JP2008303177A - Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する５−アルキル−５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体 - Google Patents

Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する５−アルキル−５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体 Download PDF

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Nobuaki Gomi
宣明 五味
Shinji Ine
真嗣 稲
Kenjiro Yamana
研司郎 山名
Yoshio Kaneko
佳生 金児
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Kowa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

【課題】PAI-1産生抑制作用、組織線維化抑制作用および線溶作用を有する化合物を見出し、組織線維化疾患（肺線維症、腎線維症など）、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などの病的血栓が原因となる疾患を予防および／又は治療のための医薬の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
Figure 2008303177

で表される５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療に有用である医薬。
【選択図】なし

Description

本発明は、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１（以下PAI-1と略す）産生抑制作用を有する５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体に関するものである。
血栓形成は、正常時において止血血栓を形成し、出血を止める重要な生体反応である。しかし、異常な血栓形成は、日本や欧米において主要な死因の一つとして捉えられている虚血性疾患の原因となると考えられている。病的血栓が原因となる疾患は多数存在し、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などが報告されている。現在、これらの病的血栓に対し、いくつかの薬剤が使用されている。代表的なものとして、抗血小板薬、凝血因子阻害薬、ビタミンK阻害薬、線維素溶解薬が挙げられる。
線溶系の活性化はプラスミノーゲンをプラスミノーゲンアクチベータであるt-PAおよびウロキナーゼがプラスミンに活性化することによって開始され、生じたプラスミンが血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。このうちプラスミノーゲンアクチベータに対する生理的な制御因子は血管内皮細胞や活性化血小板から放出されるPAI-1である。PAI-1は379個のアミノ酸で構成され、分子内にS-S結合をもたない分子量約50kDaの糖蛋白質である。PAI-1はt-PAの酵素活性中心と1：1のモル比で結合し、t-PA活性を阻害する。正常状態では、線溶系調節物質は互いにバランスを保ちながら出血にも血栓にもならず血管内をなめらかに血液が流れる。しかし、病的血栓症や血管内皮細胞ではt-PAの産生が低下し、PAI-1の分泌が亢進していると考えられている。従って、病的血栓において増加したPAI-1を阻害することによって、治療効果を示すことができると考えられる。
一方で、フィブリンが関与する病態は血栓症だけではなく、組織の線維化に対してもフィブリン塊が強く生成されていることが知られている。線維化は肺、腎臓、肝臓、皮膚、脳神経、血管等の多くの臓器で観察される病態であるが、その治療法はおろか病理学的な原因すら解明されていない。線維化の動物モデルであるブレオマイシンにより誘発される肺線維症に対する報告がある。PAI-1のノックアウトマウスを用いた結果、線維化の指標となるヒドロキシプロリン量の増加が抑制されており、逆にPAI-1を過剰発現させたマウスではヒドロキシプロリンの産生がコントロールよりも増加すると報告されている（J. Clin. Invest., 97, 232 (1996)）。また、PAI-1を阻害することにより増加するuPAを投与した際は形成された線維を溶解できることが報告されている(Clin. Invest. Med., 17 : 69-76, (1994）) 。これらのことからPAI-1を阻害することにより、線維症に対して治療効果を示すことができると考えられる。
これまでにも、PAI-1阻害を示す化合物が公知であるが（特開平７−１４９６４２号公報、特開平７−１４９６４３号公報、特開平７−１６５５７３号公報、特開平７−１６５５８４号公報、特開平１０−２８７６２２号公報、特開２００３−８９６８７号公報、特開２００４−２０３７９３号公報、欧州公開特許０５６３７９８、ＷＯ９５／３２１９０号公報、ＷＯ０３／０００６８４号公報等）、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、さらに有用な化合物の開発が望まれている。
本発明に係わる5-フェニル-3-ピリダジノン誘導体は、特開平１０−５９９５０号公報において強いＰＤＥIV阻害作用を有し、気管支拡張作用および抗炎症作用を有することが知られている。しかし、これらの5-フェニル-3-ピリダジノン誘導体がPAI-1産生抑制作用を有することは知られていない。
特開昭６０−８９４２１号公報には、下記一般式（II）
Figure 2008303177
 （上記式中、Ｒ1はイソプロピル基又はｔ−ブチル基を、Ｒ2は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基を、Ｒ3は水素原子又はメチル基を表す。）で表される化合物が、ベーターアドレナリン受容体拮抗剤として記載されている。特開平４−２３４３６９号公報には、下記一般式（III）
Figure 2008303177
 （上記式中、Ａｒは二置換フェニル基、ピリジル基又はチエニル基を、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5のアルキル基、−ＣＨ2Ｐｈ基又はＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ基を表す。）で表される化合物が、医薬組成物の合成中間体として記載されている。特開昭５０−３７８００号公報には、下記一般式（IV）
Figure 2008303177
 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子又は低級アルキル基を、Ａは水素原子又は酸素原子を表す。）で表される化合物が、鎮痛作用を示す化合物の合成中間体として記載されている。ＷＯ９２／０６９６３号公報には、下記一般式（Ｖ）
Figure 2008303177
 （上記式中、Ｒ1およびＲ2はメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、エトキシ基、Ｃ4〜Ｃ7のシクロアルコキシ基又はＣ3〜Ｃ7のシクロアルキルメトキシ基を表す。）で表される化合物が、気管支痙れん緩和作用を示す化合物の合成中間体として記載されている。しかし、上記一般式（Ｖ）の化合物自体がPAI-1産生抑制作用を示すことは全く記載されていない。
特開平７−１４９６４２号公報 特開平７−１４９６４３号公報 特開平７−１６５５７３号公報 特開平７−１６５５８４号公報 特開平１０−２８７６２２号公報 特開２００３−８９６８７号公報 特開２００４−２０３７９３号公報 欧州公開特許０５６３７９８号公報 ＷＯ９５／３２１９０号公報 ＷＯ０３／０００６８４号公報 特開昭６０−８９４２１号公報 特開平４−２３４３６９号公報 特開昭５０−３７８００号公報 ＷＯ９２／０６９６３号公報 J. Clin. Invest., 97, 232 (1996) Clin. Invest. Med., 17 : 69-76, (1994）
本発明の目的は、PAI-1産生抑制作用、組織線維化抑制作用および線溶作用を有する化合物を見出し、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などの病的血栓が原因となる疾患を予防および／又は治療のための医薬を提供することである。
本発明者らは、PAI-1産生抑制作用を有する化合物の探索を行った結果、本発明の5-フェニル-3-ピリダジノン誘導体が強いPAI-1産生抑制作用、組織線維化抑制作用および線溶作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
Figure 2008303177
 （上記式中、Ｒ1は置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を１個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、前記の置換基を１個以上有しても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有しても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基又はインダニル基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基、単環式又は縮合多環式アリール基又は1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いフェニル基又は前記の置換基を１個以上有しても良い1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、点線は単結合又は二重結合を表す。ただし、点線が単結合の場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表す。）で表される５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
本発明の化合物は、優れたプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって肺線維症、腎線維症などの組織線維化疾患、および虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症などの病的血栓が原因となる疾患などの予防および／又は治療のための医薬として有用である。
上記一般式（Ｉ）のＲ1は、置換基を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基又は置換基を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基、インダニル基を示す。
Ｒ1で示される「置換基を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基」、「置換基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基」、「置換基を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基」における「置換基」としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ６のアルキル基、置換基（フェニル基又はＣ1〜Ｃ６のアルキル基）を有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ６のハロアルキル基、窒素原子にＣ1〜Ｃ４のアルキル基を置換基として有していても良いカルバモイル基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ６のアシル基、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基（例えば、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）等が挙げられる。
Ｒ1として好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル基、置換基としてフェニル基又はフリル基を1個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基としてフェニル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を置換基として１個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基（メチル基；水酸基等）を１個以上有していても良いＣ4〜Ｃ6のシクロアルキル基、フェニル基、置換基（メチル基；水酸基等）を１個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の非芳香族ヘテロ環基もしくはインダニル基が挙げられ、Ｒ1としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、２−エチルブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、２−フリルメチル基、２−フリルエチル基、３−（２−フリル）プロピル基、シクロペンチル基、３−テトラヒドロフリル基又は２−インダニル基等が好ましく、中でもシクロペンチル基、３−テトラヒドロフリル基、シクロプロピルメチル基、２−インダニル基が特に好ましい基として挙げられる。
Ｒ2としては、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。
Ｒ3は、水素原子、置換基を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基、単環式又は縮合多環式アリール基（６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基）、又は1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を示す。
Ｒ3で示される「置換基を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基」における「置換基」としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ６のアルキル基、置換基（フェニル基又はＣ1〜Ｃ６のアルキル基）を有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ６のハロアルキル基、窒素原子にＣ1〜Ｃ４のアルキル基を置換基として有していても良いカルバモイル基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ６のアシル基、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基（例えば、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）等が挙げられる。
Ｒ3のＣ1〜Ｃ5のアルキル基に置換する基として好ましいものはＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チアゾリル基、キノリル基が挙げられる。
Ｒ3の置換基を有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、１−ナフチルメチル基、４−キノリルメチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、２−フリルメチル基、２−フリルエチル基等が挙げられる。
さらにＲ3としては、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基（フェニル基；ナフチル基等）、１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、オキシラニル基、アジリジニル基、テトラヒドロフリル基等）が挙げられる。
Ｒ3として好ましくは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、オキシラニル基、アジリジニル基、テトラヒドロフリル基等）、置換基（フェニル基；ピリジル基等）を有するＣ1〜Ｃ2のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、シクロペンチル基、オキシラニル基、ピリジル基又はベンジル基が挙げられる。中でも水素原子、メチル基、フェニル基が特に好ましい。
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基を1個以上有していても良いフェニル基又は置換基を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を示す。
Ｒ4およびＲ5で示される「置換基を1個以上有していても良いフェニル基」又は「置換基を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基」における「置換基」としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ６のアルキル基、置換基（フェニル基又はＣ1〜Ｃ６のアルキル基）を有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ６のハロアルキル基、窒素原子にＣ1〜Ｃ４のアルキル基を置換基として有していても良いカルバモイル基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、分岐していても良いＣ1〜Ｃ６のアシル基、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基（例えば、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）等が挙げられる。
Ｒ4およびＲ5として、好ましくはそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基が挙げられ、更に好ましくは、Ｒ5は水素原子が挙げられる。
点線は単結合又は二重結合を表す。ただし、点線が単結合の場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表す。点線は好ましくは二重結合を表す。
本発明をさらに詳しく記載すると
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１個以上有するＣ1〜Ｃ6のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；sec-ブチルカルバモイル基；tert-ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−sec-ブチルカルバモイル基；ジ−tert−ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；sec-ブトキシ基；tert-ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；sec-ブトキシカルボニル基；tert-ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基等）；1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；イソプロピル基；ブチル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロピル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；ヘプチル基又はオクチル基）、
置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１個以上有するＣ1〜Ｃ6のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；sec-ブチルカルバモイル基；tert-ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−sec-ブチルカルバモイル基；ジ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；sec-ブトキシ基；tert-ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；sec-ブトキシカルボニル基；tert-ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基等）；1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基）、
置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１個以上有するＣ1〜Ｃ6のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；sec-ブチルカルバモイル基；tert-ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−sec-ブチルカルバモイル基；ジ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；sec-ブトキシ基；tert-ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；sec-ブトキシカルボニル基；tert-ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基等）；1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基等）又はインダニル基を表し、
Ｒ2はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又は水素原子を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１個以上有するＣ1〜Ｃ6のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；sec-ブチルカルバモイル基；tert-ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−sec-ブチルカルバモイル基；ジ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；sec-ブトキシ基；tert-ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；sec-ブトキシカルボニル基；tert-ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基等）；1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基等）、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基）、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；テトラヒドロフリル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基等）、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基（フェニル基；ナフチル基等）又は１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等）を表し、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１個以上有するＣ1〜Ｃ6のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；sec-ブチルカルバモイル基；tert-ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−sec-ブチルカルバモイル基；ジ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；sec-ブトキシ基；tert-ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；sec-ブトキシカルボニル基；tert-ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基等）；1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を1個以上有していても良いフェニル基又は置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１個以上有するＣ1〜Ｃ6のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；sec-ブチル基；tert-ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；sec-ブチルカルバモイル基；tert-ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−sec-ブチルカルバモイル基；ジ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；sec-ブトキシ基；tert-ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；sec-ブトキシカルボニル基；tert-ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基等）；1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基等）を表し、点線は単結合又は二重結合を表す。
ただし、点線が単結合の場合、Ｒ6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロピル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基を表す。）で表される５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
さらに、以下に本発明化合物の一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ６の具体的置換基の例を示すが、本発明はこれらに限定されるのもではない。
Ｒ1としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロプル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フリルメチル基、フリルエチル基、フリルプロピル基、フリルブチル基、フリルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキシラニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフリル基、インダニル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロシクロプロピル基、フルオロシクロペンチル基、フルオロテトラヒドロフリル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシシクロプロピル基、ヒドロキシシクロペンチル基、ヒドロキシテトラヒドロフリル基、ニトロメチル基、ニトロエチル基、ニトロプロピル基、ニトロシクロプロピル基、ニトロシクロペンチル基、ニトロテトラヒドロフリル基、シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基、シアノシクロプロピル基、シアノシクロペンチル基、シアノテトラヒドロフリル基、アセチルメチル基、アセチルエチル基、アセチルプロピル基、アセチルシクロプロピル基、アセチルシクロペンチル基、メチルシクロプロピル基、メチルシクロペンチル基、メチルテトラヒドロフリル基、エチルシクロプロピル基、エチルシクロペンチル基、エチルテトラヒドロフリル基、シクロプロピルメチル基、フェニルシクロプロピルメチル基、フェニルシクロプロピルエチル基、フェニルシクロプロピルプロピル基、フェニルシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルシクロプロピルシクロペンチル基、フェニルシクロプロピルテトラヒドロフリル基、フェニルシクロペンチルメチル基、フェニルシクロペンチルエチル基、フェニルシクロペンチルプロピル基、メチルシクロプロピルメチル基、メチルシクロプロピルエチル基、メチルシクロプロピルプロピル基、メチルシクロプロピルテトラヒドロフリル基、メチルシクロペンチルメチル基、メチルシクロペンチルエチル基、メチルシクロペンチルプロピル基、メチルシクロペンチルシクロプロピル基、メチルシクロペンチルシクロペンチル基、メチルシクロペンチルテトラヒドロフリル基、フルオロメチルシクロプロピル基、フルオロメチルシクロペンチル基、フルオロメチルテトラヒドロフリル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、プロピルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、ブチルカルバモイルメチル基、sec-ブチルカルバモイルメチル基、tert-ブチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、ジプロピルカルバモイルメチル基、ジイソプロピルカルバモイルメチル基、ジブチルカルバモイルメチル基、ジ−sec-ブチルカルバモイルメチル基、ジ−tert-ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルエチル基、メチルカルバモイルプロピル基、エチルカルバモイルプロピル基、ジメチルカルバモイルプロピル基、ジエチルカルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルブチル基、ジメチルカルバモイルブチル基、ジエチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルペンチル基、プロピルカルバモイルペンチル基、ジメチルカルバモイルペンチル基、ジエチルカルバモイルペンチル基、カルバモイルシクロプロピル基、カルバモイルシクロペンチル基、カルバモイルテトラヒドロフリル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシシクロプロピル基、メトキシシクロペンチル基、メトキシテトラヒドロフリル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシシクロプロピル基、エトキシシクロペンチル基、エトキシテトラヒドロフリル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルシクロプロピル基、メトキシカルボニルシクロペンチル基、メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルシクロプロピル基、ピリジルシクロペンチル基、ピリジルテトラヒドロフリル基、フェニルプロピル基、フェニルシクロプロピル基、フェニルシクロペンチル基、フェニルテトラヒドロフリル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、チアゾリルプロピル基、チアゾリルシクロプロピル基、チアゾリルシクロペンチル基、フリルメチル基、フリルエチル基、フリルプロピル基、フリルシクロプロピル基、チエニルメチル基、チエニルエチル基、チエニルプロピル基、チエニルシクロプロピル基、チエニルシクロペンチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルシクロプロピル基、ナフチルシクロペンチル基が挙げられる。
Ｒ2としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。
Ｒ3としては例えば水素原子、メチル基、エチル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ニトロメチル基、ニトロエチル基、ニトロプロピル基、シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基、アセチルメチル基、アセチルエチル基、アセチルプロピル基、フェニルシクロプロピルメチル基、フェニルシクロプロピルエチル基、フェニルシクロプロピルプロピル基、フェニルシクロペンチルメチル基、フェニルシクロペンチルエチル基、フェニルシクロペンチルプロピル基、メチルシクロプロピルメチル基、メチルシクロプロピルエチル基、メチルシクロプロピルプロピル基、メチルシクロプロピルテトラヒドロフリル基、メチルシクロペンチルメチル基、メチルシクロペンチルエチル基、メチルシクロペンチルプロピル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、プロピルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、ブチルカルバモイルメチル基、sec-ブチルカルバモイルメチル基、tert-ブチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、ジプロピルカルバモイルメチル基、ジイソプロピルカルバモイルメチル基、ジブチルカルバモイルメチル基、ジ−sec-ブチルカルバモイルメチル基、ジ−tert-ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルエチル基、メチルカルバモイルプロピル基、エチルカルバモイルプロピル基、ジメチルカルバモイルプロピル基、ジエチルカルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルブチル基、ジメチルカルバモイルブチル基、ジエチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルペンチル基、プロピルカルバモイルペンチル基、ジメチルカルバモイルペンチル基、ジエチルカルバモイルペンチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、ピリジルプロピル基、フェニルプロピル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、チアゾリルプロピル基、フリルメチル基、フリルエチル基、フリルプロピル基、チエニルメチル基、チエニルエチル基、チエニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基、ピリジル基、フリル基が挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5としては例えばそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基、フルオロフェニル基、フルオロピリジル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシピリジル基、ニトロフェニル基、ニトロピリジル基、シアノフェニル基、シアノピリジル基、アセトフェニル基、アセトピリジル基、メチルフェニル基、メチルピリジル基、エチルフェニル基、エチルピリジル基、メチルシクロプロピルフェニル基、メチルシクロプロピルピリジル基、メチルシクロペンチルフェニル基、メチルシクロペンチルピリジル基、フルオロメチルフェニル基、フルオロメチルピリジル基、カルバモイルフェニル基、メチルカルバモイルフェニル基、ジメチルカルバモイルフェニル基、カルバモイルピリジル基、メチルカルバモイルピリジル基、ジメチルカルバモイルピリジル基、メトキシフェニル基、メトキシピリジル基、エトキシフェニル基、エトキシピリジル基、メトキシカルボニルフェニル基、メトキシカルボニルピリジル基、ピリジルフェニル基、ビフェニル基、フェニルピリジル基、チアゾリルフェニル基、チアゾリルピリジル基、チエニルフェニル基、チエニルピリジル基、フリルフェニル基、フリルピリジル基、ナフチルフェニル基、ナフチルピリジル基が挙げられる。
本発明においてＣ1〜Ｃ8のアルキル基とは１個から８個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロプル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジエチルブチル基、１，２−ジエチルブチル基、２，２−ジエチルブチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、２，３，３−トリメチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１，１，２−トリメチルペンチル基、１，１，３−トリメチルペンチル基、１，１，４−トリメチルペンチル基、１，２，２−トリメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、１，３，３−トリメチルペンチル基、１，３，４−トリメチルペンチル基、１，４，４−トリメチルペンチル基、２，２，３−トリメチルペンチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、２，３，４−トリメチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，３，４−トリメチルペンチル基、３，４，４−トリメチルペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基又はオクチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ1〜Ｃ6のアルキル基とは１個から６個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロプル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジエチルブチル基、１，２−ジエチルブチル基、２，２−ジエチルブチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ1〜Ｃ5のアルキル基とは１個から５個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ1〜Ｃ4のアルキル基とは１個から４個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ1〜Ｃ3のアルキル基とは１個から３個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
本発明においてＣ1〜Ｃ2のアルキル基とは１個から２個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、メチル基、エチル基を指す。
本発明においてＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基とは３個から７個の炭素のみで構成された環状基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を指す。
本発明においてＣ4〜Ｃ6のシクロアルキル基とは４個から６個の炭素のみで構成された環状基であり、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を指す。
本発明においてハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
本発明において分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のハロアルキル基とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の中から選ばれた1個以上のハロゲン原子を有するＣ1〜Ｃ6のアルキル基を差し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基、フルオロプロピル基、クロロプロピル基、ブロモプロピル基、ヨードプロピル基、フルオロブチル基、クロロブチル基、ブロモブチル基、ヨードブチル基、フルオロペンチル基、クロロペンチル基、ブロモペンチル基、ヨードペンチル基、フルオロヘキシル基、クロロヘキシル基、ブロモヘキシル基、ヨードヘキシル基等が挙げられる。
本発明においてアルコキシ基とはＲ−Ｏ（Ｒはアルキル基を示す）で表される原子団を指し、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基とは１個から６個の炭素を含むアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明においてアシル基とはカルボン酸（Ｒ−ＣＯ−ＯＨ：Ｒはアルキル基を示す）から水酸基（OH）をのぞいた形（Ｒ−ＣＯ−）の原子団のことを指し、分岐していても良いアシル基とは１個から６個の炭素を含むアシル基であり、例えば、ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基が挙げられる。
本発明においてアルコキシカルボニル基とはＲ−Ｏ−ＣＯ−（Ｒはアルキル基を示す）で表される原子団を指し、分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基とはアルキル基部位に１個から６個の炭素を含むアルコキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明においてヘテロ原子とは水素又は炭素以外の原子のことであり、例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。
本発明において窒素原子にアルキル基を置換基として有していても良いカルバモイル基とは（Ｒ）（Ｒ’）−Ｎ−ＣＯ−（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素原子；アルキル基を示す）で表される原子団を指し、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を置換基として有していても良いカルバモイル基とはアルキル基部位に１個から４個の炭素を含んでも良いカルバモイル基であり、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、sec-ブチルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジ−sec-ブチルカルバモイル基、ジ−tert-ブチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−tert-ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基、Ｎ−sec-ブチル−Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
本発明において６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基とは６〜１０個の炭素原子のみで構成された芳香族性を持つ環状基を指し、フェニル基、ナフチル基等を指す
本発明において５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子で構成された芳香族複素環基を指し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プリニル基、プテリジニル基、シンノリニル基、クロメニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
本発明において５〜６員の単環式ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子で構成された単環式芳香族複素環基を指し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。
本発明において1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０個の原子で構成された単環式又は縮合多環式非芳香族環状基を指し、例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
本発明において1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７個の原子で構成された単環式又は縮合多環式非芳香族環状基を指し、例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基等が挙げられる。
本発明においてヘテロ環基とは、1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基及び1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基を指し、例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プリニル基、プテリジニル基、シンノリニル基、クロメニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在する。この光学異性体も本発明に含まれる。また、上記一般式（Ｉ）の化合物およびその光学異性体の塩も本発明に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明には、上記一般式（Ｉ）の化合物、その光学異性体およびそれらの塩の水和物および溶媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、公知の方法（特開昭５０−３７８００号公報、特開昭６０−８９４２１号公報、特開平４−２３４３６９号公報）で製造できるが、製造方法の例を下記の反応図にて説明する。
製造方法１
Figure 2008303177
上記反応図中の化合物（XIV）、（XV）および（XVII）は，いずれも上記一般式（Ｉ）の化合物に相当する。
工程(1)：まず、α，β−不飽和ジアルキルエステル（VIII）は、ケトン誘導体（Ｒ4が水素原子の場合はアルデヒド誘導体）（VI）とマロン酸ジアルキルエステル誘導体（VII）とからクネベネーゲル反応によって合成される。一般的に反応は、ピペリジン等のアミン、アミンの有機酸塩又は酢酸アンモニウム等の塩基の存在下、無溶媒又は反応を阻害しないベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素の溶媒中で行われる。この反応によって得られた生成物は、既知の方法によって単離されるが、更なる精製は行わずに次の工程に用いる。
工程(2)：α，β−不飽和ジアルキルエステル（VIII）にｎ−ブチルリチウムのような塩基存在下、メチル メチルスルフィニル−メチルスルフィド（IX）を反応させ、チオエーテル（Ｘ）を合成する［J.L.Hermann, et al.,Tetrahedron Letters 47, 4707,(1973)］。 一般的に反応溶媒としては、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を用い、反応温度は０℃以下で行われる。また、ここで用いられるメチル メチルスルフィニル−メチルスルフィド（IX）は、公知の方法［Ogura, et al.,Tetrahedron Letters,659,(1974)］で製造される。
工程(3)：チオエーテル（Ｘ）をエタノール中、触媒量の硫酸等の酸の存在下、オルトぎ酸トリエチルと反応させ、ジエチルアセタール（XI）を合成する。この反応によって得られた生成物は、既知の方法によって単離される。
工程(4)：ジエチルアセタール（XI）を塩基により加水分解、次いで脱炭酸を行い、更に酸処理することにより、３−フェニル酪酸（XII）へと変換する。ここで用いられる塩基は例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等であり、溶媒としては水又はアルコール類（エタノール、メタノールなど）等が挙げられる。
工程(5)：３−フェニル酪酸（XII）とヒドラジン類（XIII）を反応させ、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（XIV）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、デカリン、テトラリン、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は通常０〜１２０℃程度である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
工程(6)：２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（XIV）を還元剤によりヘキサヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（XV）へと変換する。ここで用いられる還元剤としては、酸化白金が好ましい。この反応によって得られた化合物は、公知の方法で精製される。
工程(7)：ヘキサヒドロピリダジン−３−オン（XV）にアルキルハライド類（XVI）を塩基存在下反応させ、化合物（XVII）を合成する。化合物（XVI）の式中のＸは、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表す。この反応に使用する塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。この反応は無溶媒下又は溶媒下行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。この反応によって得られた化合物は、公知の方法で精製される。
製造方法２
Figure 2008303177
上記反応図中の化合物（XIV）は、上記一般式（Ｉ）の化合物に相当する。
工程(8)：α，β−不飽和ジアルキルエステル（VIII）にｎ−ブチルリチウムのような塩基存在下１，３−ジチアン類（XVIII）を反応させ１，３−ジチアン体（XIX）を合成する。
工程(9)：１，３−ジチアン体（XIX）を公知の方法により脱保護し４−ケト酪酸エステル（XX）を合成する。
工程(10)：４−ケト酪酸エステル（XX）を工程(4)と同様の方法により４−ケト酪酸（XXI）へと変換する。
工程(11)：工程(5)と同様の方法により４−ケト酪酸（XXI）とヒドラジン類（XIII）を反応させ２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（XIV）を合成する。
製造方法３
Figure 2008303177
上記反応図中の化合物（XIV）は、上記一般式（Ｉ）の化合物に相当する。
工程(12)：ケトン誘導体（Ｒ4が水素の場合はアルデヒド誘導体）(VI)をWittig反応によりビニルエーテル体(XXII)を合成する。
工程(13)：ビニルエーテル体(XXII)を加水分解してケトン誘導体（Ｒ5が水素の場合はアルデヒド誘導体）（XXIII）を合成する。
工程(14)：ケトン誘導体（Ｒ5が水素の場合はアルデヒド誘導体）（XXIII）を塩基の存在下ハロゲン化酢酸エステル類を反応させ４−ケト酪酸エステル（XXIV）を合成する。
工程(15)：工程(5)と同様の方法により４−ケト酪酸エステル（XXIV）とヒドラジン類（XIII）を反応させ２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（XIV）を合成する。
工程(16)：２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（XIV）のＲ1が保護基の場合、必要に応じて脱保護しフェノール体(XXV)を合成する。
工程(17)：フェノール体(XXV)に塩基を用いたアルキル化、光延反応によるアルキル化等により、所望する置換基を導入して２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（XIV）を合成する。
上記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物又は既知の化合物から公知の方法に基づいて合成される。出発物質であるケトン誘導体（VI）は、ＷＯ９４／１０１１８号公報に記載されている方法により製造できる。
本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独又は薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤型にして、経口投与してもよいし、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の非経口投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口、局所投与等に適した医薬用の有機又は無機の固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。製剤の調製法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の薬剤（本発明化合物）は、１日１回、又は適当間隔をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
以下に、本発明を実施例および試験例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例および試験例に限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲル(ＳiＯ2)は富士シリシア化学社製のシリカゲルPSQ60B又はPSQ100Bを用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いて日本電子データム社製JNM-AL400で測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：クワルテット（quartet）
dd ：ダブル ダブレット（double doublet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br ：ブロード（broad）
brs ：ブロード シングレット（broad singlet）
J ：カップリング定数（coupling constant）
ＨＲＭＳ ：高分解能質量分析スペクトル
＜実施例１＞５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）の合成；（１）３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ベラトルアルデヒド）９．１３ｇ（５５ｍＭ）をマロン酸ジエチルエステル８．００ｇ（５０ｍＭ）、酢酸０．２９ｍｌおよびピペリジン０．７４ｍｌと共にベンゼン１００ｍｌ中で５０ｍＭの水が分離するまで、水分離管（ディーン スターク管）を装着した装置内で加熱する。ベンゼン溶液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後、ベンゼンを減圧留去し、粗生成物１５．４０ｇを得る。ここで得られた粗生成物は精製せずとも十分な純度であるため、このまま次反応に用いることができる。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33(3H, t, J=7.32Hz), 1.33(3H, t, J=7.32Hz), 3.87(3H, s), 3.91(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.32Hz), 4.35(2H, q, J=7.35Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.03(1H, d, J=1.95Hz), 7.09(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.66(1H,s).
（２）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル；メチル メチルスルフィニル−メチルスルフィド２．３４ｇ（１８．８１ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン２４ｍｌ溶液を０℃に冷却し、この溶液にブチルリチウムのヘキサン溶液（１８．８１ｍＭ）を滴下し、そのままの温度で３０分程度撹拌する。次いで、この溶液を−７８℃に冷却し、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル５．００ｇ（１５．４７ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を添加する。得られた溶液を徐々に室温まで加温し、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、褐色油状の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エトキシカルボニル−４−メチルスルフィニル−４−メチルチオ酪酸エチルエステル６．７０ｇの粗生成物を得る。これを無水エタノール２５ｍｌに溶解し、オルトギ酸エチル３．０９ｇ（２０．８８ｍＭ）及び硫酸０．２５ｍｌを加え、室温で３日間撹拌する。この溶液を氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、褐色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：１０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）により精製する。真空下にて濃縮乾燥し、黄色油状の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル５．０８ｇ（収率７９．５％）を得る。
（３）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル３．０７ｇ（７．４４ｍＭ）及び水酸化カリウム３．４１ｇをエタノール４０ｍｌ中で４時間還流する。この溶液を水に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し、褐色油状の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸１．９８ｇを得る。ここで得られた褐色油状物１．９８ｇとヒドラジン水和物０．９０ｍｌを酢酸８．３ｍｌ及び水６．３ｍｌの混合溶液に加え、５時間還流し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出、乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、黄色固体の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：６０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、淡黄色固体の標記化合物０．９２ｇ（収率５３．０％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63(1H, dd, J=17.09,11.23Hz), 2.82(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.81(1H, ddd, J=11.23, 7.81, 2.44Hz), 3.89(3H, s), 3.89(3H, s), 6.71(1H, d, J=1.96Hz), 6.77(1H, dd, J=8.30, 1.96Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.18(1H, d, J=2.44Hz), 8.48(1H, brs).
＜実施例２＞５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２）の合成；実施例１（３）で得られた３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸３．２８ｇ（１２．３２ｍＭ）とフェニルヒドラジン３．３３ｇ（３０．７９ｍＭ）を酢酸１６ｍｌ及び水１１ｍｌの混合溶液に加え、５時間還流し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、褐色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、黄色固体の標記化合物０．３５ｇ（収率９．１％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.83(1H, dd, J=16.60, 11.23Hz), 3.00(1H, dd, J=16.60, 7.33Hz), 3.89(6H, s), 3.93(1H, m), 6.76(1H, d, J=1.95Hz), 6.82(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.89(1H, d, J=8.30Hz), 7.29(1H, d, J=7.33Hz), 7.40-7.44(3H, m), 7.50-7.52(2H, m).
＜実施例３＞５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３）の合成；（１）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33(6H, t, J=6.83Hz), 1.58-1.64(2H, m), 1.79-2.00(6H, m), 3.87(3H, s), 4.29(2H, q, J=6.83Hz), 4.35(2H, q, J=6.83Hz), 4.72(1H, m), 6.84(1H, d, J=8.30Hz), 7.04-7.07(2H, m), 7.64(1H, s).
（２）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル（収率８９．４％）を得る。
（３）５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルを使用し、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸を経由した後、淡黄色固体の標記化合物（収率６８．９％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.65(2H, m), 1.81-1.96(6H, m), 2.61(1H, dd, J=17.09, 7.82Hz), 2.81(1H, dd, J=17.09,11.72Hz), 3.75-3.80(1H, m), 3.84(6H, s), 4.74-4.77(1H, m), 6.71(1H, d, J=1.94Hz), 6.74(1H, dd, J=8.30, 1.94Hz), 6.85(1H, d, J=8.30Hz), 7.17(1H, d, J=2.45Hz), 8.54(1H, brs).
＜実施例４＞５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４）の合成；実施例３で得られた５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン０．４０ｇ（１．３９ｍＭ）をエタノール８ｍｌ、酢酸０．１２ｍｌの溶液に溶解し、この溶液に酸化白金（IV）０．１３ｇを加え、水素気流下、常圧・常温で撹拌する。６時間後、この溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、得られる残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：２％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレンのグラジェントで溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、白色固体の標記化合物０．３５ｇ（収率８５．９％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.65(2H, m), 1.79-1.96(6H, m), 2.67(1H, dd, J=18.07, 7.32Hz), 2.86(1H, dd, J=18.07, 7.32Hz), 2.97-3.02(1H, m), 3.20-3.34(2H, m), 3.84(3H, s), 4.07(1H, brs), 4.76(1H, m), 6.70-6.73(2H, m) , 6.85(1H, d, J=1.81Hz), 7.11(1H, brs).
＜実施例５＞５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５）の合成；実施例３（３）で得られる３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸１．４８ｇ（４．６２ｍＭ）とメチルヒドラジン０．４３ｇ（９．２４ｍＭ）を酢酸４ｍｌ、水２．５ｍｌの溶液中５時間還流する。後の操作は、実施例１（３）と同様の手法を用い、黄褐色固体の標記化合物０．６８ｇ（収率４８．８％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.65(2H, m), 1.81-1.95(6H, m）, 2.60(1H, dd, J=16.60, 11.72Hz), 2.79(1H, dd, J=16.60, 7.81Hz), 3.40(3H, s), 3.75(1H, m), 3.84(3H, s), 4.75(1H, m), 6.69-6.73(2H, m), 6.85(1H, d, J=7.82Hz), 7.19(1H, d, J=1.95Hz).
＜実施例６＞２−ベンジル−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．６）の合成；実施例３（３）で得られる３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸０．７３ｇ（２．２８ｍＭ）とベンジルヒドラジン塩酸塩０．３６ｇ（２．２８ｍＭ）を酢酸２ｍｌ、水１．３ｍｌの溶液中５時間還流する。後の操作は、実施例１（３）と同様の手法を用い、褐色固体の標記化合物０．３４ｇ（収率３９．５％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.61(2H, m), 1.64-1.92(6H, m), 2.65(1H, dd, J=16.60, 11.72Hz), 2.83(1H, dd, J=16.60, 7.33Hz), 3.75(1H, m), 3.83(3H, s), 4.67(1H, m), 4.96(1H, d, J=14.65Hz), 5.00(1H, d, J=14.65Hz), 6.65(1H, d, J=1.95Hz), 6.67(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.81(1H, d, J=8.30Hz), 7.22(1H, d, J=2.44Hz), 7.27-7.38(5H, m).
＜実施例７＞５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．７）の合成；（１）３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29(3H, t, J=7.33Hz), 1.32(3H, t, J=6.83Hz), 4.27(2H, q, J=6.83Hz), 4.28(2H, q, J=7.33Hz), 3.91(3H, s), 5.12(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.30Hz), 7.07(1H, d, J=1.95Hz), 7.10(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.31(1H,m), 7.38(2H, dd, J=7.82, 6.83Hz), 7.43(2H, d, J=7.81Hz), 7.61(1H,s).
（２）３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル（収率６７．３％）を得る。
（３）５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルを使用し、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸を経由した後、淡黄色固体の標記化合物（収率７７．１％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53(1H, dd, J=17.09, 11.23Hz), 2.75(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.73(1H, m), 3.89(3H, s)、5.15(2H, s), 6.71(1H, d, J=1.95Hz）, 6.77(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.89(1H, d, J=8.30Hz), 7.10(1H, d, J=2.44Hz), 7.31(1H, m)、7.37(2H, dd, J=7.81, 7.81Hz), 7.42(2H, d, J=7.81Hz), 8.37(1H, brs).
＜実施例８＞５−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．８）の合成；（１）４−メトキシ−３−フェネチルオキシベンズアルデヒドイソバニリン２．００ｇ（１３．１４ｍＭ）、フェネチルアルコール１．６１ｇ（１３．１４ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン４．１４ｇ（１５．７７ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、この溶液にジエチル アゾジカルボキシレート２．７５ｇ（１５．７７ｍＭ）を室温にて注意深く滴下する。室温で一晩撹拌した後、この溶液をジエチルエーテル１００ｍｌを加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色油状の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：２５％ヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、淡黄色油状の４−メトキシ−３−フェネチルオキシベンズアルデヒド２．８８ｇ（収率８５．５％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19(2H, t, J=7.33Hz), 4.28(2H, t, J=7.33Hz), 6.98(1H, d, J=8.30Hz), 7.23-7.35(5H, m), 7.40(1H, d, J=1.96Hz), 7.46(1H, dd, J=8.30, 1.96Hz), 9.83(1H, s)
（２）４−メトキシ−３−フェネチルオキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、４−メトキシ−３−フェネチルオキシベンズアルデヒドを使用し、４−メトキシ−３−フェネチルオキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.32Hz), 1.32(3H, t, J=7.32Hz), 3.16(2H, t, J=7.82Hz), 3.90(3H, s), 4.18(2H, t, J=7.82Hz), 4.27(2H, q, J=7.32Hz), 4.28(2H, q, J=7.32Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.03(1H,d,J=1.95Hz), 7.09(1H,dd,J=8.30,1.95Hz), 7.23-7.35(5H,m), 7.62(1H,s).
（３）４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、４−メトキシ−３−フェネチルオキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）酪酸エチルエステル（収率６４．６％）を得る。
（４）５−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）酪酸エチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−３−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）酪酸を経由した後、淡黄色固体の標記化合物（収率５１．４％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58(1H, dd, J=17.09,11.72Hz）, 2.78(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.17(2H, t, J=7.33Hz), 3.75(1H, ddd, J=11.72, 7.81,2.45Hz), 3.87(3H, s), 4.21(2H, t, J=7.33Hz), 6.67(1H, d, J=1.95Hz), 6.76(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.13(1H, d, J=2.45Hz), 7.28-7.35(5H, m), 8.41(1H, brs).
＜実施例９＞５−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．９）の合成；（１）３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、２−インダノールを使用し、淡黄色固体の３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（収率６２．６％）を得る。
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.25(2H, dd, J=16.60, 3.42Hz), 3.46(2H, dd, J=16.60, 6.35Hz), 3.90(3H, s), 5.26(1H, m), 6.98(1H, d, J=8.30Hz), 7.17-7.21(2H, m), 7.22-7.25(2H, m), 7.46-7.49(2H, m), 9.87(1H, s)．
（２）３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.32(3H, t, J=7.33Hz), 1.33(3H,t,J=7.33Hz), 3.22(2H, dd, J=16.60, 3.90Hz), 3.40(2H, dd, J=16.60, 6.84Hz), 3.85(3H, s), 4.30(2H, q, J=7.33Hz), 4.35(2H, q, J=7.33Hz), 5.14(1H, m), 6.86(1H, d, J=8.79Hz), 7.10-7.11(2H, m), 7.17-7.25(4H, m), 7.66(1H, s).
（３）４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸エチルエステル（収率７４．６％）を得る。
（４）５−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸エチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸を経由した後、白色固体の標記化合物（収率５３．６％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63(1H, dd, J=17.09, 11.23Hz), 2.83(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.23(2H, dd, J=16.60, 3.90Hz), 3.36(2H, dd, J=16.60, 6.35Hz), 3.80(1H, m), 3.82(3H, s), 5.18(1H, m), 6.77(1H, d, J=1.95Hz), 6.80(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.88(1H, d, J=8.30Hz), 7.17-7.26(5H, m), 8.41(1H, brs).
＜実施例１０＞５−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１０）の合成；（１）３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、シクロプロピルカルビノールを使用し、白色固体の３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（収率７７．４％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.40(2H, m), 0.65-0.70(2H, m), 1.34-1.38(1H, m), 3.92(2H, d, J=6.84Hz), 3.97(3H, s), 6.98(1H, d, J=8.30Hz), 7.39(1H, d, J=1.95Hz), 7.45(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 9.84(1H,s).
（２）３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.38(2H, m), 0.63-0.68(2H, m), 1.32(6H, t, J=7.33Hz), 1.30-1.35(1H, m), 3.83(2H, d, J=7.32Hz), 3.90(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.32Hz), 4.34(2H, q, J=7.32Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.02(1H, d, J=1.95Hz), 7.08(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.63(1H, s).
（３）３−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、３−（シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル（収率９０．６％）を得る。
（４）５−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、３−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルを使用し、３−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸を経由した後、黄色固体の標記化合物（収率４３．０％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.38(2H, m), 0.63-0.68(2H, m), 1.28-1.35(1H, m), 2.61(1H, dd, J=17.09, 11.72Hz), 2.80(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.77(1H, ddd, J=11.72, 7.81, 2.44Hz), 3.85(2H, d, J=7.32Hz), 3.87(3H, s), 6.71(1H, d, J=2.44Hz), 6.77(1H, dd, J=8.30, 2.44Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.16(1H, d, J=2.44Hz), 8.46(1H, brs).
＜実施例１１＞５−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１１）の合成；（１）４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンズアルデヒド実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、（１−メチルシクロプロピル）カルビノールを使用し、黄色オイルの４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンズアルデヒド（収率６５．０％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.45-0.47(2H, m), 0.56-0.57(2H, m), 1.27(3H, s), 3.84(2H, s), 3.95(3H, s), 6.97(1H, d, J=8.30Hz), 7.37(1H, broad), 7.45(1H, dd, J=8.30, 1.46Hz), 9.83(1H,s).
（２）４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンズアルデヒドを使用し、４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44(2H, m), 0.54(2H, m), 1.26(3H, s), 1.32(6H, t, J=7.32Hz), 3.74(2H, s), 3.89(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.32Hz), 4.34(2H, q, J=7.32Hz), 6.85(1H, d, J=8.30Hz), 6.99(1H, d, J=1.95Hz), 7.08(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.63(1H, s).
（３）４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸エチルエステル（収率５３．８％）を得る。
（４）５−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸エチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−３−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸を経由した後、白色固体の標記化合物（収率４８.８％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.43-0.45(2H, m), 0.53-0.56(2H, m), 1.26(3H, s), 2.61(1H, dd, J=17.09, 11.23Hz), 2.80(1H, dd, J=17.09, 7.32Hz), 3.74-3.80(1H, m), 3.77(2H, s), 3.86(3H, s), 6.70(1H, d, J=1.95Hz), 6.76(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.16(1H, d, J=1.96Hz), 8.52(1H,brs).
＜実施例１２＞５−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１２）の合成；（１）４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド；実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、イソブチルアルコールを使用し、黄色オイルの４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（収率７５．８％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05(6H, d, J=6.83Hz), 2.19(1H, m, J=6.83Hz), 3.83(2H, d, J=6.83Hz), 3.95(3H, s), 6.97(1H, d, J=7.81Hz), 7.40(1H, d, J=1.46Hz), 7.44(1H, dd, J=7.81, 1.46Hz), 9.84(1H, s).
（２）４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒドを使用し、４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03(6H, d, J=6.34Hz), 1.33(3H, t, J=6.83Hz), 1.33(3H, t, J=6.83Hz), 2.16(1H, m), 3.74(2H, d, J=6.84Hz), 3.89(3H, s), 4.29(2H, q, J=6.83Hz), 4.35(2H, q, J=6.83Hz), 6.85(1H, d, J=8.30Hz), 7.02(1H, d, J=1.95Hz), 7.07(1H,dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.64(1H, s).
（３）４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］酪酸エチルエステル（収率５５．１％）を得る。
（４）５−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］酪酸エチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−３−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］酪酸を経由した後、淡黄色固体の標記化合物（収率４８．６％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04(6H, d, J=6.83Hz), 2.16(1H, m, J=6.83Hz), 2.62(1H, dd, J=17.09, 11.72Hz), 2.81(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.76(2H, d, J=6.83Hz), 3.78(1H, ddd, J=11.72, 7.81, 1.95Hz), 3.86(3H, s), 6.71(1H, d, J=2.44Hz), 6.75(1H, dd, J=8.30, 2.44Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.17(1H, d, J=1.95Hz), 8.44(1H,brs).
＜実施例１３＞５−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１３）の合成；（１）３−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド；実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、ブタノールを使用し、３−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（収率９９．０％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99(3H, t, J=7.32Hz), 1.46-1.55(2H, m), 1.82-1.89(2H, m), 3.95(3H, s), 4.08(2H, t, J=6.83Hz), 6.98(1H, d, J=7.81Hz), 7.40-7.46(2H, m).
（２）３−ブトキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキベンズシアルデヒドのかわりに、３−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、３−ブトキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.32Hz), 1.33(6H, t, J=7.32Hz), 1.49(2H, q, J=7.32Hz), 1.83(2H, m, J=7.32Hz), 3.89(3H, s), 3.99(2H, t, J=7.32Hz), 4.29(2H, q, J=7.33Hz), 4.35(2H, q, J=7.33Hz), 6.85(1H, d, J=8.30Hz), 7.03(1H, d, J=1.95Hz), 7.07(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.64(1H, s).
（３）３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、３−ブトキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル（収率６４．２％）を得る。
（４）５−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルを使用し、３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸を経由した後、黄色固体の標記化合物（収率４７．５％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.33Hz), 1.50(2H, m), 1.83(2H, m), 2.62(1H, dd, J=17.09, 11.72Hz), 2.81(1H, dd, J=17.09, 7.82Hz), 3.79(1H, ddd, J=11.72, 7.82, 1.95Hz), 3.86(3H, s), 4.01(2H, t, J=6.84Hz), 6.72(1H, d, J=1.95Hz), 6.76(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.18(1H, d, J=1.95Hz), 8.63(1H, brs).
＜実施例１４＞５−［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１４）の合成；（１）３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド；実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、２−エチルブタノールを使用し、無色オイルの３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（収率７８．４％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94(6H, t, J=7.32Hz), 1.43-1.56(4H, m), 1.80(1H, m), 3.94(3H, s), 3.94(2H, d, J=6.35Hz), 6.97(1H, d, J=7.82Hz), 7.41(1H, d, J=1.95Hz), 7.44(1H, dd, J=7.82, 1.95Hz), 9.85(1H, s).
（２）３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93(6H, t, J=7.32Hz), 1.33(6H, t, J=7.32Hz), 1.42-1.55(4H, m), 1.77(1H, m), 3.85(2H, d, J=6.35Hz), 3.88(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.32Hz), 4.35(2H, q, J=7.32Hz), 6.85(1H, d, J=8.30Hz), 7.03(1H, d, J=1.95Hz), 7.07(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.65(1H, s).
（３）４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸エチルエステル（収率６８．５％）を得る。
（４）５−［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸エチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−３−［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸を経由した後、黄色固体の標記化合物（収率３６．９％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94(6H, t, J=7.32Hz), 1.42-1.54(4H, m), 1.76(1H, m, J=6.35Hz), 2.63(1H, dd, J=17.09, 11.71Hz), 2.81(1H, dd, J=17.09, 7.33Hz), 3.78(1H, m), 3.85(3H, s), 3.87(2H, d, J=6.35Hz), 6.72(1H, d, J=1.95Hz), 6.75(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.18(1H, brs), 8.44(1H, brs).
＜実施例１５＞５−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１５）の合成；（１）３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド；実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、２，２−ジメチルプロパノールを使用し、黄色オイルの３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（収率３４．８％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07(9H, s), 3.70(2H, s), 3.94(3H, s), 6.96(1H, d, J=8.30Hz), 7.39(1H, d, J=1.95Hz), 7.43(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 9.84(1H, s).
（２）３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05(9H, s), 1.33(3H, t, J=7.33Hz), 1.34(3H, t, J=7.33Hz), 3.60(2H, s), 3.88(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.33Hz), 4.35(2H, q, J=7.33Hz), 6.84(1H, d, J=8.30Hz), 7.00(1H, d, J=1.95Hz), 7.06(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.64(1H, s).
（３）３−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、３−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル（収率６２．６％）を得る。
（４）５−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、３−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルを使用し、３−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジエトキシ酪酸を経由した後、淡黄色固体の標記化合物（収率６８．７％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06(9H, s), 2.62(1H, dd, J=17.09, 11.72Hz), 2.81(1H, dd, J=17.09, 7.82Hz), 3.62(2H, s), 3.78(1H, ddd, J=11.72, 7.82, 2.44Hz), 3.85(3H, s), 6.71(1H, d, J=1.95Hz), 6.74(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.17(1H, d, J=2.44Hz), 8.43(1H, brs).
＜実施例１６＞５−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１６）の合成；（１）４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアルデヒド；実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、５−フェニルペンタノールを使用し、淡黄色固体の４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアルデヒド（収率８１．４％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.59(2H, m), 1.67-1.75(2H, m), 1.87-1.94(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.81Hz), 3.94(3H, s), 4.07(2H, t, J=6.83Hz), 6.96-7.56(8H, m), 9.84(1H, s).
（２）４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアルデヒドを使用し、４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.34(6H, m), 1.47-1.55(2H, m), 1.66-1.74(2H, m), 1.84-1.92(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.81Hz), 3.88(3H, s), 3.98(2H, t, J=6.83Hz), 4.27-4.36(4H, m), 6.85(1H, d, J=8.30Hz), 7.01(1H, d, J=1.95Hz), 7.08(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.17-7.36(5H, m), 7.64(1H, s).
（３）４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］酪酸エチルエステル（収率６１．４％）を得る。
（４）５−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］酪酸エチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−３−［３−（５−フェニルペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸を経由した後、淡黄色固体の標記化合物（収率５８．６％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.58(2H, m), 1.67-1.74(2H, m), 2.58-2.67(3H, m), 2.81(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.75-3.80(1H, m), 3.85(3H, s), 3.99(2H, t, J=6.83Hz), 6.70(1H, d, J=1.95Hz), 6.76(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.17-7.30(6H, m), 8.43(1H,brs).
＜実施例１７＞５−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１７）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例９（４）で得られる４，４−ジエトキシ−３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸を使用し、淡褐色固体の標記化合物（収率４５．７％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62(1H, dd, J=16.60, 11.72Hz), 2.81(1H, dd, J=16.60, 7.32Hz), 3.22(2H, dd, J=16.60, 3.90Hz), 3.36(2H, dd, J=16.60, 6.84Hz), 3.41(3H, s), 3.77(1H, m), 3.81(3H, s), 5.17(1H, m), 6.75(1H, d, J=1.96Hz), 6.78(1H, dd, J=8.30, 1.96Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.17-7.26(5H, m).
＜実施例１８＞５−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１８）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例１０（４）で得られる３−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸を使用し、淡黄色固体の標記化合物（収率５６．１％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.38(2H, m), 0.63-0.68(2H, m), 1.32(1H, m), 2.60(1H, dd, J=16.60, 12.71Hz), 2.79(1H, dd, J=16.60, 7.33Hz), 3.40(3H, s), 3.75(1H, m), 3.84(2H, d, J=7.32Hz), 3.87(3H, s), 6.69(1H, d, J=2.44Hz), 6.75(1H, dd, J=8.30, 2.44Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.18(1H, d, J=1.47Hz).
＜実施例１９＞５−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１９）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例８（４）で得られる４，４−ジエトキシ−３−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）酪酸を使用し、黄色固体の標記化合物（収率５５．６％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57(1H, dd, J=16.60, 12.21Hz), 2.76(1H, dd, J=16.60, 7.32Hz), 3.16(2H, t, J=7.32Hz), 3.39(3H, s), 3.72(1H, ddd, J=12.21, 7.32, 2.44Hz), 3.86(3H, s), 4.20(2H, t, J=7.32Hz), 6.66(1H, d, J=1.96Hz), 6.74(1H, dd, J=8.30, 1.96Hz), 6.87(1H, d, J=8.30Hz), 7.15(1H, d, J=2.44Hz), 7.23-7.34(5H, m).
＜実施例２０＞５−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２０）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例１２（４）で得られる４，４−ジエトキシ−３−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］酪酸を使用し、白色固体の標記化合物（収率５４．２％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03(3H, s), 1.05(3H, s), 2.12-2.19(1H, m), 2.61(1H, dd, J=16.60, 12.20Hz), 2.79(1H, dd, J=16.60, 7.32Hz), 3.40(3H, s), 3.73-3.79(3H, m), 3.86(3H, s), 6.70(1H, d, J=1.95Hz), 6.73(1H, dd, J=8.30,1.95Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.19(1H, d, J=1.95Hz).
＜実施例２１＞５−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２１）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例１５（４）で得られる３−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジエトキシ酪酸を使用し、白色固体の標記化合物（収率５５．０％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06(9H, s), 2.60(1H, dd, J=16.60, 12.21Hz), 2.78(1H, dd, J=16.60, 7.32Hz), 3.40(3H, s), 3.61(2H, s), 3.75(1H, ddd, J=12.21, 7.32, 2.44Hz), 3.85(3H, s), 6.69(1H, d, J=2.44Hz), 6.73(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.19(1H, d, J=1.95Hz).
＜実施例２２＞５−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２２）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例１１（４）で得られる４，４−ジエトキシ−３−［４−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸を使用し、黄色固体の標記化合物（収率６１．６％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44(2H, m), 0.54(2H, m), 1.26(3H, s), 2.59(1H, dd, J=16.60, 12.21Hz), 2.78(1H, dd, J=16.60, 7.33Hz), 3.40(3H, s), 3.75(1H, ddd, J=12.21, 7.33, 2.45Hz), 3.77(2H, s), 3.86(3H, s), 6.69(1H, d, J=1.95Hz), 6.74(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.18(1H, d, J=2.45Hz).
＜実施例２３＞５−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２３）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例１３（４）で得られる３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸を使用し、黄色固体の標記化合物（収率５９．８％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.33Hz), 1.50(2H, m), 1.83(2H, m), 2.61(1H, dd, J=16.60, 11.72Hz), 2.79(1H, dd, J=16.60, 7.32Hz), 3.40(3H, s), 3.76(1H, ddd, J=11.72, 7.32, 1.95Hz), 3.86(3H, s), 4.00(2H, t, J=6.83Hz), 6.70(1H, d, J=1.95Hz), 6.73(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.86(1H, d, J=8.30Hz), 7.19(1H, d, J=1.95Hz).
＜実施例２４＞５−［４−メトキシ−３−（２−エチルブトキシ）フェニル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２４）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例１４（４）で得られる４，４−ジエトキシ−３−［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］酪酸を使用し、白色固体の標記化合物（収率５２．５％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94(6H, t, J=7.32Hz), 1.40-1.55(4H, m), 1.64-1.79(1H, m), 2.61(1H, dd, J=16.60, 12.21Hz), 2.79(1H, dd, J=16.60, 7.82Hz), 3.41(3H, s), 3.76(1H, ddd, J=12.21, 7.82, 2.45Hz), 3.85(3H, s), 3.87(2H, d, J=5.86Hz), 6.71(1H, d, J=1.95Hz), 6.73(1H, dd, J=7.81, 1.95Hz), 6.87(1H, d, J=7.81Hz), 7.20(1H, d, J=2.45Hz).
＜実施例２５＞５−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２５）の合成；（１）４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンズアルデヒド；実施例８（１）と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、１−フェニルシクロプロピルメタノールを使用し、黄色油状の４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンズアルデヒド（収率７４．８％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.02(2H, m), 1.04-1.07(2H, m), 3.90(3H, s), 4.13(2H, s), 6.93(1H, d, J=7.81Hz), 7.19-7.23(1H, m), 7.28-7.31(3H, m), 7.41-7.45(3H, m), 9.79(1H, s).
（２）４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンジリデンマロン酸ジエチルエステル；実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンズアルデヒドを使用し、４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ）］ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.05(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.33Hz), 1.32(3H, t, J=7.33Hz), 3.84(3H, s), 4.05(2H, s), 4.28(2H, q, J=7.33Hz), 4.29(2H, q, J=7.33Hz), 6.81(1H, d, J=8.30Hz), 6.92(1H, d, J=1.95Hz), 7.06(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 7.19-7.23(1H, m), 7.28-7.31(2H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.58(1H, s).
（３）４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸エチルエステル；実施例１（２）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルのかわりに、４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］ベンジリデンマロン酸ジエチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸エチルエステル（収率７３．２％）を得る。
（４）５−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル−３−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸エチルエステルを使用し、４，４−ジエトキシ−３−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸を経由した後、黄色固体の標記化合物（収率６５．１％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.00(2H, m), 1.03-1.06(2H, m), 2.52(1H, dd, J=17.09, 11.72Hz), 2.73(1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.69(1H, ddd, J=11.72, 7.81, 2.44Hz), 3.80(3H, s), 4.09(2H, s), 6.54(1H, d, J=1.96Hz), 6.73(1H, dd, J=8.30, 1.96Hz), 6.83(1H, d, J=8.30Hz), 7.08(1H, d, J=2.44Hz), 7.19-7.23(1H, m), 7.28-7.31(2H, m), 7.42-7.45(2H, m), 8.45(1H,brs).
＜実施例２６＞５−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２６）の合成；実施例５と同様の手法を用い、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸のかわりに、実施例２５（４）で得られる４，４−ジエトキシ−３−［４−メトキシ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フェニル］酪酸を使用し、黄色固体の標記化合物（収率５９．５％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.00(2H, m), 1.02-1.05(2H, m), 2.51(1H, dd, J=16.60, 12.21Hz), 2.71(1H, dd, J=16.60, 7.32Hz), 3.39(3H, s), 3.66(1H, ddd, J=12.21, 7.32, 2.44Hz), 3.79(3H, s), 4.09(2H, s), 6.53(1H, d, J=1.95Hz), 6.70(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.82(1H, d, J=8.30Hz), 7.09(1H, d, J=2.44Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.27-7.31(2H, m), 7.42-7.44(2H, m).
＜実施例２７＞５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２７）の合成；（１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ吉草酸イソプロピルエステル；ナトリウム０．１２ｇ（５．３０ｍＭ）を２−プロパノール５ｍｌに溶解し、一晩室温で撹拌する。この溶液中に、３，４−ジメトキシフェニルアセトン１．００ｇ（５．１５ｍＭ）を２−プロパノール１ｍｌに溶解して滴下する。次いで、この溶液を０℃に冷却しブロモ酢酸エチルエステル０．８９ｇ（５．３０ｍＭ）を２−プロパノール１ｍｌに溶解して滴下し、そのままの温度で2時間程度撹拌する。得られた溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：２０％酢酸メチル／ヘキサンから２５％酢酸メチル／ヘキサンのグラジュエントで溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、無色油状の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ吉草酸イソプロピルエステル０．６７ｇ（収率４４．４％）を得る。
（２）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ吉草酸イソプロピルエステル０．６７ｇ（２．２８ｍＭ）とヒドラジン水和物０．２８ｍｌ（５．６９ｍＭ）を酢酸２ｍｌ及び水１．３ｍｌの混合溶液の加え、５時間還流し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、黄色固体の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：２％メタノール／塩化メチレンで溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、淡黄色固体の標記化合物０．４７ｇ（収率８３．９％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96(3H, s), 2.65(1H, dd, J=16.60, 5.86Hz), 2.84(1H, dd, J=16.60, 7.81Hz), 3.67(1H, dd, J=7.81, 5.86Hz), 3.87(3H, s), 3.87(3H, s), 6.66(1H, d, J=1.95Hz), 6.72(1H, dd, J=8.30, 1.95Hz), 6.83(1H, d, J=8.30Hz), 8.57(1H, brs).
＜実施例２８＞５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２８）の合成；（１）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニル−３−［２−（２−フェニル−１，３−ジチアニル）］プロピオン酸エチルエステル；２−フェニル−１，３−ジチアン０．７２ｇ（３．６５ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を０℃に冷却し、この溶液にブチルリチウムのヘキサン溶液（３．６５ｍＭ）を滴下し、そのままの温度で３０分程度撹拌する。次いで、この溶液を−７８℃に冷却し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル１．００ｇ（２．７６ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン７ｍｌ溶液を添加する。得られた溶液を徐々に室温まで加温し塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を除去し粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：１０％ヘキサン／塩化メチレンから塩化メチレンを経て２％メタノール／塩化メチレンのグラジュエントで溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、黄色油状の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニル−３−［２−（２−フェニル−１，３−ジチアニル）］プロピオン酸エチルエステル０．９４ｇ（収率６１．２％）を得る。
（２）３−ベンゾイル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエステル；Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．０７ｇ（６．０１ｍＭ）と硝酸銀１．１５ｇ（６．７６ｍＭ）をアセトニトリル４６ｍｌ及び水９ｍｌの混合溶液に溶解し０℃冷却下、２，６−ルチジンを滴下し、次いで、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニル−３−［２−（２−フェニル−１，３−ジチアニル）］プロピオン酸エチルエステルのアセトニトリル及び水の混合溶液を滴下し、そのままの温度で３０分程度撹拌する。この溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを注ぎ、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを注ぎ、更に、ヘキサン／塩化メチレン（１：１）溶液５０ｍｌを注ぎ、得られた溶液を室温で３０分程度撹拌した後セライト濾過する。得られた濾液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2：塩化メチレンで溶出)により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し黄色油状の３−ベンゾイル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエステル０．４８ｇ（６８．６％）を得る。
（３）５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例１（３）と同様の手法を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルのかわりに、３−ベンゾイル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニルプロピオン酸エチルエステルを使用し、３−ベンゾイル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸を経由した後、白色固体の標記化合物（収率３７．８％）を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.61(2H, m), 1.75-1.88(6H, m), 2.80(1H, d, J=16.60Hz), 2.99(1H, dd, J=16.60, 7.81Hz), 3.80(3H, s), 4.41(1H, d, J=7.81Hz), 4.65(1H, m), 6.70-6.80(3H, m), 7.33-7.37(3H, m), 7.68-7.71(2H, m), 8.57(1H,brs).
＜実施例２９＞５−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２９）の合成；（１）１，２−ジメトキシ−４−（１−メトキシ−１−プロぺン−２−イル）ベンゼン；乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬに懸濁させたメトキシメチルトリフェニルホスフィンクロライド６．８６ｇに−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液１２．５ｍＬを滴下し、そのままの温度で３０分撹拌した。次いで、３，４−ジメトキシアセトフェノン１．８０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５ｍＬを添加した。得られた溶液を徐々に室温まで加温し、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：３％酢酸エチル／ヘキサンから５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）にて精製し、１，２−ジメトキシ−４−（１−メトキシ−１−プロペン−２−イル）ベンゼン１．０４ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 7.10 (0.5H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.84 (1.0H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1.0H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (0.5H, s), 6.07 (0.5H, s), 3.90 (1.5H, s), 3.89 (1.5H, s), 3.88 (1.5H, s), 3.87 (1.5H, s), 3.71 (1.5H, s), 3.68 (1.5H, s), 1.98 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s).
（２）２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパナール；１，２−ジメトキシ−４−（１−メトキシ−１−プロペン−２−イル）ベンゼン１．０４ｇに１０％塩酸２ｍＬ、メタノール５ｍＬの混合溶媒を加え、一晩撹拌した。反応終了後メタノールを減圧下留去した。クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパナール５２９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.66 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.88 (6H, s), 3.58 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz).
（３）エチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタノエート；２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパナール５２９ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬ中、９５ｍｇの水素化ナトリウムで処理し、室温で３０分撹拌する。ついで、ブロモ酢酸エチル３６４ｍｇを滴下し、５０℃で１時間、７０℃で１時間撹拌する。反応液を冷却後氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し残渣６２５ｍｇを得た。この粗生成物は精製することなく次工程に用いた。
（４）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；エチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタノエート６２５ｍｇを６０％酢酸水溶液に懸濁し、ヒドラジン一水和物０．２６ｍＬを加え、１時間加熱環流した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物２５８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1.0H, s), 7.17 (1.0H, s), 6.86 (2.0H, s), 6.78 (1.0H, s), 3.89 (3.0H, s), 3.88 (3.0H, s), 2.85 (1.0H, d, J = 16.8 Hz), 2.58 (1.0H, d, J = 16.8 Hz), 1.55 (3.0H, s).
HRMS(EI)：実測値248.1170（理論値248.1161）
＜実施例３０＞５−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３０）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシアセトフェノンを使用し、標記化合物６４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.86-6.84 (2H, m), 6.80- 6.78 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.83 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.53 (3H, s), 1.37-1.26 (1H, m), 0.68-0.62 (2H, m), 0.38-0.34 (2H, m).
HRMS(EI)：実測値288.1469（理論値288.1474）
＜実施例３１＞５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３１）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを使用し、標記化合物２１４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.87-6.78 (3H, m), 4.78- 4.74 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.83 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.95- 1.81 (6H, m), 1.64-1.59 (2H, m), 1.53 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値302.1641（理論値302.1630）
＜実施例３２＞５−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３２）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物２．３９ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.28 (5H, m), 7.09 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.14 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.74 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 1.42 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値338.1624（理論値338.1630）
＜実施例３３＞５−（３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３３）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物２８２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18 (1H, s), 6.86-6.77 (3H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.84 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.83 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 1.79-1.69 (1H, m), 1.55-1.42 (4H, m), 1.50 (3H, s), 0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz).
HRMS(EI)：実測値332.2098（理論値332.2100）
＜実施例３４＞５−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３４）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物３７８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.17 (1H, s), 6.87-6.77 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.35 (3H, s), 2.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 1.49 (3H, s), 1.36-1.26 (1H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 0.38-0.33 (2H, m).
HRMS(EI)：実測値302.1632（理論値302.1630）
＜実施例３５＞５−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３５）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−フェネチルオキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物３３２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.25 (5H, m), 7.14 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.52 (1H, d, J = 16.6 Hz), 1.46 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値352.1794（理論値352.1787）
＜実施例３６＞５−（４−メトキシ−３−（（１−フェニルシクロプロピル）メトキシ）フェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３６）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−（（１−フェニルシクロプロピル）メトキシ）アセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物２５１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.42 (2H, m), 7.33-7.27 (2H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 7.09 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.09 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.73 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.48 (1H, d, J = 16.5 Hz), 1.41 (3H, s), 1.01 (4H, ddd, J = 19.0, 6.7, 6.7 Hz).
HRMS(EI)：実測値378.1939（理論値378.1943）
＜実施例３７＞５−（３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３７）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを使用し標記化合物２５１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, s), 7.26-7.16 (5H, m), 6.88-6.84 (3H, m), 5.21-5.16 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 16.7, 3.9 Hz), 2.84 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.58 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.54 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値350.1626（理論値350.1630）
＜実施例３８＞５−（３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３８）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物７９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.26-7.17 (5H, m), 6.87-6.82 (3H, m), 5.21-5.15 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J = 16.2, 3.5 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 16.2, 3.5 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 16.6, 3.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.6 Hz), 1.51 (3H, s).
＜実施例３９＞５−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３９）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し標記化合物３４０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.37 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.85 (2H, dd, J = 7.0, 1.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.60 (3H, s), 1.35-1.26 (1H, m), 0.66-0.60 (2H, m), 0.37-0.32 (2H, m).
HRMS(EI)：実測値364.1768（理論値364.1787）
＜実施例４０＞５−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４０）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−フェネチルオキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し標記化合物３７３ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.23 (11H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.23-4.18 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.73 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.57 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値414.1953（理論値414.1943）
＜実施例４１＞５−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４１）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを使用し標記化合物２．６５ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H, s), 7.44-7.29 (5H, m), 7.07 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.88 (3H, s), 2.74 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.7 Hz), 1.45 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値324.1456（理論値324.1474）
＜実施例４２＞５−（３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４２）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し標記化合物８９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.37 (5H, m), 7.28-7.16 (5H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.91-6.88 (2H, m), 5.21-5.16 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 16.4, 3.7 Hz), 3.03 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.78 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.62 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値426.1949（理論値426.1943）
＜実施例４３＞５−（４−メトキシ−３−フェネトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４３）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−フェネトキシアセトフェノンを使用し標記化合物２２１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, s), 7.35-7.23 (5H, m), 7.12 (1H, s), 6.88-6.82 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.80 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.50 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値338.1629（理論値338.1630）
＜実施例４４＞５−（３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４４）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシアセトフェノンを使用し標記化合物２３４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, s), 7.17 (1H, s), 6.87-6.78 (3H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.84 (3H, s), 2.84 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.78- 1.72 (1H, m), 1.57-1.40 (4H, m), 1.54 (3H, s), 0.94 (6H, t, J = 7.6 Hz).
HRMS(EI)：実測値318.1938（理論値318.1943）
＜実施例４５＞５−（４−メトキシ−３−（（１−フェニルシクロプロピル）メトキシ）フェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４５）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−（（１−フェニルシクロプロピル）メトキシ）アセトフェノンを使用し標記化合物２５９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, s), 7.45-7.43 (2H, m), 7.32-7.19 (3H, m), 7.07 (1H, s), 6.82-6.80 (2H, m), 6.62-6.61 (1H, m), 4.10 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.73 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.45 (3H, s), 1.05-0.96 (4H, m).
HRMS(EI)：実測値364.1779（理論値364.1787）
＜実施例４６＞５−（４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４６）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アセトフェノンを使用し標記化合物２４７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.36 (1H, s), 7.15 (1H, s), 6.91-6.86 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.97-4.93 (1H, m), 4.06-3.88 (4H, m), 3.84 (3H, s), 2.82 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.19-2.14 (2H, m), 1.53 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値304.1427（理論値304.1423）
＜実施例４７＞５−（４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４７）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し標記化合物３２５ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.37 (5H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.97-4.92 (1H, m), 4.05-3.86 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.00 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.18-2.11 (2H, m), 1.60 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値380.1726（理論値380.1736）
＜実施例４８＞５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４８）の合成；（１）５−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し標記化合物２．０５ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.24 (10H, m), 6.92-6.85 (3H, m), 5.14 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.94 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.71 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.52 (3H, s).
（２）５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（２．０５ｇ）を、メタノール中水素気流下パラジウム−カーボンで処理し、濾過後減圧下溶媒を留去し標記化合物１．６２ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.37 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.86-6.81 (2H, m), 5.66 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.00 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.74 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.58 (3H, s).
（３）５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（４２４ｍｇ）、シクロペンタノール（０．１４ｍＬ）、ｎ−ブチルホスフィン（０．６４ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６５６ｍｇ）を添加した。反応終了後不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物３６２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.37 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.88-6.84 (3H, m), 4.79-4.74 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.01 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.93-1.78 (6H, m), 1.62-1.57 (2H, m), 1.60 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値378.1931（理論値378.1943）
＜実施例４９＞５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４９）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物１７１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.17 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.78-4.73 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.82 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 1.94-1.79 (6H, m), 1.64-1.59 (2H, m), 1.50 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値316.1772（理論値316.1787）
＜実施例５０＞２−ベンジル−５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５０）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにベンジルヒドラジンを使用し標記化合物２２８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.16 (5H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 11.6, 2.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.3 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.69-4.64 (1H, m), 3.83 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.59 (1H, d, J = 16.6 Hz), 1.89-1.76 (6H, m), 1.62-1.53 (2H, m), 1.47 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値392.2103（理論値392.2100）
＜実施例５１＞５−（４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５１）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アセトフェノンを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物７１７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (1H, s), 6.88-6.87 (2H, m), 6.76 (1H, s), 4.96- 4.92 (1H, m), 4.05-3.87 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.81 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.19-2.14 (2H, m), 1.50 (3H, s).
HRMS(EI)：実測値318.1575（理論値318.1580）
＜実施例５２＞５−（４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５２）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒドを使用し標記化合物８８３ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.97-4.93 (1H, m), 4.06-3.76 (5H, m), 3.85 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.9, 11.0 Hz), 2.20-2.15 (2H, m).
＜実施例５３＞５−（３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５３）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシベンズアルデヒドを使用し標記化合物６４０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.36 (1H, s), 7.44-7.29 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.14 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72 (1H, ddd, J = 11.4, 7.6, 2.4 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 17.2, 7.6 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 11.4 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz).
＜実施例５４＞５−（３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５４）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン一水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物６０１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.28 (5H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.14 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (1H, ddd, J = 12.0, 7.4, 2.4 Hz), 3.38 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 16.7, 7.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 16.7, 12.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz).
＜実施例５５＞５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５５）の合成；（１）５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（６２７ｍｇ）を、メタノール−ジクロロメタン（１：１）中水素気流下パラジウム−カーボンで処理し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し標記化合物３０４ｍｇを得た。
（２）５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（１７１ｍｇ）、シクロペンタノール（９５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．５ｍＬ）を添加した。反応終了後、濾液を減圧下濃縮し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：４０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）にて精製し、標記化合物１３１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.74-6.71 (2H, m), 4.78-4.73 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.77 (1H, ddd, J = 11.4, 7.7, 2.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 17.0, 11.4 Hz), 1.91-1.80 (6H, m), 1.64-1.60 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
＜実施例５６＞５−（４−エトキシ−３−（２−インダニルオキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５６）の合成；（１）５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５３；６２７ｍｇ）を、メタノール−ジクロロメタン（１：１）中水素気流下パラジウム−カーボンで処理し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ：５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し標記化合物３０４ｍｇを得た。
（２）５−（３−（４−エトキシ−２−インダニルオキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（１３３ｍｇ）、２−インダノール（１１４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２３ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４ｍＬ）を添加した。反応終了後、濾液を減圧下濃縮し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：４０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）にて精製し、標記化合物１１９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 7.25-7.17 (5H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.80-6.77 (2H, m), 5.20-5.15 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.79 (1H, ddd, J = 11.3, 7.7, 2.4 Hz), 3.34 (2H, dd, J = 16.7, 6.5 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 16.5, 3.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 17.0, 11.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz).
＜実施例５７＞５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５７）の合成；（１）５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５４；５６７ｍｇ）を、メタノール−酢酸エチル（１：１）中水素気流下パラジウム−カーボンで処理し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し標記化合物３１９ｍｇを得た。
（２）５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（１８８ｍｇ）、シクロペンタノール（９８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２９９ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．５ｍＬ）を添加した。反応終了後、濾液を減圧下濃縮し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物１４０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72-6.69 (2H, m), 4.77-4.72 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (1H, ddd, J = 11.8, 7.6, 2.6 Hz), 3.40 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 7.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 16.7, 11.8 Hz), 1.90-1.81 (6H, m), 1.63-1.60 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz).
＜実施例５８＞５−（４−エトキシ−３−（２−インダニルオキシ）フェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５８）の合成；（１）５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（３−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５４；５６７ｍｇ）を、メタノール−酢酸エチル（１：１）中水素気流下パラジウム−カーボンで処理し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し標記化合物３１９ｍｇを得た。
（２）５−（４−エトキシ−３−（２−インダニルオキシ）フェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；５−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（１８８ｍｇ）、２−インダノール（１０６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０８ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４ｍＬ）を添加した。反応終了後、濾液を減圧下濃縮し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物８８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.25-7.17 (5H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78-6.74 (2H, m), 5.19-5.14 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.76 (1H, ddd, J = 11.8, 7.4, 2.6 Hz), 3.41 (3H, s), 3.33 (2H, dd, J = 16.6, 6.3 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 16.5, 3.8 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.7, 7.4 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.8, 11.8 Hz), 1.40 (3H, dd, J = 20.9, 13.9 Hz).
＜実施例５９＞５−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５９）の合成；実施例２９（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシアセトフェノンのかわりに３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン一水和物のかわりメチルヒドラジンを使用し標記化合物３６６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.28 (5H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.15 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 12.0, 7.5, 2.6 Hz), 3.38 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 16.8, 7.5 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.7, 12.0 Hz).
Figure 2008303177
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＜実施例６０＞錠剤の製造３０ｇの５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１の化合物Ｎｏ．３）、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤が前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
＜実施例６１＞カプセル剤の製造３０ｇの５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１の化合物Ｎｏ．３）、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼラチンカプセルに充填し各カプセルが前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
＜実施例６２＞吸入剤の製造５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１の化合物Ｎｏ．３）をよく粉砕し、粒子径を１〜５μｍ径としたもの０．１５ｇと乳糖（３２５メッシュ、ディー・エム・ブイ社製）６０ｇを混和する。通常の方法でカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物５０μｇを含むようにする。吸入は、粉末吸入容器にカプセルを装填して行う。
（実験例1）血管内皮細胞を用いたPAI-1産生抑制作用
病的血栓に関与する血中のPAI-1濃度を反映する、血管内皮細胞を用いたPAI-1産生作用に対する化合物の効果を検討した。
ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を用いたPAI-1産生量に対する効果を検討した。24 wellプレートに1×106cells/mLのHUVECを播き24時間前培養を行なった後、10μg/mLのLPSを含む培地を0.1mL添加し、24時間インキュベート後、培地上清のPAI-1量をELISAキットを用いて測定した。被験物質はジメチルスルホキシド（最終濃度0.1%以下）に溶解後リン酸緩衝液を用いて30μMに調製し、前培養後に添加した。各被験物質のPAI-1産生抑制作用をIC50値(μM)で表し、表７に示す。
Figure 2008303177
（実験例2）ラット静脈血栓モデルに対するPAI-1産生抑制作用
PAI-1阻害薬の作用の特徴として静脈における血栓形成の抑制が挙げられる。静脈における血栓形成のモデルとしてラット腹部下大静脈における血栓モデルを用い、PAI-1抑制作用を検討した。実験には体重約9週齡のSD系雄性ラットを使用した。ペントバルビタール麻酔下、大腿静脈に250倍希釈したトロンボプラスチン(ニコプラスチン；三光純薬)を投与し、結紮された腹部大静脈に5分間で形成された血栓の重量を測定した。なお、いずれの被験物質も10mg/2mL/kgに0.5％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムで懸濁し、48、24および3時間前に経口投与した。本発明化合物の効果を血栓形成抑制率（％）で表し、表８に示す。
Figure 2008303177
（実験例3）気道上皮細胞を用いたPAI-1産生抑制作用
線維症（肺）に関与する肺組織中のPAI-1濃度を反映する、気道上皮細胞を用いたPAI-1産生作用に対する化合物の効果を検討した。
ヒト気道上皮細胞（BEAS-2B）を用いたPAI-1産生量に対する効果を検討した。2×105cell/mLに調製した細胞BEAS-2Bを96 wellのコラーゲンIコートプレートに0.1mLずつ添加し24時間前培養を行なった後、10μMのTGF-βを含む培地を0.1mL添加し、24時間インキュベート後、培地上清のPAI-1量をELISAキットを用いて測定した。被験物質はジメチルスルホキシド（最終濃度0.1%以下）に溶解後リン酸緩衝液を用いて0.2, 1, 5および25μMに調製し、前培養後に添加した。本発明化合物のPAI-1産生抑制作用をIC50値で表し、表９に示す。
Figure 2008303177
（実験例4）ブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対するPAI-1産生抑制作用
ブレオマイシンを気管内に投与する事により肺の線維化が引き起こされることが報告されている。その病理学的所見では肺胞壁の肥厚線維化、炎症性細胞の増加、ヒドロキシプロリン量の増加など臨床における特発性肺線維症と類似しており、肺線維症実験モデルとして多く用いられている（Biochem. Biophys. Res. Comm., 288, 747 (2001)）。C57BL/6系マウス（6週齡、♀）へ生理食塩液に溶解した塩酸ブレオマイシン（ブレオ:日本化薬）6mg/kg, 25μL/bodyを気管支内に500μLの圧縮空気と共に噴入した。気管内投与3週間後に肺ヒドロキシプロリン量の測定を行なった。被験物質は0.3mg/kgの用量を0.5％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムに懸濁し1日1回経口投与した。本発明化合物の効果を、溶媒投与群の肺ヒドロキシプロリン量の増加に対する抑制率で表し、表１０に示す。
Figure 2008303177
（実験例５）急性毒性本発明の化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．５９を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩水に懸濁してｄｄＹ系雄性マウスに腹腔内投与し、翌日生死を観察した。３０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例が認められた化合物はなかった。
本発明の化合物は、優れたプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって肺線維症、腎線維症などの組織線維化疾患、および虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症などの病的血栓が原因となる疾患などの予防および／又は治療に有用である。

Claims (8)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2008303177
     （上記式中、Ｒ1は置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を１個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、前記の置換基を１個以上有しても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有しても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基又はインダニル基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基、単環式又は縮合多環式アリール基又は1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いフェニル基又は前記の置換基を１個以上有しても良い1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、点線は単結合又は二重結合を表す。ただし、点線が単結合の場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表す。）で表される５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
  2. （上記式中、Ｒ1は置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を１個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、前記の置換基を１個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基又はインダニル基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式；又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；分岐していても良いＣ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いフェニル基又は前記の置換基を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、点線は単結合又は二重結合を表す。ただし、点線が単結合の場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表す。）で表される請求項１記載の化合物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
  3. Ｒ1がＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換基としてフェニル基又はフリル基を1個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基としてフェニル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を置換基として1個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基（メチル基；水酸基）を1個以上有していても良いＣ4〜Ｃ6のシクロアルキル基、1個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式非芳香族ヘテロ環基もしくはインダニル基であり、Ｒ2がメチル基又はエチル基であり、Ｒ3が水素原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、フェニル基、又は置換基としてフェニル基又はピリジル基を有するＣ1〜Ｃ2のアルキル基であり、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基であることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の化合物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
  4. Ｒ1がメチル基、ブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、置換基としてフェニル基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、３−テトラヒドロフリル基、２−エチルブチル基、又は２−インダニル基であり、Ｒ3が水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基又はベンジル基であり、Ｒ4が水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基であることを特徴とする請求項１ないし請求項３に記載の化合物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
  5. Ｒ2がメチル基又はエチル基であり、Ｒ5が水素原子であることを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれか一つに記載の化合物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および治療薬。
  6. 点線が二重結合であることを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか一つに記載の化合物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
  7. 請求項１ないし請求項６のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする組織線維化の予防および／又は治療のための医薬。
  8. 請求項１ないし請求項６のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする血栓症の予防および／又は治療のための医薬。
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