf, dále

2) N-(4-pyrimidinyl)benzensulfonamidy podle' EP-510 526 a

EP-526 708 (Hoffmann-La Roche), ϋ'

3) naftalensulfonamidové a benzensulfonamidové.·deriváty ' podle EP-558 258 a EP-569' 193 (Squibb and Sons),

4) deriváty kyseliny 3-(3-indolylmethyl)-1,4-diaza-2,5-dioxobicyklo/4.3.O/nonan-9-karboxylová podle

WO 93/23 405 (Immunipharmaceutics Inc.),

5) (1,2,4/-thiadiazolové deriváty s iminosulfonýlovým substituentem podle EP 562 599 (Takeda Chemical Inc. )a i

6) indanové a indenové deriváty podle WO 93/08779 (Smith-Kline Beecham Corp.).

US 4 748 272 (Youssefyeh a další) popisuje fenoxyfenylacetáty jako inhibitory lipoxygénázy pro léčení zánětlivých a alergických stavů. Mimoto US 3 499 008 (Talet a další), popisuje bisfenylacetátové deriváty jako herbicidy, fungicidy ^y a baktericidní látky a také jako složky akrylových barev nebo výchozí látky pro výrobu epoxidových pryskyřic.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny fenoxyfenyloctové obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž R¹, R², R^3a a R^3t> nezávisle znamenají:

a) H,

b) F, Cl, Br, nebo I,

c) -N0₂,

d) -NH₂,

e) -NH(C_]_-C₄)-alkyl,

f) -N/(C₁-C₄)-alkyl/₂,

g) -so₂nhr⁷,

h) -CF₃,

i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, _j) -OR⁷,

k) -S(0)_n~alkyl o 1 až^4~atdmecřThJhríku5

l) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

m) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, •τ ί

η) -CH^O-alkyl ο 1 až 4 atomech uhlíku,

o) -o-(ch₂) -or⁷,

p) -C0NR⁷R , něho

q) -COOR , přičemž

2

R a R na sousedních atomech uhlíku mohou společně tvořit kruhovou strukturu

kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-, »

h) -Y-C(R⁴)=N-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

4·

d) -Y-/c(R⁶)(R⁶)/ -Y-,

e) -Y-C(R⁶)(R⁵)-C(R⁵)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) -N=C(R⁴)-Y~,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- nebo )

i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, n znamená O, 1 nebo 2, m znamená 2, 3 nebo 4, s znamená 1 nebo 2,

Y znamená -0-, -S(0) - nebo NR , *

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) -OH, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, i v) -NR -alkyl οΊ až 4 atomech uhlíku,

v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOrU nebo ix) -CONR⁷R^U,

c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

d) F, Cl, Br, I,

e) CF₃,

f) -COOR⁷,

g) -C0NR⁷R^U,

h) -NR⁷R^1L,

i) -NR⁷CONR⁷Rⁿ,·

j) -nr⁷coor¹¹,

k) _S0₂NR⁷Rⁿ,

l) -Ο-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

m) -S(O) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

n) -NHSO₂R¹³·, znamená

a) H,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním z následujících substituentů:

i) -OH, fi) -NR‘⁷R^U“,--iii) -COOR⁷,

- -9 iv) -CONHR⁷ nebo

v) -CONR⁷R¹¹,

znamená
a) H,
b) alkyl o 1	až	6	atomech uhlíku,
c) fenyl, d) alkylfenyl	0	1	až 6 atomách uhlíku v alkylové
části, e) cykloalkyl	0	3	až 7 atomech uhlíku,
znamená_______________			.. ._______________________________________________
a) H,
b) alkyl o 1	až	6	atomech uhlíku, popřípadě substituo

váný jedním substituentem z následující skupiny

i) fenyl, ii) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, iii) -NR⁷R^U, iv) -morfolin-4-yl,

v) -OH, vi) -CO^R⁷ nebo vii) -CON(R⁷)₂,

c) fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny ,

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -C0NR⁷R^U, iv) F, Cl, Br, nebo I, nebo

v) -C0QR⁷,

10

R a R nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylovým zbytkem o 2 až 7. atomech uhlí7 ku, nebo -C0₂R ,

10- c) alkeny1 o 2 až 6 atomech uhlíku,

d) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

e) Cl, Br, F, I,

f) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

g) perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

h) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

i) fenyl,

j) alkyl-S(O) -(CH„) - s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

k) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

l) -cf₃,

m) -CO₂R⁷,

n) -OH,

o) -NR⁷R¹³·,

11

p) -/alkyl/-NR R s alkylovou částí'o 1 az 6 atomech uhlíku,

q) -N0₂,

r) -(CH₂)_n-S0₂-N(R⁷)₂,

s) -NR⁷CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

t) -con(r⁷)₂,

R^ a rIO na sousedních atomech uhlíku mohou také společně tvořit kondenzovaný fenylový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 aŽ 7 atomech uhlíku nebo alkylcykloalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části, „11

R znamena

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem z následující skupiny: i) -OR⁷, ii) -n/r⁷/₂, iii) -NH , iv) -COOR , nebo

v) -n/ch₂ch₂/₂q,

b) aryl, který je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substi, tuenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -I-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -co/nr⁷/₂, iv) F, 01, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

c) alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aryl má svrchu uvedený význam,

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

e)

R⁷ a rH na tomtéž atomu dusíku mohou společně také tvořit morfolinylový, piperazinylový nebo pyrrolylový kruh, , γ

Ο znamena 0, S nebo -NR , _d12

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny i

i) -OK, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ’ iii) -O-cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

....... .... -N.R⁷Rⁿ_,... ......_... ............. . ___________________________,_____________ vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -0C0R¹¹, ix) -conr⁷r¹¹,

x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, í xi) -NR⁷C00R^1]·, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) , nebo xiii) -so₂nr⁷r^1l,

c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

d) -OR⁷,

e) -COOR⁷,

f) -conh₂,

g) -C0NR⁷R¹¹, í

h) -C0NR⁷C0„R⁷, ;

i) -NH₂,

j) -Νϊόΐ¹¹,

k) -NR⁷CONR⁷R¹³·,

l) -NR⁷C00R¹¹,

m) -C(R⁶)(0H)-C(R⁶)(R⁷)(0H), ,,

n) -S0₂NR⁷R¹¹,

o) -SťOjgN^COR¹¹, ...........

p) -S(0)₂NR⁷C0₂R^i:L,

q) -S(0)₂NR⁷GONR⁷R“-,

r) -NHSC^R¹¹,

s) -nr⁷so₂nr⁷r^u ,

t) -CONHSC^R¹¹,

u) -CO-aminokyselina, definovaná jako L- nebo D-aminokyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp, Pro a Val, popřípadě dále substituovaná ve formě alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo ve formě amidu, nebo

v)

X znamená

a) -0-,

b) -S(0) .

^Π

c) -NR

d) -ch₂o-,

e) -CHS(O)

f) -ch₂nr⁷,

g) -OCHg-,

h) -n(r⁷)ch₂-,

i) -S(O)_nCH₂-, nebo

j) jednoduchou vazbu,

Z znamená

a) -CO„H, ^d iq

b) -C0₂R ,

c) -CONH-Ítetrazol-5-yl), '

-d-)—conhso-₂orí1,e) -C0NHS0₂~aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

ί) ii) iii) alkyl ο 1 až 4 atomech uhlíku,

-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 7 11

-CONR R , iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alykl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N-(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

x) -OH, xi) -och₂ch₂oh, xii) -CFg,

f) -CONHSO₂-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, v němž alkylová skupina je popřípadě substituována stejným způsobem jako v případě R⁴ b),

g) -CONHSOg-perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

h) tetrazol-5-yl,

i) -CONHSOg-heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl; oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -C0NR⁷R^’¹, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹ a __ vii) ^ŇŘ^COOR^{3 1},

j) -S0₂NHC0-aryl, kde aryl je definován jako u Z d),

k) -SO^NHCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je popřípadě substituována stejně jako v případě R⁴ b),

l) -SO^NHCO-perfluoralkyl o 1 až 4 atomech, uhlíku v alkylové Části, í

m) -SO NHCO-heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako v případě Z g), nebo

n) -S0₂NHCON(Rⁿ)₂, kde skupiny R¹¹ jsou stejné nebo různé,

-rI-3 žňamená “ '' ' __a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) CHR¹⁴-0-C0R¹⁵,

c) CH₂CH₂-N-(alkyl)₂ s alkylovou částí o jeden nebo dvou atomech uhlíku,

d) CH₂CH₂-N(CH₂CH₂)₂O,

e) (CH_?CH„0) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku valky4 4 y lové části, kde y znamená 1 nebo 2, ,

f) fenyl, naftyl, CH₂-fenyl nebo CHg-naftyl, kde fenyl nebo naftyl je popřípadě substituován COg-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části,

G)

; a

15 ,

R a R nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, přičemž v případě, že ve sloučenině obecného vzorce·I Z znamená skupinu CO„H nebo CO„R , kde R znamená alkyl o * ' 7 9 az 6 atomech uhlíku, X znamená atom kyslíku, R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, R^^ je atom vodíku, R^² znamená skupinu OR , kde R znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R^2a znamená H, F, Cl, Br nebo I a R²^ znamená F, Cl,

7

Br, I nebo skupinu OR , kde R. znamená alkyl o 1 až 6 atomech 12 uhlíku, pak R a R neznamenají současně atomy vodíku ani netvoří společně R¹ a R² skupinu. -CR⁴=CR⁵-CR⁴=CR⁵-, kde R⁴ a R⁵ znamenají atomy vodíku, dále v případě, že ve strukturním vzorci I Z znamená skupinu 13 13

CO_?H nebo CO_?R , kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech , 112 uhlíku, X znamena jednoduchou vazbu a R a R znamenají skupinu OR⁷, v níž R⁷ je vodík, pak R^2a, R^, κθ a R^° mají význam, odlišný od atomu chloru, nebo v případě, že ve strukturním vzorci I Z znamená skupinu 13 13

COpR , kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, l 2

X je atom síry a R a R znamenají kruhovou strukturu A ve významu -O-CHg-O-, kondenzovanou v poloze 3,4 fenylového kruhu, pak má alespoň jeden ze symbolů R^2a, R^2tl, R®, Ηθ,

R¹⁰ a R¹² význam, odlišný od atomu vodíku, nebo ' v případě, že ve strukturním vzorci I Z znamená skupinu

2

COgH, X je skupina -OCHg- a R a R znamenají kruhovou strukturu A ve významu -O-Cř^-O-, kondenzovanou v poloze

7 , „ 7

3,4 fenylového kruhu, R znamená skupinu OR , v niz R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, pak ma alespoň jeden ze symbolů R^3a, R^3b, R⁸, R⁹ a R¹⁰ význam, odlišný od atomu vodíku.

Podstatu vynálezu tvoří také deriváty kyseliny fénoxyfenyloctové obecného vzorce II »12

-rR >10

^R 4 -T^r1

R‘

R^3a ’o2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž R¹, R², R^3a a R^3b nezávisle znamenají:

' a) H,

b) F, Cl, Br, nebo I,

c) -no₂,

d) -NH₂,

e) -NH(C₁-C₄)-alkyl,

f) -N/(C₁-C₄)-alkyl/₂,

g) -S0₂NKR⁷,

h) -CF₃,

i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, . a) -OR⁷,

k) —SCO) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

l) -NHCO-alkyl o 1 až 4atomech uhlíku,

m) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

n) -CH^O-alkyl ο 1 až 4

ο) -0-(CH_o) -OR⁷,

7²lT

p) -CONR R , nebo

q) -COOR , přičemž

R a R na sousedních atomech kruhovou strukturu atomech uhlíku, uhlíku mohou společně tvořit

kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

b) -Y-C(R⁴)=N-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

d) -Y-/C(R⁶)(R⁶)/ -Y-,

e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) -N=C(R⁴)-Y-,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- nebo

i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, n znamená 0, 1 nebo 2, m znamená 2, 3 nebo 4, s znamená 1 nebo- 2, n

Y znamená -0-, -S(0)_n~ nebo NR , —4--§R a R nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) -OH, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) · -S(0) -alkyl ol'áž '4' atomech” uhlíku,^- iv) -NR -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, . . vil.) ...--T.CONHR⁷,........

viii) -CCOR¹¹ nebo

-i._x.)--gonr⁷r^--—

c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

d) F, Cl, Br, I,

e) CF₃, · U

f) -COOR⁷,

g) -conr⁷r¹¹,

h) -NR⁷Rⁿ,

i) -nr⁷conr⁷r^i;l,

j) -nr⁷coor¹¹,

k) -SO₂NR⁷R¹¹,

l) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

m) -S(O)_n~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

n) -NHSOgR¹¹, _o6

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zeskupiny:

i) -OH, ii) -nr⁷r^i:l, iii) -COOR⁷, iv) -CONHR⁷ nebo

v) -conr⁷r^i;l,

R znamena

a)	H,
b) c)	alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl,
d)	alkylfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
e) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, znamená a) H,
b)	alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo

váný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny:

i) fenyl, ii) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

11 iii) -NR R , iv) -morfolin-4-yl,

v) -OH, vi) -CO^R nebo vii) -C0N(R⁷)₂,

c) fenyl,

10

R a R nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylovým zbytkem o 2 až 7 atomech uhlí7 ku, nebo -COgR ,

c) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

d) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

e) Cl, Br, F, I,

f) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

g) perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

h) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě

-..... substituovaný alkylovým zbytkem ό'ϊ až 6 atomech uhlíku,

i) fenyl,

j) alky1-S¢0)^-(CH₂)_n- s alkylovou částí o 1 až 6 atomech .uhlíku-, - -....... ..... ‘

k) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, _1)_^C.F-3-,-_:-— ---m) -CO₂R⁷,

n) -OH,

o) -NR⁷Rⁿ,

11

p) -/alkyl/-NR R s alkylovou částí o 1 až 6'atomech uhlíku,

q) .-NO₂,

Γ) -(CH₂)_n-S0₂-N(R⁷)₂,

s) -NR⁷C0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

t) -con(r⁷)₂,

10

R a R na sousedních atomech uhlíku mohou také společné tvořit kondenzovaný fenylový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxy1 o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo alkylcykloalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

R znamena s

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem z následující skupiny:

i) -OR⁷, ii) -n/r⁷/₂, iii) -NH-, iv) -COOR , nebo

v) -n/ch₂ch₂/₂q,

b) aryl, který je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -I-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CO/NR⁷/₂, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo.

ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

c) alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aryl má svrchu uvedený význam,

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

e)

11 z * ·

R a R na tomtéž atomu dusíku.mohou společně také tvořit / _morfolinylový, piperazinylový nebo pyrrolylový kruh,

Q znamená O, S nebo -NR⁷, ' pl2 rt znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -O-cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) -S(O)_n~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

- v) ---NR-⁷-R-·, ...... -.....

vi) -COOR⁷,

-vři-)—=CONHR-⁷-viii) -OCOR¹¹, ix) -C0NR⁷R^U,

x) -nr⁷conr⁷r^u, xi) -nr⁷coor¹¹, xií) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), nebo xiii) -SO₂NR⁷Rⁿ,

c) cykloalkyí o 3 až 7 atomech uhlíku,

d) -OR⁷,

e) -COOR⁷,

f) -conh₂,

g) -C0NR⁷R¹¹,

h) -C0NR⁷C0₂R⁷,

i) -NH₂,

j) -NR⁷R¹¹,

k) -NR⁷C0NR⁷R¹¹,

l) -NR^?COOR¹¹,

m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

n) -SO₂NR⁷R^U,

o) -s(o)₂nr⁷cor¹³·,

p) -s(o)₂nr⁷co₂r^i;l, qj -S(0)₂NR⁷'C0NR⁷R¹¹,

r) -NHSOgR¹¹, . s) -NR⁷S0₂NR⁷R^U,

t) -CONHSC^R¹¹,

u) -CO-aminokyselina, definovaná jako L- nebo D-aminokyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp, Pro a Val, popřípadě dále substituovaná ve formě alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo ve formě amidu, nebo

v)

X znamená

a) -0-, b> -S(0)_n,

c) -NR

d) -ch₂o-,

e) -CH S{0)

f) -ch₂nr⁷,

g) -och₂-,

h) -N(R⁷)CH₂-,

i) -S(0)_nCH₂-, nebo

j) jednoduchou vazbu, znamená

a) -C0₂H,

b) -C0₂R¹³,

c) -C0NH-(tetrazol-5-yl),

d) -C0NHS0₂0R^{1 1}\

e) -CONHSOg-aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) ii) iii) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 7 11

-CONR R , iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 a tom ech-uhlí ku-,-----—-------- ---viii) -N-Calkyl)^ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

x) -OH, xi) -OČHgCHgOH, xi i) -cf_3J__ '

f) -C0NHS0₂-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, v němž alkylová skupina je popřípadě substituována stejným způsobem jako v případe R⁴ b),

g) -C0NHS0₂-perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

h) tetrazol-5-yl,

i) -C0NHS0₂-heteroaryl, kde heteroary1 je definován jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imídazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazínyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONR⁷R^1]·, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, ' vi) -NR⁷CONR⁷R^1]· a vii) -NR⁷C00R^U,

j) -SOgNHCO-aryl, kde aryl je. .definován, jako u-Z d),

10'

k) -SO^NHCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je popřípadě substituo vána stejně jako v případě R⁴ b),

l) -SCLNHCO-perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části,

m) -SOpNHCO-heteroaryl, jako v případě Z g),

n) -SO₂NHCON(R^U)₂, kde různé, „13

R znamena kde heteroaryl je definován nebo skupiny R^ jsou stejné nebo

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) CHR¹⁴-0-C0R¹⁵,

c) CH₂CH₂~N-(alkyl)₂ s alkylovou Částí o jeden nebo dvou atomech uhlíku,

d) ch₂ch₂-n(ch₂ch₂)₂o,

e) (CH₂CH₂0)y-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde y znamená 1 nebo 2,

f) fenyl, naftyl, CH₂~fenyl nebo CHj-naftyl, kde fenyl nebo naftyl je popřípadě substituován COg-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

A'

(i)

-CH;

; a a R nezávisle znamenají alkyl· c nebo fenyl.

un r ixi

Zvláštní provedení sloučenin obecného vzorce II tvoří sloučeniny obecného vzorce III

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž r\ R², R^2a a R^ nezávisle znamenají:

a) H,

b) F , Cl, Br nebo I, /

c) -N0₂,

d) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

e) -OR⁷,

f) -NKCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové ní části,

g) -NKCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové

Ί* časti,

h) -O-(CH₂)_rn-OR⁷,

11

i) -CONR R , nebo

j) -COOR⁷,

2

R a R na sousedních atomech uhlíku mohou společně tvořit kruhovou strukturu

kde A znamená

a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

b) -y-c(r⁴)=n-,

c) -Y-N=C(R⁴)-,

d) -Y-/C(R⁵)(R⁶)/ -Y-,

O

e) -Y-C(R⁶KR⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

g) -n=c(r⁴)-y-,

h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- nebo

i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, n znamená 0, 1 nebo 2, m znamená 2, 3 nebo 4, s znamená 1 nebo 2,

Y znamená -0-, -S(0)_n~ nebo NR⁷,

R⁴ a r5 nezávisle znamenají

a) H,

b)	alkyl o 1 až	6	atomech uhlíku,
c)	cykloalkyl o	3	až 7 atomech uhlíku,
d)	F, Cl, Br, I,
e)	7 11 -NR COOR ,
f)	7 11 -SO2NR R ,
g)	τΟ-alkyl o 1	až	4 atomech uhlíku,	r5
h)	-3(0) -alkyl	0	1 až 4 atomech uhlíku, nebo

’ ϊ')· -NHSOpí^{1 1},' '' ..................

„6

R znamena

a) H, nebo

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená.

_t a) H,

b) alkyl o 1· až 6 atomech uhlíku,

c) fenyl, nebo

d) benzyl, _o8

R znamena

a) H, \

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) fenyl,

R a R nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R^U znamená

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny

i) -OR⁷, ii) -n(r⁷)₂, iii) -NH , iv) -COOR nebo

v) -N(CH CH ) Q,

b) aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -co(nr⁷)₂, iv) F, Cl, Br, nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N-(alkyl) o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo ix) -CON(CH CH )₂Q,

c) alkylaryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a svrchu definovanou arylovou částí,

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

R⁷

R a R na tomtéž atomu dusíku mohou také tvořit kruh ze ,7 .11 skupiny morfolinyl, piperazinvl nebo pyrrolvl,

1)

znamená

a) -0-,

b) -NR⁷- nebo

c) jednoduchou vazbu, znamená

a) -CO H, ií -I q

b) -CO₂R ,

c) -C0NH-(tetrazol-5-yl),

d) -CONHSO₂~aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONFER¹¹, iv) -F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. ' · viii) -N-(alkyl)₂ o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové Části, ix) fenyl,

e) -C0NHS0₂-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové

Části, přičemž tato část je popřípadě substituována stejně jako v případě symbolu R⁴ b), '

f) -CONHSOj-heteroary1, kde se heteroaryl volí ze skupiny karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl,

31’ Q znamená O, S nebo -NR', _o12

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i)	-OH,
ii )	-O-alkyl o 1	až 4 atomech uhlíku,
iii )	-Ocykloalkyl	o 1 až	4 atomech uhlíku,
iv) iv)	-S(0) -alkyl 7 n -NR -alkyl o	o 1 až 1 až 4	4 atomech uhlíku, atomech uhlíku,
v)	.,„7„11
Vi )	-COOR7,
vi i)	-CONHR7,
Vlil)	-OCOR11,
ix)	7 11 -CONR R ,
X)	-nr7conr/r11	Ϊ
xi )	-nr7coor1x,

xii) -C(R⁶)(OH)-C(R^G)(R⁷)(OH), nebo xiii) -so₂nr⁷r¹¹,

c) -C0CR⁷,

d) -CONHg,

e) -CONR^/R^±±,

f) -conr⁷co₂r⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

h) -CONHSO₂Rⁿ,

i) -so₉nr⁷r^u,

j) -NB⁷SO₂NR⁷Rⁿ ,

k) -CO-aminokyselina, definovaná jako L- nebo D-aminokyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp, Pro a Val, popřípadě substituovaná ve formě alkylesteru s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku nebo amidu, nebo purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl· o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -conr⁷r^ll, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷C0NR⁷R^U a vii) -NR⁷C00R¹¹,

g) tetrazol-5-yl a

R znamena alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

Podskupinu sloučenin obecného vzorce III tvoří sloučeniny obecného vzorce IV

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž 1 2

R a R společně tvoří kruhovou strukturu

A znamená:

a) -Y-/C(R⁵)(R⁶)/_s-Y-, nebo

b) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵) , s znamená 1 nebo 2,

Y znamená -0-, _D3a

R znamena

a) H,

b) F, Cl, Br, nebo I,

c) alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

d) -OR⁷,

e) -O-(CH ) -OR⁷,

41 m

f) -CONR R , nebo

g) -C00R⁷, m znamená 2, 3 nebo 4,

5

R a R nezávisle znamenají:

a) b)	H, alkyl o 1	až 6	atomech uhlíku,
c)	cykloalkyl	o 3	až 7 atomech uhlíku,
d)	F, Cl, Br,	I,
e)	7 1 1 -NR COOR	J
f)	-SO2NR7R11	J

g) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

h) —S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

i) -nhso^R¹¹, n znamená 0, 1 nebo 2,

R znamená

a) H, nebo

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

D⁷

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) fenyl nebo

d) benzyl, _d8

R znamena

a) H,

b)	alkyl o 1	až	6	atomech	uhlíku nebo
c)	fenyl ,
znamená
a)	H,
b)	alkyl o 1	až	6	atomech	uhlíku, popřípadě sub

stituovaný cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku,

C) Cl, Br, F , I,

d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, „11

R znamena

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny

i) -OR⁷, ii) -N(R⁷)₂, iii) -NH ^ά 7 iv) -COOR nebo

v) -n(ch₂ch₂)₂q,

b) aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substi tuenty ze skupiny:

l)	alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
ii)	-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
iii)	-co(nr7)2,
iv)	-R, Cl, Br nebo I,
v)	-C00R7,
ví )	-nh2 ,
vii)	-NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
vi i i)	-N-(alkyl)2 s alkylovou částí o 1 až uhlíku nebo
ix)	-CON(CH2CH2) o,

c) alkylaryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a se svrchu definovanou arylovou částí,

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

11

R a R mohou také na tomtéž dusíkovém atomu vytvořit kruh ze skupiny morfolinyl, piperazinyl nebo pyrrolyl, nebo

Q znamena 0, S nebo -NR , „12

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) -OH, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -0-cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ⁿ iv) -NR -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

v) -Ní/r¹¹, vi) -C00R⁷, vii) -CONHR⁷, vili) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R^U,

-x-)—--NR-CONR-R^--·------xi) -NR⁷COOR^U, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), nebo xiii) -S0₂NR⁷R¹¹,

c) -COOR⁷,

d) -C0NH₂,

e) -conr⁷r^1]·,

f) -CONR⁷C0₂R⁷,

g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁵)(R⁷)(OH) nebo

h) -CONHSO₂R^1L,

i) -so₂nr⁷r¹¹,

j) -NR⁷SO₂NR⁷R^U,

k) -CO-aminokyselinu, definovanou jako L- nebo D-aminokyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp·, P.ro a Val, zbytek aminokyseliny je- popřípadě dále substituován ve formě alkylesterů o 1 až S atomech uhlíku v. alkylové části nebo ve formě amidu, nebo :

znamená

a) -0-, η

b) -NR nebo

c) jednoduchou vazbu, znamená

a) -CO₂H,

b) -C0₂R¹³,

c) -CONH-tetrazol-5-yl,

d) -CONHSO^-aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONR⁷R^U, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷,.

vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

e) -CONHSO„-alkyl s alkylovou částí o 1 až 8 atomech

,. 4 uhlíku, popřípadě substituovanou jako R b),

f) -C0NHŠ0₂-he.teroaryl, kde’ heteroaryl je definován jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazo.lyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -C0NR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷C0NR⁷R^U a vii) -NR⁷COOR^U nebo

g) tetrazol-5-yl. a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

Druhým provedením sloučenin ocecr.éhc vzorce __ jsou sloučeniny obecného vzorce V

a jejich soli, přijatelné z R^ , R^, R^^a a nezávisle

a) H,

b) F, Cl, Br nebo I,

c) -N0₂,

d) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

e) -OR⁷,

f) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části

g) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

h) -0-(CH₂)_m-0R⁷,

i) -C0NR⁷R^U nebo

j) -COOR⁷, m znamená 2, 3 nebo 4,

5

R a R nezávisle znamenají farmaceutického hlediska, v nic znamenaj í

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

d) F, Cl, Br, I,

e) -?IR⁷CCORⁿ,

f) -SQ₂NR⁷Rⁿ,

g) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

h) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ^r* 11

i) -NHSO₂R , n znamená 0, 1 nebo 2, _n6

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) fenyl nebo

d) benzyl,

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

c) fenyl,

IQ

R a R nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ι τ znamena

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny

i) -OR⁷, ii) -N(R⁷),,

Č.

iii) -NH₂, iv) -COOR⁷ nebo

v) -n{ch₂ch₂)₂q,

b) aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -co-(nr⁷)₂, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, ví) -ΝΗ_λ, z

vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

c) alkylaryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a svrchu definovanou arylovou částí,

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

e)

i ,,, „ ~ a R na stejném dusíkovém atomu mohou spolecne tvořit kruh ze skupiny morfolinyl, piperazinyl nebo pyrrolyl, znamena 0, S nebo -NR ,

Rznamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) -OH, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -O-cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) iv)

v) Vi)

-S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-NR -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, i:

-nr⁷r^u

-COOR'

-CONHR⁷, 11 vil

Vili) -CCOR ix) -00ΝΕ⁷Η^η,

X; -mr⁷ccnr⁷r^l1 Xi) -nr'cocr^íj-.

xii) -C(R⁶)(0K)-C(R^e)(R⁷)(OH), nebo xiii) -so₂nr⁷r^1l,

c) -COOR⁷,

d) -CONK

e) -CONR⁷R

-f) -C0NR⁷G0₂R⁷,

g) -C(R⁵)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) nebo

h) -CONHSG₂R^U,

i) -so nr⁷r¹¹,

j) -NR%0₂NR⁷R^U, nebe D-amino, ?no a Val, substituován uhlíku v alky-CO-aminckyselinu, definovanou jako Lkyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp zbytek aminokyseliny je popřípadě dále ve formě alkylestenu o 1 až 6 atomech lové části nebo ve formě amidu, nebe

1)

R'

TL---N

X znamená

a) -0-,

b) -NR⁷-, nebo

c) jednoduchou vazbu,

Z znamená

a) —u 0 ,

b) -CO₂R¹³,

c) -CONH-tetrazol-5-y1,

d) -CONHSC^-aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -C0NR⁷R^U,

-iv)- F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -ΝΗ-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, / viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

e) -CONHSO--alkyl s alkylovou částí o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jako R b),

f) -CONHSO^-heteroaryl, kde heteroaryl je definován * jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazclyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONR⁷R^L1, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) '-NR⁷C0NR⁷R^U a vii) -NR⁷C00R^^ nebo

g) tetrazol-5-yl a 3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

Třetím provedením sloučenin obecného vzorce II jsou loučeniny obecného vzorce VI

jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž a R společně tvoří kruhovou strukturu

kde A znamená

a) -Y-/C(R⁶)(R⁶)/ -Y-, nebo

b) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, s znamená 1 nebo 2,

Y znamená -0-, -S- nebo NR , „3a „3b - . ,

R a R nezávisle znamenají

a) H,

b) F, Cl, Br nebo I,

c) -N0₂,

d) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

e) -OR⁷,

f) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

g) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části,

h) -0-(CH₂)_m-0R⁷,

i) -CONR⁷R^U nebo

j) -COOR⁷, m znamená 2, 3 nebo 4,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

d) F, Cl, Br, I,

e) -NR⁷C00R^1]·,

f) -so₂nr⁷r^u,

g) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

h) -S(0)ft-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

i) -nhso₂r^u, n znamená-0, 1 nebo 2,

D⁵

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, o⁷

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) fenyl nebo

d) benzyl,

R znamena

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

c) fenyl,

R a R nezávisle znamenají

a) H,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku,

c) Cl, Br, F, I,

d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

11 . , „ „ - .

R a R na stejném dusíkovém atomu mohou spolecne tvořit kruh ze skupiny morfolinyl, piperazinyl nebo pyrrolyl, znamená 0, S nebo -NR , znamená

a) H,

alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze .skupiny
i)	-OH,
ii)	-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
iii)	-O-cykloalkyl o 1 až	, 4 atomech uhlíku,
iv)	-S(0) -alkyl o 1 až	4 atomech'uhlíku,
iv)	7 n -NR -alkyl o 1 az 4	atomech' uhlíku,
v)	7 11 -NR R ,	,,
Vi)	-COOR7,
vii)	-CONHR7, '
vili)	-OCORU,
ix)	7 11 -CONR R ,
x) .	-nr7conr7r11,

xi) -nr⁷coor^u, xií) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), nebo xiíi) -so₂nr⁷r^u,

c) -COOR⁷,

d) -CONH ,

e) -CONR⁷R^U,

f) -C0NR⁷C0₂R⁷,

g) -C(R⁶)(0H)-C(R⁶)(R⁷)(0H) nebo

h) -CONHSOjR¹^,

i) -SO₂nr⁷r¹¹,

j) -NR⁷SO₂NR⁷R^Xi,

R znamená

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny

i) -OR⁷, ii) -N(R⁷)₂, iii) -NH iv) -COOR nebo

v) -n(ch₂ch₂)₂q,

b) aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -co-(nr⁷)₂, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ix) -C0N(CH₂CH₂)₂Q,

c) alkylaryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a svrchu definovanou arylovou částí,

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

e)

k) -CO-aminokyselinu, definovanou jako L- nebo D-aminckyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp, Pro a Val, zbytek aminokyseliny je popřípadě dále substituován

-ve—f-o-rmě-al-ky-test-e-ru-o—1— a-ž— 6-a-bomes-h-uhl-í-ku—v— al-k-y--lové části nebo ve formě amidu, nebo

znamená

a) -0-,

b) -NR⁷-, nebo

c) jednoduchou vazbu, znamená.

a) -C0₂H,

b) -C0₂R¹³,

c) · -C0NH-tetrazol-5-yl,

d) -CONHSOg-aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -conr⁷r^1]·,

- iv)......--Fi- Cl,-B-r -neba-I-yv) -C00R⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, , vili) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

e) -C3'<HS0₂-alky- s alkylcvcu Čá uhlíku, popřípadě substituova

f) -CONHSC^-heteroaryl, kde hece jako karbazolyl, furyl, sklen

v an thiazolyl, imidazolyl, íscxazclyl, z: oxazolyl, pyrazolyi, pyrazir.yl, pyri: purinyl nebo chinolinyl, popřípadě 5; jedním nebo dvěma substituenty ze sk:

ruovar.v

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONR⁷R¹³·, iv) F, Cl, Br nebo I,

v) -COOR⁷, vi) -NR⁷C'OMR⁷R^1]· a vii) -NR⁷COOR^LI nebo

g) tetrazol-5-yl a

Ί

R“ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující látky:

kyselina 2-/(2,6-di propy 1-4-hydroxy methyl) f enoxy/ -2- ( 3-methylfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl) fenoxy/-2-( 4-fenoxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(4-fenyl fenyl)octová, kyselina (2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxyme thyl) fenoxy/-2-( 3-karboxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl) fenoxy/-2-( 3,4-ethylendioxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethy1)fenoxy/-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropy1-4-hydróxymethyl)fenoxy/-2-(3,4-me thy1endioxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3,5-dimethcxyfenyl)octová, kyselina 2-((2,6-dipropy1-4-tetrazol-5-yl)fenoxy)-2-(3-bromfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3-bromfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(2-naftyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropy1-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy/-2-(2-naftyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropy1-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy/-2-(3,4-methy1endioxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropy1-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy/-2-(3-methoxyfenyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropy 1-4-(1,2-dihydroxyethyl)fenoxy/-2-(2-naftyl)octová, kyselina 2-/(2,6-dipropy1-4-(1-hydroxypentyl)fenoxy/-2-(2-naftyDoctová, kyselina 2- / (4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy/-2-fenyloctová, kyselina 2-/(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy/-2-(3,4-dichlorfenyl ) octová, kyselina 2-/(4-karboxy-2, 6-dipropyl)fenoxy/-2-(3. bromfenyl)octová, kyselina 2- / (4-karboxy-2,6-dipropyl) f enoxy/' - 2- / 3,4-methylendioxyfeny1/octová, kyselina 2-/ (4-karboxy-2,6-dípropyl)fenoxy/-2-(3-methoxyfeny1)octová, (N-benzensulfonyl)-2-/(4-(N-benzensulfonyl)karboxamid-2,6-dipropyIfenoxy/-2-(3-bromfenyl)acetamid, (N-4-terč.butylbenzensulfony1)-2-(4-methoxykarbony1-2-propyl fenoxy)-2-(3,4-metbylendioxyfenyl)acetamid,

N-(benzensulfonyl)-2-(4-methoxykarbony1-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

M-(4-feny1benzensu1fonyl)-2-(4-methoxykarbony 1-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-chlorbenzensulfony1)-2-(4-me thoxykarbony1-2-propy1fenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfeny 1)ace tamid,

N- ( 4- me thyl benz ensul fony 1)-2-( 4-me thoxykarbony l-2-ρ ropylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(5-isobutylthien-2-ylsulfonyl)-2-(4-methoxykarbonyl-2-propyIfenoxy)-2-(3,4-me thylendioxyfeny1)ace tamid,

N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(4-methoxykarbony1-2-propy1fenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-dímethylaminobenzensulfonyl)-2-(4-methoxykarbony1-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ace tamid,

N-(2-methylbenzensulfonyl)-2-(4-methoxykarbony1-2-propy1fenoxy)-2-(3,4-me thy1endioxyfeny1)acetamid,

N- ( 2-methoxykarbonylbenzensulfonyl)-2-(4-methoxykarbonyl-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(2-chlorbenzensulfony1)-2-(4-methoxykarbony1-2-propy1fenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N- (3-chlorbenzen.su 1 fony 1)-2-(4-methoxykarb ony i-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(fenyImethansulfonyl)-2-(4-methoxykarbony1-2-propy1fenoxy)-2-(3,4-methy1endioxyfeny1)acetamid,

N-(dansylsulfonyl)-2-(4-methoxykarbony1-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(8-chinolinsulfonyl)-2-(4-methoxykarbony1-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methy1endioxyfenyl)acetamid,

N-(4-terc.butylbcnzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfeny1)acetamid,

N-(benzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendicxyfeny1)acetamid,

N-(4-fenylbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfeny1)acetamid,

N-(4-me thylbenzensulfony1)-2-(4-karboxy-?-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(5-isobutylthien-2-ylsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy) -2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid, ✓

N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfeny1)acetamid,

Ν- (4-dime thyl aminobenzensulf onyl )-2-( 4-karboxy-2-propy 1fenoxy)-3,4_methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(2-methylbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(2-methoxykarbonylbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(2-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(3-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-( fenylmethansulfonyl) -2-(4-karboxy-2-propyl fenoxy) -2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(dansylsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(8-chinolinsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenylacetamid,

N-(8-chinolinsulfonyl)-2-(4-karboxamido-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid, kyselina alfa-(4-karbomethoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctové,

N-(4-isopropylbenzensulfony1)-alfa-(4-karbomethoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid, didraselná sůl N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamidu, kyselina alfa-( 2-isobutyl-4-karbomethoxyfenoxy) -3,4-methylendioxyfenyloctová,

N~(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-isobutyl-4-karbomethoxyfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-isobutyl-4-karboxyfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-n-propyl-4-methoxykarbonylfenoxy)-alfa-methyl-3,4-methylendioxyfenylacetamid, didraselná sul N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-n-propyl-4-karboxyfenoxy)-alfa-methyl-3,4-methylendioxýfenylacetamidu,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-n-propy1-4-karboxamidofenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl) -alf.a-(2-n-propyl-4-hydroxymethylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-formyl-2-n-propyl. Q /1 an/4 S amfl gaq h οττιι H ' “Γ111Ό Lily X *w A 1 ¥ VttltX 1-A <

kyselina alfa-(4-acetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová, N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-acety1-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid, kyselina alfa-(2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfeny1octová,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylácetamid, kyselina alfa-(3-methoxyfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová, / kyselina alfa-(2-(2-hydroxyethyl)fenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová, kyselina alfa-(2-(2-karbomethoxyethy1)fenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová, kyselina alfa-(4-hydroxymethyl2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová, kyselina alfa-(4-(2-hydroxyethyl)-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-(2-karbomethoxyethyl)fenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-(2-karboxyethyl)fenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamid, kyselina alfa-(2-(2-karboxyethyl)fenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová, . c

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-karbomethoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-( 5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid, ,y

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-(4-isopropylbenzensulfonyl)karboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-karboxamido-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-methylkarboxami do)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-2-hydroxyethylkarbox- >

_am.i doj.-2-pr_opy_lfenQxy).-2^(.5-me..thoxy-3.,j4.-me_thy_ lendi oxy fenyl).-__ acetamid,

4?

- 57 N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-morfolinylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfeny1)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-3-methylbutylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendíoxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-karboxymethyIkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala-O-ethyl)karboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-2-ethoxykarbonylethy1karboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendíoxyf enyl) acetamido, <

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala)-karboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropýlbenzensulfonyl)-2-(4-(N-2-kařboxyethylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendíoxyfeny1)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-3-hydroxypropylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-tetrazol-5-ylkarboxamido)-2-propylf enoxy )-2-( 5-methoxy--3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-ísopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-3-(morfolin-4-yl)propylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(.4-(N-(D-Ala-0-methyl)karboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl ) acetamid ,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-(D-Ala)karboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-(3-karboxymethylpropyl)· karboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl ) acetamid ,

N-(4-isopropylbenzensulfony1)-2-(4-(N-(3-karboxypropy1)karboxamido)-2-n-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl )acetamid,

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-isopropylkarbamoyl)amino-2-n-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid, kyselina álfa-(2-n-propyl-4-methylaminosulfonylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová, draselná sůl N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(2-n-propyl-4-methylaminosulfonylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamidu

Výhodným provedením sloučenin podle vynálezu jsou následující látky:

didraselná sůl N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamidu,

N-(8-chinolinsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-p ropylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid,

N-(4-dimethylaminobenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)—2—(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid.

Alkylové skupiny, svrchu uvedené jako substituenty mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec s uvedenou délkou, může tedy jít například o methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, neopentyl, isopentyl a podobně.

Alkenylové substituenty jsou alkylové skupiny, tak jak byly svrchu popsány, avšak obsahující meziuhlíkovou dvojnou vazbu, jde tedy například o vinyl, allyl a 2-butenyl.

Cykloalkylové zbytky jsou kruhy, tvořené 3 až 8 methylenovými skupinami, z. nichž každá je popřípadě substituována dalším uhlovodíkovým zbytkem, může tedy jít například o cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo 4-methylcyklohexyl.

Alkoxyskupiny jsou alkylové skupiny, ve svrchu uvedeném významu, vázané přes kyslíkový můstek,

Heteroary-lo-vými zbytky mohou být karbozolyl, furyl··, thienyl, pyrrolyl, isotriazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolylpyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolyl. „

Přestože dále uvedená reakční schémata jsou v podstatě obecná, je zřejmé, že jedna nebo větší počet funkčních skupin v dané sloučenině obecného vzorce I mohou způsobit, Že molekula bude inkompatibilní s určitými stupni postupu. V tomto případě je zapotřebí použít jiný způsob výroby nebo změnit pořadí reakcí, použitých při výrobě této látky nebo změnit strategii vazby ochranných skupin a jejich následného opětného odštěpení. Ve všech uvedených případech by měly být specifické reakční podmínky včetně reakČních složek, použitého rozpouštědla, teploty a reakční doby voleny tak, ^y aby byly v souladu s povahou funkčních skupin v molekule.

Sloučeniny obecného vzorce I a specificky sloučeniny obecného vzorce III je možno syntetizovat při použití reakcí a postupů, které byly popsány pro syntézu neheterocyklických složek v mezinárodní patentové přihlášce č.

WO 91/11999 (Merck and Co.), která byla zveřejněna 22. srpna 1991 a také v US patentovém spisu č. 5 177 095 (Merck and Co.), vydaném 5. ledna 1993.

Reakční schémata, která budou dále popsána, byla pro zjednodušení zobecněna. Je také zřejmé, že v těchto schématech představují alkylové a arylové skupiny zbytky, které mohou být dále substituovány nebo mohou tvořit funkční deriváty, není-li v textu výslovně uvedeno jinak. Odštěpitelná skupina ve významu Q v alkylačních činidlech je atom chloru, bromu, jodu, zbytek methansulfonátu, p-toluensulfonátu nebo trifluoracetátu.

Sloučeniny obecného vzorce III, V nebo VI, v nichž X znamená atom kyslíku nebo síry nebo příslušně substituovaný atom dusíku je možno připravit podle schématu 1. Substituovanou sloučeninu 1 je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem 2 v příslušném rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu a podobně, dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO, tetrahydrofuranu THF nebo acetonu v přítomnosti soli alkalického kovu jako alkoxidu, uhličitanu, hydroxidu, hydridu nebo také organické baze, jako trialkylaminu nebo alkyllithia za vzniku sloučeniny vzorce 3. Skupinu 2^ ve sloučenině vzorce 3 je pak možno dále měnit a tak získat příslušné sloučeniny obecného vzorce III,

V nebo VI.

X

Schéma 1

Q - Cl, Br, I, OMs, OTs nebo OTf prekursor Z

Alkylační činidlo vzorce 2 je obecně možno připravit při použití postupu, uvedených v US patentovém spisu č.

177 095. Specificky je možno sloučeninu vzorce 2, v němž Z¹ znamená COOR a Q znamená atom bromu syntetizovat ze substituovaných aryloctových kyselin vzorce 4 pcdle schématu 2. Substituovaná aryloctová kyselina vzorce 4 se převede na odpovídající ester varem kyseliny pod zpětným chladičem v přítomnosti alkoholu a katalytického množství koncentrované kyseliny sírové nebo jiným známým způsobem pro esterifikací. Výsledný ester se pak vaří pod zpětným chladičem v tetrachlormethanu s N-bromsukcinimidem a katalytickým množstvím iniciátoru tvorby radikálů, jako je AIBN nebo benzoylperoxid, čímž se získá ester kyseliny 2-bromaryloctové. vzorce 5.

Schéma 2

Ar COOH

1. R0H, H*

2. NBS, AIBN CCl₄

Br

COOR

Ester vzorce 5 je možno připravit také z příslušných arylaldehydů podle schématu 3. Aldehyd vzorce 6 je možno uvést ďo reakce s trimethylsiíylkyaniďem, katalytickým množstvím KCN a 18-crown-6, Čímž se získá odpovídající trimethylsilylkyanhydrin vzorce 7, na který se dále působí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a alkoholem za vzniku 2-hydroxyesteru vzorce 8. Na tento ester se působí trifenylfosfinem a tetrabrommethanem v methylenchloridu, čímž se získají 2-bromarylacetátové deriváty vzorce 5.

Schéma 3

Ar-CHO;

£

OTMS

Ar^CN

OH

Á,

Ar COOEt &

Br

A

Ar COOEt

5.

a. TMSCN, kat.KCN, CH2CI2,18-Crown-6; b. HCl(g), EtOH; c. CBr4, PI13P, CH2CI2

Schéma 4 ilustruje typickou syntézu alkylacního činidla 12, v němž Ar znamená heterocyklický zbytek, například indol. Příslušně substituovaný kyanoindol' vzorce 9 (obecně je syntéza substituovaných indolů popsána v publikaci R.u-K. Brown, Indoles, část první, Ed. W. J. Houlihan, sv. 25, kap. II, Wiley-Interscience, New -York, 1972) se redukuje působením DIBAL-H za vzniku odpovídajícího aldehydu, který se pak převede na Ň-Boc-derivát vzorce 10. Reakcí tohoto derivátu s trichlormethidovým aniontem (vytvořeným z KOH a CHCl^ podle J. M. Wyvratt a další, J. Org. Chem., 52, 944 - 945, 1987) s následným působením vodným hydroxidem sodným v DMF se získá alkohol vzorce 11. Na tento alkohol se působí čiazomethanem a pak směsí CBr^ a trifenylfosfinem, čímž se získá alkylační činidlo vzorce 12.

Schéma 4

a. (i) DIBALH, Toiuerv ; (ii) Boc₂0, DMAP, CH₂Cf₂

b. (i) CHCI₃, KOH, DMF, 0°C; (ii) NaOH, DME / H₂O

c. (i) CH₂N₂; (ii) CBr4/Ph₃P₍ CH₂CI₂

Typická syntéza alkylačních činidel se substituovaným benzoxazolovým nebo benzthiazolovým kruhem je znázorněna ve schématu 5. Substituovaný benzoxazol vzorce 14 je možno připravit z odpovídajícího o-aminofenolu vzorce 13 reakcí příslušného orthoesteru za varu pod zpětným chladičem nebo jakýmkoliv jiným postupem pro přípravu benzoxazolových derivátů, tak jak jsou popsány v Ξ. A. Lang a Y. Lin, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, sv. 6, str. 1 - 130, Ed. C. W. Rees, a v literatuře, která je v této publikací uvedena. Redukcí benzoxazolu V2orce 14 hydroborátem sodným se získá alkohol , vzorce 15, který se pak oxiduje působením pyridinium dichromátu, PDC, čímž se získá odpovídající aldehyd vzorce 16.

Dalším zpracováním aldehydu 16 způsobem, rovněž ve schématu uvedeným se získá klíčový meziprodukt vzorce 17. Obdobně je možno benzothiazol vzorce 19 také připravit z příslušně substituovaného o-aminothiofenolu vzorce 13.

Schéma 5

COOH

COOH ,

□3b ^Rv^ .CHO

COOMe

a. CH(OEt)₃, EtOH, reflux

b. (i) ClCOOEt, Et₃N, THF; (ii) NaBH₄, THF-H₂cP^

c. Pyridinium dichromát.., CH2CI2

d. (i) CHCI₃, KOH, DMF, 0°C; (ii) NaOH, DME / H₂O; (iii) HC! / MeOH; (iv) CBr4/Ph₃P, CH₂Ci₂

COOMe

3a

Na schématu 6 je znázorněna syntéza alkylačních Činidel benzofuranu vzorce 23 a dihydrobenzofuranu vzorce 25. Benzofuran vzorce 21 je možno připravit z alfa-fenoxykarbonylové sloučeniny vzorce 20 uzavřením kruhu podle publikace Stoermer a Wehln, Chem. Ber., 35, 3549, 1902. Obecné postupy pro syntézu benzofuranu a dihydrobenzofuranu je možno nalézt v publikaci R. C. Elderfield a V. B. Meyer, Heterocyclic. Compounds, sv. 2, kap. 1, Ed. R. C. Elderfield, Wiley, a v uvedených citacích. Ester vzorce 21 se redukuje na aldehyd 22, který se pak převede na příslušné alkylační činidlo 23. Dihydrobenzofuranový ester 24, získaný katalytickou redukcí esteru 21 je také možno převést na alkylační činidlo 25 při použití reakcí, uvedených ve schématu 6.

Benzothiofen 26 je možno získat z odpovídajícího aldehydu 26b obdobným způsobem jako benzofuran 23 ve schématu 6. Benzothiofen 26b je možno připravit oxidativní cyklizací příslušně substituované kyseliny o-merkaptoskořicové 26a při použití alkalického roztoku ferrikyanidu draselného podle

C. Chmelewsky a P. Friedlančer, Chem. Ber., 46, 1903, 1913. Obecné postupy pro přípravu benzothiofenu byly popsány v E. Champaigne, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, sv, 4, kap. 3 - 15, ed. A. Katritzky a C. W. Rees.

Ve schématu 7 je uvedena typická syntéza alfa-bromarylacetátu vzorce 30 a 32 s příslušně substituovanými kruhovými methylendioxyskupinami nebo 1,4-dioxanovým kruhem. Substituovaný katecholový derivát 27 se zpracuje příslušným dibromidem, v němž m je 1 nebo 2 v přítomnosti uhličitanu česného v dimethylformamidu za vzniku sloučeniny 28, na kterou se pak působí DIBALH za vzniku aldehydu vzorce 29, který se pak převede na požadovaný alkylbromid uvedeným způsobem.,

Schéma 6 ⁿ' η 3b (ElO)₂HC /ý^COOMe ^R^{3a 22} a

a. ZnCI₂

b. DIBALH, toluen

c. (i) CHCI3, KOH, DMF, 0°C;

(ii) NaOH, DME / H₂0;

(iii) HCI / MeOH;

(iv) CBr4/Ph₃P, CH2Cl2_:

d. Ra-Ni/H₂

26b

2Sa

Schéma 7

a. Br-(CH₂)m-Br, CS2CO3, DMF

b. DIBALH, toluen

c. (i) CHCI3, KOH, DMF, 0°C; (ii) NaOH, DME / H₂O; (iii) HCl / MeOH; (iv) CBr4/Ph₃P, CH₂CI_2;

d. NBS, AIBN, CCI₄

Reakce se provádějí v rozpouštědle, vhodném pro reakční složky a použité materiály a také pro cílovou transformaci. Je zřejmé, že by funkční skupiny na heterocyklickém k.r.uhu_a—v_r-eakč nic h-čá-n-i-d-l-ec-b-měl-y—o dp ov-í-da-t—prováděn é-che-=— mické přeměně. V závislosti na zvoleném postupu může být zapotřebí pro dosažení optimálních výtěžků změnit pořadí jednotlivých reakcí nebo použít ochranné skupiny, které se po ukončení reakce opět odštěpí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli s různými anorganickými i organickými kyselinami a bázemi a tyto soli jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Z vhodných solí je možno uvést například amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexylaminem nebo N-methyl-D-glukaminem, dále soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem a podobně.

Je možno připravit soli s organickými i anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, toluensulfonovou, maleinovou, fumarovou nebo kafrosulfonovou.

Uvedené soli je možno vytvářet běžným způsobem, například je možno uvést do reakce volnou bázi nebo volnou kyselinu produktu s jedním nebo větším počtem ekvivalentů zvolené kyseliny nebo baze v rozpouštědle nebo prostředí, v němž je' sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, které se pak odstraní ve vakuu nebo lyofilizací nebo výměnou kationtu existující soli za jiný kation při použití vhodné iontoměničové pryskyřice, výhodným rozpouštědlem je voda.

Je zřejmé, že je možno funkční skupiny ve sloučeninách?

obecného vzorce I substituovat za vzniku derivátů, které mohou být in vivo opět přeměněny na původní sloučeniny. Tyto deriváty jsout edy vlastně prekursory účinných látek. Koncepce podávání takových prekursorů již byla široce propracována a je popsána například v publikacích A. A. Sinkula, Ar.nual Resorts in Medicinal Chemistry, sv. 10, R. V. Heinzelman, Ed., Academie Press, New York, London, 1975, kap. 31, str. 306 - 325, H. Ferres, Drugs of Today, sv, 19, 499 - 539, 1983, a J. Med. Chem., 18, 172, 1975. Jako příklad takových prekursorů je možno uvést fyziologicky přijatelné a metabolicky labilní deriváty typu esterů, například nižší alkylestery, jako methylester nebo ethylester, arylestery, jako 5-indalylestery, alkenylestery, jako vinylestery, alkoxyalkylestery, jako methoxymethylester, alkylthioalkylestery, jako methylthiomethylester, alkanoyloxyalkylestery, jako pívaloyloxymethylester a substituované nebo nesubstituované aminoethylestery, jako 2-dimethylaminoethylester. Mimoto je možno zahrnout do rozsahu vynálezu ještě jakékoliv vyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučenin obecného vzorce I, podobné metabolicky labilním esterům a schopné in vivo uvolnit sloučeniny obecného vzorce I.

Je dále zřejmé, že většina sloučenin obecného vzorce I jsou asymetrické látky a jsou získávány jako racemické směsi enanciomerů, do rozsahu vynálezu spadají obě racemické sloučeniny i oddělené jednotlivé enanciomery. Racemické sloučeniny podle vynálezu je možno rozdělit na jednotlivé enanciomery způsobem, v organické chemií běžným. Z racemických sloučenin obecného vzorce I je možno získat například diastereoisomerní solí, estery nebo imidy a opticky aktivní aminy, aminokyseliny, alkoholy a podobně. Tyto diastereoisomerní soli, estery nebo imidy je možno oddělit a čistit a regenerovat čištěné, opticky aktivní enanciomery, přičemž účinnější isomer je pokládán za výhodnější. Oddělené enanciomery sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursorové formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Endothelin, ET-1, a dva blízce příbuzné biologicky účin né peptidy, ET-2 a ET-3 jsou ve tkáni ssavců široce rozšířeny a mohou vyvolávat řadu biologických odpovědí v cévní tkáni i v jiných tkáních svojí vazbou na nejméně dva odlišné podtypy receptorů pro endothelin. Kromě hladkých svalů srdce a cév, nervů a srdečních předsíní je možno nalézt, receptory pro endothelin také v žaludečním a střevním systému, ledvinách, licích, močovém a pohlavním ústrojí, děloze a placentě.

Endothelin je účinný vasokonstrikční peptid a in vivo hraje důležitou úlohu při regulaci tepenného tlaku. Endothelin zvyšuje odpor periferních i koronárních cév, jeho působením dochází ke snížení srdečního výkonu a současně se zvyšuje množství reninu v plasmě. Dochází ke zmenšení průtoku krve ledvinami a ke snížení rychlosti glomerulární filtrace a současně ke zvýšení koncentrace natriuretického faktoru z předsíní, vasopressinu a aldosteronu.

Jc možno předpokládat, že látky, antagonizující receptory endothelinu bude možno použít k prevenci nebo snížení opakované stenosy po cévních plastikách. Tam totiž dochází ke ztluštění svalové vrstvy vzhledem ke zvýšenému uvolnění endothelinu. Endothelin působí na hladké svaly a fibroblasty a pravděpodobně i na další typy buněk také jako jejich růstový faktor.

Endothelin je také neuropeptid, působící v zadním laloku hypofýzy, kde reguluje uvolnění neurosekretorických hormonů vasopressinu a oxytocinu. Endothelin, uvolněný ze zadního laloku hypofýzy obíhá v krvi a má širokou působnost ve svrchu uvedeném smyslu. Toto působení zahrnuje i účinky na vnitřní sekreci, zejména na nadledvinky. Endothelin také zvy suje koncentraci epinefrinu v krevní plasmě.

- 72 V důsledku uvedených skutečností mohou mít nové sloučeniny jako látky, antagonizující receptory pro endothelin léčebné použití při prevenci nebo zmírnění různých svrchu uvedených účinků endothelinu tak, že zcela nebo částečně blokují vazbu endothelinu na jeho receptor.

Zkoušky na vazbu endothelinu na receptor

Vazba nových sloučenin podle vynálezu na receptory pro endothelin byla stanovena zkouškou, která bude dále podrobněji uvedena. Jde o postup, podobný postupu, který byl popsán v publikacích Ambar a další, 1989, Biochem. Biophys, Res. Commun., 158, 195 - 201 a Khoog a další, 1989, FEBS Letters, 253, 199 - 202.

Endotheliny mají řadu silných účinků na různé typy buněk a tento účinek je způsoben interakcí se specifickými receptory na buněčných membránách. Sloučeniny podle vynálezu působí na těchto receptorech jako látky, antagonizující endotheliny, ET . Aby bylo možno identifikovat antagonisty ET a stanovit jejich účinnost in vitro, byly provedeny následující tři druhy zkoušek na receptorech.

Vazba na receptor při použití aortální membrány krávy

Hrudní aorty byly získány z čerstvě poražených telat a dopraveny do laboratoře na vlhkém ledu. Adventítia se odstraní a aorta se podélně otevře. Průsvit se očistí mulem a odstraní se endotheliálr.í vrstva. Tkáň se mele na mlýnku na maso a materiál se pak uvede do suspenze v ledově chladném roztoku s obsahem 0,25 M sacharosy a 5 mM tris-HCl o pH 7,4* s obsahem 0,5 mg/ml leupeptinu a 7 mg/ml pepstatinu A. Materiál byl dvakrát komogenizován a pak 10 minut odstředěn při 750 g a teplotě 4 °C. Supernatant byl zfiltrován přes mul a pak znovu odstředěn 30 minut při 48 000 g a teplotě 4 °C.

Získaná usazenina byla znovu uvedena do suspenze ve svrchu uvedeném pufru včetně inhibitorů proteázy a podíly byly rychle zmrazený a pak skladovány až do použití při -70 °C.

Pak byly membrány zředěny v 50 mM KPi, 5 mM EDTA o pH 7,5 s obsahem 0,01 % lidského sérového albuminu. Všechny zkouš1 oc ky byly provedeny třikrát. Zkoumané látky a 10 pM ^I-andothelinu 1 (2000 až 2200 Ci/mmol, New Englanó Nuclear nebo Amersham), byly uloženy do zkumavky s obsahem uvedeného pufru a nakonec byly přidány membrány. Vzorek byl inkubován 60 minut při 37 °C, na konci inkubace byly vzorky zfiltrovány přes filtry ze skelných vláken, předem zvlhčených 2% BSA ve vodě a materiál byl promyt 150 mM NaCl s 0,1 % BSA. Pak byly 125 filtry zkoumaný na přítomnost I v počítači gamma-záření.

, 125

Vázáný I-endothelin 1 se měří v přítomnosti 100 nM neznačeného endothelinu 1 (Peptides International, Louisville, KY). Značený endothelin (2000 Ci/mmol) byl získán od Amersham Arlington Heights, IL. Specifická vazba se vypočítá jako celková vazba bez vazby, kterou nelze rozrušit. Inhibiční koncentrace íC^q je taková koncentrace, kterou je možno dosáhnout snížením specifické vazby endothelinu na 50 % a je měřítkem účinnosti antagonistu endothelinu.

Zkouška na vazbu na receptory při použití membrán hippocampu krysy

Krysí hippocampy byly získány z čerstvě usmrcených krysích samců Sprague-Dawley a byly uloženy do ledově chladného pufru s obsahem 0,25 M sacharosy a 5 mM tris-HCl o pH 4, pufr obsahoval ještě 0,5 mg/ml leupeptinu a 7 mg/ml pepstatinu A. Hippocampy byly zváženy a uloženy do ledově chladného sacharosového pufru v přítomnosti inhibitorů proteázy a pak byly homogenizovány při použití skleněného homogenizátoru (Dounce) s pístem typu A, homogenizátor byl při homogenizaci uložen v ledu. Homogenát tkáně byl pak odstředěn při 750 g minut při teplotě 4 °C. Supernatant byl 2filtrován přes zvlhčený mul a znovu odstředěn 30 minut při 48 000 g a teplotě 4 °C . Usazenina byla znovu uvedena do suspenze v sacharosovém pufru s inhibitory proteázy. Podíly byly rychle zmrazený a uloženy až do použití pří -70 °C. Membrány byly zředěny pufrem s obsahem 50 mM KPi, 5 mM EDTA o pH 7,5, pufr obsahoval ještě 0,01 % lidského sérového albuminu. Všechny zkoušky

125 byly provedeny třikrát. Zkoumané látky a 25 mP I-endothelinu-1 (2000 až 2200 Ci/mmol, New England Nuclear nebo Amersham) byly uloženy do zkumavky s obsahem pufru, nakonec byly přidány membrány, připravené svrchu uvedeným způsobem.

Na konci inkubace byly vzorky zfiltrovány přes filtr ze skelných vláken, předem zvlhčený 2% BSA ve vodě a pak byl materiál promyt 150 mM NaCl s 0,1 % BSA. Pak byly filtry zkoumány na přítomnost radioaktivního jodu v počítači gamma-záření.

125 - - Ne rozrušíte lna vazba I-endothelínu se raen v přítomnosti

100 nM neznačeného endothelinu-1 (Peptides Internationa, Louisville, KY). ^X2^I-ET-1 (2000 Ci/mmol) byl získán od Amersham, Arlington Heights, IL. Specifická vazba se definuje jako celková vazba bez nerozrušitelné vazby. Koncentrace ΙΟ^θ je koncentrace, při jejímž použití dochází k 50% snížení specificky vázaného radioaktivního endothelinu a je mírou účinnosti antagonistu endothelinu.

Zkouška na vazbu na receptory při použití klonovaných lidských receptorů ET po jejich expresi v ovariálních buňkách čínského křečka

Oba podtypy receptorů pro endothelin byly klonovány z lidské banky cDNA a jejich exprese bylo jednotlivě dosaženo v ovariálních buňkách čínského křečka. Buněčný materiál byl získán přidáním 126 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM EDTA, 1 mM MaH^PO^, 15 mM glukosy a 10 mM tris/HEPES o pH 7,4. Buněčný materiál byl odstředěn 5 minut při 250 g. Supernatant byl odsát a buněčný materiál byl znovu uveden do suspenze v 50 mM KPi a 5 mM EDTA o pH 7,5 s obsahem 0,01 % lidského sérového albuminu. Všechny zkoušky byly provedeny třikrát. Zkoumaná látka a 25 až 100 pM l²³I-endothelinu 1 (2000 až 2200 Ci/mmol, New England Nuclear nebo Amersham) byly uloženy do zkumavky, obsahující 50 mM KPi, 5 mM EDTA o pH 7,5 s obsahem 0,01 % lidského sérového albuminu, nakonec byl přidán připravený buněčný materiál. Vzorky byly inkubovány 50 minut při 37 °C a pak byly zfiltrovány přes filtr ze skelných vláken, předem zvlhčený 2% 3SA ve vodě a promyty 150 mM NaCl s 0,1 % BSA.

Pak byly filtry zkoumány na přítomnost radioaktivního

„. , „ . , 125 jodu v počítači gamma-zareni. Nerozrusitelna vazba I-endothelinu 1 byla měřena v přítomnosti 100 nM neznačeného endothelinu 1 (Peptides Internationa, Louisville, KY).

125

-ET-1 (2000 Ci/mmol) byl získán ad Amersham, Arlington Heights, IL. Specifická vazba je celková vazba bez nerozrusitelné vazby. Koncentrace IC^, poskytující 50% snížení specificky vázaného endothelinu, značeného radioaktivním jodem je mírou účinnosti sloučenin jako antagonistů endothelinu.

Svrchu uvedené zkoušky na vazbu byly použity pro vyhodnocení schopnosti sloučenin podle vynálezu vázat se na receptory endothelinu. Aby bylo možno stanovit, zda tyto látky antagonizují endothelin, byly provedeny zkoušky, měřící schopnost těchto látek způsobit inhibici hydrolýzy fosfatidylinositolu, která byla stimulována endothelinem. Vhodným materiálem pro tyto zkoušky byla krysí děloha, která obsahuje převážně jeden ze známých podtypů receptoru pro endothelin, ET„.

A

Zkoušky na hydrolýzu fosfatidylinositolu při použití řezů krysí dělohy

Krysí samice kmene Sprague-Dawley, jimž byl podáván diethylstilbestrol, byly usmrceny a dělohy byly odebrány, zbaveny tuku a pojivové tkáně a tkáň byla umleta. Mletý materiál byl pak přidán k roztoku, který obsahoval 127 mM NaCl, 25 mM NaHCO^, 10 mM glukosy, 2,5 mM KC1, 1,2 mM KH^PO^,

1,2 mM MgSO^ a 1,8 mM CaClg, roztok byl provzdušněn směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. K mleté tkáni bylo přidáno 1,2 mM myo- H-inositolu (Amersham). Pak byl materiál inkubován 10 minut při teplotě 37 °C za stálého přívodu kyslíku. Po inkubaci byl materiál pětkrát promyt tímtéž okysličeným pufrem k odstranění přebytku radioaktivně značeného inositolu. Pak byl materiál znovu uveden do suspenze v tomtéž pufru s obsahem 10 mM LiCl, rozdělen po podílech do zkumavek a pak bylo k zahájení zkoušky přidáno 3 nM endothelinu-1 se zkoumanou látkou nebo bez ní. Všechny zkoušky byly provedeny čtyřikrát. Vzorky byly inkubovány při teplotě 37 °C za provzdušnění kyslíkem ve vodní lázni celkem 30 minut. Reakce byla zastavena přidáním kyseliny trichloroctové do koncentrace 6 %. Vzorky byly zpracovávány ultrazvukem 10 minut, pak 20 minut odstředěny a kyselina trichloroctová byla extrahována ethyletherem nasyceným vodou. Podíl každého vzorku byl neutralizován a zředěn přidáním 50 mM tris-HCl o pH 7,4. Podíl 100 ml tohoto roztoku byl pak sledován na radioaktivitu na počítači beta-záření. Zředěný neutralizovaný vzorek byl nanesen na sloupce s obsahem pryskyřice Dowex, sloupce byly promyty vodou a pak 60 mM mravenčanem amonným a 5 mM tetraboritanem sodným. Vzorky byly zředěny 200 mM mravenčanem amonným a 5 mM tetraboritanem sodným. Radioaktivita každé frakce po eluci byla měřena na počítači beta-záření. Radioaktivita po' průchodu sloupcem byla vydělena radioaktivitou před průchodem sloupce. Kontrolní hodnoty pro 100% stimulaci jsou hodnoty v přítomnosti endothelinu, od nichž byly odečteny hodnoty v nepřítomnosti endothelinu, to znamená základní hodnoty. Hodnoty pro zkoumané vzorky jsou hodnoty v přítomnosti endothelinu a zkoumaného vzorku po odečtení základní hodnoty. Koncentrace ΙΟ^θ je koncentrace zkoumané látky, jíž je zapotřebí k dosažení 50% účinnosti vzorku ve srovnání s hodnotou pro kontrolní vzorek.

Sarafotoxin S5c je sloučenina ze skupiny endothelinu, která se přednostně váže na jeden ze subtypů receptorů pro endothelin, El’.

D

Zkoušky na hydrolýzu fcsfatidylinositolu při použití řezů krysích plic

Krysí samci kmene Sprague-Dawley byli usmrceni a jejich plíce byly zbaveny tuku a pojivové tkáně a byly umlety. Mletá tkáň byla vložena do roztoku, obsahujícího 127 mM NaCl, mM NaHC0₃, 10 mM glukosy, 2,5 mM KC1, 1,2 mM KH P0₄,

1,2 mM MgSO^ a 1,8 mM CaCl₂, roztok byl provzdušněn 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. K mleté tkáni bylo přidáno 3

1,2 mikromol myo- H-inositolu. Pak byl materiál inkubovan 60 minut při teplotě 37 °C za stálého okysličování. Po inkubaci byl materiál pětkrát promyt tímtéž okysličeným pufrem k odstranění přebytku radioaktivně značeného inositolu. Pak byl materiál znovu uveden do suspenze ve stejném pufru s obsahem 10 mM LiCl, rozdělen do zkumavek po jednotlivých podílech a k zahájení zkoušky bylo přidáno 3 nM sarafotoxinu S6c se zkoumanou látkou nebo bez ní. Všechny zkoušky byly provede ny čtyřikrát. Vzorky byly inkubovány 30 minut při teplotě 37 °C ve vodní lázni za probublávání kyslíkem. Reakce byla zastavena přidáním 0,5 ml 18% kyseliny trichloroctové do ' koncentrace 6 %. Pak byly vzorky zpracovány 10 minut ultrazvukem, 20 minut odstředěny a kyselina trichloroctová byla extrahována ethyletherem, nasyceným vodou. Podíl každého vzorku byl neutralizován a 2ředěn přidáním 50 mM tris-HCl o pH 7,4. Podíly tohoto roztoku s objemem 100 ml byly sledovány na radioaktivitu v počítači beta-záření. Zředěné neutralizované vzorky byly naneseny na sloupec pryskyřice Dowex, promyty vodou a pak byly sloupce promývány 60 mM mryvenčanem amonným a 5 mM tetraboritaném sodným. Sluce vzorků byla prováděna 200 mM mravenčanem amonným a 5 mM tetraboritanem sodným. Radioaktivita každého vzorku po elucí byla měřena na počítači beta-záření. Radioaktivita byla vypočítána vydělením radioaktivity vzorku po průchodu sloupcem radioaktivitou před průchodem sloupcem. Kontrolní hodnoty (100% stimulace) jsou hodnoty v přítomnosti sarafotoxinu, od nichž byly odečteny hodnoty v nepřítomnosti sarafotoxinu, to znamená základní hodnoty. Hodnoty pro vzorek jsou hodnoty v přítomnosti sarafotoxinu a zkoumané látky, od nichž byly odečteny základní hodnoty. Hodnota ΙΟ,-θ je koncentrace zkoumané látky, jíž je zapotřebí pro aktivitu vzorku, odpovídající 50 % kontrolní hodnoty.

Zkouška na hydrolýzu fosfatidylinositu při použití klonovaných lidských receptorů pro endothelin po jejich expresi v ovariálních buňkách Čínského křečka

Receptory pro endothelin obou podtypů byly klonovány z lidské banky a bylo dosaženo jednotlivě jejich exprese v ovariálních buňkách Čínského křečka. K růstovému prostředí bu3 něk bylo přes noc přidáno 1,2 mikroM myo- H-inositolu. Pak byl buněčný materiál oddělen přidáním 126 mM NaCl, 5 mM KC1, mM EDTA, 1 mM NaHgPO^, 15 mM glukosy a 10 mM tris/HEPES o pH 7,4. Buněčný materiál byl pětkrát promyt vždy odstředěním 5 minut při 250 g k odstranění přebytku radioaktivně značeného inositolu. Supernatant byl odsát a buněčný materiál byl znovu uveden do suspenze v tomtéž okysličeném pufru (95 % kyslíku, 5 % oxidu uhličitého) s obsahem 10 mM LiCl, pak byl materiál rozdělen po podílech do zkumavek a bylo přidáno 0,3 nM endothelinu-1 se zkoumanou látkou nebo bez ní k zahájení zkoušky. Všechny zkoušky byly provedeny čtyřikrát. Vzorky byly inkubovány 30 minut ve vodní lázni při teplotě 37 °C za současného probublávání kyslíku. Reakce pak byla zastavena přidáním 0,5 ml 18% kyseliny trichloroctové do koncentrace 5 %. Vzorky pak byly zpracovány 10 minut působením ultrazvuku, pak byly 20 minut odstředěny a kyselina trichloroctová byla extrahována ethyletherem, nasyceným vodou. Podíl každého vzorku byl neutralizován a zředěn přidáním 50 mM tris-HCl o pH 7,4. Podíl 100 ml tohoto roztoku byl pak zkoušen na radioaktivitu při použití počítače beta-záření. Zředěný neutralizovaný vzorek byl pak nanesen na sloupec s pryskyřicí Dowex, sloupec byl promyt vodou a 6mM mravencanem amonným s 5 mM tetraboritanu sodného. Vzorky pak byly ze sloupce vymývány při použití 200 mM mravencanu amonného s 5 mM tetraboritanu sodného. Radioaktivita každého vzorku po eluci byla měřena počítačem beta-záření. Pak byla radioaktivita vzorku po průchodu sloupce vydělena radioaktivitou před průchodem vzorce. Kontrolní hodnoty (100% stimulace) jsou hodnoty v přítomnosti endothelinu, oč nichž byly odečteny hodnoty v nepřítomnosti endothelinu, toznamená základní hodnoty. Hodnoty pro zkoumané vzorky jsou hodnoty v přítomnosti endotheli nu a zkoumaného vzorku po odečtení základní hodnoty. Inhibiční koncentrace je koncentrace zkoumané látky, jíž je zapotřebí k dosažení účinnosti vzorků s hodnotou 50 % hodnoty kontrolní.

Při použití svrchu uvedeného postupu byly vyhodnoceny některé sloučeniny podle vynálezu a bylo prokázáno, že jejich hodnoty jsou alespoň ζ 50 mikromol, což znamená, že sloučeniny podle vynálezu je možno považovat za účinné anta-_y gonisty endothelinu.

Dále byl sledován nitrožilní účinek sloučeniny z příkladu 58, didraselné soli, N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamidu jako antagonisty endothelinu na směny diastolického tlaku a tlaku v močové rouře u anestetizovaných psích samců, zvýšený tlak byl vyvolán endothelinem-1.

Metoda pro stanovení selektivní inhibice kontrakcí močové roury v oblasti prostaty vlivem ET-1 na psech

Dva nečistokrevní psí samci (HRP, lne.) s hmotností 11,0 a 12,4 kg byli anesterizováni pentobarbitalem sodným (Steris Laboratories, lne.) v dávce 35 mg/kg nitrožilně a pak bylo pokračováno infuzi 4 mg/kg za hodinu. Byla zavedena endotracheální trubice a umělé dýchání pomocí běžného ventilátoru pro větší živočichy (Harvard Aparatus) při rychlosti 18 dechů za minutu a průměrném objemu vzduchu 18 ml/kg tělesné hmotnosti na jeden vdech. Teplota těla byla udržována vyhřívanou podložkou a pomocí žárovky při použití zařízení pro řízení teploty (ASI) a jícnové sondy. Do aorty byly zavedeny přes obě stehenní tepny dva katetry (PE 260) pro podávání endothelinu nebo fenylephrinu a pro kontinuální přímé sledování krevního tlaku a srdeční frekvence při použití Stathamova převaděče krevního tlaku (Spectramed) a počítačového systému (Modular Instruments, lne.). Dva další katetry (PE 260) byly uloženy do dolní duté žíly přes stehenní žíly (jeden katetr do každé žíly) pro podávání pentobarbitalu a didraselné soli N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-karboxy -2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamidu z příkladu 58. Pak byla provedena suprapubická incise přibližně

1,4 cm stranou od penisu tak, aby bylo možno vytvořit přístup k močovodům, močovému měchýři, prostatě a močové rouře. Močový měchýř byl poněkud odtažen tak aby bylo možno zavést kanyly PE 90 a přivázat je k močovému měchýři. Pod močovou rouru byl uložen podvaz v místě ústí do močového měchýře a ještě další 1 až 2 cm distálně od prostaty. Vrchol močového měchýře—byl— proříznut—a^-byl^-zaveden^-kaťetr^-s^_p'ř'eva'ďě‘č'emi Micro-tip (Millar Instruments, lne.) a byl protažen až do močové roury. Pak byl převaděč podvazem upevněn ke spodní části močového měchýře a řez v močovém měchýři byl zašit hedvábím 3-0'. Převaděč byl uložen až do prostatické části močové roury a poloha katetru byla ověřena hmatem, současně bylo možno pozorovat před podvazem distální Části močové roury velkou změnu tlaku v močové rouře.

Průběh pokusu

Do tepny byl podán fenylefrin (PE) v dávce 10 mikrogramů/kg a byl zaznamenán účinek na diastolický krevní tlak (DBP) a tlak v močové rouře (IUP). Jakmile se krevní tlak vrátil k původní-m hodnotám, byl podán endothelin ET-1 rovněž do tepny v dávce 1 nmol/kg. Změny DBP a IUP byly zaznamenávány 1 hodinu a pak byla podána, látka, selektivně antagonizující ET-1, například didraselná sůl z příkladu 58 v dávce 30 mg/kg nitrožilně. Po 10 až 15 minutách, kdy došlo ke stabilizaci krevního tlaku byl znovu podán ET-1 a byly zaznamenávány účinky, způsobené inhibici této látky. PE byl podán na konci pokusu k ověření specifičnosti inhibice ET-1. Pak byli psi usmrceni předávkováním pentobarbitalu, načež byl do žíly vstřiknut nasycený roztok KCl.

Při pokusu byly použity následující látky:

1) fenylephrinhydrochlorid (PE), (sigma Chemical Co.) v objemu 0,05 ml/kg,

2) endothelin-1, ET-1 člověka, vepče, psa, krysy, myši nebo skotu (Peninsula Laboratories, lne.) byl podán v objemu 0,05 ml/kg,

3) selektivní antagonista ET-1, například sloučenina z příkladu 58, didraselná sul N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamidu v objemu 0,3 ml/kg.'

Všechny účinné látky byly rozpuštěny v isotonickém roztoku chloridu sodného.

Výsledky

ET-1 vyvolal počáteční pokles.tlaku, který byl následován dlouhým obdobím zvýšení tlaku. U jednoho psa byl presorický účinek dvoufázový. Pokles DBP u obou psů byl přibližně o 1730 Pa, kdežto zvýšení tlaku činilo přibližně 3460 Pa.

až 14 minut po podání didraselné soli z příkladu 58 byl psům znovu podán ET-1, přičemž ú 'jednotlivých psů byl účinek na pokles i na zvýšení DBP inhibován na 69 a na 76 %. Presorický účinek na IUP byl inhibován na 93 %, jak je zřejmé z tabulky 1. Vzestup DBP a IUP po podání PE do tepny se podstatně neměnil po podání didraselné soli z příkladu 58 U' jednoho ze sledovaných psů. Vzestup DBP a IUP'byl inhibován na 35 a 13 %, jak je zřejmé z následující tabulky 2.

J

Tabulka 1

Oč us

Jh.

(n k antagonisty ΞΤ-1, sloučeniny z ořikl vyvdané změny DB? a IUP u anestsfizov 2)

pes	změna DBP ímmHs)	změna IUP (mniHsi
DEPRESSOR	PRESSOR	PRESSOR
	ET-1	(i.a.)
HGFMJC	•10	19	18
HGFMHK	-15	33	11
průměr	-13	26	15
SEM.....	.3......	...7 . 1	• 4.....
	ET-1 +slouč. z příkl.58
HGFMJC	-3	8	1
HGFMHK	-5	9	1
průměr	•4	5	1
SEM	1	3	0
	inhibice
HGFMJC	70	58	94
HGFMHK	67	94	91
průměr	69	76	93
SEM	2	18	2

Tabulka 2 Účinek antagonisty ET-1, didraselné soli z příkladu 58 na
působením PE vyvolané psího samce HG FMJC	změny DBP a TUP u anestetizovaného
vzestup DBP mmHg	vzestup IUP mmHg
fenylephrin	17	31
+ slouč. z příkladu 58	11	27
% inhibice
proti kontrolám	35	13

(ΙΛ

Závěry

ET-1 vyvolává konstrikci prostatické části močové roury a složitou hemodynamickou odpověd, která je tvořena počátečním poklesem a pak vzestupem tlaku u anestetizovaných psů. Hemodynamická odpověď a odpověď močové roury na podání ET-1 může být specificky inhibována například podáním didraselné soli

4-(4-isopropylbenzensulfonyl)-alfa-(4-karboxy-2~n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenylacetamidu z příkladu 58. Účinnost této soli při inhibici zvýšeného tlaku v prostatické Části močové roury po podání ET-1 napovídá, že látky, selektivně antagonizující účinek ET-1 budou použitelné při léčení částečného uzávěru močové roury, tak jak k němu dochází při benigní hyperplasii prostaty.

Účinky na prostatu krys in šitu

Krysí samci kmene Sprague-Dawley (Taconic Farms) s hmotnos-t-í—3ΘΘ—až—4QQ—g—ϋγΉ^-an'e'S'ťe'tTz'o'vánl ureťhanem v dávce '

1,75 g/kg ip, pak byla zavedena tracheální kanyla a také kanyla do stehenní tepny. Teplota těla byla udržována na 37 ±

0,5 °C. Pak byl proveden střední řez břišní stěnou tak, aby bylo možno pozorovat močový měchýř a prostatu. Prostata byla oddělena od močového měchýře a okolní vazivové tkáně. Laloky prostaty byly opatrně upevněny pomocí chirurgického hedvábí. Další úsek chirurgického hedvábí byl pomocí atraumatické jehly protažen baží prostaty přibližně 10 až 12 mm za prvním podvazem. Zadní podvaz byl upevněn k zajištující pomůcce, kdežto přední podvaz byl spojen s převaděčem Grass FT03 ‘ (Grass Instruments, Qiuncy, MA) a byl udržován pod napětím lg. Signály z převaděče byly zesilovány a zaznamenávány na polygrafické zařízení (Hewlett-Packard 8805B zesilovač a 7758A za ř * znamenávací zařízení, Palo Al.to., CA).. Po dosažení.rovnovážného stavu po přibližně 15 minutách bylo krysám podáno 1 mg/kg atropinu a 1 mg/kg (+)-propranololu -jako předběžné ošetření v odstupu 10 minut intraarteriální kanylou IA. Po dalších 30 minutách bylo stejným způsobem podáno 0,3 nmolu/kg ET-1 a tato dávka byla pak podána ještě dvakrát vždy v odstupu 30 minut.

minut před posledním podáním ET-1 bylo opět pomocí IA podáno nosné prostředí jako takové nebo s obsahem antagonisty endothelinu. Odpověď prostaty na ET-1 byla vyjádřena kvantitativně měřením změny (delta) od základního napětí až do vrcholné odpovědi v průběhu 5 minut po podání třetí injekce andothelinu.

Krysí prostata in šitu byla tedy použita ke stanovení antagonistického účinku a účinnosti sloučenin podle vynálezu' vzhledem k účinku ET-1 na krysí prostatu in vivo. Byl opět stanoven vliv didraselné soli z příkladu 58 na specifickou inhibici kontrakce prostaty po podání ET-1 a je zřejmé, že tyto látky bude možno použít k léčení částečnéhouzávěru močové roury při benigní hyperplasii prostaty.

Nové sloučeniny podle vynálezu budou tedy vhodné pro léčebné použití u Člověka, například jimi bude možno léčit asthma, zvýšený krevní tlak, selhání ledvin, zejména po ischemii, nefrotoxicitu cyklosporin.u, křeč cév, ischemii mozkové a srdeční tkáně, infarkt srdečního svalu nebo endotoxinový šok, vyvolaný nebo spojený se zvýšenou hladinou endothelinu.

Při léčení zvýšeného krevního tlaku a dalších klinických stavů, tak jak byly svrchu uvedeny, je možno sloučeniny podle vynálezu použít ve formě farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro. perorální podání, čípky pro rektální podání, sterilní roztoky nebo suspenze pro parénterální nebo nitrosvalové podání a podobně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat člověku i jiným' živočichům' v......dav-......

kách, které mohou zajistit optimální farmakologickou účinnost. Tyto dávky se budou měnit v závislosti na povaze a závažnosti onemocnění, na hmotnosti nemocného, nutnosti specifické výživy, na dalších podávaných lécích a jiných faktorech, je však možno uvést, že se denní dávka bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,5 mg až 1,0 g na jednou nebo rozděleně. S výhodou se buče denní dávka pohybovat v rozmezí 0,5 až 500, zvláště 0,5 až 200 mg.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také společně s agonisty receptorů A^-adrenosinu, s alfa-adrenergními antagonisty, antagonisty angiotensinu II, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotensinu, beta-adrenergními antagonisty, inhibitory atriopeptidázy (jednotlivě nebo společně s ANP), s blokátory kalciových kanálů, diuretiky, agonisty draslíkových kanálů, inhibitory reninu, antagonisty serotoninu, sympatikolytiky a dalšími látkami pro léčení zvýšeného krevního tlaku. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno

p.o.dáv-a-t_např-íklad—v—kombinac-i—se—sloučeninami—z—nás le-duj-ícú----skupiny: A-69729, FK 906, FK 744, UK-73900, CSG 22492C, amilorid, atenolol, atriopeptin, bendroflumethiazid, chlorothalidon, chlorothiazid, clonidin, cromakalin, cryptenaminacetát, a cryptenamin tannát, deserpidin, diazoxid, doxazosin, guana- * benz, guanethidin, guanethidinsulfát, hydralazinhydrochlorid, hydrochlorothiazid, isradipin, ketanserin, losartan, metolazon, metoprolol, metoprololtartrát, methyclothiazid, methyldopa, methyldopahydrochlorid, minoxidil, nadolol, pargylinhydrochlorid, pinacidil, pindolól, polythiazid, prazosin, propranoíol, rauwolfia serpentina, rescinnamin',-.·'reserpin.,; 'nitroprussíd.: sodný, spironolakton, terazosin, 'timololmaleát.,. trichlormethiazid, trimethopankamsylát, verapamilbenzthiazld, quinethazon., s ticrynafan, triamteren, acetazolamid., aminophylliný. cyklothiazid, kyselina ethakrinová, furosemid,. merethoxyllin prókain, ethakrynát sodný, captopril, delaprihydrochlorid, enalapril, enalaprilát, sodná sůl fosinoprilu, lisinopril, pentoprily cuina-. prii, quinaprilhydrochlorid, ramapril, teprotid, zofenopril, vápenatá sůl zofenoprilu, difluosina, diltiazem, folodipin, nicardipin,' nifedipin, niludipin,' nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a podobně, je možno použít i kombinaci uvedených látek. Kombinace, použitelné při léčení kongestivního srdeční- ’ ho selhání mimoto·zahrnují také kombinace sloučenin podle vynálezu s látkami, povzbuzujícími srdeční činnost, jako je dobutamin a xamoterol nebo s inhibitory fosfodiesterázy, včetně amrinonu a miltinonu.

Denní dávky těchto kombinací se mohou v typických případech pohybovat od pětiny minimální doporučené klinické dávky až po maximální dávku, doporučenou pro sloučeniny v případě, že jsou podávány jednotlivě. Aby bylo možno blíže osvětlit tyto kombinace, je například možno podat sloučeninu podle vynálezu klinicky účinnou v dané denní dávce spolu s následujícími sloučeninami v uvedené denní dávce, přičemž sloučeniny podle vynálezu je možno podat v dávkách, nižších než doporučená denní dávka: hydrochlorothiazid 6 až 100 mg, chlorothiazid 125 až 500 mg, furosemid 5 až 80 mg, kyselina ethakrinová 5 až 200 mg, amilorid 5 až 20 mg, diltiazen 30 až 540 mg, felodipin 1 až 20 mg, nifedipin 5 až 120 mg, nitrendipin (5 až 60 mg, timololmaleát 1 až 20 mg,, propranólol 10 až 480 mg, a methyldopa 125 až 2000 mg. Mimoto je možno použít i kombinace tří látek, například 6 až 100 mg hydrochlorothiazidu, 5 až 20 mg amiloridu a sloučeninu podle vynálezu, nebo 6 až 100 mg hydrochlorothiazidu, 1 až 20 mg timololmaleátu a sloučeninu podle vynálezu, nebo 6 až 100 mg hydrochlorthiaziču, 5 až 60 mg nifedipinu a sloučeninu podle vynálezu k léčení zvýšeného krevního tlaku..Uvedená rozmezí dávek je možno upravovat tak, aby mohly .být použity dávky, rozdělené na-několik denních dávek, výška dávek se bude pohybovat v' závislosti na povaze a závažnosti onemocnění, hmotnosti nemocného, dietě a dalších faktorech.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, určené pro léčení asthmatu, zvýšeného krevního tlaku, selhání ledvin, zvláště po ischemii, k léčení nefrotoxocity cyklosporinu, cévních křečí, ischemie mozku a srdečního svalu, benigní hyperplasie prostaty, infarktu srdečního svalu nebo endotoxinového šoku, způsobeného nebo spojeného se změnopu-hladiny endothelinu, farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují účinné množství nových sloučenin podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Podle běžných farmaceutických postupů se farmaceutické prostředky podle vynálezu připravují tak, že se přibližně

0,5 mg až 1,0 g sloučeniny podle vynálezu nebo směsi těchto sloučenin nebo jejich fyziologicky přijatelných solí zpracuje s farmaceuticky přijatelným nosným prostředím, nosičem, pojiv em-,konz.e.r v-ačn.í.m č.ini.člem.,s-tabi-li-zá-to.r-em-,lá-tkam.i p-no úpr'.avu chuti a popřípadě dalšími pomocnými látkami na lékové formy. Užije se takové množství účinné látky, aby bylo možno podávat dávky ve svrchu uvedeném rozmezí.

Z pomocných látek, které je mošno použít v tabletách, kapslích a podobně, je možno uvést zejména pojivá, například tragakant, akaciovou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu, plnivo, jako mikrokrystalickou celulosu, desintegrační Činidlo, jako kukuřičný škrob, předem gelatinizovaný škrob, kyselinu alginovou a podobně, kluzné látky., jako..s.tearan-. hořečnatý, sladidla, jako jsou sacharosa, laktosa nebo sacharin a látky pro úpravu chuti., jako mátovou silici, třešňovou silici a podobně. V případě, že má být vyrobena kaps-le, je možno použít kromě svrchu uvedených látek také kapalné.nosiče například oleje. Mimoto je možno užit jeste ruzne další- materiály, například pro tvorbu povlaků nebo k uskutečnění jakékoliv jiné modifikace lékové formy ve fyzikálním smyslu.

Je například možno povlékat tablety šelakem, povlakem cukru nebo oběma těmito látkami. Sirupy nebo elixíry mohou kromě účinných látek podle vynálezu obsahovat sacharosu'jako sladidlo, methylparaben nebo propylparaben jako konzervační činidlo a mimoto barviva a látky pro úpravu chuti, například třešňovou nebo pomerančovou příchut.

Sterilní injekční prostředky mohou jako nosič obsahovat vodu, rostlinné oleje, jako sezamový, kokosový nebo arašídový olej nebo syntetické oleje, jako ethyloleát a mimoto mohou obsahovat pufry, konzervační látky, antioxidační činidla, a podobně podle potřeby.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(2,g-dipropul-4-hydroxymetyl)fenoxyfenyloctová kyselina

Část A: Příprava alkyl- 2-brom-2-fenylacetátů

Postup A:

Zahříváním pod refluxem se substituovaná fenyloctová kyselina za přítomnosti katalitického množství koncentrované kyseliny sírové převede na její metylester. Takto získaný metylester se refluxuje v tetrachlormetanu s

1,1 ekv. N-bromsukcinimidu a 0,05 - 0,1 ekv. AIBN. Po dokončení reakce se vzniklý produkt čistí rychlou sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a roztoku etylacetátu v hexanu jako elučního činidla za vzniku požadovaného alkylbromidu.

Postup B:

Na arylaldehyd se přes noc působí trimetylsilylkyanidem za přítomnosti katalitického 'množství' kyanidu draselného a 18-crown-6 v metylenchloridu. Reakce se ukončí přidáním vody a reakční směs se extrahuje·směsí . , metylenchloridu, etylacetátu a eteru v poměru 1:2:2. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení a zahuštění organického podílu se vzniklý trimetylsilylkyanhydrin hydrolyzuje za vzniku odpovídající hydroxykyseliny.

Po 0,5 hodině působení plynnou kyselinou chlorovodíkovou v metanolu nebo etanolu při teplotě 0°C, a pak přes noc při teplotě místnosti vznikne surový 2-hydroxyester.

Na ester se působí přes noc trifenyífosfinem a tetrabrommetanem v metylenchloridu při teplotě 0°C. Po odstranění metylenchloridu se surový produkt čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou sloupcovou chromatografií při eluci roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku požadovaných

2-bromfenylacetátů.

Č á s t _B_:__Al kyl· a.c.e_f e n olu___ (2,6-dipropyl-4-hydroxymetyi'fenol, jehož příprava je popsána v patentové přihlášce WC 91/11999, se alkyluje 2-brom-2-arylestery v dimetylformamidu za použití buď uhličitanu cesnatého, uhličitanu draselného nebo hybridu sodného. Alkylovaný produkt se čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou chromatografií při eluci roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku substituovaných esterů kyseliny 2-fenoxy-2-fenyloctové.

Část C: Obecný postup hydrolýzy esterů

Výsledná sloučenina části C se rozpustí v metanolu nebo etanolu a vzniklý roztok se při teplotě místnosti na 1-6 hodin, uvede do reakce s. vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného nebo hydroxidu draselného. Po neutralizaci k pH 7 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové se směs zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou chromatografií za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny.

Následující deriváty kyseliny fenoxyfenyloctové se připraví podle shora uvedeného postupu v příkladě 1.

Příklad 2 kyselina 2- [ (2, 6-dipropyl-4-hydroxymetyl) fenoxy] -2-(3-metylfenyl) octová ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D, ppm): 7,15 - 6,95 (m, 4H), 6,36 (s, 2H), 4,92 (br s, IH), 4,5 (s, 2H), 2,3 - 2,1 (m, 4H),

2,2 (s, 3H), 1,5 - 1,35 (m, 2H), 1,32 - 1,18 (m, 2H), 0,7 (t, 6H).

Příklad 3

2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(4-fenoxyfenyl)octová kyselina ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD,'ppm): 7,42 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (dd, 2H, J = 7,4 Hz, 8,5 Hz), 7,09 (t, IH, J = 7,4 Hz), 6,97 - 6,95 (m, 4H), 6,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,85 (s, IH), 4,47 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 1,56 (sx, 2H, J = 7,1 Hz),

1,42 (sx, 2H, J = 7,1 Hz), 0,85 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 435 (M+l).

Příklad 4

Kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(4-fenylfenyl)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD OD, ppm): 7,62 - 7,60 (m, 4H), 7,51 (br, 2H), 7,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,34 (t, IH, J = 7,4 Hz), 6,99 (s, 2H), 4,83 (s, IH), 2,40 (br, 4H), 1,53 (br, 2H), 1,42 (br, 2H), 0,82 (t, 6H, J = 6,2 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 419 (M + 1).

- 93 Příklad 5

Kyselina 2-/(2,6-dipropy1-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3-karboxvfenyl)octová__ ¹H-NMR (400 MHz, CD OD, ppm): 8,18 (s, 1H), 8,04 (d,

1H), J = 7,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51 (d, 1H,

J = 7,.6 Hz), 6,99 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,48 (s, 2H) , 2,37 (m, 4H), 1,52 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H) , 0,80'(.t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 387 (M + 1).

Příklad 6

Kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3,4-ethylendioxyfenyl)octová ¹H-NMR. ( 200. .MHz.,_: CDgOD ppm) : 6,95 (m, ,.3H)., 5.,85. (dd, 1H , . J = 8,3 a 2,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,75 (s, 1H),

4,46 (s, 2H), 4,20 (s, 4H) , 2,37 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 1,44 (m, 4H),-0,83 (t, 6H, J - 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 401 (M + 1).

Příklad 7

Kyselina 2-/(2,6-dipropy1-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3,4,5-trimethoxyfeny1)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD^D, ppm): 6,97 (s, 2H) , 6,80 (s, 2H) ,

4,88 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,39 (t, 3H, J = 8,1 Hz), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,82 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 433 (M + 1).

Příklad 8

Kyselina 2-/2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3,4-methylendioxyfenyl)octová ¹H-NMR (200 MHz, CD₃0D_f ppm): 7,03 (s, IH), 6,97 (s, 2H),

6,83 (d, IH, J = 7,7 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 5,94 (s, 2H), 4,84 (s, IH), 4,48 (s, 2H), 2,38 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 1,46 (m, 4H), 0,85 (t, 6H, J = 7,4 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 387 (M + 1).

Příklad 9

Kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)octová ¹H-NMR (400MHz, CD^OD, ppm): 8,15 (d, IH), 6,95 (d, 2H),

6,85 (dd, 2H), 4,8 (br s, IH), 4,46 (br s, 2H), 3,84 (s,

3H), 3,8 (s, 3H), 2,35 (t, 4H), 1,62 - 1,47 (m, 2H), 1,45 1,3 (m, 2H), 0,85 (t, 6H).

Příklad 10

Kyselina 2-/(2,6-dipřopyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3,5-dimethoxyfenyl)octová ¹H-NMR (400MHz, CD₃0D, ppm): 6,954 (s, 2H), 6,66 (d, 2H),

6.39 (t, IH), *4,747 (s, IH) , 4,47 (s, 2H) , 3,74 (s, 6H) ,

2.39 (t, 4H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,437 - 1,35 (m, 2H), 0,82 (t, 6H).

Příklad 11

Kyselina 2-((2,6-dipropyl-4-tetrazol-5-yl)fenoxy)-2-(3-bromfenyl)octová.:

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D, ppm): 7,73 (s, 2H), 7,67 (t, IH,

J =	1,8 Hz), 7	,57 (m, IH)	, 7,46 (m,	ih:	), 7,	33 (t,	IH, J =
7,9	Hz), 5,89	(ddd, IH, J	= 1,6, 10	P,	17,1	Hz) ,	5,41 (s.
IH)	, 5,08 (dd,	IH, J = 10	,1 a 1,6 H	2) ,	5,01	(dd,	IH, J =
P7	a 17,1 Hz)	, 4,93 (s,	2H), 3,72	(s,	3H) ,	3,36	-3,30
(m,	2H) .

FAM-hmotové spektrum m/e = 470 (M + 1).

Příklad 12

Kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(3-brom—-—^Γ ·.

fenyl)octová ^ΧΗ-ΝΜΡ (400MHz, CD₃ODC1₃,2/1, ppm): 7,667 (s, IH), 7,496 (d, IH), 7,3925 (d, IH), 7,252 (t, IH), 6,964 (s, 2H), 4,995 (s, IH), '4,485 (s, 2H), 2,342 (t, 4H) , 1,65 - 1,35 (m, 2H) , 0,803 (t, 6H).

Příklad 13

Kyselina 2-/(2,6-dipropyl-4-hydroxymethyl)fenoxy/-2-(2-naftyl)octová *

^XH-NMR (400MHz, CD₃0D, ppm): 8,56 - 8,52 (m, IH), 7,86 7,79 (m, 2H), 7,47 - 7,43 (m, 2H) , 7,35 - 7,32 (m, IH)., 6,91 (s, 2H), 5,36 (s, IH), 4,44 (s, IH), 1,46 - 1,41 (m, 2H),

1,2 - 1,16 (m, 2H), 0,58 (t, J = 7,37, 6H) .

Příklad 14 kyselina 2-[ (2, 6-dipropyl-4-(2-hydroxyetyl) fenoxy] -2-(2-naftyl)octová

Část A: t-butyldimetylsilyloxy-2,6-dipropyl-4-formýlbenzen

Do roztoku 5,03 g (15,4 mmol) t-butyldimetylsilyloxy-2, 6-dipropyl-4-hydroxymetylbenzenu ve 30 ml metylenchloridu se přidá 8,7 g pyridiníumdichromatu (PDC) . Reakční směs se 3 hodiny míchá a následně se ředí 300 ml etyleteru. Roztok se filtruje přes síto směsi florisilu a celitu v poměru 1:1. Zahuštěním filtrátu vznikne 4,85 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz,. CDC1_3> ppm.):. 9,8.(s, 1H) , 7,51 (s, 2H) ,

2,59.....- 2,55 (m, 2H) ,......1,59-1,55 (m,.....2H)„,.....0,99......(s, . 9H).,....

0,91 (t, J = 7,28 Hz, 3H) , 0,20 (s, 6H) .

Část B: t-butyldimetylsilyloxy-2, 6-dípropyl-4-vinyl·benzen

Do roztoku 1,0 g (2,80 mmol) metyltrifenylfosfoniumbromidu v 5,0 ml eteru. se..při teplotě. Q°C .přidá .1,12. .ml (2,80 mmol) 2,5 M roztoku butyllithia. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak se přidá 756 mg (2,33 mmol) výsledné sloučeniny části A příkladu 14. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do etylacetátu a promyje se vodou a následně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a zahustí. Po absorbci na sloupec silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eiuci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 97:3 za vzniku 411 mg výsledné sloučeniny.

- 97 ¹H-MMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): 7,02 (s, 2H) , 6,6 (dd, 1H,

J = 17,6, 10,7 Hz), 5,55 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,08 (d,

J = 10,7 Hz, 1H), 2,53 - 2,50 (m, 4H) , 1,59 - 1,53 (m, 4H), 0,996 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,33 Hz, 6H) , 0,16 (s, 6H).

Část C: t-butyldimetylsilyloxy-2, 6-dipropvl-4-(2-hyďroxyetyl)benzen

Do roztoku 475 mg (1,48 mmol) výsledné sloučeniny části B tohoto příkladu ve 3 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C přidá 1,6 ml (1,62 mmol) IN .roztoku boranu v tetrahydrofuranu . Po 1 hodině se spotřebování, výchozí sloučeniny.ověří chromatografií. na tenké vrstvě. Reakce se ukončí přidáním ,3 kapek, metanolu, a pak 0,70 ml (6,22 mmol) 30% roztoku peroxidu sodíku a

6,2 ml (6,2 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Po;. 2 hodinách se rea-kěn-í-.- směs-· zředí-,-.-etyl-acet-á-tem- a -promyj e· se vodou a nasyceným-roztokem·· chloridu, sodného. Organický _f. podíl.se suší. nad. síranem· sodným, filtruje se a zahustí. Zbytek se čistí po absorbci ná sloupec‘silikagelu rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v. poměru 4:1 za vzniku 265 mg čirého oleje výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, GDC1₃, ppm): 6,79 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 2,51 - 2,48 (m, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 0,16 (s, 6H).

Část D: 2, 6-dipropyl-4- (2-hydroxyetyl) fenol

Do roztoku 1,0 g (2,98 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části C ve 3,0 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,57 ml (3,57 mmol) 1,0 N roztoku tetrabutylamoniumf luoridu v tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se chromatografií na tenké vrstvě prokáže dokončení reakce. Reakční směs se zahustí a následně se čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:1 za vzniku 1,13 g výsledné sloučeniny.

(400 Mhz, CDC1₃, ppm): 6,8 (s, 2H) , 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,54 - 2,50 (m, 4K), 1,66 - 1,56 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

Část E : Metyl- 2- [ (2, 6-dipropyl-4- (2-hvdroxyetyi) fenoxy] -2-(2-naftyl)acetát

Výsledná sloučenina se připraví z výsledné

-½ Ί ř· O Q Ί Π 0

J_// f ' ' i * r 1 — d - { O — Vn

-i \ ť- χχ_/ <

etyl)fenolu, Jeho alkylací metyl 2-brom-2-(2-naftyl)acetátem a za použití uhličitanu cesnfctého nebo uhličitanu draselného v dimetylformamidu vznikne reakční směs, která se filtruje přes celit a filtrační koláč se promyje metvlenchloridem. Filtrát se zahustí a vzniklý zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií za vzniku požadovaného esteru.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1_3> ppm): 7,90 - 7,82 (m, 4H), 7,69 7,67 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 6,8 (s, 2H), 2,74 (t,

J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 - 2,32 (m, 4H), 1,49 - 1,41 (m, 4H) , 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

Část F: kyselina 2-[(2, 6-dipropvl-4-(2-hvdroxyetvl)fenoxy]-2-(2-naftylvi)octová Výsledná sloučenina se připraví zmýdelněním výsledné sloučeniny předchozí části E příkladu 1 použitím IN vodného roztoku hydroxidu draselného v metanolu podle postupu uvedeného v části C příkladu 1.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D, ppm): 7,84 - 7,7 (m, 4H), 7,73 (d,

J = 6,8 Hz, 1H) , 7,45	- 7,43 (m,	2H) ,	6,	79 (s,	2H), 5,	01
(s, 2H), 3,66 (t, J =	7,2 Hz, 2H:	>, 2,	58	(t, J	- Π 0 u— f , S_ , Uj	, 2H)
2,33 - 2,29 (m, 4H),	1,55 - 1,45	(m,	2H)	,1,^0	-1,23	(m,
2H), 0,69 (t, J = 7,3	Hz, 6H),
FAM-hmotové spektrum:	m/e = 445 i	(M +	K) ,	429 (	M + Na) ,	407
(Μ + 1).

Následující deriváty kyseliny fenoxyienyloctove se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 14 .

Příklad 15 kyselina 2- [(2,6-dipropyl-4-(2-hydroxyetvl)fenoxy]-2- (3,4-metylendioxyfenyl)octová ¹H-NMR (200 MHz, CD^D, ppm): 7,03 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,93 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,68 (t, 2H, 1 = 7,1 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,35 (t,4H, 1 = 7,9 Hz), 1,42 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, 1 = 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum: m/e - 401 (M + 1)

100

Příklad 16

Kyselina 2-/(2,&-dipropyl-4-(2-hydroxyeťnyl)fenoxy/-2-(3-methoxyfeny1)octová ¹H-NMR (400 MHz, CD„^0D, ppm): 7,28 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,07 (m, IH), 7,15 (m, IH), 6,94 (m, IH), 6,84 (s, 2H), 4,99 (s, IH), 3,79 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,70 (t, 2H,

J = 7,1 Hz), 2,34 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 1,54 - 1,40 (m, 4H), 0,80 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum: m/e = 387 (M + 1).

Příklad 17 kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1,2-dihydroxyetyl)fenoxy] -2-(2 - n a ftyl)octová

Část A: 2,č-dupropyl-l-vinylfencl

Na výslednou sloučeninu části 3 příkladu 14, t-butyldimetylsilyloxy-2,6-dipropyl-4-vinylbenzen se působí několik hodin tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu. Reakční směs se vlije do směsi eteru a etylacetátu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí rychlou sloupcovou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu.

¹H-NMR (4Q0 MHz, CDC1₃, ppm): 7,01 (s, 2H), 6,55 (dd, J 17,6 a 11,0 Hz, IH), 5,55 (d, J = 17,6 Hz, IH), 5,06 (d,

J = 11,0 Hz, IH), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 1,65 - 1,60 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6H).

101

Část 5: Metyl- 2-((2,6-dipropyl-4-vinyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)acetát

Sloučenina se připraví alkylací 2,ó-dipropyl-4vinylfenolu (část A) metyl 2-brom-2-(2-naftyl)acetátem podle postupu uvedeného v části B příkladu 1.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃), ppm): 7,9 - 7,8 (m, 4H), 7,58 (d,

J - 6,7 HZ, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 2H), 7,02 (s, 2H) , 6,57 (dd, J = 18,4 a 10,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 0,74 (t, J = 7,33 Hz, 6H).

Část C: Metyl-2-((2,6-dipropyl-4-(1_f 2-dihydroxyetyl) fenoxy]-2-(2-naftyl)acetát

Do roztoku 6 mg (0,024 mmol) oxidu osmičelého, mg (0,263 mmol) N-metyimorfolin-N-oxidu (ΝΜ0) ve 3 mi acetonu a 2 kapek vody se přidá 96 mg (0,239 mmol) výsledné sloučeniny části B. Po 90 minutách se reakční směs vlije do směsi eteru a vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje eterem. Sloučené vodné podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí.

Po absorpci na sloupec silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etvlacetátu v poměru 1:1 za vzniku 63 mg výsledné sloučeniny.

H-NMR (400	MHz ,	CDC13,	ppm)	: 7,89 - 7,80	(m,	4H)	, 7,67	(d,
J = 8,4 HZ,	1H) ,	7,50 -	7,48	(m, 2H), 6,9	(s,	2H)	, 5,25	(s,
1H), 4,75 -	4,68	(m, 1H)	), 3,	72 (s, 3H), 3,	75	- 3,	61 (m,	2H)

102

2,38 - 2,34 (m, 4H), 1,53 - 1,46 (m, 4H), 0,75 - 0,71 (m, 6H)

Část D; kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(1, 2-dihvdroxyetyl) fenoxy]-2-(2-naftyl)octová

Sloučenina se připraví zmýdelněním výsledné sloučeniny části C za použití IN vodného roztoku hydroxidu draselného podle shora uvedeného postupu.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD, ppm): 7,84 - 7,71 (m, 5H), 7,46 7,42 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 4,55 (t, J = 7,2 Hz, IH), 3,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,34 (t, J = 7,9 Hz, 4H) ,

1,51 - 1,30 (m, 4H), 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

Příklad 18 kyselina 2-[(2,6-dipropyl-4-(l-hydroxypentyl)fenoxy] -2- (2-naftyl) octová

Část A: Metyl-2-[(2,6-dipropyl-4-formyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)acetát

Do roztoku 262 mg (0,645 mol) metyl 2-((2,6dipropyl-4-hydroxymetyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)acetátu ve 2 ml metylenchloridu se přidá 404 mg (0,968 mmol) PDC. Po 4 hodinách se reakční směs ředí 20 ml eteru a filtruje se přes síto směsi florisrlu a celitu. Po zahuštění vznikne 235 mg výsledné sloučeniny.

H-HHR (400 MHz, CDCl^, ppm): 9,86 (s, H), 7,89 - 7,50 (m, 4K), 7,65 (m, IH), 7,52 - 7,49 (m, 4H), 5,35 (s, IH), 3,73 (s, 3H), 2,47 - 2,43 (m, 4H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 0,77 (t, J - 7,3 Hz, 6H).

103

Část B: Metyl-2-[(2,6-dipropyl-4-(1-hydroxypentyl)fenoxy]-2-(2-naftyl)acetát Do roztoku 56 mg (0,143 mmol) výsledné sloučeniny části A v 1 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá 0,075 ml (0,150 mmol) 2,0 M roztoku n-butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže, že celkové množství výchozí sloučeniny nebylo spotřebováno a do směsi se proto přidá dalších 0,020 ml n-butylmagnesiumchloridu. Po 1 hodině se reakční směs zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a dvakrát se extrahuje etylacetátem. Organické podíly se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a zahustí. Po absorbci na sloupec silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 6:1 za vzniku 32 mg výsledné ~H-NMR (400 MHz, CDC 1H) , 7,49 - 7,47 (m, ( t, J = 8,0 Hz, 4H), Hz, 3K), 0,72 (t, J ppm): 7,89 - 7,82 (m, 4K) , 7,57 (m 2H), 6,9 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 2,36 1,75 - 1,2 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,2 = 7,3 Hz, 6H).

Část D: kyselina 2- [ (2,6-άιρΓορν1-4-(1-hydroxypentyl)fenoxy]-2-naftyloctová

Sloučenina se připraví zmýdelněním výsledné sloučeniny části B za použití IN vodného roztoku hydroxidu draselného v metanolu podle shora uvedeného postupu.

104 ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D, ppm): 7,84 - 7,72 (m, 5H), 7,45 7,43 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 4,45 (ΐ, IH) , 2,36 - 2,32 (m, 4H), 1,75 - 1,45 (m, 4H), 1,35 - 1,29 (m, 4H) , 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 7,2 Hz, 6H) .

FA3-hmotové spektrum: m/e = 487 (M + K), 469 (M + Na).

Příklad 19

Kyselina 2-/(4-karbcxy-2,6-dipropyl)fenoxy/-2-fenyloc tová

Část A: t-butyl· 2-[(4-karbometoxy-2, 6-dlpropyl)fenoxyj -2-fenylacetát

Po refluxem se 16 hodin zahřívá 1,5 g (6,383 mmol) metyl 2,6-dipropyl-4-hydroxybenzoatu s 1,5 ekv. uhličitanu draselného a 2,4 g (8,856 mmol) t-bu~yl α-bromfenylacetátu v acetonu. Reakční směs se filtruje přes celit, filtrační koláč se promyje acetonem a sloučený filtrát s promývacími podíly se zahustí. Vzniklý surový olej se čistí rychlou sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a pří eluci 10% roztoku etylacetátu v hexanu za vzniku 2,7 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD OD, ppm): 7,655 (s, 2H), 7,443 (dd, 2H) 7,345 (dd, 3H), 3,019 (s, IH), 3,851 (s, 3H) , 2,49 - 2,335 (m, 4H), 1,63 - 1,4 (m, 4H), 1,364 (s, 9H), 0,803 (t, 6H).

105

Část B: t-butyl 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenylacetát

Zmýdelněním 200 mg (0,47 mmol·) t-butyl· 2-[(4karbometoxy-2, 6-dipropyl) fenoxy]-2-fenylacetátu 1 N vodného roztoku hydroxidu lithného v metanolu vznikne 125 mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD^D, ppm): 7,66 (s, 2H) , 7,5 - 7,4 (dd, 2H), 7,43 - 7,36 (dd, 3H), 4,88 (s, IH), 2,5 - 2,35 (m, 4H) 1,63 - 1,33 (rn, 4H) , 1,38 (t, 9H) , 0,83 (t, 5K) .

Část C: 2-[(4-karbometoxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenvloctová kyselina

Na 125 mg (0,293 mmol) t-butyl 2-[(4-karbometoxy-2, 6-dipropyl)fenoxy]-2-fenvlacetátu se působí 2 ml kyssliny i o i? o c i o v to (T r λ j v 11i s t y s n chloridu. Po oddělení těkavého podílu vznikne 90 mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD, ppm): 7,67 (s, 2H) , 7,463 - 7,44 (m, 2H), 7,387 - 7,362 (m, 3H), 5,177 (s, IH), 3,856 (s, 3H 2,377 (t, 4H), 1,6 - 1,366 (m, 4H), 0,773 (t, 6H).

Část D: 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-fenyloctová kyselina

Na 70 mg (0,19 mmol) výsledné sloučeniny částí C se působí 1 N vodným roztokem hydroxidu lithného v metanolu. Dokončení reakce se prokáže chromatografií na tenké vrstvě a po dokončení reakce se směs okyselí při teplotě 0°C na pH 5 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný podíl se extrahuje etylacetátem, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje se. Po zahuštění filtrátu vznikne 25 mg výsledné sloučeniny.

106 ^ΧΗ-ΝΜΗ (400 MHz, CD OD, ppm): 7,68 (s, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,43 * 7,365 (m, 3H), 5,175 (s, IH), 2,43 (t, 4H) , 1,64 - 1,4 (m, 4H), 0,83 (t, 6H).

Příklad 20 kyselina 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3,4dichlorfenyl) octová

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 19.

¹H-NMR (200 MHz, CD^D, ppm): 7,72 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (d, IH, J - 8,3 Hz), 7,43 (dd, IH,

J - 8,3 a 1,9 Hz), 5,18 (s, IH), 2,45 (m, 4H), 1,58 - 1,43 (m, 4H), 0,84 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum: m/e = 426 (M + 1).

Příklad 21

Kyselina 2 — / (4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy/-2-(3-bromfenyl) octová

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 19.

¹H-MMP (200 MHz, CD₃0D, ppm): 7,73 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,56 (dd, IH, J = 7,8 a 1,9 Hz), 7,45 (d, IH, J =

7,9 HZ), 7,32 (t, IH, J = 7,8 Hz), 5,19 (s, IH), 2,44 (t,

4H, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,34 (m, 4H), 0,84 (t, 6H, J = 7,3 Hz)

FAB-hmotové spektrum m/e = 436 (M + 1).

107

Příklad 22 kyselina 2-((4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2-(3,4roetylendloxvfenyl]octová

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 19.

¹H-NMR (200 MHz, CD-^OD) ppm: 7,68 (s, 2H) , 7,02 (d, 1H,

J - 1,6 Hz), 6,84 (m, 2H) , 5,98 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 2,44 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J - 7,3 Hz)

FAB-hmotové spektrum: m/e - 401 (M + 1).

Příklad 23 kyselina 2-[(4-karboxy-2,b-dipropyl)fenoxy] -2-(3metoxyfenyl)octová

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v oříkladě 19.

¹H-NMR (200 MHz, CD OD) ppm: 7,68 (s, 2H), 7,29 (t, 1H,

J = 7,9 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 0,9 a 8,3 Hz), 5,14 (s, 1H), 3,79 (s 3H), 2,43 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 1,58 - 1,42 (m, 4H), 0,82 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 387 (M + 1).

108

Přiklad 24 (N-benzensulfonyl) -2- [(4 - (N-benzensulfonyl) karboxamido-2, 6-dipropvlfenoxy] -2-(3-bromfenyl) acetamid_

Sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro syntézu N-sulfonylkarboxamidů v OS patentové přihlášce č. 5, 177,

095. Pod refluxem se 3-4 hodiny zahřívá výsledná sloučenina příkladu 21, respektive 200 mg (0,46 nunol) kyseliny 2-[(4-karboxy-2,6-dipropyl)fenoxy]-2- (3bromfenyl)octové s 1,5 ekv. karbonyldiimidazolu v tétrahydrofuranu. Do takto vzniklé reakční směsi se přidá při teplotě místnosti 1,5 ekv. benzensulfonylamidu a 1,5 ekv. DBU v tétrahydrofuranu a vzniklá směs se přes noc míchá. Po ředění etylacetátem a promytí 5% vodným roztokem kyseliny citrónové se rozpouštědlo odstraní a vzniklý surový produkt... se,čistí .rychlou, sloupcovou chromatograf ií. Vznikne 238'mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: 8,07 (dd, 2H, J = 1,4 a 7,2 Hz),

7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,57 - 7,49 (m, 8H), 7,46 (s, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 4H), 1,49 - 1,29 (m, 4H), 0,71 (t, 6H, J = 8,4 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 713 (M + 1).

Příklad 25

N- (4-t-butylbenzensulfonyl) -2- (4-metoxykarbonyl-2-propyl~ fenoxy] -2-(3, 4-metylendioxyfenyl)acetamid

109

Část A: Příprava kyseliny 2-(4-karbometoxy-2propylfenyoxy) -3,4-metylendioxyfenyloctové

Do 2,04 g (5,10 mmol) etyl 2-(4-karbometoxy2-propylfenoxy) -3,4-metylendioxyfenylacetátů (část A, příklad 56) ve 40 ml metanolu se přidá 8 ml 5N roztoku hydroxidu sodného'. Tato rychlá reakci seoakmžitě sleduje chromatografií na tenké vrstvě k zaznamenání monodeestenfikace. Reakce se ukonči, po vymizeni etylesteru a před zmýdelněním metylesteru přidáním 4,5 ml 9 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se přivede na zásadité pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí do etyleteru a vody. Produkt se oddělí z vodného podílu a nečistoty se oddělí do organického podílu. Po okyselení vodného podílu na pH 1 přidáním 9 N roztoku kyseliny * · · ..MÁ, chlorovodíkové se vzniklý produkt extrahuje etylacetátem. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje·, še a rozpouštědlo se odstraní. Vznikne 1,78 g (4,78 mmol) výsledné sloučeniny s výtěžkem 94%. . .

Rf = 0,16 v systému chloroform : metanol : hydroxid amonný v poměru 80 : 10 : 1).

Část B: Příprava prekursoru sulfonamidu

Do chlazeného roztoku 1 ekv.roztoku sulfonylchloridu v dichíormetanu na teplotu 0°C se přidá 3 ekv. t-butylaminu. Po 3-5 hodinách se metylenchlorid odstraní a nahradí etylacetátem. Reakční roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vzniklý roztok se suší nad síranem hořečnatým a filtruje se. Po odstranění rozpouštědla se k odstranění t-butyl skupiny do vzniklé pevné látky přidá několik kapek anisolu

110 a následně kyselina trifluoroctová. Po odstranění všech ochranných skupin sulfonamidu se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do směsi etylacetátu a eteru. Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného k odstranění 2bytkové kyseliny trifluoroctové, následně se promyje nasycenýmk roztokem chloridu sodného, Suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se oddělí.

Sulfonamidové prekursory použité v přípravách sloučenin příkladů 28, 29, 31, 32, 37, 38 a 39 se podle postupu shora uvedeného připraví z odpovídajících sulfonylchloridů. Sulfonamidové prekursory pro syntézu sloučenin příkladů 26 a 33-36 jsou běžně dodáváné.

Sulfonamidové prekursory použité v příkladech 27, 30 a 32 nejsou běžně dodávané, a lze je připravit běžnými chemickými postupy.

Příprava prekursoru sulfonamidu pro svr.tésu sloučeniny v příkladě 27

Podle shora uvedeného postupu se připraví t-butylsulfonamid 4-brombenzensuifonylchloridu a následně se uvede do podvojné reakce s kyselinou fenylboritou s •hydroxidem sodným, etanolem, toluenem a Pd(PPh₃)₄ za přítomnosti katalyzátoru paladia a při teplotě 100°C. Vznikne bifenylsulfonamid. Odstraněním ochraných skupin z t-butylsulfonamidu kyselinou trifluoroctovou a anisolem vznikne volný sulfonamid.

111

Příprava prekursoru sulfonamidu pro syntézu sloučeniny v příkladě 30

Podle shora uvedeného postupu se připraví t-butylsulfonamid 2-thiofensulfonylchloridu a následně^ůšbběnini butyllithiem, a pak isobutyljodidem na t-butylsulfonamid vznikne 5-isobutyl-2-thiofen-t-butylsulfonamid. Po oddělení ochranných skupin kyselinou trifluoroctovou a anisolem vznikne volný sulfonamid.

Příprava prekursoru sulfonamidu pro syntézu sloučeniny v příkladě 32

Podle shora uvedeného postupu se připraví t-butylsulfonamid p-nitrobenzensulfonylchloridu. K redukci nitroskupiny na amin se použil vodík metanolu reakcí katalizovanou paladiem na aktivním uhlí. Působením bromidu lithného a (MeO)₃PQ ,--a pak hydroxidem sodným na volný, amin vznikl dimetylamin a t-butylsulfonamid byl zbaven svých ochranných skupin kyselinou trifluoroctovou a anisolem za vzniku volného sulfonamidu.

Část C: Příprava N-(4-t-butylbenzensulfonyl)-2{4-karbometoxy-2-propylfenoxy)-3, 4metylendioxyfenylacetamidu

Do 76,0 mg (0,469 mmol) CDI se přidá 57,2 mg (0,154 mmol) výsledné sloučeniny části A v 0,75 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 50°C. Po přidání roztoku 131,7 mg (0,618 mmol) p-t-butylfenyl-sulfonamidu a 92,1 μΐ (0,594 mmol) DBU v 0,75 ml tetrahydrofuranu se pokračuje v míchání reakční směsi při teplotě 50°C. Reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě do zpracování monokyseliny {přibližně 3

112 hodiny). Reakční směs se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se přenese do směsi eteru a etylacetátu v poměru 50:50. Organický podíl se promyje dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla se vzniklý zbytek čistí radiální chromatografií při eiuci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:2, VZnikne 74,3 mg (0,131 mmol) výsledné sloučeniny s výtěžkem 85%. Rf = 0,32 (chloroform:

:metano1:hydroxid amonný v poměru 80:10:1 ), FAB hmotové spektrum: m/e 590,0 ( M+Na vypočteno pro C₃₀ H₃₃NSO_B 590). Viz: J.T.Drummond; Johnson, G.Tetrahedron Lett., 1988,

29, 1653.

Příklady 26-39

Sloučeniny příkladů 26 až 39 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 25.

- 113 -

Ex.#	z	hmot.spektrum
26	CONHSOiPh	(M+l) 512.0
27	CONHSO2-(p-phenvl)Ph	(M+Na) 610.0
28	CONHSOr(p-Cl)Ph	(M+) 546.0
29	CONHSO3-(p-Me)Ph
30	CONHSO3-(5-iBu)thiophen	(M+Na) 596.4
31	CONHSO2-(p-MeO)Ph	(M+l) 542.0
32	CONHSOr(p-NMe3)Ph	(M+l) 555.1
33-	CONHS02-(o-Me)Ph	(M+D 526.1
34	CONHSO2-(o-CO2Me)Ph	ÍM+) 570.0
35	CONHS02-(o-Čl)Ph	(M+) 546.0
36	CONHSO3-(m-Cl)Ph	(M+) 546.0
37	CONHSO2CH2Ph	(M+l) 526.1
38	CONH-dansvl	(M+l) 605.1
39 C0NHS02-8-'Chinolin	(M+l) 563.4

Výsledky protonové NMR pro sloučeninu příkladu 2.9? jsou následující:. ...

Příklad 29

N- (4-metylbenzensulfonyl) -2- (4-metoxykarbonyl-2-propyl- fenoxy]-2-(3,4-metylendioxyfenyl)acetamid '‘H-NMR (400 MHz, CD^OD) ppm

2,34	(s,	3H) ,	2,63	(m, 2H),
5,97	(s,	2H) ,	'6,55	(d, 1H) ,
6,96	(dd,	1H)	, 7,26	(d, 2H)
7,74	(d,	1H) .

0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H),

3,85 (s, 3H), 5,49 (s, 1H) ,

6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 1H) ,

7,58 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H),

114

Příklad 40

Ν- (4-t-butylbenzensulfonyl) -2- (4-karboxy-2-propylfenoxy) -2-(3, 4-metylendioxyfenyl) acetamid

Do 51,1 mg (0, 090 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 25 ve 2 ml metanolu se přidá 0,5 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po dokončení reakce se metanol oddělí a zbytek se rozdělí do vody a do směsi etyleteru a etylacetátu. Vodná vrstva se přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové přivede na kyselé pH a vzniklý produkt se extrahuje do organické fáze. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní. Rozetřením se směsí etylI eteru a hexanu vznikne 25,8 mg (0,047 mmol) bílé pevné látky s výtěžkem. 52%. FAB hmotové spektrum: m/e 554,2 (M+l vypočteno pro C₂₉H₃₁NSO, 554.

Příklady 41-54

Sloučeniny příkladů 41 až 54 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 40.

- 115 -

Ex. a tr	Z	hmot. spektrum
41	rnNnj.cn.Di,	(M-u-1 λ 4QR A
T··* | WHilJOníU	UVITI ) ‘tZO.U
42	CONHSOj-fp-phenvDPh	(M+) 573.5
43	CONHSO;-(p-Cl)Ph	(M+) 532.0
44	CONHSO2-(p-Me)Ph	(M+K) 549.9
45	CONH S O2 -(5 -iBu)thiophenr	(M+Na) 582.0
46	CONHSOr(p-MeO)Ph	(M+l) 528.0
47	ČONHSO2-(p-NMe2)Ph	(M+l) 541.1
48	CONHSO,-fo-Me)Ph	(M+l) 512.0
49	CONHSO2-(o-CQ>H)Ph	(M+l) 542.1
50	CONHSO2-ío-CDPh	(M+l) 532.2
51	CONHSOi-ím-CDPh	(M+l) 532.4
52	CONHSOjCHiPh	(M+l) 512.1
53	CONH-dansvl	(M+l) 591.0
54	CONHSO-t-8-ctiinolin	I (M+l) 549.2

Výsledky protonové NMR pro některé sloučeniny jsou následující:

Příklad 47

N- (4-dimetylaminobenzensulfonyl) -2- (4-karboxy-2-propy.lfenoxy) -2-(3/ 4-metylendioxyfenyl)acetamid ^H-NMR (300 MHz, CD₃0D) ppm: 0,89 (t, 3H), 1,59 (m, 2H) , 2,62 -----------Cm,. 2H.).^. 3.,03 (s,...6HU 5,48.. (s.,. 1H) ,.....5,96 (s, 2H.)., .6,43. (d,

1H), 6,64 (dd, 2H) , 6,79 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,74 (d, 1H) .

116

N-( 2-karboxybenzensulfonyl) -2-(4-karboxy-2-propylfenoxy) -2- (3,4-methylendioxyfenyl)acetamid

Příklad 49 ¹H-NMR (400, MHz, CD₃0D) ppm: 0,92 (t, 3H), 1,62 (m, 2H) ,

2,67 (m, 2H), 5,66 (s,..lH), 5,95 (s, 2H) , 6,74 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H) , 7,60 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,09 (d, 1H).

Příklad 53

N-(dansylsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid ¹H-NMR (400 MHz,. CDgOD.) 'ppm: 0,83 (t, 3H) , 1,51 (m, 2H) , 2,57 (m, 2H), 2,88 (s, 6H.) , 5,40 (s, 1H) , 5,95 (dd, 2H) , 6,26 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H),6,85 (dd,1H), 7,19(dd,1H),

7,25 (d, 1H), 7,48 (t, 1H) , 7,54 (t, 1H), 7,66 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H).

Příklad 54

N-(8-Chinolinsulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) ppm: 0,85 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,58 (dd,

1H), 7,68 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H)

8,83 (dd, 1H).

117

Příklad 55

N- (8-chinolinsulřonyl) -2- (4-karboxyamido-2-propylfenoxy) -2- (3, 4-metylendioxyfenyl) acetamid.

Do 25,8 mg (0, 047 mmol) N-(8-chinolinsulfonyl)-2-(4-_

-karboxy-2-propylfenoxy) -2- (3, 4-metylendioxyfenyl) acetamidu (příklad 54) v 0,5 ml suchého dimetylformamidu se přidá 18,4 mg (0,096 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC), 6,7 mg (0,125 mmol) chloridu amonného a 17,5 ml (0,125 mmol) TEA. Reakce se. sleduje chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a kyseliny octové v poměru 100 : 15 : 1,5. Po ukončení reakce se dimetylformamid odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se přenese do směsietyleteru a etylacetátu. Roztok se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu

I '·' 7*· l' sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odstranit’ Zbytekse čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a kyseliny octové v poměru 200 : 5 : 1, 5 za vzniku výsledné sloučeniny.

Rf =0,35 ( metylenchlorid: metanol : kyselina octová v poměru 100 : 5 : 1,5), FAB hmotové spektrum: m/e 548,0 (M+l vypočteno pro C₂₈H,₅N₃SO₇ 548).

Příklad 56 a- (4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy) -3,'4-metylendioxyfenyl) octová kyselina

- 113 Část A: Příprava etyl- a-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetátu

Do baňky s kulatým dnem a třemi hrdly o objemu 2 1, která je vybavena mechanickým míchadiem, přívodem pro dusík a kapací nálevkou se přidá roztok 36,0 g (0,185 mmol) metyl 4-hydrcxy-3-n-propylbenzcatu rozpuštěného v 700 ml bezvodého dimetylformamidu a následně 66,4 g (0,204 mol·) uhličitanu cesnatého.

Obsah baňky se probublává dusíkem a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Kapací nálevkou se během 15 minut přidá 58,5 g (0,204 mol) etyl a-brom-3,4-metylendioxyfenylacetátu rozpuštěného ve 100 ml dimetylformamidu. Reakční směs se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti a následně se reakce ukončí přidáním 515% vodného roztoku kyseliny citrónové. Organický produkt se dvakrát extrahuje 4 1 dietyleteru, organické podíly se oddělí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpařují se. Vzniklý zbytek vstříkne do 2 kg sloupce silikagelu o velikosti ok 70-230 mesh, který je v rovnovážném stavu s 10% roztokem metylenchloridu a hexanu. Sloupec se dostatečně eluuje 12 1 10% roztoku metylenchloridu v hexanu, 12 1 5% roztoku etylacetátu v hexanu, 4 1 7,5% roztoku etylacetátu v hexanu, 12 1 10% roztoku etylacetátu v hexanu a konečně 8 1 20% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučením čištěných podílů a odpařováním ve vakuu vznikne 76,3 g (74,2 teoretických) výsledné sloučeniny jako bledě žlutého oleje, který se pro další postup syntézy použije bez dalšího čištění.

Část B: Příprava kyseliny a-(4-karbometoxy-2-n-prapylfenoxy)-3,ί-πβίγίθηάίοχγίβηγίοοίονέ

Baňka s kulatým dnem, se třemi hrdly,

119 o objemu I 1 a vybavené mechanickým míchadlem, kapací nálevkou a přívodem pro dusík se naplní roztokem 76,3 g (0,135 mol) částečně čištěného produktu částí A rozpuštěného v 500 mi metanolu. Baňka se procuolává dusíkem a po zapojení míchadla se přidá kapací nálevkou během 30 minut 37 ml 5,0 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá dalších 30 minut pří teplotě místnosti a provedením chromatograřie na tenké vrstvě při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a hydroxidu sodného v poměru 90:10:1 se ozřejmí ukončení reakce. Reakční směs se přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové přivede na pH 4 a celkové množsrví rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Organický produkt jako sraženina a vodný podíl se rozdělí do 1 1 metylenchloridu ali vody za vzniku husté emulze. Reakční směs se nechá stát v chladničce za vzniku krystalů organického podílu. Krystalická pevná látka se oddělí se směsi dvou podílů filtrací a promyje se metylenchloridem. Pevná látka se uvede do suspenze v dietyleteru, filtruje se, promyje se hexanem a suší se ve vakuu. Vznikne 65 g bílé krystalické pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 94%.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) ppm: 0,93 (t, J = 7,20 Hz, 3H),

1,6 2 - 1,75 (m, 2H), 2,63 - 2,70 (m, IH), 2,77 - 2,81 (m, IH) ,

3,84 (s, 3H), 5,54 (s, IH), 5,94 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,60 Hz, IH), 6,89 (ČL, J = 9,20 Hz, IH) , 7,08 (d, J = 1,60 Hz, IHf, 7,11 (br s, IH), 7,78 - 7,81 (m, 2H).

120

Příklad 57

N- ; 4-iso-propylbenzensulfcnyl) -a- ( 4-karbometoxy-2-n-oropylfenoxy) -3, 4-ηβί7ΐΘηά1οχγΖ6ηνΐ£θ3ΖΗη1ΰ__

Část A: Příprava N- (4-lso-propylben.Z5nsulfonyli -cc- (4-karbometoxy-2-n-propylfencxy) -3, 4-metyler.díoxyfenylacetamid

Baňka s kulatým dnem předem sušená v peci, se třemi hrdly, o objemu 11a vybavené mechanickým míchadlem, přepážkou a přívodem pro dusík se naplní 20,06 g (53,9 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 55,

400 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 9,76 ml (70,0 mmol·) rrietylamínu. Baňka a její obsah se míchá a zevně chladí v lázni suchého ledu a acetonu při teplotě -78°C .

Následně se pomalu přidá injekční stříkačkou 7,30 ml (59,3 mmol) trimetylacetylchloridu, a pak se lázeň suchého ledu a acetonu zamění za lázeň ledu a vody a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě Q°C. Předem sušená baňka v peci s kulatým dnem, se třemi hrdly , o objemu 21a vybavená mechanickým míchadlem, přepážkou a přívodem dusíku se propláchne dusíkem a naplní se 16,102 g (30,8 mmol) 4-iso-propylbenzensulfonamidu a 300 ml bezvodého metylsulfoxidu. Po zapojení míchadla se pomalu injekční stříkačkou skrze přepážku přidá 162 ml 1,0 M roztoku bis(trimetylsilylamidu) lithného v tetrahydrofuranu (mírně exotermická reakce). Následně reakční směs míchá dalších 30 minut při teplotě místností Obsah první reakční směsi včetně jemné bílé sraženiny, která byla uvedena do suspenze v reakční směsi, se pomalu přenese kanylou o širokém průměru do druhé baňky s míchaným roztokem deprotonovaného sulfonamidu. Sloučené reakční směsi se v atmosféře dusíku míchají 14 hodin a

121 reakce se ukončí přidáním 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a větší část těkavých rozpouštědel se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí do etylacetátu a 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje ve vakuu. Zbytek se po absorbci na 3 kg 15x150 cm sloupec silikagelu o velikosti ok 70-230 mesh čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 90:10:1. Sloučením čištěných podílů a odpařováním ve vakuu vznikne 18,367 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 62%.

^LH-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: 0,88 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 1,55 - 1,60

(m,	2H) ,	2,59	- 2,66	(m, 2H),	2,97	(sept		= 7,00	Hz,	1H	Ί · J
3,83	(s,	3H)	5,52 (s, 1H), 5	,97 (s	, 2H)	, 0 ,	,50 (d,	j -	ΰ w I	o n o yj
Hz ,	1H) ,	6,80	(d, J =	= 8,00 Hz	, 1H),	6,89	(d.	, J = 1	,60	Hz,	1H)
6,94	(dd.	T > SJ —	2,00 a	8,00 Hz,	1H) ,	7,14	í d,	J = 8,	80 H	Z,	2H) ,
7,59	(dd	, J -	2,20 a	8,80 Hz,	1K) ,	7,75	(d,	J = 2,	20,	1H)	7
7,79	( d,	J =	8,80 Hz,	, 2H) .

Příklad 58

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metyIendioxyfenylacetamíd didraselný

Část A: Příprava N- (4-iso-propylbenzer.sulfonyl)

-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy)-3,4-metylendioxvfenylacetamidu didraselného

122 yn r ,

Dc roztoku 13,367 g (33,2 mncl) výsledné sloučeniny příkladu 57 ve 100 ml metanolu se přidá 6,55 g (116,9 mmc-lj hydroxidu draselného ve 25 mi vody a reakční směs se v atmosféře dusíku míchá při teplotě 5C°C. Po 6 hodinách se prokáže chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80:15:1, že hydrolýza esteru je ukončena. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, ředí se 100 ml vody, filtruje se přes filtr s velikostí ok 0,45 mikrometrů a rozdělí se do dvou částí o stejném objemu. Jednotlivé frakce se zbaví soli a čistí se preparativní kapalinovou chromatografií na systému Waters Milipcre Delta Prep 3000 vybaveného M 1000 PrepPak modulem obsahujícím předem připravený sloupec 47 x 300 mm Delta-Pak CIS 15μπ 100A. Použijí se dva systémy rozpouštědel: systém A (směs vody a acetnitrilu v poměru 95:5) a systém B (směs vody a acetnitrilu v poměru 5:95) a frakce vycházející ze sloupce se současně sledují při 210 nm a 290 nm detektorem Waters 490 pracujícím ve viditelné oblasti spektra. Každá frakce se do sloupce vstříkne čerpadlem a zbaví se solí eluci rychlostí 50 ml/min několika objemy sloupce systému A rozpouštědel. Následně se provede eluce gradientem rozpouštědel, kdy na počátku je poměr systému A a systému B 100 : 0, po 30 minutách je poměr systému A a systému B 50 : 50 a frakce se sbírají sběračem frakcí ISCO Foxy 200. Čištěné frakce se sloučí v baňce s kulatým dnem, zmrazí se na teplotu -78°C v lázni suchého ledu a acetonu a lyofilizuje se. Sloučením čištěného produktu vznikne 18,719 g výsledné sloučeniny jako bílého lyofilizovaného prásku s výtěžku 92%.

123 π-NHR (400 MHz, CD₃0D) ppm: 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,56 - 1,63 (m, 2H) , 2,52 - 2,59 (m, IH), 2,67 - 2,74 (m, IH), 2,91 (sept,

J = 7,00 Hz, IH), 5,33 (s, 5,93 (d, J = 1,20 Hz, IH), Cd, J = 8,50 Hz, IH), 7,04 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,67 (d, J -- 8,50 Hz, 2H) ,

IH), 5,92 (d, J = 1,20 Hz, IH) ,

6.72 (d, J = 8,50 Hz, IH), 6,76

Cd, J = 7,50 Hz, IH), 7,05 (s, IH) , 7,64 (dd, J = 2,00 a 8,50 Hz, IH),

7.73 Cd, J = 2,00 Hz, 1K).

Mikroanalýza pro Ο,.Η ΝΐΟΗΟ ,H„0 2 o 2 / ti c c vypočteno C 53,06, H 4,61, N 2,21, K 12,34 % nalezeno C 52,81, H 4,56, N 2,17, K 12,02 %.

Příklad 59 kyselina a-(2-iso-butyl-4-karbo~etoxyfenoxy; diaxyřenyloctová ιε dl

Část A: Příprava etvl-g-(2-iso-butyl-i-karbometoxvfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetát Do roztoku 1,008 g (4,84 mmol.) metyl-3-isc-butyl-4-hydroxybenzoátu a 1,737 g (6,05 mmol) etyl a-brom-3,4-metylendioxyfenylacetátu v 10 ml acetonu se přidá 1,338 g (10 mmol) jemného prášku uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem a 4 hodiny se refluxuje, následně se zchladí na teplotu místnosti, filtruje se a odpařuje se. Zbytek se Čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou chromatografií při eluci roztokem 10% etylacetátu v hexanu. Sloučením čištěných podílů a sušením ve vakuu vznikne 1,518 g amorfního prášku výsledné sloučeniny s výtěžkem 76%.

124

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) ppm: 0,90 (d, J = 6,60 Hz, 3H),

0,94 (d, J = 6,60 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 2,02 2,08 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 7,20 a 13,20 Hz, 1H) , 2,64 (dd,

J = 7,20 a 13,20 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,11 - 4,19 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,70 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H),

7,05 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H).

Část B: Příprava kyseliny jt-(2-iso-butyl-4-karbometoxyfenoxy)-3,4-metylendioxyfenyloctové

Do roztoku 1,518 9 (3,66 mmol) výsledné sloučeniny části A rozpuštěné v 8,0 ml metanolu se přidá 1,0 ml 5,0 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a sleduje se chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80:15:1. Po 1,5 hodině, kdy je reakce ukončena, se reakční směs přivede na kyselé pH = 5 přidáním 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozdělí se do etylacetátu a vody, oddělí se, suší se nač síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje. Zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80:15:1. Odpařováním čištěných podílů a sušením ve vakuu vznikne amorfní pěna výsledné sloučeniny.

^1tH-NMR (400 MHz, CDyOD) ppm: 0,86 (d, J - 6,30 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,30 Hz, 3H\ 1,96 - 2,04 (m, 1H) , 2,49 (dd, J = 7,2c

a 12,80 Hz, 1H), 2,69 (dd,	J = 7,20 a 12,80 Hz, 1H), 3,84
( 5 ,	3H) ,	5,49 (s , 1H), 5,92	(d, J =	1,20 Hz, 1H), 5,93 (d,
J -	1 , 20	Hz, 1H), 6,79 (d,	J = 8,00	Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,80
Hz ,	1H) ,	7,08 (dd, J = 1,60	a 8,00	Hz, 1H), 7,11 (d, J - 1,60
Hz ,	1H) ,	7,74 (d, J = 2,40	Hz, 1H) ,	7,78 (dd, J = 2,40 a 8,80
Hz ,	1H) .

125

Cl-hmotové spektrum m/e = 386,2 (M⁺),

Příklad 60

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -a- (2-iso-butyl-4-karbometoxyfenoxy) -3,4-metylendioxyfenylacetamid_

Část A: Příprava N- (4-iso-propylbenzensulfonyl)-g-(2-iso-butyl-4-karbometoxyfenoxy)-3, 4-metvlendioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,727 g (1,88 mmol) výsledné sloučeniny části B příkladu 58 ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,458 g (2,82 mmol) 1,1‘-karbonyidiimidazolu a směs se míchá magnetickým míchadlem a refluxuje 2 hodiny. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po přidání 0,562 g (2,82 mmol) 4-iso-propylbenzensulfonamidu a 0,42 ml (2,82 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0jundec-7-enu se reakční směs míchá při teplotě místnosti další 3 hodiny a následně se odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozdělí do etylacetátu a 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje. Zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80:15:1. Po odpařování čištěných podílů a sušení ve vakuu vznikne 0,666 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 63%.

^H-NMR (400 MHz, CDgOD) ppm: 0,81 (d, J = 6,80 Hz, 3H) , 0,84 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,24 (d,

J = 6,80 Hz, 3H), 1,88 - 1,94 (m, IH), 2,45 (dd, J = 7,00 a 13,00 Hz, IH), 2,58 (ód, J = 7,00 a 13,00 Hz, IH), 2,95

126

(sep	t, 1	= 6,80	Hz,	1H	) , 3,84 (s, 3H), 5,46	(s, 1K),	5,95
1 =	1 , 20	Hz, 1H]	) , 5	,96	(d, J = 1,20 Hz, 1H)	, 5,59 (d,	J =
8,60	Hz,	1H), 6	,79	(d,	1 = 8,00 Hz, 1H), 6,	98 (br s,	1H) ,
6,99	(dd,	,1 = 1	, 60	a 8	,00 Hz, 1H), 7,30 (d,	1 = 8,^0	Hz ,
7,60	f G 0.	,1 = 2	, 00	a 8	,60 Hz, 1H), 7,70 (d,	1 = 2,00	Hz,

7,72 (d, J = 8,40 Hz, 2H

Příklad 61

N- {4-iso-propylbenzensulfonyl)-a-(2-iso-butyl-4- k a r οοχνΐθηο2<γ)-3_/4;2^βίγ2^ηό1θ2ίνίβηγ1&£θί3τηίό__

Část A: Příprava N- (4-Í5O-propylben2ensulfonyl·) -cc-(2-Í5o-butyl-4-karboxyfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,294 g (0,52 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 60 rozpuštěné ve 3,0 ml metanolu se přidá 1,0 ml 5,0 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem při teplotě 60°C a sleduje se chromatograřií na tenké vrstvě při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80:15:1. Po 3 hodinách, kdy je ukončena hydrolýza esteru, se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a přivede na kyselé pK = 5 přidáním 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozdělí se do etylacetátu a vody. Organický podíl se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje. Zbytek se suší ve vakuu za vzniku 0,238 g amorfního prášku výsledné sloučeniny s výtěžkem 83%.

127 ¹H-NMR (400 MHz, CD^D) ppm: 0,82 (d, J = 5,80 Hz, 3H) , 0,85

(d,	J = 6,80 Hz,	3H) ,	1,24	(d, J =	7,20 Hz, 3H) ,	1,25 (d,
J =	7,20 Hz, 3H)	,1,91	(sept, J = 6,	80 Hz, IH), 2	,48 (dd,
J =	7,20 a 13,20	Hz,	IH), 2,56 (dd,	J = 7,20, 13	,20 Hz, IH),
2,97	(sept, J =	7,20	Hz , IH	) , 5,51	(s, IH) , 5,97	(s, IH),
6,50	- (d, J = 8,40 Hz,	IH) ,	6,81 (d,	J = 8,00 Hz,	IH), 6,91
(a	J = 1,60 Hz,	IH) ,	6,95	(dd, J =	1,60 a 8,00	Hz, IH), 7,36
(d,	J = 8,40 Hz,	2H) ,	7,62	(dd, J =	2,20 a S,40	Hz, IH), 7,72
(d,	J = 2,20 Hz,	IH) ,	7,79	(d, J =3	8,40 Hz, 2H) .
r AB-	hmotové spek	trum	m/e =	554 (M +	1).

Příklad 62

N- (4 -iso-propylbenzensulfonyl) -a- (2-n-propyl-4-metoxy- karbony 1 fenoxy) -cc-metyl-3, 4-metvlendíoxyfenylacetamid

Část A: Příprava N-(ú-iso-propylbenzensulfonyl)-a- i 2-n-procyl-4-metoxykarbonylfenoxy)-a-metyl-3_f 4-metylendioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,516 g (0,93 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 57 rozpuštěné v 1,0 ml bezvoaého tetrahydrofuranu se přidá v atmosféře dusíku při teplotě -78°C 2,80 ml (2,80 mmol) 1,0 M roztoku bis(trimetylsíiylamidu) lithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá magnetickým míchadlem při teplotě -78°C a následně se injekční stříkačkou přidá 174 μΐ (2,80 mmol) jodmetanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a dalších 14 hodin se míchá. Přidáním 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného v přebytku se ukončí reakce a reakční směs se rozdělí do etylacetátu a

128 vody. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje, Zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 90:10:1. Po odpařování čištěných podílů a sušení ve vakuu vznikne 0,293 g amorfního prášku výsledné sloučeniny s výtěžkem 55%.

¹H-NMR (400 MHz, CD^D) ppm: 0,99 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,80 Hz, 6H), 1,64 - 1,72 (m, 2H), 1,66 (s, 3H) ,

2,64 - 2,73 (m, 1H), 2,81 - 2,88 (m, 1H), 3,02 (sept, J =

6,80 Hz, lrí) , 3,85 (s, 3H) , 5,96 (s, 2H) , 6,36 (d, J = 8,40

Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (br s, 1H), 7,37 (č, J = 7,60 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,40 a 8,60 Hz,

1H), 7,76 (d, J - 8,40 Hz, 2H), 7,81 (br ε, 1H).

rA3-hmotové spektrum m/e = 568 (M + 1).

Příklad 63

N- ( 4-iso-propylbenzensulfonyl) -a- (2-n-propyl-4-karboxyfenoxy) -ot-metyl-3,4-metylendioxyfenylacetamid didraselný

Část A: Příprava N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-g-(2-n-propyl-4-karboxyfenoxy)-a-metyl-3,4-metylendioxyfenylacetamidu dídraselného

Do roztoku 0,293 g (0,52 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 62 rozpuštěné v 2,0 ml metanolu se přidá roztok 0,143 g (2,54 mmol) hydroxidu draselného rozpuštěného v 1,0 ml vody a reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě 60°C magnetickým míchadiem. Chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí chloroformu,

129 metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80:15:1 se prokáže, že hydrolýza výchozí sloučeniny je ukončena. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, ředí se 5,0 ml vody, filtruje se přes filtr s velikostí ok 0,45 mikrometrů a filtrát se čistí vysokotlakou preparativní kapalinovou chromatograf ií v reversní fázi na systému Waters Milipore Delta Prep 3000 vybaveného dvěma sloupci DuPont Zorbac^R 21,2mm x 25 cm ODS zapojenými za sebou.

Použijí se dva systémy rozpouštědel: systém A (směs vody a acetnitrilu v poměru 95:5) a systém B (směs vody a acetnitrilu v poměru 5:95) a frakce vycházející ze sloupce se současně sleduje při 210 nm a 280 nm detektorem

Waters 490 pracujícího ve viditelné oblasti spektra. Reakční směs se vstříkne do sloupce a zbaví se solí elucí rychlostí 50 ml/min přibližně 1 1 systému A rozpouštědel. Následně se provede eluce gradientem rozpouštědel, kdy na počátku je poměr systému A a systému B 100 : 0, po 30 minutách je poměr systému A a systému B 50 : 50 a frakce se sbírají sběračem frakcí ISCO Foxy 200. Čištěné frakce se sloučí v baňce s kulatým dnem, zmrazí se na teplotu -78°C v lázni suchého ledu a acetonu a lyofilizuje se. Sloučením čištěného produktu vznikne 0,273 g výsledné sloučeniny jako bílého lyofilizovaného prásku s výtěžkem 84% .

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: 0,96 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,20 Hz, 3H) , 1,64 - 1,71 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 2,58 - 2,65 (m, 1H), 2,74 - 2,82 (m, 1H), 2,96 (sept, J = 7,20 Hz, 1H) , 5,91 (d, J = 1,20 Hz, 1H)

5,92 (č, J = 1,20 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,40 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,80 a 8,00 Hz, 1H),

130

7,17 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,28 (ó, J = 8,80 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 2,20 a 8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J - 8,80 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 2,00 Hz, 1H).

FA3-hmotové spektrum m/e = 591,6 (Μ + K ).

Příklad 64

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-a-(2-n-propvl-4-karboxyamidofenoxy) -3, 4-metylendioxyfenylacetamid

Část A: Příprava N- (4-Í5o-propylbenzensulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-karboxamidofenoxy) -3, 4-metylendioxvfenvlacetamidu — 4 ------Do roztoku 0,162 g (0,30 mmol) volné formy kyseliny, výsledné sloučeniny příkladu 58, N-(4-isopropylbenzensulfonyl )-a-(4-karboxy-2-n-propylfenoxy) -3,4-metylendioxyfenylacetamidu rozpuštěného v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,073 g (0,45 mmol·} 1,1'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá magnetickým míchadlem a refluxuje 50 minut. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po přidání přebytku tetrahydrofuranu nasyceného plynným bezvodým amoniakem při teplotě 0°C se reakční směs uzavře a 14 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 70 ml vody a extrahuje se 150 ml etylacetátu. Organický podíl se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje ve vakuu. Vznikne amorfní pevná látka výsledné sloučeniny.

131 ~H-';uR (400 MHz, CD_q0D) ppm; 0,88 (t, J = 7,53 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,80 Hz, 6H), 1,55 - 1,66 (m, 2H) , 2,5- - 2,62 (m,

1H;, 2,70 - 2,77 (m, 1H), 2,89 (sept, J = 6,30 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 5,9c (i, J = 1,20 Hz, 1K) , c,75 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7.02 7,04 (m, 2H), 7,06 (br s, 2H) , 7,20 (d, J = 3/0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J - 2,20 a 8,60 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,71 (s, 1H

FAB-hmotové spektrum m/e = 539 (M + 1).

Příklad 65

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-a-(2-n-propyl-4-hydroxymetylfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetamid ,ďs z

Příprava metvVa-(4-h \ \ r rl r-n v · nr ¹ •ji s-J. -k. J i V iL L V ‘

-propvlfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetátu

Do roztoku 3,34 g (23,13 mmol) 4-hydroxy-3-n-prcpylbenzylalkoholu rozpuštěného v 70 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 9,04 g (27,7 mmol·) uhličitanu cesnatého a reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti magnetickým míchadlem. Po přidání 7,58 g (27,7 mmol) metyl a-brom-3,4-metylendíoxyfenylacetátu se reakční směs míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti dalších 14 hodin. Reakční směs se rozdělí do 700 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a 100 ml etylacetátu a extrahuje se- Organicky podíl se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu v hexanu. Čištěné frakce se sloučí, odpařují se a suší ve vakuu za vzniku 6,74 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 81%.

132

	y.p í ?r,o vy 7 ,	CDCI,	j ppm	: u	,97	í t	T “	v ·*· ·~·	_ --I c , o	h: , 2,
— 2	,75 (m, 2H),	2,71 (	t, J	= 7	,20	n z	, 2H),	, 3,71	(3,	3H), 4
	2H), 5,55 (s	Ί > - · 1 ’ >	5,97	(s	, 2H	i ,	η £ ϋ , -J	( i, J	- q — _ |	2C Hz,
	2 (d, 1 = 7,3	C Hz,	IH;,	7,0	2 —	7,	O Q ,½	> “ · ‘ · ·
τρ ·, ' ř	-hmotové soek	trum m	/ a — 1 —	353	(H		i ·

Část 5: Příprava metyl-α-(4-terc.butyldlmetylsilyloxymetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylaceLátu

Do roztoku 2,50 g (6,93 mmol) výsledná sloučeniny části A ve 20 ml dichlormetanu se přidá 1,95 ml (14,0 mmol) trietylaminu, 1,26 g (8,38 mmol·) terc.-butyldimetylchiorsilanu a 85 mg (0,1 ekv.) 4-dim.etylaminopyridinu a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Reakční směs se ředí 100 ml etylacetátu, promyje se vodou, 1,0 Ν' roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a po sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a odpařování ve vakuu vznikne 3,20 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 97% . EI-MS m/e = 472 (M⁺) .

Část C: Příprava metyl-a-(4-terc.butyldimetylsilyl·oxymetyl-2~n-propylfenoxy) -3,4-metylendioxyfenyloctové kyseliny

Do roztoku 3,20 g (6,78 mmol) výsledné sloučeniny části B rozpuštěné v 10 ml metanolu a 3 ml dichlormetanu se přidá 1,42 ml (7,12 mmol) 5,0 N vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se magnetickým míchadlem míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se chromatografií na tenké vrstvě v systému chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80:15:1 prokáže

133 dokončení hydrolýzy. Reakční směs se přidáním 1, 0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové přivede na pH 4 . Reakční směs se úplně odpaří a suší ve vakuu za vzniku surového produktu, který se bez dalšího čištění použije v další čisti příkladu.

FAB-MS m/e = 4 81 (M+Na*) .

Část D: Příprava N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-g- (4-terc.butyldÍmetylsilyloxymetyl-2-n-propylfenoxy) -3,4-metylendíoxyfenylacetamidu

Do roztoku 3,30 g (7,21 mmol) surové výsledné sloučeniny části C ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1,75 g (10,8 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá magnetickým míchadlem a refluxuje 10 hodin. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po přidání 2,15 g (10,8 mmol) 4-iso-propylbe.nzensulfonamiriu a i,$i ml· (10,8 mmol) 1,8-áiazcbicyklo[5.4.0]undec-7-enu se reakční směs míchá při teplotě místnosti dalších 30 minut. Směs se ředí 80 ml etvlacetátu, promyje se 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodním roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje. Zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu částečně čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 92 : 8 : 0,5. Částěčně čištěný produkt se sloučí a znovu čistí rychlou chromatografií na druhém sloupci silikagelu při eluci 35% roztokem etylacetátu v hexanu, následně 50% roztokem etylacetátu v hexanu a konečně 70% roztokem etylacetátu v hexanu. Sloučením čištěných podílů a odpařováním vznikne 3,20 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 69%.

FAB-MS m/e = 678 {M + K⁺) .

134

Část E: Příprava N-(4-iso-propylbenzensulfonyl·)-g-(4-hydroxymetyl-2-n-propylfenoxy)-3_f 4-metylendioxyfenylacetamidu

Do roztoku 3,20 g (5,01 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části D rozpuštěné v 5,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 5,06 ml (5,06 mmol) 1,0 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Po 2,5 hodině se přidá další 1,0 ml tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se dalších 14 hodin míchá. Po zahuštění směsi ve vakuu se vzniklý zbytek po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci 60% roztokem etylacetátu v hexanu. Sloučením čištěných podílů a sušením ve vakuu vznikne 0,691 g amorfního prášku výsledné sloučeniny s výtěžkem 26%.

^H-NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm: 0,87 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,51 - 1,63 (m, 2H), 2,54 - 2,68 (m, 2H), 2,98 (sept, J = 6,80 Hz, 1H) ,

4,46 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,4o Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,88 - 6,95 (m, 3H), 7,10 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,77 (d,

J = 8,40 Hz, 2H).

FAB-hmotové spektrum m/e = 548 (M + Na⁺).

Příklad 66

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -a- (4-formyl-2-n-propylfenoxy) -3, 4-metylendioxyfenylacetamid

135

Část A: Příprava N- (4-iso-propylbenzensulřonyl) -a- (4-formyl-2-n-propylfenoxy) -3, 4-metylendioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,573 g (1,09 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 65 rozpuštěné v 5,0 ml dichlormetanu se přidá 2,86 g (32,9 mmol) oxidu manganičitého a 1,15 g jemného práškového molekulárního síta o velikosti ok 3A a reakční směs se magnetickým míchadlem míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes celit a síran hořečnatý a vzniklý filtrát se odpařuje ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí.v dichlormetanu a čistí rychlou chromatografií. na sloupci silikagelu při eluci. 3% roztoku metanolu v metylenchloridu. Odpařováním čištěných podílů a sušením ve vakuu vznikne 0,149 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 26%.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD) ppm;· 0,89 (t, J = 7,60 Hz, 3H) , 1,24 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,57 - 1,68 (m, 2H), 2,63 - 2,74 (m, 2H), 2,96 (sept, J = 7,20 Hz, IH), 5,56 (s, IH), 5,97 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,40 Hz, IH), 6,80 (d, J = 8,00 Hz, IH), 6,91 (d, J = 1,60 Hz, IH), 6,96 (dd,

J = 1,60 a 8,00 Hz, IH), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 2,00 a 8,40 Hz, IH), 7,66 (d, J - 2,00 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 9,77 (s, IH).

FAM-hmotové spektrum m/e - 546 (M + Na ).

136

Přiklad 67 kyselina a- (4-acetyl-2-n-propylfenoxy) -3,4-metylendioxyřenyloctová

Část A: Příprava 4-hydroxy-2-n-propylacetfenonu

Do baňky Parrova hydrogenačního přístroje se přidá roztok 2,00 g (11,36 mmol) 3-alyl-4-hvdroxyacetfenonu rozpuštěného v 10 ml etanolu a 200 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Baňka se vloží do Parrova přístroje a protřepává se 15 minut v atmosféře vodíku při 0,322 MPa. Spotřeba výchozí sloučeniny se prokáže chromatografií na tenké vrstvě při eluci 15% roztokem etylacetátu v hexanu. Po filtraci a odpařování reakční . směsi se vzniklý zbytek čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou chromatografií při eluci 25% roztokem etylacetátu v hexanu. Odpařováním čištěných podílu a sušení ve vakuu vznikne 1,83 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 91%.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm: 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3H) , 1,56 - 1,78 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 6,08 (br s, 1H), 6,84 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,20 a 8,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,20 Hz, 1H) .

FAB-hmotové spektrum m/e = 178 (M⁺).

Část B: Příprava metyl-a- (4-hydroxy-2--n-propylfenoxy) -3,4-metyíendioxyfenylacetátu Do roztoku 0,250 g (1,40 mmol) výsledné sloučeniny části A rozpuštěné v 3,0 ml dimetylformamidu se přidá 0,504 g (1,54 mmol) uhličitanu cesnatého a reakční směs se 15 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti magnetickým míchadlem. Po přidání 0,422 g

137 (1,54 mmol) metyl a-brom-3,4-metylendioxyfenylacetátu se reakční směs míchá při teplotě místnosti dalších 24 hodin. Reakční směs se rozdělí do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a etylacetátu. Organický podíl se promyje

-nasyceným“vodným^ro'Ztokem^_hyďrogenuhl'ičitanu^_sodn.'ého'^_a--nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje ve vakuu za vzniku výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) ppm: 0,96 (t, J = 7,50 Hz, 3H)., 1,62 - 1,74 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,68 - 2,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,60 Hz, 1H) ,

6,81 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,80 a 8,20 Hz, 1H),

7,04 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,20 a 8,60 Hz, 1H) ,

7,79 (d, J = 2,20 Hz, 1H).

FAB-hmotové spektrum m/e = 371 (M + 1).

Část 8 : Příprava kyseliny a-(4-acetyl-2-n-propyl-fenoxy) -3,4-metylenyfenyloctové Do roztoku- 0,556 g (1,50 mmol) výsledné sloučeniny části B rozpuštěné ve 4,0 ml metanolu se přidá 0,45 ml (2,25 mmol) 5,0 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a sleduje se chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 15 : 1. Po 4 hodinách, kdy je reakce ukončena, se přidáním 6,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové přivede na pH 7 a směs se odpařuje ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 15' : 1. Odpařováním čištěných podílů a sušením ve vakuu vznikne 0,416 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 78%.

138 ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) ppm: 0,94 (t, J = 7,60 Hz, 3H),

1,62 - 1,70 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,61 - 2,69 (m, 1H) ,

2,80 - 2,88 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,20 Hz, 1H) ,

5,94 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,60 a 8,00 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,81 (dd, ΉΎ,40 a 8,80^_HŽTThT ....... ........ ......

Příklad 68

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-a-(4-acetyl-2-propylf enoxy) -3,4-metylendioxyfenylacetamid

Část A: Příprava N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)y

-a-(4-acetyl-2-n-propylfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetamidu

Do roztoku 0,181 g (0,51 mmol) surové výsledné sloučeniny příkladu 67 ve 2,5 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 0,248 g (1,53 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se 20 minut míchá v atmosféře dusíku, magnetickým míchadlem a zahřívá v lázni oleje na teplotu 80°C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po přidání 0,152 g (0,77 mmol) 4-iso-propylbenzensulfonamidu a 381 μΐ (2,55 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu se reakční směs zahřeje na teplotu 80°C na dalších 10.minut a následně se zchladí na teplotu místnosti. Směs se rozdělí do etylacetátu a 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, organický podíl se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje. Zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru

139 : 15 : 1. Odpařováním čištěných podílů a sušením vevakuu vznikne 0,128 g amorfní pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 47¾.____ ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) ppm: 0,88 (t, J = 7,60 Hz, 3H) , 1,21 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,22 (č, J = 6,80 Hz, 3H) , 1,55 - 1,65 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H), 2,54 - 2,64 (m, IH), 2,67 - 2,75 (m, IH), 2,92 (sept, J = 6,80 Hz, IH), 5,43 (s, IH), 5,94 (s, 2K)

6,75 (d, J = 8,80 Hz, IH) , 6,77 (d, J = 8,40 Hz, IH) , 7,01 7,03 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 2,40 a 8,80 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,40 Ηζ,'ΐΗ).

FAB-hmotové spektrum m/e = 538 (M + 1).

Příklad 69

Kyselina alfa-(2-n-propylfenoxy)-3,4-methylendioxyfenyloctová

FAB hmotové spektrum vypočteno pro C₁₈H_ie0₅ : m/e = 337 (M + Na⁺) .

Příklad 70

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-a-(2-n-propylfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetamid

FAB hmotové spektrum vypočteno pro C₂₇H_Z9NSO₆ : m/e = 534 (M + K⁺) .

140

Příklad 71 kyselina g-(3-metoxvfenoxy)-3/4-metylendioxyfenyloctová

El hmotové spektrum vypočteno pro C_1ÉH_i4O₆ : m/e = 302 (M⁺) .

Příklad 72 kyselina a-(2-(2-hydroxyetyl)fenoxy-3,4-metylendioxvfenyloctové

FA3 hmotové spektrum vypočteno pro m/e = 317 (M + 1) .

Příklad 73 kyselina a-[2-(2-karbometoxyetyl)fenoxy-3,4-metylendioxyf enyloctová

Cl hmotové spektrum vypočteno pro C₁₉H₁₈O₇ : m/e = 359 (M + 1).

Příklad 74 kyselina a-í 4-hydroxymetyl-2-n-propylfenoxy)-3, 4-metylendíoxyfenyloctové

Cl hmotové spektrum vypočteno pro C_lsH₂₀O₆ : m/e = 326 (M⁺ - H_;O) .

Příklad 75 kyselina cc- (4- (2-hydroxyetvl) -2-n-propylřenoxy) -3, 4-metylendioxyfenyloctová

Cl hmotové spektrum vypočteno pro C₂₀H₂₂O₆ :

m/e = 359 (Μ + 1}.

141

Příklad 76

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -a- (2- (2-karbometoxyetvl) fenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetamid

ESI hmotové spektrum vypočteno pro C_ie H_;9NSO₀ : m/e =540 (M + 1) .

-Příklad 77 .....N- (4-iso-propylbenzensulfonyl)-a-(2-(2-karboxyetyl)fenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetamid

CI hmotové spektrum vypočteno pro C₂₇ H_;7NSO₈ *. m/e = 526 (M + 1) .

Příklad 78 a- (2- (2-karboxyetyl·)fenoxy)-3,4-metylendioxyfenyloctová kyselina

CI hmotové spektrum vypočteno pro C₁₈ H_ieO₇ ; m/e =345 (M + 1) .

Příklad 79

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl)acetamid

Část Λ: Etyl 2 - (4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5metoxy-3,4-metylendioxyfenyl)acetát Do směsí 3,0 g (15,46 mmol) metyl 4-hydroxy-3-npropvlbenzoatu a 5,1 g (16 mmol) uhličitanu cesnatého v 50 ml suchého dimetylformamidu se přidá 4,3 g (15,56 mmol) etyl 2-brom-2-(5-metoxy-3,4-metylendioxy)fenylacetátu a vzniklá směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 300 ml ledové vody a třikrát se extrahuje 60 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem horečnatým,

142 filtrují se a rozpouštědlo se odstraní za vzniku surového produktu, který se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 za vzniku 5,1 g oleje výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm: 7,82 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,15 (m, 2H)

3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H) , 1,20 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,90 (t, 3H, J i 7,4 Hz).

Část B: 2-(4-karbometoxy-2-n-propylfenoxy)-2-(5metoxy-3,4-metylendioxyfenyl)octová kyselina

Do roztoku 4,3 g (12 mmol) výsledné sloučeniny části A ve 25 ml metanolu se přidá 10 ml 2N. vodného., roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Chromatografií na tenké vrstvě v

... _s_ys.tému-ch-1-o-roío-rmu-,— meta-noiu^-a--hydro'xidu~ 'ámdnnélao V poměru 80 : 15 : 1 se sleduje rychlá monodeesterifikace a po 15 minutách se reakční směs zchladí na teplotu 0°C a neutralizuje se přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění'metanolu ve vakuu se reakční směs' přivede na kyselé pH přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Olejový rpodukt, který se vyloučí se extrahuje třikrát do 40 ml metylenchloridu a sloučené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku surového produktu, který se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 15 : 1.

Vznikne amonná sůl výsledné sloučeniny, z které po působení 20 ml IN roztoku kyseliny chlorovo- dikové vznikne 3,4 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

143 ¹H-NMR (200MHz, CD^OD) ppm: 7,78 (m, 2H), 6,77 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,54 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H),

3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H) , 0,90 (t, 3H, H =

7,4 Hz) .

v _

Cast 'C: ” N-'(4 -r s o -prdpýlb én zéňsulf ó ňy 1) - 2 - ('4 - ka'r b o - .....

metoxy-2-n-propylfenoxy) -2-(5-metoxy-3, 4-metylendioxyfenyl)acetamid Do roztoku 0,12 g (0,30 mmol) výsledné sloučeniny Části B v 1,5 ml suchého tétrahydrofuranu se přidá 0,1 g (0,61 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá, při teplotě 50^eC 3 hodiny.. Do tohoto roztoku se přidá 0,17 g (0,9 mmol) 4-iso-propylbenzensulfonamidu.. a-: 0,14 ml (0,94 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) v 1,5 ml suchého tétrahydrofuranu a reakční směs zahřeje na teplotu 50°C na další 4 hodiny. Reakční' směs se zředí ledou vodou a okyselí přidáním'IN. vodného 'roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se zpracuje v etylacetátu a organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, a filtruje se. Po odstranění rozpouštědla se zbytek po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 10 : 1 za vzniku amonné soli výsledné sloučeniny. Okyselením této soli vznikne 0,14 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD^D) ppm: 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,6 a 2,2, Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,61 Cd, 1H,

J = 1,5 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) , 2,98 (sept, 1H, J = 6,9 Hz) 2,65' (m, 2H)1,59 (m, 2H), 1,25 (dd,. 6H, J = 7,0 a 2,5 Hz), 0,90 (t, 3H,

J = 7,4 Hz).

144

Analýza pro ζ^θΗ^ΝΟθΝ vypočteno C 59,50, H 5,33, N 2,31 % nalezeno C 59,60, H 5,34, N 2,59 %.

Příklad 80

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -2- (4-karboxy~2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl)acetamid

Do 5 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá 0,6 g (1,02 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 79 v 15 ml metanolu a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 60°C.

Po ukončení reakce se metanol odstraní ve vakuu a vodný podíl se okyselí přidáním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt jako'sraženina se extrahuje třikrát do 50 ml metylenchloridu a sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla se vzniklý zbytek rozetře s eterem za vzniku 0,45 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: 12,67 (br, 1H) , 12,63 (br, 1H) , 7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,58 (dd,

J = 8,5 a 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,78 (d, 1H,

J = 1,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,5

Hz), 6,02 (d, 2H,. J.=. .3,1 Hz).,. ..5., 69...(^...ΙΗ.)., .3,.79 .(.s ,_.3H) .....

2,93 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

FAB-hmotové spektrum m/e = 570 (M + 1).

Analýza pro ^c29^H3i^NOg^S vypočteno C 61,15, H 5,49, N 2,46 % nalezeno C 60,86, H 5,64, N 2,71 %.

145

Příklad 81

N-( 4-iso-propylbenzensulfonyl)-2r.(4- (N_- (4-i-scp.rop.yl-. benzensulfonyl) karboxamido) -2-propylfenoxy) -2- (5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl) acetamid

Sloučenina se připraví za použití N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl·)acetamidu (příklad 80) podle postupu'uvedeného v části C příkladu 79.

FAB hmotové spektrum : m/e 751 (M + 1) .

C_3aH₄₂N₂O_I0S₂ . 0,5 HjO : Vypočítáno: C 60,06; H 5,70; N 3,69 Získáno: C 60,15; H 5,73; N 3,58

Příklad 82

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -2-{4-karboxamido.) -2-propvlfenoxy) -2- (5-metoxy-3, 4-metylendioxyfenyl) acetamid

Do 0,12 g (0,21 mmol) N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-karboxy-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl·) acetamidu (příklad 80) v 1,5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,1 g (0,61 mmol) 1,1'-karbonyl diimidazolu a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě 50°C. Po zchlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs nasytí suchým amoniakem a následně se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po okyseleni se surový produkt oddělí a po absorbci na sloupec silikagelu se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 40 : 10 : 1. Vznikne amonná sůl výsledné sloučeniny, z které po okyselení vznikne 0,06 g bílé pevné látky výsledné . sloučeniny.

146

1H-r4r4R (30C	MHz, DM50-d.)	ppm	: 7	,76 (b r,	i H	), 7,63	(d, 2H,
J = 8,4 Hz),	7,64 (d, 1H,	J =	2,	1 Hz), 7,	5 5	(dd, 1H	, J =8,6
a 2,3 Hz), 7	,40 (d, 2H, J	- 8	,4	Hz), 7,15	(	b r, 1H ) ,	6,65 (d,
11’, J = 1,2	Hz) , 6,53 (d,	1H,	J	= 8,7 Hz)	*	6,01 (d,	2H,
J = 2,9 Hz),	5,67 (s, 1H)	, 3,	78	(s, 3H),	2,	93 (sept	• , 1H ,
3 = 6,8 Hz),	2,55 (m, 2H)	, 1,54	(m, 2H) ,	1,	17 (d, 6	:··, J = 6,9
Hz), 0,84 (t	, 3H, J = 7,3	Hz)

FAB-hmotové spektrum m/e = 569 (M + 1).

Příklad 83

N- (4-i sopropy1benzensulfonyl)-2-(4-(N-methyl)karboxamid-2-propylfenoxy)-2-(5-me thoxy-3,4-me thy1endioxyfeny1)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příklade 82.

^-NMR (300 MHz, DMS0-d_g) ppm: 8,21 (q, 1H, J - 4,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J - 1,9 Hz), 7,49 (dd, 1H,

J = 8,6 a 2,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,01 (d, 2H, J - 2,9 Hz), 5,67 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (sept, 1H, J = 6,8 Hz), 2,73 (d, 3H, J = 4,4 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,54 (m, 211), 1,16 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, 7,3 Hz).

Analýza pro 0.-.,.-/4..,.0.0.3 dU d4 ά o vypočteno C 61,84, H 5,88, N 4,81 % nalezeno C 61,84, H 6,03, N 4,59 %.

147

Příklad 84

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-2-hydroxyethylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyfenyl)ace tamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82.

¹H-NMR (400 MHz, CD OD) ppm: 7,77 (č, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64

(d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,51 (dd, 1H, J - 8,5 a 2,4 Hz), 7,36
(d, 2H, J =	8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,60 (m, 2H),
5,96 (s , 2 H)	, 5,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J =
5,9 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,97 (sept, 1H, J = 6,9 Hz)
2,66 (m, 2H)	, 1,62 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H, J - 6,9 a 1,2 Hz),
0,90 (t, 3H,	J = 7,4 Hz).
Analýza pro	ρ u μ n c 31“36 2 9
vypeč terno	C 60,77, H 5,92, N 4,57 %
nalezeno	C 60,49, H 6,04, N 4,45 %.
Příklad 85

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-morfolinyIkarboxamičo)-2-propy1fenoxy)-2-(5-methoxy-3,4-metnylendioxyfenyl)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82.

¹H-NMR (400 MHz, CD OD) ppm: 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (č, 2H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,09 (dd, 1H,

J = 8,4 a 2,2 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,62 (d, 1H,

J = 8,5 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (m, 8H), 2,98 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 0,90 (t, 3H,

J = 7,4 Hz).

148

Analýza pro C^H^OgS vypočteno C 62,05, H 6,00, N 4,39 % nalezeno C 61,96, H 5,98, N 4,55 %.

Příklad 35

N- ) 4_ i sopeopylbenzensul f onyl) -2-(4-(N-3-me thyIbutyIkarboxamido) - 2-propyl fenoxy) -2-( 5-me thoxy-3,4-methylendioxyfenyl )acetamid

Výsledná sloučenina se připraví pcdle postupu uvedeného v příkladě 82.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) ppm: 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,47 (dd, IH, J = 2,3 a 3,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,68 (d, IH, J = 1,5 Hz), 6,59 (d, IH,

1 =	1,4 Hz), 6,58 (d,	IH, J	= 8,6 Hz)	, 5	,96	( a ,		Λ1 · \ 2π i ,	5,48
( s ,	IH) , 3,82 (s, 3H),	3,35	Ct, 2H, J	=	7,5	Hz)	>	2,97	(m,
2,66	(m, 2K), 1,62 (m,	3H) ,	1,49 (q,	2K,	J =	7,	2	Hz) ,	1,25
(dd,	2H, J = 1,2 a 6,9	Hz) ,	0,95 (d,	6H,	J =	6,	6	Hz) ,	0,90
(t,	3H, J = 7,4 Hz).

Analýza pro Ο^Η^Ρ^ΟθΞ vypočteno C 63,93, H 6,63, N 4,39 % nalezeno C 63,81, H 6,73, N 4,44 %.

Příklad 87

N- ( 4-iso-propylbenzensulfonyl) -2- (4- (N-karboxymetylkarboxamido) -2-propylfenoxy) -2- (5-metoxy-3, 4-metylendioxvfenyl)acetamid

149

Část A: N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4- (N-t-butoxykarbonylmetylkarboxamido) -2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl)acetamid

Výsledná sloučenina se příprava podle postupu uvedeného v příkladě 82, kde výchozím aminem je t-butylester glycinu.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl^ ppm: 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,56 (m, 1H) , 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,79 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J = 5,5 Hz),

2,95 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,78 (m, 2H) , 1,56 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,86 (ΐ, 3H,

Část B: N-(4-iso-propylbenzensulfonyl) -2-(4-(N-karboxymetylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl)acetamid

Při teplotě místnosti se 4 hodiny míchá 0,069 g (0,1 mmol) roztoku výsledné sloučeniny části A tohoto příkladu v 1,5 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové. Přebytek činidla se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se rozetře se suchým eterem za vzniku 0, 6 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

~H-NMn (300 MHz, DMS0~d„) ppm: 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), o

7,66 (d, 1H, J i 1,3 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J =

8,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J = 5,5 Hz),

3,80 (s, 3H), 2,95 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,58 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

3,80 (s, 3H), (m, 2H), 1,32 J = 7,3 Hz) .

150

Analýza pro Ch, Η^Ι^Ο.^ .0,4 H^O vypočteno C 53,74, Ή 5,53, N 4,42 % nalezeno C 58,79, H 5,83, N 4,37 %.

Příklad 88

N-(4-iso-propvlbenzensulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala-OEt)karboxamido) -2-propylfenoxy) -2- (S-metoxy-3, 4-metylendioxyfenyl)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82 za použití etylesteru L-alaninu jako výchozího aminu.

¹H-NMP (400 MHz, DMSO-dJ ppm: 8,55 (d, 1H, J = 6,1 Hz),

Ď

7.69 (m, 3H), 7,57 (q, 1H, J = 9,2 Hz), 7,40 (m, 2H), 6,78 (d, ln, J = 3,8 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,55 (m, 1H) , 6,02 (s, 2H) ,

5.70 (s, 1H), ^,39 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J = 8,6 Hz), 3,79 (d, 3H, J = 2,9 Hz), 2,93 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,57 (m, 2H) 1,55 (m, 2H), 1,37 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 1,16 (m, 9H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Příklad 89

N-{4-iso-prcpylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-2-etoxykarbcnyletylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4metylendíoxyfenyl·)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82 za použití etylesteru β-alanínu jako výchozího aminu.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: 8,34 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,49

151

1	, IH	, J = 8,6 a 2	,3 Hz), 7,39	(d	, 2H, J = 3	Λ ‘ \	, δ	,77
(d,	IH,	J = 1,4 Hz)	f	0	,65 (d, IH	, J	= 1,2 Hz),	6 ,		(d,	IH,
J =	8,8	Hz), 6,01 (	s	Ϊ	2H), 5,67	( Ξ ,	IH), u,C5		i — * 1	, 3	=
7,1	Hz)	, 3,78 (s, 3H	\ 1 / f	3,44 (m,	2H)	, 2,92 (sec	*	τ - -	J	= 6,2
Hz)	Ό 1 - J	53 (m, 2H),	1	>	4 (m, 2H),	-ΐ- 1	16 (m, 9H),	a		) 4 .	TÍ4 · 1 >
J -	7,4	Hz) .

Příklad 90

Ν- ( 4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-(L-Ala)karboxamido)-2-propylfenoxy) -2- (5-metoxy-3, 4-metylendioxyf envl ) acetamid____

Výsledná sloučenina se připraví saponifikací výsledné sloučeniny příkladu 88.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d,;, ppm): δ 12.64 (br. IH), 12.51 (br. IH). 8.44 (dd. IH, 1 = 7.1,2.7 Hz), 7.69 (m, 3H), 7.56 (m, IH), 7.40 (m. 2H), 6.77 (d, 1H,J= 1.6 Hz), 6.66 (d, 1H,J = 1.7 Hz), 6.55 (m, IH), 6.01 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 5.69 (s, IH), 4.37 (pn, IH, J = 7.4 Hz), 3.79 (d, 3H, J = 1.9 Hz), 2.93 (sept, IH, J = 6.9 Hz), 2.57 (m. 2H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (dd, 3H, J = 7.3,2.7 Hz), 1.16 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 0.85 (t, 3H, 3 = 7.2 Hz).

Příklad 91

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-2-karboxyetylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3, 4-metylendioxyf enyl) acetamid

Výsledná sloučenina se připraví saponifikací výsledné sloučeniny příkladu 89.

152 lH NMR (400 MHz, DMSO-d_ó, ppm): δ 12.64 (br, 1H), 12. 21 (br,

1H), 8.32 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J =

1.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.01 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 5.68 (s, 1H),

3.79 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.93 (sept, 1H, J = 6.8 Hz), 2.55 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.16 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Analýza pro vypočteno C 59,99, H 5,66, B 4,37 % nalezeno C 59,72, H 5,77, N 4,49 %.

Přiklad 92

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-2-hydroxypropylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3, 4-metylendioxyfenyl)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82 za použití 3-aminopropanolu jako výchozího aminu.

lH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.33 (m, 1H), 7.77 (d, 2H. J =

8.5 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.36 (d, 2H, 3 = 8.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.96 (5, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.97 (sept, 1H, J = 7.0 Hz), 2.66 (m, 2H), 1.80 (pn, 2H, J = 6.7 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.25 (dd, 6H, J =

6.9,1.3 Hz), 0.90 (t, 3H,J = 7.4Hz).

Analýza pro C^^H^gN^OoS vypočteno nalezeno

C 61,33, H 6,11, N 4,47 %

C 61,07, H 6,09, N 4,48 %.

153

Příklad 93

Ν-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-tetrazol-5-yikarbcxamido) -2-propvlfenoxy) -2- (5-metoxy-3, 4-metylendioxyfenyl)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82 za použití 5-aminotetrazclu jako výchozího aminu.

FAB hmotové spektrum: m/e = 640 (M + 1).

Příklad 94

N-(4-iso-propylbenzensulfonyl·)-2-(4- (N-3-(mcrfolin-4-yl)propylkarboxamido)-2-propylfenoxy)-2-(5-metoxy-3,4metylenyfenyl) acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82 za použití 3-(N-morfolinyl)aminopropanu jako výchozího aminu.

lH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm/δ 7.65 (d. 2H, J = 8.3 Hz), 7.65 (s. 1H), 7.58 (dd. 1H. J = 2.4, 8.6 Hz), 7.24 (d. 2H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 1H. J = 8.6 Hz), 6.78 (d, 1H.J = 1.4 Hz), 6.69 (d, 1H. J = 1.4 Hz). 5.94 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.82 (s, 7H), 3.54 (m, 2H), 3.12 (ra, 6 H), 2.92 (sept, 1H, J = 6.9 Hz), 2.66 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

Analýza pro .0,75 H^O vypočteno C 60,43, H 6,45, N 6,04 % nalezeno C 60,39, H 6,43, N 5,93 %.

154

Příklad 95

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -2-(4- (N- (D-Ala-OMe) karboxamido) -2-propylfenoxy) -2- (5-metcxv-3, 4-metylendioxyřenvl)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82 za použití metylesteru D-alaninu jako výchozího aminu.

lH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.54 (d, IH, Ti 6.8 HžJ;T77’Cď, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, IH), 7.53 (m, IH), 7.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz),

6.68 (s, IH), 6.60 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.49 (s, IH), 4.57 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.97 (sept, IH, J = 6.8 Hz), 2.67 (m, 2H),

1.62 (m, 2H)„ 1.47 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.24 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 0.91 (t, 3H. J = 7.4 Hz).

Příklad 96

N-(4-iso-propylbenzensulřonyl)-2-(4-(N-(D-Ala)karboxamido) -2-propylfenoxy) -2- (5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl )acetamid_

Výsledná sloučenina se připraví saponifikací výsledné sloučeniny příkladu 95.

lH NMR (400 MHz, DMSO-d«, ppm) δ 12.64 (br, IH), 12.48 (br, IH), 8.44 (dd, IH, J = 73,2.6 Hz), 7.68 (m. 3H), 7.56 (m. IH), 7.40 (dd, 2H, J = 4.0, 8.4 Hz), 6.77 (d, IH, J = 2.3 Hz), 6.66 (m. IH), 6.55 (dd, IH, J = 21.0, 8.8 Hz), 6.01 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 5.70 (d, IH, J = 3.8 Hz) 4.37 (pn. IH, 1 = 7.3 Hz), 3.78 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 2.93 (sept, IH, J = 7.0 Hz), 2.57 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.36 (dd, 3H, J = 7.3,2.7 Hz), 1.16 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

155

Příklad 97

N- (4-iso-propylbenzenšulfonyl) -2-(4-(N- (3-karboxymetylpropyl) karboxamido) -2-propylf enoxy) -2-(5-metoxy-2, 4-metyienyfenyl)acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 82 za použití metyl γ-aminobutyrátu jako výchozího aminu.

lH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.77 (d, 2H, 1 = 8.5 Hz), 7.61 (d, IH, J = 2.2 Hz), 7.48 (dd, IH,' J = 8.5,2.3 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz),

6.68 (s, IH), 6.59 (s, IH), 6.59 (d, IH, J = 8.3 Hz), 5.95. (s, 2H), 5.48 (s, IH), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 337 (m, 2H), 2.97 (sept, IH, J = 6.9 Hz),2.66 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.89 (pn. 2H, J = 7.1 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, ] = 6.9 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Příklad 98

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -2- (.4- (N- (3-karboxypropyl) karboxamido) -2-n-propylfenoxy) -2-(5-metoxy-3,4-metylendíoxyfenyi) acetamid'

Výsledná sloučenina se připraví saponifikací výsledné sloučeniny příkladu 97.

>H NMR (400 MHz, DMSO-ds, ppm): δ 12.63 (br, IH), 12.06 (br, IH), 8.27 (t, IH, J = 55Hz);7.68(d,-2H,-J--8.4-Hz)r-7:60-(drlHrJ-=-2e— Hz), 7.50 (dd, IH, J = 8.5,2.2 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, IH, J = 1.2 Hz), 6.66 (d, IH, J = 1,3 Hz), 6.52 (d; IH, J = 8.8 Hz). 6.01 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 5.68 (s, IH), 3.79 (s, 3H), 3.22 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 2.92 (sept, 6.8 Hz), 2.54 (m, 2H), 2.25 (t, 2H, 1 = 7.4 Hz), 1.71 (pn, 7.1 Hz), 1.54 (m, 2H), 1.16 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

156

Analýza pro C^H^N^S vypočteno C 60,54, H 5,85, N 4,28 % nalezeno C 60,26, H 6,17, N 4,02 %.

Příklad 99

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -2-(4-(N-iso-propylkarbamoyl) amino-2-n-propylfenoxy) -2- (3,4-metylendíoxvfenyl) acetamid

Část A: 4-nitro-2-(propen-3-yl)fenol

Směs 4,0 g (22, 35 mmol) 4-nitrof enoxyalyleteru·“ a 15 ml 1,2-dichlorbénzenu se 6 hodin refluxuje. Po zchlazení reakční směsi se směs čistí na sloupci silikagelu rychlou chromatografií při eluci hexany, —-----respe-kt-i-v-e-et-y-lacetá-tu-a-hexanů—v—poměru—1-:-6-—Vznikne--------2,6 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.

lH NMR (200 MHz, CDCI3, ppm): δ 8.05 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.18 (in, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 7.3 Hz).

Část B: Metyl 2-(4-nitro-2- (propen-3-yl) fenoxy) -2- (3,4-metylendioxyfenyl)acetát Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v části A příkladu 79. Jako alkylační činidlo _se--p_OU2±j-e--metyi~2-brom-2-(3> 4-metylendioxyfenyl) acetát. Surový produkt se čistí rychlou· chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:5.

lH NMR (200 MHz, CDCI3,ppm): δ 8.05 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.6 (s, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (m, 2H).

157

Část C: kyselina 2- (4- (N-íso-propylkarbamoyl) amlno-2-n-propylfenoxy)-2-(3, 4-metylendioxyfenyl) octová

Do roztoku 0,5 g výsledné sloučeniny části B v 6 ml metanolu se přidá 0,05 g 10% roztoku paiadia na aktivním uhlí a reakční směs se míchá 6 hodin v atmosféře plynného vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu·za vzniku 0,5 g pevné látky metyl- a- (4-amino-2-n-propylfenoxy) -2- (3,4-métýlendioxyfenyl)acetátu. Tato sloučenina se bez dalšího čištění, rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu,a uvede se při.teplotě místnosti na 12 hodin do reakce s 0,1 ml N-iso-propylisokyanatu. Čištěním surového produktu rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:2 vznikne 0,36 g bílé pevné.látky výsledné sloučeniny.

lH NMR (300 MHz. CDC13, ppm): δ 7.1-6.77 (m, 6H). 6.61 (d, 1H, J =

1.5 Hz), 5.93 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (m, 1H) 2.68 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.15 (dd, 6H, 3 = 7.0,2.5 Hz), 0.90 (t,3H,J = 7.4Hz).

Část D: N-(4-iso-propylbenzensulfonyl)-2-(4-(N-iso-propylkarbamoyl) amino-2-n-propylfenoxy) -2-(3,4-metylendioxyfenyl)acetamid Výsledná sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené v části C tohoto příkladu podle postupu uvedeného v částech B a C příkladu 79.

•h NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 1HJ = 1.4 Hz), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.97 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.26 (dd, 6H, J = 7.0,2.5 Hz), 1.15 (dd, 6H, J = 7.0,

2.5 Hz), 0.90 (t. 3H, J = 7.4 Hz).

158

FA3-hmotové spektrum m/e = 596 (M + 1) .

Příklad 100 a- (2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfencxy) -3, 4-metylendioxyfenyloctová kyselina

Část A: Příprava 3-alyl-4-hydroxybenzensulfonamídu

Do roztoku 5,00 g (28,9 mmol) 4-hvdroxybenzensulfonamidu ve 30 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 10,36 g (31,8 mmol) uhličitanu cesnatého a reakční směs se magnetickým míchadlem míchá- 10 minut při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Po přidání 2,75 ml (31,8 mmol) alylbromidu se reakční směs míchá dalších 14 hodin. Reakční směs:.se rozdělí do 200.ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a 60 ml. etylacetátu a extrahuje se. Organický

-podíl-se oddělí,- promyje -nasyceným·-vodným roztokem --hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se, odpařuje a suší ve vakuu. Vznikne 5,40 g žluté pevné látky s výtěžkem 88%. V 50 ml baňce s kulatým dnem se v 10 ml 1,2-dichlorbenzenu rozpustí 5,36 ... (25,2 mmol) O-alyleteru a vzniklá směs se v atmosféře dusíku 15 hodin zahřívá pod refluxem za stálého míchání magnetickým míchadlem. Po zchlazení reakční směsi na teplotu místnosti se_reakční_směs zředí metanolem. Extrakcí metanolové vrstvyhexanem se odstraní 1,2-dichlorbenzen, metanolová vrstva se oddělí a odpařuje. Vzniklý zbytek se čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu. Sloučením čištěných podílů, odpařováním a sušením ve vakuu vznikne 3,04 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 57%.

159 iH-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 3,38 (d, 7=6.40 Hz. 2H), 5.025.10 (m, 2H), 5.94-6.04 (m, IH), 6.84 (d, 7=8.40 Hz. IH), 7.58 (dd. 7=2.40, 8.40 Hz, IH). 7.61 (d, 7=2.40 Hz, IH).

CI-MS zn/e = 213 (M⁺). ~ - ...........Část B: Příprava 4-hydroxy-3-n-propylbenzensulfonamidu

Baňka Parrova hydrogenačního přístroje se naplní roztokem 3,04 g (14,30 mmol) výsledné sloučeniny části A ve '25 ml etanolu a po přidání 0,300 g 10% paladia na aktivním uhlí se baňka vloží do hydrogenačního přístroje zbaveného vzduchu a-15 minut se protřepává v atmosféře.vodíku při 0,280 MPa. Spotřeba výchozí sloučeniny se prokáže chromatografií na tenké vrstvě při eluci dvakrát 3% roztokem metanolu v metylenchloridu.

Po filtraci reakční směsi, odpařování -a sušení ve vakuu vznikne 3,06 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 99%.

ÍH-NMR (400 MHz, CĎ3OD, ppm): δ 0.94 (t, 7=7.20 Hz, 3H), 1.581.68 (m, 2H), 2.01-2.62 (m, 2H), 6.82 (d, 7=8.40 Hz, IH), 7.55 (dd, 1=2.40, 8.40 Hz, IH), 7,60 (d, J=2.40 Hz, IH).

FAB-MS m!e = 216 (M +1).

Část C: Příprava metyl a-(2-n-propyl-4-amino5ulfonylfenoxy)-3,4-metylendioxyfenylacetátu

Do roztoku 3,06 g (14,23 mmol) výsledné sloučeniny části B rozpuštěného v 25 ml bezvodého dímetylrmamidu se přidá 4,87 g (15,0 mmol) uhličitanu cesnatého a reakční směs se 15 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti magnetickým míchadlem. Po přidání 4,08 g (15,0 mmol) metyl a-brom-3,4-metylendioxyfenylacetátu se reakční směs míchá další 3 hodiny. Reakční

160 směs se rozdělí do 300 ml 10% vodného rozcoku kyseliny citrónové a 80 ml etylacetátu. Organický podíl se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu scdnéhc a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým., filtruje se a odoařuje. Vzniklý zbytek se suší ve vakuu za vzniku 5,90 g (5,75 teoretické hodnoty) výsledné sloučeniny, která se bez dalšího čištění použije v další části syntézy.

iH-NMR (400 MHz. CD3OD, ppm): δ 0.97 (t. 7=7.20 Hz. 3H), 1.641.76 (m, 2H), 2.74 (t, 7=7.20 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.S7 (s. 1H). 5.97 (s. 2H), 6.85 (d, 7=8.00 Hz, 1H), 6.93 (d, 7=8.40 Hz, 1H), 7.03 (d. 7=1.60 Hz, 1H), 7.06 (dd, 7=1.60, 8.00 Hz, 1H). 7.65 (dd. 7=2.«, 8.40 Hz, 1H), 7.69 (d, 7=2.40 Hz, 1H).

FAB-MS m/e = 408 (M + 1).

Část D: Příprava metyl g-(2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfenoxy)-3, 4-meiylgndioxyfenylacetátu

Do roztoku 2,19 g (5,38 mmol) výsledné sloučeniny části C ve 20 ml bezvodého tétrahydrofuranu se přidá 2,41 ml (16,1 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu a vzniklá reakční směs se 25 minut míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Do reakční směsi se přidá 1,00 ml (16,1 mmol) jodmetanu a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 15 hodin. Reakční směs se zředí etylacetátem a vzniklá sraženina se znovu rozpustí přidáním metanolu. Směs se dále ředí 150 ml teplého etylacetátu a po zchlazení v chladničce přes noc se vzniklý pevný podíl oddělí filtrací. Filtrát se odpařuje ve vakuu a vzniklý zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou

161 cnromatograrií při eluci 5% roztokem etylacetátu v chloroformu. Sloučením čištěných podílů a odpařováním ve vakuu vznikne 0,164 g výsledné sloučeninu a velké množství nečistého podílu, který se uchoval oro nové častění

1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0.97 (í, 7=7.20 Hz, 3H), 1.651.77 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.74 (t, 7=7.20 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.87 ($, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.85 (d, 7=8.00 Hz, 1H), 6.96 (d, 7=8.80 Hz, 1H), 7.04 (d, 7=1.60 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.60, 8.00 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m. 2H).

ESI-MS mle = 421 (M+).

Část E: Příprava g-(2-n-propyl-4-metylamino5Ulfonylfenoxvl -3,4-Tnetylendíoxyfenvloctové kyseliny

Do roztoku 0,372 g (0,884 mmol) výsledné sloučeniny části D v 3,0 ml· metanolu se přidá 212 μι (1,06 mmol) 5,0 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vznikne kalná suspenze, z které ani po zahřátí a přidání 1 ml metanolu a následně 0,5 ml dichlormetanu nevznikne čirý roztok. Dalším přidáním 212 μΐ 5 N roztoku hydroxidu sodného a konečně 0,5 ml tetrahydrofuranu vznikne čirý roztok. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti se chromatografií na tenké vrstvě při eluci systémem chloroformu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 ; 15 : 1 prokáže dokončení hydrolýzy výchozí sloučeniny a reakční směs se přivede na pH 7 přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí chloroformu, metanolu a kyseliny octové v poměru 92 : 7 : 1. Sloučením čištěných podílů a sušením ve vakuu vznikne 0,335 g amorfní pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 93%.

162

IH-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0.96 (t. 7=7.20 Hz. 3H), 1.661.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.97 (s. 2H), 6.85 (d, 7=7.60 Hz, 1H), 6.98 (d, 7=9.20 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m. 2H), 7.59-7.62 (m, 2H).

ESI-MS m/e = 407 (M+).

Příklad 101

N- (4-iso-propylbenzensulfonyl) -a- (2-n-propyl-4-metylaminosulfonylfenoxy) -3, 4-metylendioxyfenylacetamíd draselný

Do roztoku 0,298 g (0,73 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 100 ve 4,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,237 g (1,46 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá magnetickým míchadlem a refluxuje 2 hodiny v atmosféře dusíku. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po přidání 0,219 g (1,10 mmol) 4-iso-propvlbenzensulfonamidu a 164 μΐ (1,10 mmol) 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu se reakční směs míchá a zahřívá pod refluxem dalších 10 minut. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, rozdělí se do etylacetátu a 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a extrahuje se. Organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje. Zbytek se znovu rozpustí v 1,0 ml metanolu a po působení 2,20 ml (3 ekv.) 1,1 M vodného roztoku hydroxidu draselného se směs zředí 5 ml vody a filtruje se přes fíiltr s velikostí ok 0,45 mikrometrů. Filtrát se zbaví solí a čistí se preparativní kapalinovou chromatografií na systému Waters Milipore Delta Prep 3000 vybaveného modulem M 1000 PrepPak obsahujícím předem připravený

163 sloupec 47 χ 300 mm Delta-Pak C18 15μη 100A. Použijí se dva systémy rozpouštědel: systém A (směs vody a acetnitrilu v poměru-95:5) a systém B (směs vody a acetnitrilu v poměru 5:95) a frakce vycházející ze sloupce se současně sledují při 210 nm a 280 nm detektorem Waters 490 pracujícím ve viditelné oblasti spektra. Sloupec se uvede do rovnovážného stavu se systémem A a do sloupce se vstříkne čerpadlem filtrát. Produkt se zbaví solí elucí 0,5 1 systému A rozpouštědel rychlostí 50 ml/min.

Následně..se. provede .eluce-gradientem rozpouštědel, .....- - kdy na počátku je poměr systému A a systému B 100 : 0, po 15 minutách je poměr systému A a systému B 60 : 40 a frakce se sbírají sběračem-frakcí ISCO Foxy 200. Čištěné frakce se sloučí v baňce s kulatým dnem, zmrazí se na teplotu -78°C v lázni suchého ledu a acetonu a lyofilizují se. Sloučením čištěného produktu vznikne 0,284 g výsledné

-ti sloučeniny jako bílého lyofilizovaného prášku s výtěžkem 62%.

(400 MHžTCDJOD; ppmy“5“0T9 (ϊΓ7Ϊ7?60ΗΖ73Η)ΰ.2Γ((Ι 7=6.80 Hz, 3H), 1.22 (d, 7=6.80 Hz, 3H), 1.57-1.64 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.70-2.76 (m. 1H), 5.37 (s, 1H), 5.93 (d, 7=1.20 Hz, 1H), 5.94 (d, 7=1.20 Hz, 1H), 6.76 (d, 7=8.40 Hz, 1H), 6.85 (d, 7=8.80 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.21 (d, 7=8.40 Hz, 2H), 7.47 (dd, 7=2.40,8.80 Hz, 1H), 7.52 (d, 7=2.40 Hz, 1H), 7.65 (d, 7=8.40 Hz, 2H).

ESÍ-MS m/e = 627 (M + 1).

Zastupuje:

/ A z. Λ S-J /7

164

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctové obecného vzcrce *

   V 7 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž

   a) H,

   b) F, Cl, Br, nebo I,

   c) -NO^,

   d) -NH₂,

   e) -NH(C₁-C₄)-alkyl,

   f) -N/(C₁-C₄)-alkyl/₂,

   g) -SO₂NHR⁷,

   h) -CF₃,

   i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   j) -OR⁷,

   k) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   l) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   m) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   165

   n) -CH O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   o) -0-(CH_o) -OR⁷, ?2 m

   p) -CONR R , nebo

   q) -COOR , přičemž ¹ 2

   R‘ a R na sousedních atomech uhlíku mohou společně tvoříc kruhovou strukturu kde A znamená

   a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

   b) -Y-C(R⁴)=N-,

   c) -Y-N=C(R⁴)-,

   d) -Y-/C(R⁵)(R⁶)/-Y-,

   e) -Y-C(R^b)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

   f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

   g) -n=c(r⁴)-y-,

   h) -C(R⁶) (R⁶)-C(R⁶HR⁶)-Y- nebo i) -CÍR⁴)-C(R⁵)-CÍR⁴)=CÍR⁵)-, n znamená 0, 1 nebo 2, - m znamená 2, 3 nebo 4, s znamená 1 nebo 2, Y znamená -0-, -S(0) - nebo NR⁷, ’ n ’ z

   R a R nezávisle znamenají

   a) H,

   166

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) -OH, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ⁿ iv) -NR -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, vii) -C0NHR⁷, viii) -OCOR nebo ix) -C0NR⁷R^U,

   c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   d) F, Ci, Br, I.

   e) CF₃,

   f) -COOR⁷,

   g) -CONR⁷Rⁿ,

   h) -NR⁷R^L1,

   í) -nr⁷conr⁷r¹¹,

   j) -nr⁷coor^1l,

   k) -so₂nr⁷r^u,

   l) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   m) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo n

   n) -NHSOgR , _D6

   R znamena

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním z následujících substituentů:

   i) -OH, ii) -NR⁷R¹¹, iii) -COOR⁷,

   167 iv) -CONHR⁷ nebo

   v) -conr⁷r^i:l, £

   R znamena

   a) H, b) alkyl o 1 až 6 at ome ch uhlíku, c ) fenyl , d) alkylfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, e) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   R znamená

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním substituentem z následující skupiny

   i) fenyl, ii) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   11 iii) -NR R , iv) -morfolin-4-y1,

   v) -OH, ví) —CO^R nebo vii) -C0N(R⁷)₂,

   c) fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -ΟΟΝΗ^¹¹, iv) F, Cl, Br, nebo I, nebo

   v) -COOR⁷,

   R a R nezávisle znamenají

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylovým zbytkem o 2 až 7 atomech uhlí7 ku, nebo -COgR ,

   168

   c) alkeny1 o 2 až 6 atomech uhlíku,

   d) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

   e) Cl, Br, F, I,

   f) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

   g) perfluoralkvl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   h) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

   i) fenyl,

   j) alkyl-S(O) -(CH^) - s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   k) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   D -cf₃,

   m) -COgR⁷,

   n) -OH, ⁷ 11

   o) -NR R ,

   p) -/alkyl/-NR R s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   q) -N0₂,

   r) -(C^H2)_n-S°2-^N(^R7)₂,

   s) -NR⁷C0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části

   t) -con(r⁷)₂,

   10

   R a R na sousedních atomech uhlíku mohou také společné tvořit kondenzovaný fenylový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo alkylcykloalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, „11

   R znamena

   a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem z následující skupiny:

   i) -OR ,

   169 ii) -N/R⁷/₂, iii) -NK₂, iv) -COOR⁷, nebo

   v) -n/ch₂ch₂/₂q,

   b) aryl, který je definován jako fenyl nebo nafty!, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -I-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CO/NR⁷/₂, ív) F, Cl, Br nebo 1,

   v) -COOR⁷, vi) -NH , vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

   c) alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aryl má svrchu uvedený význam,

   d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   e)

   11

   R a R na tomtéž atomu dusíku mohou společně také tvořit morfolinylový, piperazinylový nebo pyrrolylový kruh,

   170 znamená 0, S nebo -NR^Z,

   R znamená

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substi váný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) -OH, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -O-cykloalky1 o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   v) -NR⁷R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -C0NR⁷R¹¹, , ,._7_____7 11 x; -1ΊΗ PONK H ' , xi) -MR⁷C00R¹¹, xíi) -C(R⁶)(OH)-C(R°)(R⁷)(OH), nebo xiii) -SO₂NR⁷R¹¹,

   c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   d) -OR⁷,

   e) -COOR⁷,

   f) -conh₂,

   g) -conr⁷r¹¹,

   h) -C0NR⁷C0₂R⁷,

   i) -NH₂,

   j) -NR⁷R^U,

   k) -NR⁷C0NR⁷R^U, i) -nr⁷coor¹¹,

   m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁵)(R⁷)(OH),

   n) -S0₂NR⁷R¹¹,

   O) -S(O)₂NR⁷COR^U,

   p) -S(O)₂NR⁷CO₂R^U,

   q) -S(O)₂NR⁷CONR⁷R^U, tuo171

   r) -NHSO₂R^U,

   s) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹, ti -CONHSO R^L1,

   u) -CO-aminokyselina, definovaná jako L- nebo D-aminokyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp, Prc a Val, popřípadě dále substituovaná ve formě alkyl· esteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo ve formě amidu, nebo

   v)

   X znamená

   a) -0-,

   b) -S(0) , ^Π

   c) -NR

   d) _nu n__t

   e)

   f) -CH₂NR\

   g) -OCH

   n) -N(R⁷)CH₂-,

   i) -S(O)_nCH₂~, nebo

   j) jednoduchou vazbu,

   Z znamená

   a) -C0₂H,

   b) -C0₂R¹³,

   c) -C0NH-(tetrazol-5-yl) ,

   d) -CONHSOgOR¹¹,

   e) -CONHSOg-aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   172

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONR R , iv) F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alykl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N-(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

   x) -OH, xi) -och₂ch₂oh, xii) -CF₃,

   f) -CONHSO -alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, v němž alkylová skupina je popřípadě substituována stejným juku v pnpaae h d) ,

   g) -CONHSO^-perfluoralky1 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

   h) tetrazol-5-yl,

   i) -COMHSOg-heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imldazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -conr⁷r¹¹, iv) F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, vi) -NR⁷C0NR⁷R¹¹ a vii) -NR⁷C00R^U,

   j) -SOgNHCO-aryl, kde aryl je definován jako u Z d),

   173

   R¹³

   k) -SOgNKCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je popřípadě subslituc£ vána stejně jako v případě R b),

   l) -SC^IHCO-perfluoralkyl o 1 až a atomech uhlíku v alkylové části,

   m) -SC^NHCO-heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako v případě Z g), nebo

   n) -SG^NHCONf R¹¹) ₂, kde skupiny jsou stejné nebo různé, znamená

   a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   b) CHR¹⁴-0-C0R¹⁵,

   c) CH₂CH₂-N-(alkyl)₂ s alkylovou Částí o jeden nebo dvou atomech uhlíku,

   d) CH₂CH₂-N(CH₂CH₂)₂O,

   e) (CHgCHgO) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde y znamená 1 nebo 2,

   f) fenyl, naftyl, CH₂-fenyl nebo CH₂~naftyl, kde fenyl nebo nafty! je popřípadě substituován CUg-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

   174

   ϋ)

   15

   R a R nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, přičemž v případě, že ve sloučenině obecného vzorce 1 Z 13 13 znamená skupinu CCLH nebo CO R , kde R znamená alkyl o _ - ^Q 1 az 6 atomech uhlíku, X znamená atom kyslíku, R^w je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, R¹^ je atom vodíku, R znamená

   7 skupinu OR , kde R znamena vodík nebo alkyl· o 1 az 6 atomec uhlíku, znamená H, F, Cl, Br nebo I a R⁷“ znamená F, Cl.

   7

   Br, I nebo skupinu OR , kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomec 1 2 uhlíku, pak R a R neznamenají současně atomy vodíku ani ce tvoří společně R^ a R⁷ skupinu^ -CR⁴=CR^-CR⁴ = CR^-, kde R⁴ a 5

   R znamenají atomy vodíku, dále v případě, že ve strukturním vzorci I Z znamená skupinu 13 13

   CO_?H nebo CO„R , kde R znamena alkyl o 1 az 6 atomech , 112 uhlíku, X znamena jednoduchou vazbu a R a R znamenají skupinu OR⁷, v níž R⁷ je vodík, pak R^7a, R⁷¹³, Ηθ a mají význam, odlišný od atomu chloru, nebo v případě, že ve strukturním vzorci I 2 znamená skupinu

   13 . CO_?R , kde R znamena alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   X je atom siry a R a R“ znamenají kruhovou strukturu A ve významu -O-CH„-O-, kondenzovanou v poloze 3,4 fenylového kruhu, pak má alespoň jeden ze symbolů R° , R^J , R , R ,

   R·'·⁰ a R·¹·^ význam, odlišný od atomu vodíku, nebo v případě, že ve strukturním vzorci I Z znamená skupinu

   2

   CO^H, X je skupina -OCH^- a R a R znamenají kruhovou strukturu A ve významu -O-CH^-O-, kondenzovanou v poloze

   175 . Ί

   3,4 fenylového kruhu, R “ znamena skupinu OR znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, pak má hen ze symbolu R , R , R , R a R význam, atomu vodíku.

   2. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctové

   - o⁷ v n i z R alespoň jeodlišný oč podle nároku 1, obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž r!, R^_, R^^a a R^k nezávisle znamenají:

   a) H,

   b) F, Cl, Br, nebo I,

   c) -N0_ž,

   d) -NH₂,

   e) -NH(C -C₄)-alkyl,

   f) -N/(C₁-C₄)-alkyl/₂,

   g) -SC^Hr.R ,

   h) -CF₃,

   i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   j) -OR⁷,

   k) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   l) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   m) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   176

   n) -CH^O-alkyl ο 1 až 4

   ο) -0-(CH„) -OR⁷,

   7²1Ϊ

   р) -CONR R , nebo

   с) -COOR⁷, přičemž

   Π Λ

   R a R“ na sousedních atomech kruhovou strukturu atomech uhlíku, uhlíku mchcu společně tvořit

   A kde A znamená

   a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-,

   b) -Y-C(R⁴)=N-,

   c) -Y-N=C(R⁴)-,

   d) -Y-/C(R⁶)(R⁶)/_s-Y-,

   e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-,

   f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

   g) -n=c(r⁴)-y-,

   h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y- nebo

   i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, n znamená 0, 1 nebo 2, m znamená 2, 3 nebo 4, s znamená 1 nebo 2,

   Y znamená -0-, -S(0) - nebo NR⁷,

   5

   R a R nezávisle znamenají

   a) H,

   177

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) -OH, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -5(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ⁿ iv) -NR -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, vii) -C0NHR⁷, viii) -OCOR^-'’·'· nebo ix) -C0NR⁷R^L1,

   c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   d) F, Cl, Br, I,

   e) CF₃,

   f) -COOR⁷,

   g) -conr⁷r¹¹,

   h) -nr⁷r¹¹, , 7 7 11 ij -NR CONR'R ,

   j) -nr⁷coor¹¹,

   k) -S0₂NR⁷R¹¹,

   l) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   m) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo n .

   n) -NH50₂R , „6

   R znamena

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze'skupiny: .

   i) -OH, ii) -NR^?R¹¹, iii) -COOR⁷,

   178 iv) -CONHR⁷ nebo

   v) -C0NR⁷R^U, _7

   R znamena

   a) K,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   c) fenyl,

   d) alkylfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části,

   e) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, o³

   R znamena

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny:

   i) fenyl, ii) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, a- J- X } Π. , iv) -morfolin-4-yl,

   v) -OH, vi) ^ne^° vii) -C0N(R⁷)₂,

   c) fenyl,

   10

   R a R nezávisle znamenají

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylovým zbytkem o 2 až 7 atomech uhlí7 ku, nebo -CO₂R ,

   179

   c) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, d) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, e) Cí, Br, F, I, f} alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhl O ' perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhl u n j cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku

   substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

   i) fenyl,

   j) alkyl-S(O)_n-(CH,,)_n- s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   k) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   D -cf₃, ro) -C0₂R⁷,

   n) -OH,

   o) -NR^?R^U,

   11

   p) -/alkyl/-NR R s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   q) -N0₂,

   r) -(CH₂)_n-SO₂-N(R⁷)₂,

   s) -NR⁷CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

   t) -con(r⁷)₂,

   10 - - R a R na sousedních atomech uhlíku mohou také spolecne tvořit kondenzovaný fenylový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo alkylcykloalkyl o _ až 6 atomech uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, „11

   R znamena

   a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem z následující skupiny: i) -OR⁷,

   180 ii) -N/R⁷/₂, iii) -NH , ^ά 7 iv) -COOR , nebo

   v) -n/ch₂ch₂/₂q,

   b) aryl, který je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -I-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CO/NR⁷/₂, iv) F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

   viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

   c) alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aryl má svrchu uvedený význam,

   d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   e)

   11 _w

   R a R na tomtéž atomu dusíku mohou společně také tvořit morfolinylový, piperazinylový nebo pyrrolylový kruh,

   181

   Q znamená O, S nebo -NR , „12

   R znamena

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) -OH, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -O-cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) -S(0)_n-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, > «.«_7-.ll·

   v) -NR R ,

   Vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR^U, ix) -C0NR⁷R^U,

   x) -nr⁷conr⁷r^u,

   ----χΐ) -ŇŘ^ČÓOŘ¹'³⁷? ’ xii) -C(R⁵)(0H)-C(R⁶)(R⁷)(OK) , nebo xiii) -SO₂NR⁷R¹¹,

   c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   d) -OR⁷,

   e) -COOR⁷,

   f) -conh₂,

   g) -C0NR⁷Rⁿ,

   h) -C0NR⁷C0₂R⁷,

   i) -NH₂,

   j) -nr⁷r^u,

   k) -NR⁷CONR⁷R¹¹,

   l) -NR⁷C00R^1L,

   m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) ,

   n) -S0₂NR⁷R^1;L,

   o) -s(o)₂nr⁷cor^u,

   p) -s(o)₂nr⁷co₂r^x1,

   q) -S(O)_žNR⁷C0NR⁷R¹¹,

   182

   r) -NHSOgR¹¹,

   s) -NR⁷SO₂NR⁷R^U, ,„tk-CONHSO-₂-R—, — -· · ·’ ‘ -------:...u) -CO-aminokyselina, definovaná jako L- nebo D-aminokyselina ze skupiny Ala,· Ile, Phe, Asp, Pro a Val, popřípadě, dále substituovaná ve formě alkyl esteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo ve, formě amidu, nebo

   ..v)· t

   X znamená

   a) -0-,

   b) -S(0).

   “

   c) -NR

   d) -CH₂O-,

   e) -CH₂S(0)_n-,

   f) -CH₂NR⁷,

   g) -OCH

   h) -N(R⁷)CH₂-, _ř

   i) -S(O)_nCH₂-, nebo

   j) jednoduchou vazbu,

   Z znamená

   a) -CO₂H,

   b) -CO₂R¹³,

   c) -C0NH-(tetrazol-5-yl),

   d) -CONHS0₂OR^1]-₍ ' ' · ’

   e) -CONHSOg-aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   183

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -conr⁷r^lí, iv) F, Cl, Br nebo 1,

   v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N-(alkyl)₂ s alkylovou Částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

   x) -OH, xi) -OCH₂CH₂OH, xii) “CF₃,

   f) -CONHSOg-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, v němž alkylová skupina je popřípadě substituována stejným způsobem jako. v případě R^A b) ,

   g) -CONH3O₂~perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

   h) tetrazol-5-yl,

   i) -CONHSOg-heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako karbazoiyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 aŽ 4 atomech uhlíku, iii) -C0NR⁷R^U, iv) F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, ' ví) -nr⁷conr⁷r^1:l a vii) -NR⁷COOR¹³·,

   j) -SOgNHCO-aryl, kde aryl je definován jako u Z d) ,

   184

   R¹³

   k) -SOjNHCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je popřípadě substituo- ~ „ d vana stejne jako v případe R- b' ,

   l) -SC^MHCO-perfluoralkyl o 1 až - atomech uhlíku v alkylové části,

   m) -SC^NHCO-heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako v případě Z g), nebo

   n) -SC^NHCONÍR¹¹)£> kde skupiny R~~ jsou stejné nebo různé, znamená

   a) alkyl o 1 až. 4 atomech uhlíku,

   b) chr^L4-o-cor¹⁵,

   c) CH₂CH₂-N-(alkyl)₂ s alkylovou částí o jeden nebo dvou atomech uhlíku,

   d) CH₂CH₂-N(CH₂CH₂)₂0,

   e) (CH₂CH₂0)y-0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části, kde y znamená 1 nebo 2,

   f) fenyl, naftyl, CHg-fenyl nebo CHg-naftyl, kde fenyl nebo naftyl je popřípadě substituován C0₂-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

   185 (i) .fl2

   Ui : a

   15

   R a R nezávisle znamenají alkyl c i až 5 atomech uhlík; nebo fenyl.

   3. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctové obecného vzorce III podle nároku 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž

   R³, R^3a a R^3tl nezávisle znamenají:

   a) H,

   b) F, Cl, Br nebo I,

   c) -N0₂,

   d) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   e) -OR⁷,

   -186------t

   f) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech'uhlíku v alkylové části, g) ^NHCO-O-alkylo lᎠ4 atomech uhlíku v alkylov časti, ·„ 1 i i / . -O-(CH„) -OR⁷, 2 m i) -C0NR⁷R^U, nebo j) -COOR⁷,

   R a R“ na sousedních atomech uhlíku mohou společně tvo..... ? rit .kruhovou ..strukturu - ... ₇. ................

   kde ' A znamená ' a) -Y-C(R^d)=C(R⁵)-,

   b) -Y-C(R⁴)=N-_, t

   c) -Y-N=C(R⁴)-,

   d) -Y-/C(R⁵)(R⁶)/ -Y-,

   O

   e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁵)(R⁶)-,

   f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-,

   g) -N=C(R⁴.)-Y-,

   h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R^S)-Y- nebo

   i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)-C(R⁵)-, n znamená 0, 1 nebo 2, m znamená 2, 3 nebo 4, s znamená 1 nebo 2,

   Υ znamená -0-, -S(0) - nebo NR⁷., n.

   5

   R a R nezávisle znamenají

   a) H,

   187

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, c, cykloalkyl o 3 áž 7 atomech uhlíku, d) F, Cl, Br, I, 1 e) 7 l¹ -NR COOR , f) 7 11 -so₂nr R , g) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, h) -S(0) -alkyl ⁿ 11 -NHSO₂R , 0 1 až 4 atomech uhlíku, i) znamená

   a) H, nebo

   b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 7

   R znamená

   a) H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, c) fenyl, nebo d) benzyl, znamená a) H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, c) fenyl, a R¹⁰ nezávisle znamenají a) H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substi- tuovaný cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku, c) Cl, Br, F, I, d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo ' e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   188 znamená

   a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny iii) -NH η

   iv) -COOR nebo

   v) -n(ch₂ch₂)₂q,

   b) aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech, uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -co(nr⁷)₂, iv) F, Cl, Br, nebo I,

   v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N-(alkyl)₂ o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

   c) alkylaryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a svrchu definovanou arylovou částí,

   d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   e)

   11

   R a R na tomtéž atomu dusíku mohou také tvořit kruh ze skupiny morfolinyl, piperazinyl nebo pyrrolyl,

   189 znamená O, S nebo -NR'

   R “ znamená

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) -OH, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -Ocykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   -S(O) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) iv)

   v)

   Vi) vii viii) -OCOR _t n

   -NR^Z-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   -NR⁷R¹¹,

   -COOR⁷,

   -CONHR⁷,

   11 -CONR R ,

   7 11

   -NR CONR R ix)

   x)

   -^-1-)--^-000^¹¹^^--------------------xii) -C(R⁶)(0H)-C(R⁶)(R⁷)(0H), nebo xiii) -S0₂NR⁷R^1L,

   c) -COOR ,

   d) -CONH ,

   e) -CONR k¹¹,

   f) -C0NR⁷C0₂R⁷,

   g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH),

   h) -C0NHS0₂R^U,

   i) -SOpNL·⁷!!¹¹,

   j) -nr⁷so₂nr⁷r¹¹,

   k) -CO-aminokyselina, definovaná jako L- nebo D-aminokyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp, Pro a Val, popřípadě substituovaná ve formě alkylesteru s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku nebo amidu, nebo

   190

   X znamená

   a) -0-,

   b) -NR⁷- nebo

   c) jednoduchou vazbu,

   Z znamená

   a) -C0₂H,

   b) -C0₂R¹³,

   c) -CONH-(tetrazol-5-yl),

   d) -CONHSO₂~aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) -F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, vi) -nh₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N-(alkyl)₂ o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, ix) fenyl,

   e) -C0NHS0₂-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž tato část je popřípadě substituova-, na stejně jako v případě symbolu R b) ,

   f) -C0NHS0₂-heteroaryl, kde se heteroaryl volí ze skupiny karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl,

   191 purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituován·/

   Ί. * jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech u ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomec 7 i i iii) -CONR R“, iv) F, Cl, Br nebo I, v) -COOR⁷, Vi) 7 7 11 -NR CONR R¹¹ a vii) 7 11 -NR COOR ,

   g) tetrazol-5-yl a 13

   R . znamena alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku.

   4. Deriváty kyseliny fenoxyfeňyloctové podle nároku 3 obecného vzorce IV nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž 1 2

   R a R společně tvoří kruhovou strukturu

   -192

   A znamená:

   a) -Y-/C(R⁵)(R⁶)/_s-Y-, nebo

   b) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵), s znamená 1 nebo 2,

   Y znamená -0-, _o3a

   R znamena

   a) H,

   b) F, Cl, Br, nebo I,

   c) alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

   d) -OR⁷,

   e) -O-(CH-) -OR⁷,

   7²lT

   f) -CONR R , nebo

   g) -COOR⁷, m znamená 2, 3 nebo 4,

   5

   R a R nezávisle znamenají:

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   c) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

   d) F, Cl, Br, I,

   e) -NR⁷C00R^i;L,

   f) -so₂nr⁷r¹¹,

   g) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   h) -S(0)_n~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

   i) -nhso₂r^u, n znamená 0, 1 nebo 2,

   193

   D S IV znamená a) H, nebo b; alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. _7 R znamená a) H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, c) fenyl nebo d) benzy1, R⁸ znamená a) H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo c) fenyl, R⁹ znamená . a) H, ....... - -+ · · bj alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě sub· stituovaný cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 a- uhlíku, c) Cl, Br, F, I, d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, _D11 R znamená a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě sub tuovaný substituentem ze skupiny i) -OR⁷, ii) -n(r⁷)₂, iii) -NH„ , . 7 iv) -COOR nebo v) -n(ch₂ch₂)₂q,

   b) aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny:

   194 -

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -co(nr⁷)₂, iv) -F, Cl, Br nebo I, v) 7 -COOR , v i ) -mh₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N-(alkyl) s alkylovou částí o I až uhlíku nebo ix) -C0N(CH₂CH₂)₂Q,

   c) alkylaryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a se svrchu definovanou arylovou částí,

   d) cykloalkyl.o 3 až 7 atomech, uhlíku, - ii

   R a R mohou také na tomtéž dusíkovém atomu vytvořit kruh ze skupiny morfolinyl, piperazinyl nebo pyrrolyl, nebo

   Q znamena 0, S nebo -NR , _d12

   R znamena

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny \

   i) -OH, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -O-cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) —SCO) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ⁿ iv) -NR -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   v) -NR⁷R^U, vi) -COOR⁷,

   195 ii

   I

   Vii ) Viii) -CONHR⁷, -OCOR¹¹, ix) ~_7_1I -COiírt R , _~! 7 1 x) -NR COMR R~ xi) 7 Li -NR COOR , xii) -C(R⁶)(CH)- xiii) 7 1 1 -SO_?NR R ,

   neocc) -COOR⁷,

   d) -COPJH

   e) -C0NR⁷R^U,

   f) -conr⁷co₂r⁷,

   g) -C(R^)(0H)-C(r6)(R⁷)(OK) nebe

   h) -C0NHS0₂R^U,

   i) -so nr⁷r^1l,

   j) -MR⁷SO₂KR⁷R¹¹,

   k) -CO-aminokyselinu, definovanou jako L- nebo D-aminc kyselina ze skupiny Ala, Ile, Phe, Asp, Pro a Val, zbytek^aminbkyšeriny“'jepopripaď’ě dále substituován ve formě alkylesterů o 1 až 6 atomech uhlíku v alky lové části nebo ve formě amidu, nebo

   1)

   X znamená

   a) -0-,

   b) -NR⁷-, nebo

   c) jednoduchou vazbu, znamená

   a) -C0₂H,

   b) -CO₂R¹³,

   196

   c) -CONH-tetrazol-5-yl,

   d) -C0NHS0₂-aryl, kde aryl je definován jako· fehyl nebe naftyl, popřípadě substituovaný- jedni nebo_______ dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o i až 4 atomech uhlíku, ii) . -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -C0NR⁷Rⁿ, iv) F , Cl, Br nebo I,

   v) . -COOR^Z,

   .........vi) . -NH₂_, ................ ....... .

   vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou Částí o 1 až 4,atomech

   ..... ... .... uhlíku, - ._; t ..··. · ..........

   ix) fenyl, .

   e) -CONHSOk-alkyl s alkylovou částí o 1 až 8; atomech , ^ά 4 uhlíkupopřípadě substituovanou jako R bi)., , f) -CONHSO^-heteroary 1, kde he.te.no.ar.y.1 je. definován jako karbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl', pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONR⁷R^U, iv) F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, vi) -NR⁷C0NR⁷R^U a vii) -NR⁷COOR¹¹ nebo

   g) tetrazol-5-yl a

   R znamená al.kyl o 1 až 4 .atomech uhlíku.

   197

   5. Deriváty kyseliny fenoxyfenyloctové podle nároku 2, obecného vzorce V j a je jich .soli , .přijatelné'z

   Bjl

   - -p,-3b nezávisle

   a) H,

   b) F, Cl, Br nebo I,

   c) -no₂,

   d) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   e) -OR⁷,

   f) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

   g) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

   h) -0-(CHj -OR⁷, m

   i) -C0NR⁷R^U nebo

   j) -COOR⁷, m znamená 2, 3 nebo 4,

   5

   R a R nezávisle znamenají farmaceutického hlediska, v nichž znamenají

   a) H,

   ..-. 198 -......

   c / alkyl o 1 až δ atomech uhlíku. c) cykloalkyl o F, Cl, Br, I, d' „7 1 ’ -NR COOR**·, f ; 7 i i -SO₂NR r**, σ' a ' -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, h) -3(0)„-alkyl ⁿ 1 1 -NHSO₂R, o 1 až 4 atomech uhlí? i)

   n znamená 0, 1 nebo 2, R⁶ znamená a) H, b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, „7 R znamená a)· H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku., c) fenyl nebo

   d) benzyl, „8

   R znamena

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

   c) fenyl, _n9 „10 ...

   R a R nezávisle znamenaj.i

   a) H,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituováný nebo substituovaný alkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku,

   c) Cl, Br, F, I,

   d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

   e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   199 ώ &; alkyl ο 1 až 6 atomech uhlíku, pcp: tucva.ný substituentem ze skupiny

   i) -OR⁷, ϋ) -NÍS' )₂, iii) -NH₂, iv) -C0GR⁷ nebo

   v) -n(ch₂ch_?)₂o, b; aryl, definovaný jako fenyl nebo n substituovaný jedním nebo dvěma su yo a popripaue ituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -C0-(NR⁷)₂, iv) F, 01, Br nebo I, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ix) -con(ch₂ch₂)₂q,

   c) alkylaryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a svrchu definovanou arylovou částí,

   d) cykloalkyí o 3 až 7 atomech uhlíku,

   e)

   200 1_ 1 na stejném dusíkovém atomu mohou stole' kruh ze skupiny morfolinyl, piperazinyl r.:

   z na.

   mená 0, S ne:

   -».H⁷ znamená

   a) K,

   b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   ......i)·· -ok;.........

   ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -O-cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,.

   iv) -5(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, •y Π iv) -NR -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   v) -NR R vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷ vili) -OCOR^U ix) -conr⁷r^u, •X) -NR⁷C0NR⁷R^L1, xi) -nr⁷coor^u, xii) -C(R⁶)(0K)-C(R⁶)(R⁷)(CK), xiii) -SO₂NR⁷Rⁿ,

   c) -COOR⁷,

   d) -CONH

   e) -C0NR⁷R^1;L,

   -f) -CONR⁷C0₂R⁷v

   g) -C(R )(OH)-C(R ) (R⁷)(OH) nebo

   h) -CONHSO^R^,

   i) -so nr⁷r^u,

   j) -NR⁷5O₂NR⁷R^U,

   201

   X znamená

   a) -0-,

   b) -NR nebo

   c) jednoduchou vazbu, _________;________Z·· z-namená—-----a) -CO₂H,

   b) -CQ₂R¹³,

   c) -CONH-tetrazol-5-yl, ·

   d) -C0NKS0₂~aryl, kde aryl je definován jako nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedni yi neoo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CQNR⁷R^U,

   -iv)· F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,

   -202--e) -CONHSOg-alkyl s alkylovou částí o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jako R⁴ b),

   f) -CONHSOj-heteroary 1, kde.heteroaryl je definován ~ 'jako'karbazólyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ií) ,-O-alkýl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   H................... . : - ......

   .....' fis) -CONR R ,, iv) F, Cl, Br nebo I,

   v) -COOR⁷, ....... ..

   vi) '-NR⁷C0NR⁷R'^U a vii) -NR⁷C00R¹¹ nebo

   g) tetrazol-S-yl a 3

   R : znamená alkyl olaž.4 atomech uhlíku.

   5. Deriváty kyseliny, fenoxyfenyloctové podle nároku 2, obecného vzorce VI

   a. .jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, v niehž

   203

   R* a R společně tvoří kruhovou strukturu kde A znamená

   a) -Y-/C(R⁵)(R⁶)/_s-Y-, nebo

   b) -C(R⁴)=C(R⁵)-c(R⁴)=C(R⁵)-, s znamená 1 nebo 2,

   Y znamená -0-, -5- nebo NR⁷,

   nezávisle znamenají u * ‘ » F, Cl, 3r nebo I, '\ΤΓ. -A v 2 _t alkyl 0 1 -ok, až 6 atomech uhlíku

   f) -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové čás

   g) -NHCO-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

   h) -Q-(CH₂)_m-0R⁷, v 7 11

   i) -CONR R “ nebo

   j) -COOR⁷, m znamená 2, 3 nebo 4,

   45,,

   R a R nezávisle znamenají

   a) H,

   204

   ο', alkyl ο 1 až δ atomech uhlíku, ο) cykloalkyl ο 3 až 7 atomech uhlíku. t č; F, Cl, Br, I, e] -NR⁷COGRⁿ, - - ’ í 7 1 1 f) -3C_?NR R-\ í g; -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, h) -S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ⁿ 11 i) -NHSO R , Λ η znamená 0, 1 nebo 2, R⁶ znamená a) H, b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R⁷ z n am e n a . Ί a) H, F b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, c) fenyl nebo d) benzyl, r Η⁸ znamená a) H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo c) fenyl, i R⁹ -10 , . , a R nezávisle znamenají a) H, b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný - nebo substituovaný alkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku, c) Cl, Br, F, I, d) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo e) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   205

   SUk p::

   v ;

   v i ; v i i vii;

   íx!

   / , definovaný jako fenyl η; titucvanv jedním nebo dvě' .kol o 1

   O-alkyl cla \7, atomech uhlíku, aternech uhl ;e snu

   0-:' M3

   -UJVíi

   L -i J, ¹ 2 f

   - /J “ — 3. i λ ’

   -N( alky 1 ’’ uhlíku nebo s alkylovou 'yiVi; ou ) n í _k j \ i j i. 2 / 2 * ur._

   c) aikylaryl s alkylovou částí o 1 a;

   a svrchu definovanou arylovou část d! cvkloalkvl o 3 aš 7 atomech uhlík^-.

   206

   O ' - z> Z “7 2.ΓΊ β 0 S ό 6 0 ⁿ ”

   a ' — ' ^K > b; a_kyi c 1 az 6 aaonscn ur.-i.-<c, pocr;.caus sue tucvarný jedním nebe dvěma subsoi ausr.ty ze sk i) -OH, ii; -0-alkyl c 1 a: 4 aaomech uhlíku, iii; -O-eyk' oalkyl o 1 až 4 aoomeoh uh'íku, iv; -SíO) -alkyl o 1 až 4 aoomebh uhlíku, 7 ⁿ iv) -NR -alkyl o 1 až 4 azomeoh uhlíku, , 7 11 v) -NRΉ . vi) -COOR⁷, vili) -ocor^l*, , 7 i ¹ ix; -CONR x) -nr⁷conr⁷r^u, 7 1 ’ X' i _YO ΡΡ,ρζ*xíi! -C(a^e)(0K)-C(a«)<R⁷){ ₌ H; , r.sio χϋίj -sa₂ř]s⁷R^l:·, C ) -COOR⁷, d) -conh₂, e j - -CONR⁷?¹¹, f) - -con?⁷co₂r⁷, g) - -C(H⁶)(OH)-C(R⁶)(?⁷)roH) nebo h) - -CONHSO^R¹¹, i) - -SO NR⁷?¹¹, j ) - -NR⁷S0₂NR⁷R^1j- ,

   - 207 - dvěma substituenty ze skupir.y ij alkyl o i až 4 atomech uhlíku, ii' -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) -CONFER¹*, iv) F, Cl, Br nebo I,

   v) -C0CR⁷, vi) -^?;r-₂· vil) -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) -N(alkyl)₂ s alkylovou částí c i až 4 atome uhlíku, ix) fenyl,

   208

   -CONHSO.-alkvl s alkviovcu částí : í: 3 atomech

   SUO 5 “ 1 ‘7 gLTLO Li J 3.XC

   -00NH2C--hětěroarvl, kde hetaroarvl 'e definován jako karbazolyl. furyl, thienyi, pyrrclyi, isc-niazolyl, imoiazclyl, iscx&zolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyi. pyrazir.yl, oyridyl, oyrímidyl, purinyl r.ebc chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním r.ebc dvěma substituenty ze skupiny

   i) alkyl o i až 4 atomech uhlíku, ii) -O-alkyl o i až 4 apcmeoh uhlíku, i v) 7 , 01. Ξ r nebo 1,

   r.eoo irnac

   :.<v oro :e.nv or cnemc-cněr.i. náležející do skupiny zvýšený krevní tlak, zvýšený elitní tlak, Raynaudcva choroba, infarkt sr r.ího svalu, ar.sir.a cectoris, kcnzestivr.i srdeční selhán., akutní selháni ledvin, mozkový infarkt, křeče mozkových o artheriosklerosa, opakované zúžení cév, ast.t.ma, benigní n penplasie prostaty, zánětlivé onemocnění tlustého střeva, endctcxccký sok, selhání většího počtu orgánů působením e toxin.ů nebo dissemincvaná intravaskuiární xoagulace r.ebc lháni ledvin působením cyklosporinu nebo zvýšený krevní t u ssavců v případě, že tyto choroby je možno ovlivnit sní nim koncentrace ar.do the 1 inu, vyznačující se

   209

   že obsahuje účinné množství derivátu kyseliny fenoxy:enyl- ' octové obecného vz oros ΐ oodle některého z nároků 1 až 6 a

   farmaceuticky cřijatelný nosič.

   o 7

   S. ?armaoeut ický prostředek pro léčení zvýšeného kj~ev- * Γ: ΖΠ0 Z _ cLKU , V 7 Z načující se t ί m , že obsahuje - ; : farmaceutický rosí - , c , -L 3 a jaxc ucmnou s.oz.c csrívaz rzvseik^v v- -)

   fencxyfe.nyloc tové obecného vzorce I podle nároku 1.

   0 f - -W-, ) l tický prostředek podle nároku 9, v y - z n a č u j ί o í se z í m , že obsahuje ještě další látku s antihyperzensivn *<·<#.. . . .0 3 _s um ucznxem ze sxupmy agonustu receptoru -ader.csínu, antazo růstů alfa-adrer.ergr.ích látek, anzagzniszů , ar. £ i c ” z n 51 r a - - _t l nhibitoru enzymu pro přeměnu angiozensíru. _ * · — Ci- . - det-.i u w “ * CZ ~ ÍZ ů λ *· fr * ^ί η Ί c “ λ u* >' —> « '* * — * ·’ * * — ' a — * ·* d ’ y W i.. . — y cLÍa 3 i U u , C S -7 η r ' 5 ’ύ ř ~ O z ' - > -> ' AN?, blokátorů kalciovvch k^r.á^ů, d’uretik, y . , --0.,,,, 4 .3 •vr -* Vs*is · ” - _r - - vm . v, o - -, ,

   hís.j cras.-.cvyc.-. xanaiu, unr.-o i-.oru rer.-.nu, an-**on-a--

   aer., cn.orc tnuaz: z ., CLcnidir, crcmaxalzn, cryptenamina:eta:, a crypter.amun tann ,át, deserpidm, diazexid, doxazcsin, guar.a- Δ r“ •‘r y— ’ ± F“¹ A “ ” ' ” ·* _s _-d- , suaneznidir.sulf át, hvdralazir.hvdrochlcrii, ' h v d o c h¹ — t h ’ ~ ., isradioin, ketanserin, Icsartan, metolazon, mezoprolol, meteor ^kc 1 o l· - ar zrá* , rne z rve 1 c “Λ i a a i a , ma zr. v l· z s c a, methy 1 dccahydrochl rid, pínacídil, ?i .ndcico, polytntazea, prazosm, p rop rančm., - rauwelfia serpenti ,r.a, reseínnamir., reserzin, nitrezrussiz sodný, spi ranč lak: :on, terazesin, tinolol.maleát, trichlcrmetr.ia- zid, primetnopanke msylát, verapamil, benztniazid, cuinetr.azon, tiorynafan, triam: :eren, acetazolamid, aminochyl1in, cyklozniazn

   210

   Kyselina cthakrincva, furosemid, knynát sodný, captopril, delapri lapnilát, sodná sůl fosincpriln, prii, cuinaprilhydrochlorid, ram vápenatá sůl zofenoprilu, difluo nicardipín, nifedipin, niludioin ni trendioin

   Zas z