CZ299741B6 - Kombinace endotelinového antagonisty a RAS inhibitoru a její použití, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a zpusob výroby tohoto prostredku - Google Patents

Abstract

Je popsána kombinace endotelinového antagonisty vzorce I, ve kterém substituenty mají význam uvedený v popise, a inhibitoru systému renin-angiotensin(RAS inhibitoru), farmaceutický prostredek s obsahem takové kombinace, zpusob výroby tohoto prostredku, spocívající v prevedení smesi RAS inhibitoru a endotelinového antagonisty vzorce I na galenickou dávkovou formu, jakož i použití uvedené kombinace pro výrobu léciva pro lécení poruch spojených s vazokonstrikcí nebo jinými biologickými úcinky endotelinu a/nebo angiotensinu II.

Description

Kombinace endotelinového antagonisty a RAS inhibitoru a její použití, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob výroby tohoto prostředku

Oblast techniky

Předložený vynález se týká kombinace endotelinového antagonisty, a inhibitoru systému reninangiotensin (dále též RAS inhibitoru), farmaceutického prostředku-s obsahem takové kombinace, způsobu výroby tohoto prostředku, stejně jako použití uvedené kombinace pro výrobu léčiva pro léčení poruch spojených s vazokonstrikcí nebo jinými biologickými účinky endotelinu a/nebo angiotensinu II.

Dosavadní stav techniky 15

Kombinační produkty vhodné pro léčení kardiovaskulárních poruch, které obsahují inhibitor systému renin-angiotensin (RAS inhibitor) v kombinaci s endotelinovým antagonistou, jsou popsány v EP-A-634 175 a EP-A-617001. Účinek takových kombinačních produktů založených na uvedených směsích aktivních složek je však nedostatečný.

Nyní byly nalezeny kombinace se zlepšenými vlastnostmi.

Podstata vynálezu ' n.· ²⁵ v

Předmětem tohoto vynálezu je kombinace endotelinového antagonisty vzorce I

ve kterém

R¹ je C_t až C4—alkyl nebo Cj až C₄-alkoxylová skupina,.

R² je C1 až C₄-alkyl nebo C, až C₄-alkoxylová skupina,

R³ je Ci ažCg-alkyl,

Z je kyslík nebo jednoduchá vazba, a RAS inhibitoru.

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje kombinaci vymezenou výše.

Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob výroby farmaceutického prostředku, jehož podstata spočívá vtom, že směs RAS inhibitoru a endotelinového antagonisty vymezeného výše se převede na galenickou dávkovou formu.

Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití kombinace RAS inhibitoru a nedotelinového antagonisty vymezeného výše pro výrobu léčiva pro léčení poruch spojených s vazokonstrikcí nebo jinými biologickými účinky endotelinu a/nebo angiotensinu II.

-1CZ 299741 B6 ?

Dále se uvádějí podrobnější údaje pro ilustraci předmětného vynálezu. Kromě toho jsou uvedeny také údaje pro dokreslení vynálezu v širších souvislostech a údaje srovnávací.

Preferovanými endotelinovými antagonisty jsou takové sloučeniny vzorce I, ve kterých mají substituenty následující významy:

R¹ je Ci nebo C₂-alkyl, nebo Ci nebo C₂-alkoxylová skupina,

R² je Cj nebo C₂-alkyl, nebo Cj nebo C₂-alkoxylová skupina,

R³ je Ci nebo C₂-alkyl,

Z je kyslík nebo jednoduchá vazba.

Zvláště výhodné endotelinové antagonisty jsou následující sloučeniny:

A;

B:

Cí

D: H₃C-

Vhodné inhibitory systému renin-angiotensin jsou zejména antagonisty angiotensinu II a 15 obzvláště ACE inhibitoiy.

-2CZ 299741 B6

ACE inhibitory vhodné pro účel předloženého vynálezu jsou alacepril, benazeprin, kaptopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, chinapril, ramipril, spirapril, trandolapril a zofenopril. Mezi těmito se dává přednost ramiprilu a, obzvláště, trandolaprilu.

Antagonisty angiotensinu II, vhodné pro účely předloženého vynálezu, jsou: losartan, draselná sůl 2-buty 1-4-ch I or— 1—{[2'—(1 Η-tetrazol-5-y l)-[ 1,1 -bifeny l]-4~y 1} methy 1-1 H-imídazol-5-metanolu, ’ valsartan, N-( 1 -oxopenty 1)-N- {[2'-( 1 H-tetrazol-5-y 1)[ l, 1 -bifený M-y 1} methy 1-L-valin, candesartan, 2-ethoxy-l-{[2^ř-(lH-tetrazol-5-y 1)-(1,1 -bifenyl)-4-yl]methyl)-l H-benzimid10 azol-7-karboxytová kyselina,

4-[(2-n-bulyl-6-cyklohexylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)methyl]-bifenyl-2karboxylová kyselina,

2-n-butyl-1-[4-(6-karboxy-2,5-diehlobenzoylammo)benzyI]-6~N-(methylaminokarbonyI)-npentylaminobenzimidazol,

4'-{[l,4^ř-dimethyl-2'-propyH2,6'-bi-l H-benzimidazol}-lyl]methy 1}—(1 _? 1bifenyl)—2— karboxylová kyselina,

4-(pentafluorethyl)-2-propyI-l-{[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-( 1,1 '-b ifeny l)-4-yl] methyl}—IH— imidazol-5-karboxylová kyselina, ’

4- {[2-butyl-4-chlor-5-(hydroxy methy I)-1 H-imidazol-l-y l]-methyl )-(1,1-bifényl)-220 karboxylová kyselina,

2—ethyl—5,6,7,8-tetrahydro-4-{ [2'-(-H-tetrazol-5-y l)-bife ny 1-4-y ljmethoxy} ch inolin,

2—ethylW—[(2'—(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl)methoxy]chinolinhydrochlorid,

1- {[3~brom-2-(2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl)-5-benzofuryl)methyl}-2-butyl-4-chlor-lHimídazol-5-karboxylová kyselina, l~{[3-brom-2-[2-[(trifluorethyl)sulfonyI]amino]fenyl-5-benzofuryl}methyl-4-cyklopropyl~2ethyl-1 H-imidazol-5-karboxamid,

5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[2'-( 1 H-tetrazol~5-yl)-( 1,1 '-bifenyl)-4-y l)(methyl}-3 H-imidazol(4,5-b)pyridin,

5— [4'—(3,5—dibuty 1— 1,2,4—triazol— l —y lmethy l)bifeny 1—2—y 1]—1 H~tetrazol, l,4-dibutyI-3-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyM-ylmethyl]-2,3~dÍhydro-lH-imidazol-2-on,

2- n-butyl-4-spirocyklopentan-l-{[2'-(lH-tetrazoí-5-yl)bifenyM-yl]methyl}-2-imidazoI-5on, (E)-a-{[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yI]methyI}-2-thiofenpropanová kyselina,

1-{[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy)ethylester

2-ethoxy-l-{ [2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-( 1,1-bifenyl W-yl]methyl}-l H-benzimidazol-7karboxylové kyseliny,

2-propy l-4-[(3-trifluoracetyI)pynO I-1-y 1]-1-{[2'-(2H-tetrazoI-5-y l)-[ 1,1-bifenyl yl]methyl)-lH-imidazol-5-karboxylová kyselina a draselná sůl 2,7-diethyl-5-{[2^f-(lH'tetrazol-5-yl)-(l,l'-bifenyl)-4-yl]methyl]}-5H-pyrazolo[l,5-b][l,2,4-triazolu.

Poruchy, spojené s vazokonstrikcí nebo jinými biologickými vlivy endotelinu a/nebo angiotensinu II, které mohou být zvláště zmíněny, jsou kontrola nebo prevence koronárních poruch, kardiovaskulárních poruch jako je hypertenze, selhání srdce, ischemíe (v srdci, mozku, gastroíntestínálním traktu, játrech a/nebo v ledvině) nebo vazospasmu. Další příklady poruch, které mohou být léčeny, jsou renální insufience a selhání ledvin, dialýza, subarachnoidní hemoragie, Raynaudův syndrom, portální hypertenze a pulmonámí hypertenze, léčení gastrických a duodenálních vředů na noze, ve kterých se vazokonstrikce uplatňuje. Rovněž mohou být užity pro aterosklerózu a pro prevenci restenózy po balónkové angioplastice. Konečně se endotelinová koncentrace zvyšuje při bronchiální sekreci pacientů trpících astmatem. Zvýšené hladiny endotelinu v krevní plazmě jsou rovněž nalezeny během návalů migrény. Kombinace mohou tedy být použity rovněž v těchto dvou případech.

-3CZ 299741 Bó

Při podávání kombinací podle předkládaného vynálezu dochází k významnému, více nežli přídavnému, zvýšení vlastností snižujících krevní tlak a trvání působení ve srovnání s jednotlivými látkami. Dávky individuálních aktivních složek mohou být tedy významně sníženy. To znamená, že při podávání je možno očekávat menší vedlejší účinky.

Hmotnostní poměr inhibitoru systému renin-angiotensin k antagonistovi endotelinu je normálně v rozsahu od 50:1 do 1:500, přednostně 10:1 až 1:100 a ve zvláštním případě od 2:1 do 1:50.

io Kombinace podle předloženého vynálezu se obecně podávají orálně například ve formě tablet, lakovaných tablet, cukrem povlečených tablet, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Je však možné rovněž rektální podávání například ve formě čípků, nebo parenterální podávání například ve formě injekčních roztoků. Aktivní složky mohou být podávány ve formě produktů, které obsahují obě aktivní složky společně jako tablety nebo kapsle, nebo odděleně jako ad-hoc kombinace jednotlivých látek, které mohou být podávány souběžně nebo po sobě.

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, cukrem povlečených tablet a tvrdé želatinové kapsle je možné zpracovat kombinaci podle předloženého vynálezu a farmaceuticky inertními anorganic20 kým i nebo organickými excipienty; Excipienty, které je možno použít pro tablety, cukrem povlečené tablety a tvrdé želatinové kapsle jsou laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Excipienty vhodné pro takové želatinové kapsle jsou rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly.

Excipienty vhodné pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertni cukr, glukóza a podobně. Excipienty vhodné pro injekční roztoky jsou voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje. Excipienty vhodné pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly a podobně.

Farmaceutické přípravky mohou navíc obsahovat ochranné látky, solubilizační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucuj ící látky, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, látky pro povlékání a/nebo antioxidanty.

Následující testy ukazují neočekávaně výhodné vlastnosti kombinací podle předloženého vynálezu;

Zkoušená látka byla podávána orálně jako kapsle dlouhodobě připravovaným samcům psů rasy Beagle (okolo 14 kg) při pokusném uspořádání napříč. Kapsle buď neobsahovaly hic (kontrola n = 10) nebo obsahovaly trandolapril (2 mg/kg, n = 10), sloučeninu A (10 mg/kg, n = 10), nebo kombinace trandolaprilu a sloučeniny A (2 + 10 mg/kg, n = 10 a 2 + 0,5 mg/kg, n = 5). Mezi jednotlivými podáváními byla ponechána vymývací perioda nejméně jeden týden. Změna krevního tlaku byla zaznamenávána po dobu 6 hodin. Byl měřen systolický (SAP) a diastolický (DAP) krevní tlak v abdominální tepně (kPa), z čehož byl určen arteriální krevní tlak (MAP). Srdeční tep (min’¹) byl vypočten ze systolického vrcholu (píku) signálu krevního tlaku.

Tabulka 1 ukazuje, že v kontrolní skupině a ve skupině léčené trandolaprilem není žádný pokles krevního tlaku. Mírný pokles krevního tlaku lze pozorovat u sloučeniny A a je významný v některých časových bodech. Kombinace trandolaprilu s ET antagonistické sloučeniny A (2+10 mg/kg) ukazuje výrazný pokles krevního tlaku, který je stále zřetelný dokonce v druhé kombinační skupině s menším podílem antagonisty ET_A (pouze 0,5 mg/kg na místo 2 mg/kg).

-4CZ 299741 B6

Tabulka 1: Změny ve středním arteriálním krevním tlaku (MAP, mm Hg) u normotenzních psů při vědomí po podání různých látek, vykázané průměry

	n	počáteční	lh	2h	3h	4h	5h	6h
Kontrolní	10	103	3	2	2	1	1	1
Sloučenina A, 10 mg/kg	10	99,6	-5,9	-8,9	-9	-9,1	-8,4	-8,2
Trandolapril 2+10 mg/kg	10	99,8	Al	-2,9	0,9	1,7	-o,i	0,2
Kombinace A+T, 2+10, mg/kg	ío	96	-18,7	-30,9	-30,8	-30,3	-28,6	-23,6
Kombinace A+T, 0,5 + 2 mg/kg	5	97,1	-3,8	-12,7	44,7	-11,5	-10,4	A6

V kontrolním souboru není během sledovaného období v srdeční frekvenci žádná změna (tabulka 2). Se sloučeninou A je nárůst rytmu asi o 11 tepů, který je možno interpretovat jako odezvu refluxu k poklesu krevního tlaku. Trandolapril, podobně, vede k nárůstu frekvence, přesto, že na krevní tlak nemá vliv, což je ještě zřetelnější u kombinovaných souborů.

Tabulka 2: Změny v srdeční frekvenci (min’¹) u normotenzních psů při vědomí po podání různých látek, vykázané průměry

	n	počáteční	lh	2h	3h	4h	5h	6h
Placebo	10	71	-3,3	2,3	-1,7	-4,5	-2,5	-5,9
Sloučenina A, 10 mg/kg	10	73,8	3,7	11,1	10,2 -	8	8,3	3,1
Trandolapril 2 + 10 mg/kg	10	69	6,7	15,5	13	10	10,3	7,5
Kombinace A+T, 2+10, mg/kg	10	70,6	15,6	25,4	27,2	24,1	21,6	10,5
Kombinace A+T 0,5 + 2 mg/kg	5	60,3	11;1	18,8	15,1	13,2	11,1	8,3

Příklady provedení vynálezu

K ilustraci vynálezu slouží následující příklady.

Příklad 1

Byly vyrobeny lakované tablety následujícího složení:

Sloučenina A 200,0 mg

Trandolapril 2,0 mg

Laktóza, bezvodá 30,0 mg

Mikrokrystalická celulóza 30,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg

Stearát horečnatý 5,0 mg

Polyethylenglykol 6000 0,8 mg

Oxid železa, žlutý 1,2 mg

Oxid titaničitý 0,3 mg

..Mastek . .. 0,7 mg

Sloučenina A, transdolapril, laktóza, celulóza a polyvinylpyrrolidon jsou granulovány za vlhka a 35 usušeny. Prosáté granule jsou smíchány se stearátem hořečnatým a směs je poté připravena ke kompresi do oválných jader tablet, každé o hmotnosti 290,0 mg. Jádra jsou poté povlékána lakem pokud hmotnost lakovaných tablet dosáhne konečné hmotnosti 300 mg.

-5CZ 299741 Bó

Příklad 2

Příprava tvrdých želatinových kapslí následujícího složení:

Sloučenina A 250,0 mg

Ramipril 2,5 mg

Laktóza, krystalická 18,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

Mikrokrystalická celulóza 17,5 mg

Natrium karboxymethylovaný škrob . 10,0 mg

Mastek 9,0 mg

Stearát hořečnatý 3,0 mg

Prvních pět přísad je granulováno za vlhka a usušeno. Granule jsou smíchány se natrium karboxymethylovaným škrobem, mastkem a stearátem hořečnatým a směs je plněna do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinace endotelinového antagonisty vzorce I vé kterém substituenty mají tyto významy:

   25 R¹ je Ct až C₄-alkyl nebo Ci až C₄-alkoxylová skupina,

   R² je Cj až C₄—alkyl nebo Ci až C₄-alkoxyIová skupina,

   R³ je Ci až Cr-alkyl,

   Z je kyslík nebo jednoduchá vazba, a RAS inhibitoru.
2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle nároku 1.
3. 3. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že směs RAS 35 inhibitoru a endotelinového antagonisty podle nároku 1 se převede na galenickou dávkovou formu.
4. 4. Použití kombinace RAS inhibitoru a endotelinového antagonistý podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení poruch spojených s vazokonstrikcí nebo jinými biologickými účinky endotelinu

   40 a/nebo angiotensinu IL