JP4660045B2 - NF−κB阻害剤を有効成分とする心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療薬 - Google Patents
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Description
本発明は、心筋炎および拡張型心筋症および心不全の予防および治療のための新規な薬剤を提供する。
背景技術
心筋炎は、ウイルス、細菌などによる感染や、薬剤などによる刺激反応が原因となる場合や自己免疫性である場合があり、心筋の炎症によって心筋傷害が引き起こされる一群の疾患である。また、心筋炎の一部は炎症の悪化と回復の繰り返しや持続性の炎症により慢性化し、拡張型心筋症へと進行する。
拡張型心筋症の基本的な病態は、心室の拡張と収縮不全であり、その結果75〜95%の患者において心不全症状が出現し、経過中、不整脈死(突然死)、血栓・塞栓症を合併することが少なくない。発病から5年以内に約半数が死亡する難病であり、欧米での心移植患者の半数を占めている。従って急性心筋炎を急性期から速やかに回復させ、慢性化や難治化を予防することが重要である(循環器NOW第6巻「心筋症・心筋炎」、南江堂)。
本疾患に対しては、現在まで満足な成績を得られる治療方法は確立されておらず、有効な治療薬も提供されていない。従って心筋炎における心筋細胞の壊死と、炎症細胞の浸潤を抑制し、かつ心重量の増加を抑制でき、生存率を改善へと導く医薬品の開発が切望されている。
心筋炎の原因は必ずしも明らかではないが、急性期心筋炎および拡張型心筋症の心筋生検組織においてウイルス遺伝子の存在が報告されていることから、ほとんどの症例にウイルス感染が関与していると考えられる(循環器NOW第6巻「心筋症・心筋炎」、南江堂)。
一酸化窒素(NO)は、NO合成酵素(NOS)によってL−アルギニンを基質として生合成されるが、NOSは、現在3種類のアイソザイムの存在が確認されている(Moncada S and Higgs A(1993)N Engl J Med 329,2002−2012)。誘導型NOS(iNOS)は、エンドトキシンやサイトカインなどによる刺激によって様々な組織、細胞においてその発現が誘導されるようになる(Forstermann U,et al.(1995)Biochem Pharmacol 50,1321−1332)。
心筋炎、拡張型心筋症や心不全の患者においては、著明な NOの産生増加が報告されている(De Belder AJ,et al.(1993)Lancet 341,84−85、Habib FM,et al.(1996)Lancet 347,1151−1155、Haywood GA,et al.(1994)Circulation 93,1087−1094)。また、iNOS酵素阻害薬として知られているアルギニン誘導体またはアミノグアニジンは、病態モデル動物において薬理効果を示したことが報告されている(Moncada S and Higgs EA(1995)FASEB J 9,1319−1330)。
この様に、iNOSの発現誘導が原因となって産生される過剰なNOは、心筋炎、拡張型心筋症や心不全の原因の一つとして考えられる。
また腫瘍壊死因子(TNF)−αは、マクロファージをはじめとする種々の細胞から産生されるサイトカインの一種で、炎症の重要なメディエーターとして考えられている(Vassalli P(1992)Annu Rev Immunol 10,411−452)。TNF−αの過剰産生は正常な細胞に傷害を与え、種々の病態を引き起こすことが明らかになってきている(Muto Y,et al.(1988)Lancet 2,72−74、Sharief MK and Hentges R(1991)N Engl J Med 325,467−472)。心筋炎、拡張型心筋症や心不全の患者においても、NOと同様に血中でTNF−αの増加が認められている(Matsumori A,et al.(1994)Br Heart J 72,561−566、Levine B,et al.(1990)N Engl J Med 323,236−241)。また、TNF−αに対する抗体は、病態モデル動物において有効性が示されている(Yamada T,et al.(1994)Circulation 89,846−851)。
これらの知見から、過剰なTNF−αの産生は心筋炎、拡張型心筋症や心不全を引き起こし、また悪化させることが明らかであり、TNF−αの産生もNOと同様に抑制する必要がある。
また、インターロイキン(IL)−1βも急性心筋炎患者の血中で著しく増加しており、病態モデル動物においても慢性期の心筋におけるIL−1β発現量と心/体重比および心臓組織の繊維化の程度は良い相関を示していること(Shioi T,et al.(1996)Circulation 94,2930−2937)、動物にIL−1βを投与することによって心筋症あるいは心筋炎が惹起されること(Lane JR,et al.(1992)J Exp Med 175,1123−1129、特開平10−273445)が報告されており、IL−1βもこれら疾患の原因の一つと考えられる。
さらに心筋症および心筋炎治療薬として、生存率を改善するとの報告はないが、接着分子であるセレクチンの結合を阻害する抗体も検討されている(特開平10−273445)。
この様にiNOSやTNF−α、IL−1βなどの炎症性サイトカインおよび接着分子のそれぞれは、心筋炎、拡張型心筋症及び心不全の原因であることが示唆されている(Habib FM,et al.(1996)Lancet 347,1151−1155)。しかしながら、それ以外の数多くの炎症メディエーターが原因であることも明らかにされており(Matsumori A(1997)Jpn Circ J 61,275−291)、これらの疾患の原因を一つのメディエーターに特定できないことが、治療薬の開発を困難にしている。このような現状において、例えば1つの物質を認識する抗体やセレクチンなどの接着分子の結合を阻害する物質だけでは、治療または予防効果には疑問がある。すなわち特定の炎症メディエーターの発現だけを抑制するのではなく、炎症の原因として関与するタンパク質の産生や発現を広く阻害できる低分子化合物が望まれている。
NF−κBは、遺伝子発現の調節を行うタンパク質であって、いわゆる転写因子の一つである。正常細胞をIL−1βやTNF−αといった炎症性サイトカインやリポ多糖、あるいは紫外線などで刺激するとNF−κBは、細胞質から核内へ移行し、ゲノムDNA上の特異塩基配列に結合し、種々の遺伝子の発現に関与するようになる(Blackwell TS and Christman JW(1997)Am J Respir Cell Mol Biol 17,3−9)。
iNOSやTNF−α、IL−1βなどの炎症性サイトカイン及びPセレクチンなどの接着分子をコードする遺伝子は、全く異なる遺伝子であるが、そのゲノム遺伝子の発現調節領域には共通してNF−κBが結合する領域が認められ、NF−κBの活性化がそれらタンパク質の発現に共通して重要であることが明らかになっている(Ghosh S,et al.(1998)Annu Rev Immunol 16,225−260)。
NF−κBによって発現調節を受けている遺伝子は、その他にIL−6、IL−8などの炎症性サイトカインや、ICAM−1、VCAM−1、ELAM−1などの細胞接着因子などの免疫炎症反応に関与する蛋白質をコードするものにも多く認められている(Collins T,et al.(1995)FASEB J 9,899−909)。さらに、炎症性サイトカインは、レセプターに結合すると種々の経路によって、NF−κBを活性化するシグナルを伝達していくことが知られており、このことが炎症を一層悪化させる原因とも考えられている。このように、炎症においてNF−κBの活性化は、疾病の原因および悪化因子として理解されている(Baeuerle PA and Baichwal VR(1997)Adv Immunol 65,III−137)。
NF−κB阻害剤は、単剤によって、細胞や組織におけるiNOS、TNF−αやIL−1βの発現を遺伝子レベルで阻害することにより、NO、TNF−αやIL−1βなどの炎症メディエーターの内、2つ以上の産生を一度に抑制することを特徴としており、様々な疾患に対する治療効果が期待されている(Lee JC(1994)Ann Report Med Chem 29,235−244)。
例えばNF−κB阻害作用を有する化合物BAY11−7083は、ラットアジュバント関節炎では効果を示すことが報告されている(Pierce JW,et al.(1997)J Biol Chem 272,21096−21103)。しかし特定疾患を想定しうる動物モデルにNF−κB阻害剤を投与して、その効果を調べられた例は極めて少ない。
現在、NF−κB阻害剤としていくつかの化合物が知られており、例えば、置換ピリミジン誘導体(WO9709315号公報、WO9709325号公報、J.Med.Chem.,41,413(1998))、キサンチン誘導体(特開平9−227561号公報)、イソキノリン誘導体(特開平10−87491号公報)等がある。さらに、NF−κB阻害作用に優れる化合物として、フェニルメチルベンゾキノン誘導体(WO9948491号公報)、インダン誘導体(WO0005234号公報)が挙げられる。
しかしながら、これらの誘導体の心筋炎、拡張型心筋症や心不全に対する治療または予防作用については、全く知られていない。また、NF−κB阻害剤を用いた心筋炎、拡張型心筋症や心不全に対する治療または予防作用についても、全く報告がない。さらに、本疾患の原因と考えられるタンパク質の発現を抑制することに関しては、その内の一つの標的タンパク質に対してでさえ、本阻害剤の効果は全く知られていない。
このように、心筋炎、拡張型心筋症や心不全においては、複数の炎症性物質の過剰産生が認められ、またそれら全てが原因物質として考えられており対処療法はもとより、その根本的療法は存在しない。
発明が解決しようとする課題
本発明は、心筋炎、拡張型心筋症、および炎症性メディエーターが過剰産生する事が原因となる心不全の予防及び治療に有用な医薬を提供するものである。本発明はまた、これら疾患の予防および治療に有用な医薬であって、これらの疾患における生存率の向上、心筋細胞の壊死の抑制、心臓への炎症細胞の浸潤を軽減ないし排除する作用を有する医薬を提供するものである。
発明の開示
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことにNF−κB阻害作用を有する化合物が、心筋壊死および心臓の正常組織への炎症細胞の浸潤を抑制することを見いだした。さらに驚くべきことは、生存率をも改善するとの知見を得、本発明を完成するにいたった。
従って本発明は、NF−κB阻害剤を有効成分とする、心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療剤を提供する。
発明の実施の形態
本発明に用いることのできるNF−κB阻害剤は、当業者であれば一般的に実施できる方法(Breton JJ,et al.(1997)J Pharmacol Exp Ther 282,459−466)即ち、NF−κBの結合コンセンサス配列を用いたゲルシフトアッセイやNF−κBの結合コンセンサス配列を含む遺伝子を用いたレポーターアッセイなどを用いることによって、NF−κBの活性化に対して阻害を示すことができる物質として選択できる。選択方法としては例えば、後記実施例1の方法が挙げられる。その他、特開平11−266872号公報に記載の方法を使用することができる。
このようにして得られる化合物には、これまでにNF−κB阻害作用を有していることが報告されている公知の抗酸化剤(Annual reports in medicinal chemistry,29,235−244,1994)、プロテアソーム阻害剤(Annual reports in medicinal chemistry,29,235−244,1994)、リン酸化阻害剤(Annual reports in medicinal chemistry,29,235−244,1994)、レセプター認識抗体(JBC Chaturvedi,M.M.ら.269,14575−14583,1994)、NF−κB阻害剤として知られている化合物、例えば、ハイメニアルディシン(Breton JJ,et al.(1997)J Pharmacol Exp Ther 282,459−466)、置換ピリミジン誘導体(WO9709315号公報、WO9709325号公報、J.Med.Chem.,41,413(1998))、キサンチン誘導体(特開平9−227561号公報)、イソキノリン誘導体(特開平10−87491号公報)のほか、フェニルメチルベンゾキノン誘導体(WO9948491号公報)、インダン誘導体(WO0005234号公報)が含まれる。
フェニルメチルベンゾキノン誘導体の具体的例示としては、次の一般式(I):
(式中、
R1,R2およびR3は各々独立に、水素原子、炭素数1〜5のアルキル基または炭素数1〜5のアルコキシ基であり;
R4は水素原子、ヒドロキシメチル基、アルキル基、またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基であり;
Zは、
であり;
nは0〜6の整数を示す)
で表わされるベンゾキノン誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明においてヒドロキノン体とは、本発明に係るベンゾキノン誘導体が還元剤等により化学的にまたは酵素等により生化学的にベンゾキノン環の1位および/または4位のオキソが還元されてヒドロキシ基に変換されるか、または、生体内で還元されて変換されて、かつ、ベンゾキノン誘導体と同等の活性を有するものを意味する。
また、薬理学的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属のような無機金属、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、あるいはアンモニウム等の有機アミンとの塩をあげることができる。
式中、R1,R2およびR3は各々独立に、水素原子、炭素数1〜5のアルキル基または炭素数1〜5のアルコキシ基を示し、アルキル基の好ましい例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチルなど炭素数1〜5の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル等の飽和脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基などがあげられ、またアルコキシ基としてはこれらのオキシ基があげられる。好ましい例としては、R1およびR2としては水素原子、メチル基またはメトキシ基があげられ、また、R3として水素原子またはメチル基があげられる。
また、R4は水素原子、ヒドロキシメチル基、アルキル基、またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、アルキル基の好ましい例としてはR1,R2およびR3について前記したものがあげられ、また、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基の好ましい例としては、基−COOR5(式中、R5は水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基を示す)、基−CONR6R7(式中、R6およびR7は各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、またはヘテロアリール−炭素数1〜3のアルキル基を示すか、あるいはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示す)または基−CONR6R7(式中、R6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員含窒素複素環基を示し、これらはその環上の炭素原子がケトン化、または硫黄原子がオキシド化されていてもよい)があげられる。
具体例として、R5の炭素数1〜8のアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、3−メチルブチル、ペンチル、1−エチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1,3−ジメチルブチル、1−メチルヘキシル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル、1−メチルヘプチルなどの炭素数1〜8の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基等があげられる。炭素数7〜11のアラルキル基の具体例としてはベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル等があげられる。
上記のアルキル基、フェニル基およびアラルキル基は、その鎖上または環上に例えば、水酸基;アルデヒド基;カルボキシル基;カルバモイル基;アミノ基;ニトリル基;シアノ基;塩素原子、フッ素原子のようなハロゲン原子;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような好ましくは炭素数1〜6のアルキル基またはこれらのハロゲン化基もしくはヒドロキシ置換基およびアルコキシ−アルキル基;フェニル基、ナフチル基のような好ましくは炭素数6〜10のアリール基またはこれらのハロゲン化基;ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基のような好ましくは炭素数1〜6のアルキルオキシ基;メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基のような環状アセタール基;ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキルオキシ基およびフェノキシ基;メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基のような好ましくは炭素数2〜6のアルキルカルボニル基;ベンゾイル基のような好ましくは炭素数7〜11のアリールカルボニル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数2〜6のアルキルオキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、3−フェニルプロピルオキシカルボニル基の様な好ましくは炭素数8〜12のアラルキルオキシカルボニル基およびフェノキシカルボニル基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基およびフェニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基のような好ましくは炭素数2〜6のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基のような好ましくは炭素数7〜11のアリールカルボニル基等から選ばれた置換基の1個、あるいは同一または異なる2個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基;窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和の複素環、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリンおよびこれらが部分的にあるいは完全に飽和している環の基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基およびフェニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基のような好ましくは炭素数2〜6のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基のような好ましくは炭素数7〜11のアリールカルボニル基等から選ばれた置換基の1個、あるいは、同一又は異なる2個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基、又は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員のヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基を有するカルバモイル基;等から選ばれた1〜2個の置換基またはこれら置換基の組合せによる置換基で置換されていてもよい。
また、R6およびR7の置換されてもよい炭素数1〜8のアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい炭素数7〜11のアラルキル基としてはR5について前記したものと同様のものがあげられる。また、炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環基の炭化水素環の具体例としては、インデン、インダン、ナフタレン、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン等があげられる。また、複素環基の複素環の具体例としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和の複素環、
たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリンなどの及びこれらが部分的にあるいは完全に飽和している環等があげられる。
ヘテロアリール−炭素数1〜3のアルキル基としては例えば、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、2−ピリミジルメチル基、2−イミダゾリルメチル基、2−ピリジルエチル基、3−ピリジルエチル基、4−ピリジルエチル基、1−(2−ピリジル)エチル基、1−(3−ピリジル)エチル基、1−(4−ピリジル)エチル基などがあげられ、これらもR5について前記したものと同様の置換基でその鎖上または環上で置換されていてもよい。
また、R6およびR7のそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい異項環基または置換されていてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員含窒素複素環基の好ましい具体例としては、例えば、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ等があげられる。これらは、その鎖上または環上の炭素原子がケトン化、または硫黄原子がオキシド化されていてもよく、また鎖上もしくは環上の炭素原子もしくは窒素原子にはR5について前記したものと同様の置換基で置換されていてもよい。
Zは、
で示され、nは0〜6の整数を示すが、好ましい例としては、Zが、
であり、nが0の整数である場合、またZが、
であり、nが0,1,2または3の整数である場合があげられる。
特に好ましくは、R1およびR2がメチル基またはメトキシ基であり;R3がメチル基であり;R4がエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、例えば、基−CONR6R7であって、R6およびR7がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜10員含窒素複素環基であり、具体的にはモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、あるいはR6およびR7が各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、具体的にはイソプロピルアミノであり;
Zが、
であり;nは0,1,2または3の整数である場合があげられる。
好ましい具体的化合物としては、下記の化合物があげられる。
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕モルフォリン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンS−オキシド、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンS−ジオキシド、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕ピペリジン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕ジメチルアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕イソプロピルアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕エタノールアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕ベンジルアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕フェネチルアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕モルフォリン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕チオモルフォリン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕ピペリジン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕ジメチルアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕イソプロピルアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕エタノールアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕ベンジルアミン、
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕フェネチルアミン、
3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸、
3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸、
2,3−ジメトキシ−6−ベンジル−5−メチル−1,4−ベンゾキノン、
3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロパノール、
3−〔3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸、
3−〔3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸エチルエステル、
3−〔3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸、
3−〔3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸、
3−〔3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸エチルエステル、
N−〔3−〔3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕モルフォリン、
1−〔3−〔3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕−4−メチルピペラジン、
4−〔3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕−n−酪酸、
3−〔3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸、
3−〔4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸、
3−〔4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸エチルエステル、
3−〔4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸、
4−〔4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕−n−酪酸、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]チオモルフォリン、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]モルフォリン、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン、
3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]ピペリジン、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]モルフォリン、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]イソプロピルアミン、
N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]チオモルフォリン、
N−[3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン、
N−[3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン、
N−[3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]モルフォリン、
N−[3−[3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン、
N−[3−[3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン、
3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸、
N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]チオモルフォリン、
3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸、
N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン、
N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]モルフォリン、
N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]チオモルフォリン、
N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−(s)−2−(メトキシメチル)ピロリジン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソニペコタミド、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−メチルピペリジン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−2−メチルピペリジン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−3−メチルピペリジン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−2−ヒドロキシアニリン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−3,4−ジメトキシアニリン、 N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−D,L−アラニノール、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−D,L−ピペコリン酸エチルエステル、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−L−プロリンアミド、
4−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]アミノフェニルアセトニトリル、 N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−ペンチルアニリン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−(s)−(−)−1−フェニルエチルアミン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−1,3−ジメチルブチルアミン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]シクロヘプチルアミン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−3,5−ジメチルピペリジン、
1−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−エトキシカルボニルピペラジン、
1−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−フェニルピペラジン、
1−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン、
1−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン、
1−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
4−アセチル−4−フェニル−1−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソアミルアミン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]シクロヘキシルアミン、
N−[3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]−4−ヒドロキシアニリン、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]イソプロピルアミン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]チオモルフォリン、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]イソプロピルアミン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]チオモルフォリン、
4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸、
N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]モルフォリン、
N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]チオモルフォリン、
N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]ピペリジン、
N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]イソプロピルアミン、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]モルフォリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]ピペリジン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]チオモルフォリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]イソプロピルアミン、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]チオモルフォリン、 N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]イソプロピルアミン、
4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸、
N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]ピペリジン、
N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]チオモルフォリン、
N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]モルフォリン、及び
N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]イソプロピルアミン。
本発明の有効成分として用いられる一般式(I)で示されるベンゾキノン誘導体は、特開昭62−286949号公報またはChem.Pharm.Bull.,44(I),139−144(1996)に記載の方法およびこれらに準じた方法に従って製造できる。
また、一般式(I)において、R1およびR2が水素原子、メチル基またはメトキシ基;R3が水素原子またはメチル基;R4はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基;Zが
;nは0または2の整数で表されるベンゾキノン誘導体は、下記の合成法によっても製造が可能である。
方法1.
一般式(II):
(式中、R1,R2およびR3は前記定義の通りであり、R8は炭素数1〜5のアルキル基を表わす)で表わされるアルデヒドに一般式(III):
(式中Xは臭素原子または塩素原子を表わし、R9は基
を表わす)で表わされるハライドのグリニアール試薬を作用することにより一般式(IV):
(式中R1,R2,R3,R8およびR9は前記定義通りである)で表わされる化合物を得ることができる。化合物(IV)を、例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下に無水酢酸と作用させてアセチル化物とし、続いて例えばp−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの酸の存在下にアセトン溶液中で脱アセタール化反応を行うことにより、一般式(V):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義の通りである)で表わされるアルデヒドとする。このアルデヒドにトリエチルホスホノアセテートのヴィティヒ(Wittig)試薬を作用させ、さらにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート(以下TMSOTfと略す)などの酸触媒の存在下でトリエチルシランなどの還元剤を用いて還元反応を行うことにより一般式(VI):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義の通りである)で表わされる化合物を得ることができる。化合物(VI)を通常用いられる方法で加水分解するか、さらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより一般式(VII):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義の通りで、R10はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表わす)で表わされる化合物とする。
続いて化合物(VII)を硝酸第二セリウムアンモニウム(以下CANと略す)で酸化することにより一般式(Ia):
(式中R1,R2,R3およびR10は前記定義の通りである)で表わされる本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式(Ia)中のR10がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応によりエステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
方法2.
前記の方法で得た一般式(VI)で表わされる化合物を通常の方法により接触還元した後、加水分解するか、さらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより一般式(VIII):
(式中R1,R2,R3,R8およびR10は前記定義の通りである)で表わされる化合物とする。続いて化合物(VIII)をCANで酸化することにより一般式(Ib):
(式中R1,R2,R3およびR10は前記定義の通りである)で表わされる本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。
また、式(Ib)中のR10がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応によりエステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
一般式(I)において、R1およびR2が水素原子、メチル基またはメトキシ基;R3が水素原子またはメチル基;R4はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基;Zが
;nが0の整数で表されるベンゾキノン誘導体は、下記の合成法によっても製造が可能である。
方法3.
前記の方法で得た一般式(V):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりである)で表されるアルデヒドを、過マンガン酸カリウム、酸化銀、活性二酸化マンガン、あるいは二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液中で酸化銀を用いて酸化することにより一般式(IX):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりである)で表されるカルボン酸とする。このカルボン酸にTMSOTfなどの酸触媒の存在下でトリエチルシランなどの還元剤を用いて還元反応を行うことにより一般式(X):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりである)で表される化合物を得ることができる。化合物(X)はさらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより一般式(XI):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりで、R10はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表す)で表される化合物とする。
続いて化合物(XI)をCANで酸化することにより一般式(Ic):
(式中R1,R2,R3およびR10は前記定義のとおりである)で表される本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式(Ic)においてR10がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応により、エステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
方法4.
一般式(II):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりである)で表されるアルデヒドと一般式(XII):
(式中R11はメチル基、エチル基等のアルキル基を表す)で表されるヨード安息香酸エステルを塩化亜鉛と、メチルリチウム、n−ブチルリチウムあるいはt−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬の存在下反応させることにより、一般式(XIII):
(式中R1,R2,R3,R8およびR11は前記定義のとおりである)で表されるエステル体を得ることができる。このエステル体は、前記と同様の方法で還元後、通常用いられる方法で加水分解するか、さらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより、一般式(XI):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりで、R10はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表す)で表される化合物とする。
続いて化合物(XI)をCANで酸化することにより一般式(Ic):
(式中R1,R2,R3およびR10は前記定義のとおりである)で表される本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式(Ic)においてR10がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応により、エステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
一般式(I)において、R1およびR2が水素原子、メチル基またはメトキシ基;R3が水素原子またはメチル基;R4はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基;Zが
;nが1あるいは3の整数で表されるベンゾキノン誘導体は、下記の合成法によっても製造が可能である。
方法5.
前記の方法で得た一般式(XIV):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりで、mは0あるいは2の整数を表す)で表されるカルボン酸を、塩化オキサリルあるいは塩化チオニルと反応させて酸塩化物とした後、過剰のジアゾメタンと反応させて、対応するジアゾメチルケトン体へと変換する。次に、ジアゾメチルケトンを酸化銀あるいは酢酸銀などの銀塩触媒の存在下、各種溶媒中でWolff転位反応を行うことにより、一般式(XV):
(式中R1,R2,R3およびR8は前記定義のとおりで、mは0あるいは2の整数を表わし、R10はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基をあらわす)で表される、炭素鎖が一炭素増加したカルボン酸誘導体を得ることができる。この転位反応において、反応溶媒として水、アルコール、アミンを使い分けることにより、カルボン酸、エステル、アミドを合成することができる。
続いて化合物(XV)をCANで酸化することにより、一般式(Id):
(式中R1,R2,R3,R10およびmは前記定義のとおりである)で表される本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式(Id)においてR10がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応により、エステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
方法6.
前記一般式(XIV)で表される化合物の代わりに、一般式(XVI):
(式中R1,R2,R3およびmは前記定義のとおりである)で表されるカルボン酸を原料とし、方法5と同様にしても、一般式(Id)で表される増炭したカルボン酸誘導体を得ることができる。
前記方法5または6を用いることにより、mが4,5および6の整数で示される、さらにメチレン鎖が伸長したベンゾキノン誘導体を製造することが可能である。
また、インダン誘導体の具体的例示としては、次の一般式(XVII):
{式中、
R1は水素原子あるいは炭素数1〜4のアルキル基を表わし、そして
R2は水素原子、
−OR3基[基中、R3は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す]、
−OCOR4基[基中、R4は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す]、
−COOR5基[基中、R5は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、Aはヘテロ環を示す)を示す]、
−CONR6R7基[基中、R6およびR7は同一あるいは異なって、水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示し、あるいはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環を示す]、あるいは
−CH=CHR8基(基中、R8は炭素数1〜4のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を示す)を表わし、
は
(式中、R9およびR10は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は置換されていてもよいヘテロ環を示し、あるいはR9およびR10は一緒になって
を示し、Xは酸素原子又は硫黄原子を示す)から成る群から選ばれるいずれか1つの骨格を表わす}
で表わされるインダン誘導体、その薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属のような無機金属、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、あるいはアンモニウム等の有機アミンとの塩をあげることができる。
式中、R1は水素原子あるいは炭素数1〜4のアルキル基を表わし、アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル等の飽和脂環式炭化水素基、シクロプロピルメチル基等があげられる。好ましい例としては、R1は水素原子、メチル基またはエチル基があげられる。
また、R2は水素原子、
−OR3基[基中、R3は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す] 、
−OCOR4基[基中、R4は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す]、
−COOR5基[基中、R5は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す]、
−CONR6R7基[基中、R6およびR7は同一あるいは異なって、水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示し、あるいはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環を示す]、あるいは
−CH=CHR8基(基中、R8は炭素数1〜4のアルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示す)があげられる。
具体例として、R3、R4、R5、R6、およびR7の炭素数1〜7のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、ヘプチル等炭素数1〜7の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の飽和脂環式炭化水素基、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等の飽和脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基等があげられる。
炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環としては、インデン、インダン、ナフタレン、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン等があげられる。
炭素数7〜11のアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル等があげられる。
フェニル基、炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環および炭素数7〜11のアラルキル基は、その環上に例えば、
水酸基;
カルボキシル基;
アミノ基;
塩素原子、フッ素原子のようなハロゲン原子;
メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキル基;
ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基およびフェニル基;
メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキルオキシ基;
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキルオキシ基およびフェノキシ基;
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数2〜5のアルキルオキシカルボニル基;
ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、3−フェニルプロピルオキシカルボニル基の様な好ましくは炭素数8〜12のアラルキルオキシカルボニル基およびフェノキシカルボニル基;
メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の1個、あるいは同一または異なる2個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基;あるいは
メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の1個、あるいは、同一又は異なる2個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基、又は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員のヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基を有するカルバモイル基;
等から選ばれた1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
Aで示されるヘテロ環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテロ環、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリンおよびこれらが部分的にあるいは完全に飽和している環等があげられる。
R6およびR7がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環の好ましい具体例としては、好ましくは5〜8員のヘテロ環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン等があげられる。
R8の炭素数1〜4のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基の置換基としては、R3、R4、R5、R6、およびR7について前記したものがあげられる。
は、
(式中、R9およびR10は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は置換されていてもよいヘテロ環を示し、あるいはR9およびR10は一緒になって
を示し、そしてXは酸素原子あるいは硫黄原子を示す)があげられる。
R9およびR10のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等があげられる。
置換されていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他、メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキル基や、ベンジル基の様な好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の1個、あるいは、同一または異なる2個の組み合わせで置換されたアミノ基、あるいは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員のヘテロ環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基等があげられる。
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基の他、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数2〜5のアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数8〜12のアラルキルオキシカルボニル基およびフェノキシカルボニル基、アミノ基の他、メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数1〜4のアルキル基や、ベンジル基のような好ましくは炭素数7〜11のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の1個、あるいは、同一または異なる2個の組み合わせで置換されたアミノ基、あるいは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員のヘテロ環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基を有するカルバモイル基等があげられる。
炭素数1〜4のアルキル基としては、R1について前記したものがあげられる。
炭素数1〜4のアルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基等があげられる。
置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基としては、R3、R4、R5、R6、およびR7について前記したものがあげられる。
置換されていてもよいヘテロ環としては、Aについて前記したものがあげられ、これらはさらに環上に例えば、R9およびR10について前記した、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルキルオキシ基等の置換基を有していてもよく、例えば、フラン、チオフェン、3−メチルピリジン等があげられる。
インダン誘導体の好ましい化合物としては、R2が水素原子を示すインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、R2が−OR3基[基中、R3は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、または−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す]を示す前記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、R2が−OCOR4基[基中、R4は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す]を示す前記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、R2が−COOR5基[基中、R5は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示す]を示す上記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
さらに、R2が−CONR6R7基[基中、R6およびR7は同一あるいは異なって、水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数9〜11の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数7〜11のアラルキル基、又は−(CH2)nA基(nは0、または1,2もしくは3の整数を示し、そしてAはヘテロ環を示す)を示し、あるいはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環を示す]を示す上記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
さらに、R2が−CH=CHR8基(基中、R8は炭素数1〜4のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を示す)を示す上記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
特に好ましい具体的化合物としては、下記の化合物が挙げられる。
4−(2−インダニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)チエノ[3,4−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)フロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
7−(2−インダニルアミノ)−υ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン、
7−(2−インダニルアミノ)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン、
3−メチル−4−(2−インダニルアミノ)イソキサゾロ[5,4−d]ピリミジン、
7−(2−インダニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン、
2−(2−インダニルアミノ)−1−チア−2,3,5,7−テトラアザインデン、
6−(2−インダニルアミノ)−7−メチルイソチアゾロ[3,4−d]ピリミジン、
7−(2−インダニルアミノ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン、
4−[N−(2−インダニル)−N−メチルアミノ]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)−5−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)−5−(2−チエニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
5−(2−フリル)−4−(2−インダニルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)−5−[6−(3−メチルピリジル)]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(2−インダニルアミノ)−5−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(5−メトキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(5−ヒドロキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(5−フェノキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−[5−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン−2−イル]アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(5−メトキシカルボニルインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(5−カルボキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン ナトリウム塩、
N−プロピル−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ−5−インダンカルボキサミド、
N−フェニル−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ−5−インダンカルボキサミド、
N−ベンジル−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ−5−インダンカルボキサミド、
2−[5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノインダン−5−カルボン酸 モルホリンアミド、
4−(4−メトキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(4−メトキシカルボニルインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(5−アセトキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−(5−ベンゾイルオキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−(2−インダニルアミノ)プリン、及び
4−(2−インダニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン。
本発明の有効成分として用いられる一般式(XVII)で示されるインダン誘導体は、例えば、特開平5−310743号公報、特開平5−310748号公報、J.Am.Chem.Soc.,76,6073(1954)、J.Am.Chem.Soc.,78,784(1956)、J.Am.Chem.Soc.,88,3829(1966)、J.Org.Chem.,26,4961(1961)、J.Org.Chem.,29,2116(1964)、Chem.Pharm.Bull.,16,750(1968)、J.Chem.Soc.(C),1856(1967)、Angew.Chem.,internat.Edit.,6,83(1967)、Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.,301,611(1968)、J.Med.Chem.,31,454(1988)、J.Heterocyclic Chem.,30,509(1993)などに記載の方法およびこれらに準じた方法により製造することができる。
方法1
一般式(XVII)で示されるインダン誘導体は、例えば、反応工程式1に示す方法によって製造することができる。
まず、アミノニトリル(1)をオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトエステルと縮合することによりイミノエーテル(2)(R11は炭素数1〜4のアルキル基、好ましくはメチルあるいはエチルを表わす)が得られる(工程1)。この反応は、場合によっては無水酢酸の存在下で行われる。イミノエーテル(2)(R11は炭素数1〜4のアルキル基、好ましくはメチルあるいはエチルを表わす)は、式(3)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)で表わされるアミノインダン誘導体あるいはそれらの塩と塩基性条件下反応すると、イミン体(4)を経て工程3に示すジムロート転位により、式(5)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)のインダン誘導体を与える。反応温度は80℃〜140℃が好ましい。
また、イミノエーテル(2)を単離することなく、無溶媒で以下の工程2、工程3を行い、式(5)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)のインダン誘導体を製造することもできる。
こうして得られた式(5)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)のインダン誘導体のアミノ基をアルキル化することによって、式(6)(R1′は炭素数1〜4のアルキル基、及びR2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)で表わされるインダン誘導体を製造することができる(工程4)。アルキル化の方法としては、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル、およびアルキル硫酸の求核置換反応や、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、対応するアルデヒドおよびケトンと反応させる還元的アルキル化法等が適応できる。
方法2
式(5)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)のインダン誘導体は、反応工程式2に示す方法によっても合成することができる。
まず、式(7)で表わされる4−ヒドロキシピリミジン誘導体から、式(8)(式中、Zは脱離基、好ましくは塩素原子又はメチルチオ基を表わす)で表わされる4位置換体を合成する(工程5)。例えば、Zが塩素原子である式(8)で示される化合物は、式(7)をオキシ塩化リンあるいは塩化チオニルと、ジエチルアニリン等の塩基の存在下、あるいは非存在下加熱することによって合成することができる。また、Zがメチルチオ基である式(8)の化合物は、式(7)を五硫化二リン、続いて、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、ヨウ化メチルと反応することにより合成することができる。
こうして得られた式(8)(式中、Zは脱離基、好ましくは塩素原子、メチルチオ基を表わす)を、トリエチルアミン等の塩基の存在下あるいは非存在下、室温〜180℃の反応温度で、式(3)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)で表わされるアミノインダン誘導体あるいはそれらの塩によりアミノ化することによって、式(5)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)のインダン誘導体が得られる(工程6)。この反応は無溶媒、あるいは好ましくはエタノール等の非反応性溶媒中で行われる。
得られた式(5)(R2は一般式(XVII)と同じ意味を表わす)のインダン誘導体のアミノ基のアルキル化は、前述した方法によって行われる(工程4)。
これらの方法で目的化合物を合成する際の合成原料となるアミノインダン誘導体(3)は、特開昭63−23853号公報、J.Med.Chem.,25.1142(1982)、J.Med.Chem.,33,703(1990)、Synthesis,285(1995)、Chem.Rev.,95,2457(1995)、J.Org.Chem.,58,2201(1993)、Synthesis,47(1989)、J.Am.Chem.Soc.,90,5616(1968)、J.Am.Chem.Soc.,119,7974(1997)、実験化学講座第20巻(第4版),187ページ(1992年,丸善(株))、実験化学講座第22巻(第4版),3ページ,43ページおよび137ページ(1992年,丸善(株))、実験化学講座第23巻(第4版),7ページ(1992年,丸善(株))、に記載の方法およびこれらに準じた方法を用い、以下に示すような合成法によって製造することができる。
一般式(9):
のケトン体のカルボニル基のα位を、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチル、亜硝酸エチル等の亜硝酸エステルを用い、塩酸などの酸触媒の存在下、ジエチルエーテル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン等の非反応性溶媒中、室温〜60℃でオキシム化する。好ましくは、亜硝酸イソアミル、塩酸を用いて、メタノール中40℃で反応を行うと良い。
このようにして得られた一般式(10):
のオキシム体を好ましくは、酢酸中、硫酸あるいは過塩素酸等を添加し、塩化パラジウムの存在下あるいは非存在下、パラジウム炭素を触媒として、常圧あるいは加圧の水素雰囲気下、室温〜60℃の反応温度で接触水素添加を行い、一般式(11):
のアミン体が得られる。次に、アミン体(11)を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨウ化水素酸、臭化水素酸等を用いて室温あるいは加熱下、好ましくは酢酸中、臭化水素酸を用いて加熱還流することによって、脱メチル化反応を行い一般式(12):
で示される化合物が得られる。
一般式(13):
(式中、R12はアミノ基の保護基、好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基あるいはベンジルオキシカルボニル基である)で表される化合物は、化合物(12)のアミノ基への保護基の導入反応であり、[ペプチド合成の基礎と実験,泉屋信夫,加藤哲夫,青柳東彦,脇道典 著,(1985年,丸善(株))]記載の方法によって合成することができる。
一般式(14):
(式中、R3は前記と同じ意味を表わす)で表される化合物は、化合物(13)のエーテル化とアミノ保護基の脱保護反応により得られる。エーテル化は、例えば[実験化学講座第20巻(第4版),187ページ(1992年,丸善(株))]記載の方法により行うことができる。また、アミノ保護基の脱保護反応も一般的方法、例えば[ペプチド合成の基礎と実験,泉屋信夫,加藤哲夫,青柳東彦,脇道典 著,(1985年,丸善(株))]記載の方法によって行うことができ、好ましくは、酸あるいは接触水素添加による脱保護反応である。脱保護反応に酸を用いた場合、エーテル誘導体(14)は使用した酸との塩として製造できる。
一般式(15):
(式中、R4は前記と同じ意味を表わす)で表されるエステル誘導体は、化合物(13)のエステル化、続くアミノ基の脱保護反応により合成される。
エステル化は一般的方法、例えば、[実験化学講座第22巻(第4版),43ページ(1992年,丸善(株))]記載の方法により行うことができる。アミノ保護基の脱保護反応は前述と同様の方法で行うことができる。
一般式(16):
(式中、R12は前記と同じ意味を表わす)で表される化合物は、化合物(13)のフェノール性水酸基のトリフルオロメタンスルホン酸エステル化であり、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびピリジンを用いて製造することができる。
一般式(17):
(式中、R8およびR12は前記と同じ意味を表わす)で表されるビニル誘導体は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル(16)と、一般式(18):
(式中、R8は前記と同じ意味を表わす)で表されるカテコールボラン誘導体、あるいは一般式(19):
(式中、R8は前記と同じ意味を表わす)で表されるボロン酸誘導体の、パラジウム触媒および塩基を用いたクロスカップリング反応によって製造される。ここで用いるパラジウム触媒は、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)(dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、Pd(DBA)2/ジフェニル(2,4,6−トリメトキシフェニル)ホスフィン(DBA=ジベンザルアセトン)、Pd(DBA)2/ビス(2,4,6−トリメトキシフェニル)フェニルホスフィン等であり、塩基は、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等であり、用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、ジメトキシエタン、エタノール等である。
さらに、パラジウム触媒の分解を防ぐために、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム等を添加してもよい。好ましくは、上記のパラジウム触媒のいずれかを用い、塩基として、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのいずれか、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、あるいはトルエンとエタノールの混合溶媒のいずれか、さらに添加物として、臭化カリウム、塩化リチウムのいずれかを用いる。好ましい反応温度は、室温〜120℃である。
一般式(20):
(式中、R8は前記と同じ意味を表わす)で表される化合物は、化合物(17)のアミノ保護基をトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、臭化水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて除去することによって、使用した酸との塩として製造できる。
一般式(21):
(式中、R12は前記と同じ意味を表わす)で表されるカルボン酸は、ビニル誘導体(17)の、1)酸化的開裂によるアルデヒドの生成、2)アルデヒドのカルボン酸あるいはカルボン酸エステルへの酸化、及び3)カルボン酸エステルの加水分解(カルボン酸エステルヘ酸化された場合)を経て合成される。
1)の酸化的開裂によるアルデヒドの生成においては、好ましくは四酸化オスニウムと過ヨウ素酸ナトリウムの酸化剤を用い、エーテル、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒のいずれかと水との混合溶媒中で反応を行う。
2)の酸化においては、好ましくは酸化剤として二酸化マンガン、酸化銀、argentic oxide(AgO)のいずれか、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコールを使用し、室温〜50℃の温度で反応を行う。または、亜塩素酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、イソブチレンあるいは過酸化水素、tert−ブタノール/水あるいはアセトニトリル/水の水性溶媒を用いて反応を行う。酸化剤として二酸化マンガンを使用した場合、使用したアルコールに対応したカルボン酸エステルが生成し、これをアルカリを用いた公知の方法で加水分解してカルボン酸とする。
また、ビニル誘導体(17)を過マンガン酸カリウムと反応することによっても、カルボン酸を直接製造することができる。
一般式(22):
(式中、R6およびR7は前記と同じ意味を表わす)で表されるアミド誘導体は、カルボン酸(21)のアミド化、続いてアミノ保護基の脱保護反応によって製造できる。アミド化は一般的方法、例えば、[実験化学講座第22巻(第4版),137ページ(1992年,丸善(株))、あるいは、ペプチド合成の基礎と実験,泉屋信夫,加藤哲夫,青柳東彦,脇道典 著,(1985年,丸善(株)]記載の方法により行うことができる。アミノ保護基の脱保護反応は前述と同様の方法で行うことができる。脱保護反応に酸を用いた場合、アミド誘導体(22)は使用した酸との塩として製造できる。
一般式(23):
(式中、R5は前記と同じ意味を表わす)で表されるエステル誘導体は、カルボン酸(21)のエステル化、続いてアミノ保護基の脱保護反応により得られる。エステル化およびアミノ保護基の脱保護反応は前述と同様の一般的な方法で行うことができる。脱保護反応に酸を用いた場合は使用した酸との塩として得られる。
一般式(22):
(式中、R6およびR7は前記と同じ意味を表わす)で表される化合物、および一般式(23):
(式中、R5は前記と同じ意味を表わす)で表される化合物の一部は、次のような方法によっても合成することができる。
まず、化合物(24):
(式中、R13はアミノ基の保護基、好ましくはアセチル基あるいはベンゾイル基を表わす)のベンゼン環ヘアセチル基を導入し、化合物(25):
(式中、R13は前記と同じ意味を表わす)へと導く。アセチル化は、好ましくは塩化アセチルあるいは無水酢酸、塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化チタン(IV)等のルイス酸とニトロベンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、塩化エチレン等の溶媒を用いて行う。次に、得られたアセチル体(25)をハイポハライトと反応させる。好ましくは、ジオキサン/水、テトラヒドロフラン/水等の水性溶媒中で、次亜塩素酸ナトリウムあるいは次亜臭素酸ナトリウム等のハイポハライトと室温で反応させる。これによって、化合物(26):
(式中、R13は前記と同じ意味を表わす)が得られ、続いて酸によってアミノ基の保護基を除去すれば脱保護体(27):
は使用した酸との塩として製造できる。
アミノ基に別の保護基を導入して、化合物(28):
(式中、R14は、例えばtert−ブトキシカルボニル基あるいはベンジルオキシカルボニル基を表す)とし、これをエステル化、再脱保護すれば一般式(29):
(式中、R5は前記と同じ意味を表わす)で示されるエステル体およびその塩が得られ、アミド化、再脱保護すれば一般式(30):
(式中、R6およびR7とは前記と同じ意味を表わす)で示されるアミド体およびその塩が得られる。一般式(29)のエステル体は、化合物(27)を塩化チオニルまたは塩化水素もしくはトルエンスルホン酸等の酸の存在下、アルコール中で加熱することによっても製造できる。
得られた本発明の有効成分として用いられる化合物(I)または(XVII)は、必要に応じて上記した種々の塩に変換することができ、また、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段で精製することができる。
さらに、本発明の有効成分として用いられる化合物(I)および化合物(XVII)の中には、不斉点を有するものがあり、これら光学異性体も本発明の有効成分として用いられる化合物に含まれ、これらはラセミ体から種々の方法により分離して単一の光学活性体として得ることができる。
用いられる方法としては、
(1)光学活性カラムにより分離する方法、
(2)光学活性な酸または塩基を用いて塩とした後、再結晶により分離する方法、
(3)酵素反応を用いて分離する方法
(4)上記(1)〜(3)を組み合わせて分離する方法、
などが例示される。
これらの化合物は、一般的な投与方法を用いて、心筋炎、拡張型心筋症もしくは心不全の動物モデルにおいて薬効の評価が可能である。その動物モデルの例としては、血中もしくは生体組織において、NOもしくはTNF−αの上昇を示し、かつ心機能に異常が観察できうるものであれば良く、汎用されているEMCウイルス感染マウス(Shioi T,et al.(1997)J Mol Cell Cardiol 29,2327−2334)などは好適に利用することができる。これらの化合物は、この動物モデルにおいて心機能の一部もしくは全てについての改善効果を示す。
本発明のNF−κB阻害剤は、NOおよびTNF−αなどの産生を抑制することを特徴とし、かつ炎症性心疾患に対して有用であるので、具体的な疾患としては、例えば急性心筋炎や急性心筋炎が慢性化した慢性心筋炎、急性心筋炎から進行した拡張型心筋症など挙げることができる。急性心筋炎には、通常、原因が不明なものとして分類される特発性心筋症や、ウイルス感染が直接または間接的に証明されたウイルス性心筋炎などが含まれる。また、NOやTNF−αなどの炎症性メディエーターの産生過剰が原因となる心不全にも用いることができる。
本発明に係る化合物を上述の医薬組成物として使用する場合、例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等の剤形で経口的に、あるいは水若しくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との溶液、又は懸濁液剤等の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、当該化合物と、生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、安定剤等とを、一般に認められた形態で混和することによって製造することができる。錠剤等に混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチンのような結合剤、コーンスターチのような膨化剤、結晶性セルロースのような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤等を用いることができる。カプセルの剤形である場合には、前記の組成物に更に液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物も、通常の処方を適用することができる。
注射用の水溶液としてはブドウ糖等を含む等張液等が挙げられ、ポリエチレングリコールのような適当な溶解補助剤等と併用してもよい。また、緩衝剤、安定剤、保存剤、酸化防止剤、無痛化剤等を配合してもよい。このようにして得られる製剤は、例えば、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して投与することができる。投与量は、投与経路、適用される疾患、処置される症状、処置を受ける患者等により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人においては、1日につき約0.01〜100mg、好ましくは約0.1〜50mg、より好ましくは約1.0〜25mgである。非経口的に投与する場合は、例えば、注射剤の場合、一般的に成人においては、1日につき約0.001〜50mg程度、好ましくは約0.01〜25mg程度、より好ましくは約0.1〜10mg程度を静脈注射により投与するのが好ましい。
本発明において、NF−κB阻害剤は単独で、そのまま他の有効成分と配合せずに投与することもできるが、適用疾患、症状、合併症等を考慮して、他の有効成分を配合して医薬製剤として投与することもできる。また、これら他の有効成分からなる医薬との併用も可能である。このような場合、用いられる他の有効成分の例としては、免疫抑制剤、ACE阻害剤、ベータ遮断薬、利尿薬、強心薬等が挙げられる。
これら他の有効成分の使用により、例えば、免疫抑制剤の場合、移植拒絶反応、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、腎炎等に対して、ACE阻害剤の場合、高血圧、動脈硬化等に対して、ベータ遮断薬の場合、高血圧、動脈硬化等に対して、利尿薬の場合、腎炎、腎不全等に対して、強心薬の場合、急性心不全、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応等に対して、一層優れた治療効果を期待できる。
上記各他の有効成分の使用量は特に限定されないが、例えば、単独での効果発現最少量、副作用発現、等を考慮して決定される。
治療にあたり、NF−κB阻害剤を単独で有効成分として含む製剤および他の有効成分とともに含む製剤、併用療法の選択は、年齢、症状等に応じて医師により適宜選択される。
実施例
次に、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
製造例1.3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸
工程1.2−{4−〔ヒドロキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル〕フェニル}−1,3−ジオキソラン
2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンズアルデヒド(5.03g、20.94mmol)のTHF(200ml)溶液に、氷冷下、2−(4−ブロモフェニル)−1,3−ジオキソラン(12.0g、52.4mmol)とマグネシウム(1.40g、57.6mmol)から調製したグリニアール試薬を滴下し、室温で4時間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(7.80g、20.0mmol、収率96%)を得た。
工程2.4−〔アセトキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル〕ベンズアルデヒド
工程1で得た化合物(7.80g、20.0mmol)を塩化メチレン(300ml)に溶解し、無水酢酸(6.12g、60.0mmol)、ピリジン(4.74g、59.9mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.22g、10.0mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。
反応液を5%塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残査およびp−トルエンスルホン酸1水和物(200mg)をアセトン(300ml)に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水およびエーテルを加えて抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(3.97g、10.2mmol、収率51%)を得た。
工程3.3−{4−〔アセトキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル〕フェニル}アクリル酸エチルエステル
ホスホノ酢酸トリエチル(1.70g、7.58mmol)をTHF(150ml)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(303mg、60%、7.58mmol)を加えた後、40分間攪拌した。反応液に、氷冷下、工程2で得た化合物(2.26g、5.82mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(2.37g、5.17mmol、収率89%)を得た。
工程4.3−〔4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル〕アクリル酸エチルエステル
トリエチルシラン(720mg、6.21mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)の塩化メチレン(250ml)溶液に、工程3で得た化合物(2.37g、5.17mmol)の塩化メチレン(50ml)溶液を滴下し、室温で30分間攪拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(1.90g、4.74mmol、収率92%)を得た。
工程5.3−〔4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル〕プロピオン酸エチルエステル
工程4で得た化合物(1.07g、2.67mmol)をエタノール(100ml)に溶解し、5% Pd−炭素(200mg)を加えた後、水素気流下、室温で16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより標題化合物(914mg、2.27mmol、収率85%)を得た。
工程6.3−〔4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル〕プロピオン酸
工程5で得た化合物(914mg、2.27mmol)を、2規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)および1,4−ジオキサン(15ml)の混合液に溶解し、70℃で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒留去し、標題化合物(731mg、1.95mmol、収率86%)を得た。
工程7.3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸
工程6で得た化合物(1.00g、2.67mmol)をアセトニトリル(30ml)および水(10ml)の混合液に溶解し、CAN(硝酸第二セリウムアンモニウム)(2.34g、4.27mmol)を加えて、室温で30分間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−塩化メチレン)で精製後、エタノール/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(662mg、1.92mmol、収率72%)を得た。
製造例2.3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸
工程1.3−〔4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル〕アクリル酸
製造例1の工程4で得た化合物(1.35g、3.36mmol)を、2規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)および1,4−ジオキサン(15ml)の混合液に溶解し、70℃で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒留去し、標題化合物(1.20g、3.23mmol、収率96%)を得た。
工程2.3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸
工程1で得た化合物(589mg、1.58mmol)を、アセトニトリル(30ml)および水(10ml)の混合液に溶解し、CAN(1.38g、2.52mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−塩化メチレン)で精製し、標題化合物(452mg、1.32mmol、収率84%)を得た。
製造例3.N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕モルフォリン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(100mg、0.29mmol)とモルフォリン(30mg、0.35mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(84mg、0.44mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した。
得られた黄色粉末を、塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物(89mg、0.22mmol、収率74%)を黄色結晶として得た。
製造例4.N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕チオモルホリン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(27mg、0.078mmol)とクロル炭酸エチル(15mg、0.139mmol)のTHF(10ml)溶液に、−10℃でトリエチルアミン(14mg、0.139mmol)を加えて30分間攪拌した後、チオモルフォリン(20mg、0.194mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈してエーテル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残査を、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。得られた黄色粉末を、塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物(26mg、0.061mmol、収率77%)を黄色結晶として得た。
製造例5および6.N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンS−オキシド(製造例5)およびN−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンS−ジオキシド(製造例6)
製造例4の化合物(200mg、0.47mmol)の塩化メチレン(50ml)溶液に、m−クロル過安息香酸(121mg、0.70mmol)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応液を水洗した後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5% MeOH−CH2Cl2)で精製し、製造例5の化合物(60mg、収率28%)および製造例6の化合物(50mg、収率24%)を得た。
製造例7〜20.
製造例3の方法に準じて、製造例7〜20の化合物を合成した。
(製造例7)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕ピペリジン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(200mg、0.58mmol)とピペリジン(64mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(118mg、0.79mmol、収率50%)を得た。
(製造例8)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕ジメチルアミン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(200mg、0.58mmol)とジメチルアミン塩酸塩(62mg、0.75mmol)およびトリエチルアミン(76mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(38mg、0.10mmol、収率18%)を得た。
(製造例9)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕イソプロピルアミン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(200mg、0.58mmol)とイソプロピルアミン(44mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(46mg、0.12mmol、収率21%)を得た。
(製造例10)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕エタノールアミン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(200mg、0.58mmol)とエタノールアミン(47mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(65mg、0.18mmol、収率29%)を得た。
(製造例11)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕ベンジルアミン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(200mg、0.58mmol)とベンジルアミン(80mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(33mg、0.08mmol、収率13%)を得た。
(製造例12)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオニル〕フェネチルアミン
製造例1で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕プロピオン酸(200mg、0.58mmol)とフェネチルアミン(91mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(61mg、0.14mmol、収率24%)を得た。
(製造例13)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕モルフォリン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とモルフォリン(65mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(102mg、0.25mmol、収率43%)を得た。
(製造例14)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕チオモルフォリン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とチオモルフォリン(77mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(140mg、0.33mmol、収率56%)を得た。
(製造例15)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕ピペリジン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とピペリジン(65mg、0.76mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(129mg、0.32mmol、収率54%)を得た。
(製造例16)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕ジメチルアミン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とジメチルアミン塩酸塩(61mg、0.75mmol)およびトリエチルアミン(76mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(23mg、0.06mmol、収率11%)を得た。
(製造例17)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕イソプロピルアミン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とイソプロピルアミン(44mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(48mg、0.13mmol、収率22%)を得た。
(製造例18)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕エタノールアミン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とエタノールアミン(46mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(14mg、0.04mmol、収率6%)を得た。
(製造例19)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕ベンジルアミン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とベンジルアミン(80mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(104mg、0.24mmol、収率42%)を得た。
(製造例20)
N−〔3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリロイル〕フェネチルアミン
製造例2で得た3−〔4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル〕アクリル酸(200mg、0.58mmol)とフェネチルアミン(91mg、0.75mmol)を用いた他は製造例3と同様にして標題化合物(170mg、0.38mmol、収率65%)を得た。
製造例21.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸
方法A
工程1.4−[ヒドロキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル]安息香酸
1規定水酸化ナトリウム水溶液(36ml)に硝酸銀(3.06g、18.00mmol)の水溶液(20ml)を滴下後、製造例1の工程2で得た4−[アセトキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル]ベンズアルデヒド(2.34g、6.00mmol)のTHF(30ml)溶液を滴下し、室温で5時間撹拌した。
反応液をろ過し、固体を熱水で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて濃塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥した後溶媒を留去し、標題化合物(2.3g、6.37mmol、収率100%)を得た。
NMR(CDCl3):2.27(3H,s),3.30(3H,s),3.75(1H,m),3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.94(3H,s),6.04(1H,broad),7.42(2H,m),8.06(2H,m)
FABMS(m/z):362(M)+
工程2.4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸
トリエチルシラン(1.39ml、8.74mmol)およびTMSOTf(0.056ml、0.31mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に、工程1で得た化合物(2.26g、6.24mmol)の塩化メチレン(12ml)溶液を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去し、標題化合物(1.98g、5.75mmol、収率96%)を得た。
NMR(CDCl3):2.07(3H,s),3.70(3H,s),3.79(3H,s),3.92(3H,s),3.95(3H,s),4.07(2H,s),7.20(2H,m),7.99 (2H,m)
FABMS(m/z):346(M+H)+
工程3.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸
工程2で得た化合物(1.98g、5.75mmol)をアセトニトリル(40ml)および水(15ml)の混合液に溶解し、CAN(7.90g、14.5mmol)を加えて、室温で40分間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取して標題化合物(1.82g、5.76mmol、収率99%)を得た。
方法B
工程1.p−ヨード安息香酸メチルエステル
p−ヨード安息香酸(500mg、2.02mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン/ヘキサン溶液(13ml)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物を粗生成物(500mg)として得た。これは、精製することなく次の反応の原料とした。NMR(CDCl3):3.91(3H,s),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.5Hz)
FABMS(m/z):263(M+H)+
工程2.4−[ヒドロキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル]安息香酸メチルエステル
塩化亜鉛(1.91mmol)の無水テトラヒドロフラン(9.6ml)溶液に、氷冷下、1.4Mメチルリチウム/エーテル溶液(4.1ml、5.73mmol)を加え、0℃で30分撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、工程1で得た化合物(500mg、1.91mmol)の無水テトラヒドロフラン(2.0ml)溶液を加え、−78℃でさらに4時間撹拌した。次に、2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンズアルデヒド(1.38g、5.73mmol)の無水テトラヒドロフラン(2ml)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。
0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(2.5ml)を加え、減圧濃縮後、濃縮物を水で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製することにより、標題化合物(237mg、0.63mmol、収率33%)を得た。
NMR(CDCl3):2.26(3H,s),3.28(3H,s),3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.90(3H,s),3.94(3H,s),5.03(1H,m),6.01(1H,d,J=10.5Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz)
FABMS(m/z):376(M+H)+
工程3.4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸メチルエステル
トリエチルシラン(88mg、0.76mmol)およびTMSOTf(0.004ml)の塩化メチレン(2ml)溶液に、工程2で得た化合物(237mg、0.63mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精製し、標題化合物(160mg、0.45mmol、収率71%)を得た。
NMR(CDCl3):2.06(3H,s),3.68(3H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.05(2H,s),7.16(2H,d,J=8.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1Hz)
FABMS(m/z):360(M+H)+
工程4.4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸
工程3で得た化合物(160mg、0.45mmol)を、炭酸カリウム(91mg、0.66mmol)の水(1ml)溶液およびメタノール(2ml)の混合液に溶解し、70℃で3時間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒留去し、標題化合物(116mg、0.34mmol、収率76%)を得た。
工程5.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸
工程4で得た化合物(116mg、0.34mmol)をアセトニトリル(2.2ml)および水(0.81ml)の混合液に溶解し、CAN(447mg、0.82mmol)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=8:1)で精製し、標題化合物(92mg、0.29mmol、収率85%)を得た。
製造例22.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]モルフォリン
製造例21で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(100mg、0.31mmol)に塩化オキサリル(0.3ml)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去後、減圧で乾燥して得られた酸塩化物を塩化メチレン(2ml)に溶解し、氷冷下、モルフォリン(0.28ml、3.3mmol)を加え、同温度で30分間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製し、標題化合物(56mg、0.15mmol、収率44%)を得た。
製造例23.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]イソプロピルアミン
製造例21で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(100mg、0.31mmol)とイソプロピルアミン(0.28ml、3.3mmol)を用いた他は製造例22と同様にして標題化合物(58mg、0.16mmol、収率49%)を得た。
製造例24.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]ピペリジン
製造例21で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(50mg、0.16mmol)とピペリジン(0.021ml、0.21mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(46mg、0.24mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(30mg、0.08mmol、収率50%)を得た。
製造例25.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]チオモルフォリン
製造例21で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(100mg、0.32mmol)とチオモルフォリン(0.035ml、0.35mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(65mg、0.16mmol、収率51%)を得た。
製造例26.4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸
方法A
工程1.3−[4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル]プロピオン酸ジアゾメチルケトン
製造例1の工程6で得た3−[4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル]プロピオン酸(750mg、2.00mmol)を塩化メチレン(2ml)に溶解し、塩化オキサリル(2ml)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた酸塩化物を減圧で乾燥した。
p−トルエンスルホニル−N−メチル−N−ニトロソアミド(8.6g)、水酸化カリウム(2.4g)、カルビトール(14ml)、水(5ml)およびエーテル(100ml)を用いて調製したジアゾメタン溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.7ml)を加え、続いて上記酸塩化物のエーテル(10ml)溶液を加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製し、標題化合物(380mg、0.98mmol、収率49%)を得た。
NMR(CDCl3):2.07(3H,s),2.60(2H,m),2.90(2H,m),3.69(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),3.93(3H,s),3.97(2H,s),5.16(1H,broad),7.04(4H,m)
FABMS(m/z):398(M)+
工程2.4−[4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル]−n−酪酸
チオ硫酸ナトリウム五水和物(230mg、0.93mmol)および酸化銀(130mg、0.56mmol)を水(5ml)に溶解し、50℃〜70℃に加温した。工程1で得た化合物(380mg、0.98mmol)のジオキサン(3.5ml)溶液を滴下し、同温度で10分間撹拌した。反応液を冷却し、希硝酸水溶液で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去し標題化合物(210mg、0.54mmol、収率93%)を得た。NMR(CDCl3):1.92(2H,m),2.08(3H,s),2.34(2H,m),2.61(2H,m),3.70(6H,s),3.78(2H,s),3.91(3H,s),3.93(3H,s),7.03(4H,m)
FABMS(m/z):388(M)+
工程3.4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸
工程2で得た化合物(260mg、0.67mmol)、アセトニトリル(5ml)、水(1.6ml)およびCAN(920mg、1.70mmol)、を用いた他は製造例21の工程3と同様にして反応した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(154mg、0.43mmol、収率74%)を得た。
方法B
工程1.3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸ジアゾメチルケトン
製造例1の工程7で得た3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(340mg、1.00mmol)、塩化オキサリル(0.5ml)、トリエチルアミン(0.14ml)を用いた他は製造例26の方法Aの工程1と同様にして標題化合物(140mg、0.38mmol、収率38%)を得た。
NMR(CDCl3):2.07(3H,s),2.59(2H,m),2.90(2H,m),3.80(2H,s),3.98(3H,s),3.99(3H,s),5.17(1H,broad),7.08(4H,s)
FABMS(m/z):369(M+H)+
工程2.4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸
工程1で得た化合物(70mg、0.20mmol)、チオ硫酸ナトリウム五水和物(81mg、0.33mmol)、酸化銀(44mg、0.19mmol)を用いた他は、製造例26の方法Aの工程2と同様にして標題化合物(13mg、0.04mmol、収率20%)を得た。
製造例27.N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]モルフォリン
製造例26の方法Bの工程1で得た3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸ジアゾメチルケトン(70mg、0.20mmol)を乾燥エタノール(5ml)に溶解し、硝酸銀(34mg、0.20mmol)、モルフォリン(0.090ml、1.0mmol)を加え、20分間加熱還流した。反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物(42mg、0.098mmol、収率49%)を得た。
製造例28.N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]チオモルフォリン
製造例26で得た4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸(50mg、0.14mmol)とチオモルフォリン(0.016ml、0.15mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(15mg、0.034mmol、収率24%)を得た。
製造例29.N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]ピペリジン
製造例26で得た4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸(50mg、0.14mmol)とピペリジン(0.015ml、0.15mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(19mg、0.045mmol、収率32%)を得た。
製造例30.N−[4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4− ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]イソプロピルアミン
製造例26で得た4−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸(50mg、0.14mmol)とイソプロピルアミン(0.013ml、0.15mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(30mg、0.075mmol、収率54%)を得た。
製造例31.3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸
2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンズアルデヒド(960mg、4.00mmol)と2−(3−ブロモフェニル)−1,3−ジオキソラン(2.3g、10mmol)を用いた他は製造例1と同様にして標題化合物(300mg、0.87mmol)を得た。
製造例32.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン
製造例31で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(65mg、0.19mmol)とピペリジン(0.022ml、0.21mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(27mg、0.066mmol、収率35%)を得た。
製造例33.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]チオモルフォリン
製造例31で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(65mg、0.19mmol)とチオモルフォリン(0.022ml、0.21mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(26mg、0.061mmol、収率32%)を得た。
製造例34.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]モルフォリン
製造例31で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(65mg、0.19mmol)とモルフォリン(0.019ml、0.21mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(29mg、0.069mmol、収率36%)を得た。
製造例35.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン
製造例31で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(65mg、0.19mmol)とイソプロピルアミン(0.019ml、0.21mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(12mg、0.031mmol、収率16%)を得た。
製造例36.3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸
3−[3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル]アクリル酸エチルエステル(300mg、0.75mmol)を用いた他は製造例2と同様にして標題化合物(220mg、0.64mmol、収率85%)を得た。
製造例37.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]ピペリジン
製造例36で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸(55mg、0.16mmol)、とピペリジン(0.018ml、0.18mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(30mg、0.073mmol、収率46%)を得た。
製造例38.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]モルフォリン
製造例36で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸(55mg、0.16mmol)、とモルフォリン(0.016ml、0.18mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(36mg、0.088mmol、収率55%)を得た。
製造例39.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]イソプロピルアミン
製造例36で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸(55mg、0.16mmol)、とイソプロピルアミン(0.016ml、0.18mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(21mg、0.055mmol、収率34%)を得た。
製造例40.N−[3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]チオモルフォリン
製造例36で得た3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸(55mg、0.16mmol)、とチオモルフォリン(0.018ml、0.18mmol)を用いた他は製造例24と同様にして標題化合物(32mg、0.075mmol、収率47%)を得た。
製造例41.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸
工程1.m−ヨード安息香酸メチルエステル
m−ヨード安息香酸(1g、4.03mmol)を用いた他は、製造例21の方法Bの工程1と同様にして標題化合物を粗生成物(1.08g)として得た。これは、精製することなく次の反応の原料とした。
NMR(CDCl3):3.92(3H,s),7.18(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,s)
FABMS(m/z):263(M+H)+
工程2.3−[ヒドロキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル]安息香酸メチルエステル
方法1
工程1で得た化合物(1.08g、4.1mmol)を用いた他は製造例21の方法Bの工程2と同様にして標題化合物(490mg、1.30mmol、収率32%)を得た。
NMR(CDCl3):2.26(3H,s),3.32(3H,s),3.82(3H,s),3.86(3H,s),3.90(3H,s),3.94(3H,s),6.02(1H,d,J=10.6Hz),7.39(1H,m),7.47(1H,d,J=7.6Hz),7.91(1H,J=7.4Hz),8.04(1H,s)
FABMS(m/z):376(M+H)+
方法2
1.54Mt−ブチルリチウム/ペンタン溶液と、工程1で得られた化合物(1.05g、4.00mmol)を用いた他は製造例21の方法Bの工程2と同様にして標題化合物(684mg、1.28mmol、収率32%)を得た。
工程3.3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸メチルエステル
工程2で得られた化合物(245mg、0.65mmol)を用いた他は製造例21の方法Bの工程3と同様にして標題化合物(170mg、0.47mmol、収率72%)を得た。
NMR(CDCl3):2.08(3H,s),3.70(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.05(2H,s),7.26−7.32(2H,m),7.83(2H,m)
FABMS(m/z):360(M+H)+
工程4.3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸
工程3で得られた化合物(170mg、0.47mmol)を用いた他は製造例21の方法Bの工程4と同様にして標題化合物(150mg、0.43mmol、収率91%)を得た。
NMR(CDCl3):2.09(3H,s),3.71(3H,s),3.79(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.06(2H,s),7.33(2H,m),7.90(2H,m)
FABMS(m/z):346(M+H)+
工程5.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸
工程4で得られた化合物(150mg、0.43mmol)を用いた他は製造例21の方法Bの工程5と同様にして標題化合物(117mg、0.37mmol、収率86%)を得た。
製造例42.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]イソプロピルアミン
製造例41で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(85mg、0.27mmol)、イソプロピルアミン(0.035ml、0.41mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(78mg、0.41mmol)を乾燥塩化メチレン(3.4ml)中、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)で精製し、標題化合物(37mg、0.10mmol、収率37%)を得た。
製造例43.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]ピペリジン
製造例41で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(85mg、0.27mmol)とピペリジン(0.036ml、0.41mmol)を用いた他は製造例42と同様にして、標題化合物(40mg、0.10mmol、収率37%)を得た。
製造例44.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]モルフォリン
製造例41で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(85mg、0.27mmol)とモルフォリン(0.036ml、0.41mmol)を用いた他は製造例42と同様にして、標題化合物(57mg、0.15mmol、収率54%)を得た。
製造例45.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)ベンゾイル]チオモルフォリン
製造例41で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(85mg、0.27mmol)とチオモルフォリン(0.041ml、0.41mmol)を用いた他は製造例42と同様にして、標題化合物(61mg、0.15mmol、収率54%)を得た。
製造例46.N−[3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン
3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(2 5mg、0.08mmol)、イソプロピルアミン(0.010ml、0.12mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28mg、0.12mmol)を乾燥塩化メチレン(1ml)中、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(18mg、0.051mmol、収率64%)を得た。
製造例47.N−[3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン
3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(25mg、0.08mmol)とピペリジン(0.012ml、0.12mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(53mg、0.14mmol、収率59%)を得た。
製造例48.N−[3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]モルフォリン
3−[4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(25mg、0.08mmol)とモルフォリン(0.010ml、0.12mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(21mg、0.055mmol、収率69%)を得た。
製造例49.N−[3−[3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン
3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(30mg、0.096mmol)とイソプロピルアミン(0.010ml、0.12mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(14mg、0.040mmol、収率42%)を得た。
製造例50.N−[3−[3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン
3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(30mg、0.096mmol)とピペリジン(0.010ml、0.12mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(19mg、0.050mmol、収率52%)を得た。
製造例51.N−[3−[3−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]モルフォリン
3−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(30mg、0.096mmol)とモルフォリン(0.010ml、0.12mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(25mg、0.066mmol、収率69%)を得た。
製造例52.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸
工程1.4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸ジアゾメチルケトン
製造例21の方法Aの工程2で得た4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸(700mg、2.02mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程1と同様にして、標題化合物(96mg、0.26mmol)を得た。
NMR(CDCl3):2.07(3H,s),3.70(3H,s),3.79(3H,s),3.92(3H,s),3.95(3H,s),4.05(2H,s),5.85(1H,s),7.18(2H,d,J=8.0Hz),7.65(2H,d.J=8.0Hz)
FABMS(m/z):370(M)+
工程2.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸
工程1で得た化合物(96mg、0.26mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程2と同様にして、4−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル酢酸を粗生成物として得た。これは、精製することなく、製造例26の方法Aの工程3と同様にして、標題化合物(63mg、0.19mmol)を得た。
製造例53.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]モルフォリン
製造例21で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸(100mg、0.32mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程1と同様にして、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)安息香酸ジアゾメチルケトンを粗成生物として得た。これを精製することなく、乾燥エタノール(5ml)に溶解し、硝酸銀(56mg、0.33mmol)、モルフォリン(0.14ml、1.65mmol)を加えて1時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3〜1:4)で精製し、標題化合物を含む粗画分を得た。この画分を再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)で精製し、標題化合物(9mg、0.02mmol、収率7%)を得た。
製造例54.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]ピペリジン
製造例52で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸(21mg、0.063mmol)とピペリジン(0.0094ml、0.095mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(7.8mg、0.020mmol、収率32%)を得た。
製造例55.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]チオモルフォリン
製造例52で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸(21mg、0.063mmol)とチオモルフォリン(0.0096ml、0.095mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(5.1mg、0.012mmol、収率19%)を得た。
製造例56.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]イソプロピルアミン
製造例52で得た4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸(21mg、0.063mmol)とイソプロピルアミン(0.008ml、0.095mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(5.1mg、0.014mmol、収率22%)を得た。
製造例57.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸
工程1.3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸ジアゾメチルケトン
製造例41の工程4で得た、3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)安息香酸(560mg、1.6mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程1と同様にして、標題化合物(410mg、1.1mmol、収率69%)を得た。
NMR(CDCl3):2.08(3H,s),3.71(3H,s),3.78(3H,s),3.93(3H,s),3.94(3H,s),4.05(2H,s),5.84(1H,s),7.26(1H,m),7.32(1H,m),7.53(1H,m),7.58(1H,m)
FABMS(m/z):370(M)+
工程2.3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル酢酸
工程1で得た化合物(410mg、1.11mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程2と同様にして標題化合物(370mg、1.03mmol、収率93%)を得た。
NMR(CDCl3):2.08(3H,s),3.60(2H,s),3.68(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.00(2H,s),6.99−7.09(3H,m),7.21(1H,m)
FABMS(m/z):360(M)+
工程3.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸
工程2で得た化合物(370mg、1.03mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程3と同様にして標題化合物(330mg、1.00mmol、収率97%)を得た。
製造例58.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]ピペリジン
製造例57で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸(90mg、0.27mmol)とピペリジン(0.040ml、0.41mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(35mg、0.088mmol、収率33%)を得た。
製造例59.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]チオモルフォリン
製造例57で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸(90mg、0.27mmol)とチオモルフォリン(0.040ml、0.4lmmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(47mg、0.1lmmol、収率41%)を得た。
製造例60.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]モルフォリン
製造例57で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸(90mg、0.27mmol)とモルフォリン(0.035ml、0.41mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(41mg、0.10mmol、収率37%)を得た。
製造例61.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニルアセチル]イソプロピルアミン
製造例57で得た3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル酢酸(90mg、0.27mmol)とイソプロピルアミン(0.035ml、0.41mmol)を用いた他は製造例46と同様にして、標題化合物(43mg、0.12mmol、収率44%)を得た。
製造例62.4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸
工程1.3−[3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル]プロピオン酸ジアゾメチルケトン
製造例31の化合物の合成の時に中間体として得られた3−[3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル]プロピオン酸(500mg、1.34mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程1と同様にして標題化合物(330mg、0.83mmol、収率62%)を得た。
NMR(CDCl3):2.07(3H,s),2.58(2H,broad),2.89(2H,m),3.65(3H,s),3.78(3H,s),3.93(3H,s),3.94(3H,s),3.98(2H,s),5.17(1H,broad),6.91−6.99(3H,m),7.16(1H,m) FABMS(m/z):398(M)+
工程2.4−[3−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルベンジル)フェニル]−n−酪酸
工程1で得た化合物(330mg、0.83mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程2と同様にして標題化合物(320mg、0.83mmol、収率100%)を得た。
NMR(CDCl3):1.93(2H,m),2.08(3H,s),2.35(2H,m),2.62(2H,m),3.69(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),3.99(2H,s),6.91−6.98(3H,m),7.16(1H,m)
FABMS(m/z):388(M)+
工程3.4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸
工程2で得た化合物(330mg、0.85mmol)を用いた他は製造例26の方法Aの工程3と同様にして標題化合物(290mg、0.81mmol、収率98%)を得た。
製造例63.N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]ピペリジン
製造例62で得た4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸(73mg、0.20mmol)とピペリジン(0.030ml、0.30mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(16mg、0.038mmol、収率19%)を得た。
製造例64.N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]チオモルフォリン
製造例62で得た4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸(73mg、0.20mmol)とチオモルフォリン(0.030ml、0.30mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(26mg、0.059mmol、収率29%)を得た。
製造例65.N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]モルフォリン
製造例62で得た4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸(73mg、0.20mmol)とモルフォリン(0.026ml、0.30mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(28mg、0.066mmol、収率33%)を得た。
製造例66.N−[4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4− ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]ブタノイル]イソプロピルアミン
製造例62で得た4−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]−n−酪酸(73mg、0.20mmol)とイソプロピルアミン(0.019ml、0.30mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(17mg、0.043mmol、収率21%)を得た。
製造例67.3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸
工程1.2−[2−[ヒドロキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル]フェニル]−1,3−ジオキソラン
2−(2−ブロモフェニル)−1,3−ジオキソラン(2.03g、8.90mmol)を用いた他は製造例1の工程1と同様にして標題化合物(1.64g、4.20mmol、収率47%)を得た。
NMR(CDCl3):2.14(3H,s),3.64(3H,s),3.79(3H,s),3.90(3H,s),3.96(3H,s),4.08−4.19(2H,m),4.43(1H,d,J=8.8Hz),6.37(1H,s),6.46(1H,d,J=8.8Hz),6.97(1H,d,J=7.6Hz),7.24−7.30(2H,m),7.70(1H,d,J=7.6Hz)
FABMS(m/z):390(M+H)+
工程2.2−[2−[アセトキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル]ベンズアルデヒド
工程1で得た化合物(640mg、1.64mmol)を用いた他は製造例1の工程2と同様にして標題化合物(590mg、1.51mmol、収率92%)を得た。
NMR(CDCl3):2.15(3H,s),2.17(3H,s),3.64(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),3.95(3H,s),7.33(1H,d,J=7.7Hz),7.45(1H,m),7.53(1H,m),7.88(1H,m),7.94(1H,s),10.20(1H,s)
FABMS(m/z):388(M+H)+
工程3.3−[2−[アセトキシ−(2,3,4,5−テトラメトキシ−6−メチルフェニル)メチル]フェニル]アクリル酸エチルエステル
工程2で得た化合物(590mg、1.51mmol)を用いた他は製造例1の工程3と同様にして標題化合物(490mg、1.07mmol、収率71%)を得た。
NMR(CDCl3):1.32(3H,s),2.15(3H,s),2.21(3H,s),3.58(3H,s),3.78(3H,s),3.86(3H,s).3.94(3H,s),4.22(2H,m),6.19(1H,d,J=15.7Hz),7.24−7.33(2H,m),7.49(1H,m),7.60(1H,s),7.80(1H,d,J=15.7Hz)
FABMS(m/z):458(M+H)+
工程4.3−[2−(6−メチル−2,3,4,5−テトラメトキシベンジル)フェニル]アクリル酸エチルエステル
工程3で得た化合物(490mg、1.07mmol)を用いた他は製造例1の工程4と同様にして標題化合物(230mg、0.58mmol、収率54%)を得た。
NMR(CDCl3):1.36(3H,m),2.00(3H,s),3.64(3H,s),3.80(3H,s),3.92(3H,s),3.96(3H,s),4.11(2H,s),4.29(2H,m),6.40(1H,d,J=15.8Hz),6.71(1H,broad),7.19(2H,m),7.59(1H,m),8.22(1H,d,J=15.8Hz)
FABMS(m/z):400(M+H)+
工程5.3−[2−(6−メチル−2,3,4,5−テトラメトキシベンジル)フェニル]アクリル酸
工程4で得た化合物(137mg、0.34mmol)を用いた他は製造例2の工程1と同様にして標題化合物(71mg、0.19mmol、収率56%)を得た。
NMR(CDCl3):2.02(3H,s),3.64(3H,s),3.80(3H,s),3.92(3H,s),3.96(3H,s),4.12(2H,s),6.42(1H,d,J=15.8Hz),6.75(1H,m),7.21−7.25(2H,m),7.60(1H,m),8.32(1H,d,J=15.8Hz)
FABMS(m/z):372(M+H)+
工程6.3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸
工程5で得た化合物(71mg、0.34mmol)を用いた他は製造例2の工程2と同様にして標題化合物(23mg、0.067mmol、収率35%)を得た。
製造例68.N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリロイル]チオモルフォリン
製造例67で得た3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]アクリル酸(20mg、0.058mmol)とチオモルフォリン(0.009ml、0.087mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(10mg、0.023mmol、収率40%)を得た。
製造例69.3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸
工程1.3−[2−(6−メチル−2,3,4,5−テトラメトキシベンジル)フェニル]プロピオン酸エチルエステル
製造例67の工程4で得た3−[2−(6−メチル−2,3,4,5−テトラメトキシベンジル)フェニル]アクリル酸エチルエステル(85mg、0.21mmol)を用いた他は製造例1の工程5と同様にして標題化合物(80mg、0.20mmol、収率95%)を得た。
NMR(CDCl3):1.27(3H,m),2.03(3H,s),2.68(2H,m),3.11(2H,m),3.61(3H,m),3.81(3H,s),3.92(3H,s),3.96(3H,s),3.98(2H,s),4.17(2H,m),6.63(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,m),7.11(1H,m),7.18(1H,m)
FABMS(m/z):402(M+H)+
工程2.3−[2−(6−メチル−2,3,4,5−テトラメトキシベンジル)フェニル]プロピオン酸
工程1で得た化合物(80mg、0.20mmol)を用いた他は製造例1の工程6と同様にして標題化合物(63mg、0.17mmol、収率85%)を得た。
NMR(CDCl3):2.03(3H,s),2.75(2H,m),3.12(2H,m),3.61(3H,s),3.81(3H,s),3.91(3H,s),3.96(3H,s),3.98(2H,s),6.65(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,m),7.13(1H,m),7.20(1H,d,J=7.2Hz)
FABMS(m/z):374(M+H)+
工程3.3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸
工程2で得た化合物(63mg、0.17mmol)を用いた他は製造例1の工程7と同様にして標題化合物(50mg、0.15mmol、収率88%)を得た。
製造例70.N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]ピペリジン
製造例69で得た3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(20mg、0.058mmol)とピペリジン(0.009ml、0.087mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(8.4mg、0.020mmol、収率34%)を得た。
製造例71.N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]モルフォリン
製造例69で得た3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(25mg、0.070mmol)とモルフォリン(0.009ml、0.11mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(10mg、0.024mmol、収率34%)を得た。
製造例72.N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]チオモルフォリン
製造例69で得た3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(25mg、0.070mmol)とチオモルフォリン(0.011ml、0.11mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(10mg、0.024mmol、収率34%)を得た。
製造例73.N−[3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオニル]イソプロピルアミン
製造例69で得た3−[2−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(15mg、0.044mmol)とイソプロピルアミン(0.005ml、0.066mmol)を用いた他は製造例46と同様にして標題化合物(4.7mg、0.012mmol、収率27%)を得た。
製造例74〜189.
製造例74−189の化合物は合成機(モリテックス株式会社)を用いて、以下の方法で製造した。
製造例1で得た3−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イルメチル)フェニル]プロピオン酸(100mg、0.30mmol)の乾燥塩化メチレン(0.3ml)溶液に、トリエチルアミン(0.2ml、1.40mmol)、アミン(0.4mmol)の塩化メチレン(0.6ml)溶液、無水プロパンホスホン酸(25%酢酸エチル溶液、0.6ml)を順次加え、25℃で1時間〜2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール)で精製し、目的化合物を得た。
参考製造例1.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキ シインダン
方法1
a)6−メトキシ−1−インダノン(8.6g,53mmol)(J.Org.Chem.,35,647(1970)参照)をメタノール(500ml)に加え、40℃に加熱後、亜硝酸イソアミル(15ml,110mmol)、濃塩酸(8.5ml)を加えて2時間撹拌した。反応液を冷却して析出する結晶を濾取し、次の物性値を有する6−メトキシ−2−オキシミノ−1−インダノン(5.5g,29mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.69(2H,s),3.83(3H,s),7.21(1H,d,J=2Hz),7.32(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.53(1H,d,J=8Hz),12.58(1H,br.s)。
b)6−メトキシ−2−オキシミノ−1−インダノン(5.5g,29mmol)を酢酸(85ml)に懸濁し、パラジウム炭素(10%,2.0g)、塩化パラジウム(60mg)、濃硫酸(4ml)を加えて水素雰囲気下、5kg/cm2で6時間撹拌した。反応液を濾過して得られた濾液を減圧で濃縮後、10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2−アミノ−5−メトキシインダンを粗生成物として得た。これは精製することなく次の反応の原料とした。
c)2−アミノ−5−メトキシインダン粗生成物に30%臭化水素酸−酢酸(6.0ml)、48%臭化水素酸水溶液(4.0ml)を加えて2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、ジオキサン、トルエンを加え、再度溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジオキサン(100ml)、水(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(約10ml)で反応液を中和し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(7.0g,32mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(2.5g,10mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.54(9H,s),2.70(2H,dt,J=5Hz,12Hz),3.20(2H,m),4.43(1H,br.s),4.75(1H,br.s),5.26(1H,br.s),6.64(1H,dd,J=2Hz,18Hz),6.69(1H,s),7.03(1H,d,J=8Hz)。
方法2
a)6−メトキシ−1−インダノンの代わりに5−メトキシ−1−インダノン(5.0g,31mmol)、メタノール(100ml)、亜硝酸イソアミル(1.9ml,14mmol)、濃塩酸(1.2ml)を用いて、方法1のa)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、次の物性値を有する5−メトキシ−2−オキシミノ−1−インダノン(4.5g,23mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.73(2H,s),3.89(3H,s),7.02(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.15(1H,d,J=2Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),12.45(1H,br.s)。
b)5−メトキシ−2−オキシミノ−1−インダノン(440mg,2.3mmol)を酢酸(6.5ml)に懸濁し、パラジウム炭素(10%,170mg)、塩化パラジウム(20mg)、濃硫酸(4.4ml)を加えて方法1のb)と同様の操作を行い、2−アミノ−5−メトキシインダン(300mg)を粗生成物として得た。これは精製することなく次の反応の原料とした。
c)2−アミノ−5−メトキシインダン粗生成物を30%臭化水素酸−酢酸(1.8ml)、48%臭化水素酸水溶液(1.2ml)を用いて脱メチル化後、ジオキサン(6.2ml)、水(3.1ml)、トリエチルアミン(約0.55ml)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(440mg,2.0mmol)を用いて、方法1のc)と同様の操作を行い、標題化合物(300mg,1.1mmol)を得た。
参考製造例2.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−[(E) −2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン
a)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシインダン(270mg,1.1mmol)のピリジン溶液(0.5ml)に、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(360mg,1.3mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、次の物性値を有する、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン(320mg,0.84mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.80(2H,m),3.30(2H,m),4.50(1H,br.s).4.70(1H,br.s),7.06(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,s),7.25(1H,d,J=8Hz)。
IR(KBr):ν 3350,2980,1680,1540,1440,1250,1210cm−1。
b)4−エチニルトルエン(540mg,4.7mmol)にカテコールボラン(0.50ml,4.7mmol)を加え、70℃で2時間撹拌すると反応液が固化し、カテコールボラン誘導体が生成し、これは精製せずに次の反応の原料とした。カテコールボラン誘導体(240mg,1.0mmol)に氷水(5ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニルボロン酸(220mg)を粗生成物として得た。
c)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン(260mg,0.69mmol)、(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニルボロン酸(180mg)、トルエン(7ml)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.99ml)、エタノール(3.0ml)、塩化リチウム(64mg,1.5mmol)を5時間加熱還流した。反応液をエーテルで希釈し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(190mg,0.54mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.35(3H,s),2.80(2H,m),3.30(2H,m),4.50(1H,br.s),4.80(1H,br.s),7.04−7.11(2H,m),7.16(3H,m),7.26−7.31(2H,m),7.39(2H,m)。
参考製造例3.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシカルボニルインダン
参考製造例2で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン(190mg,0.54mmol)、四酸化オスニウム(on poly(4−vinylpyridine),140mg)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(450mg,2.1mmol)、ジオキサン(3.8ml)、水(0.8ml)の混合物を室温で激しく撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去して、アルデヒド混合物(170mg)を得た。
次に、アルデヒド混合物(170mg)をメタノール(7.0ml)に溶解し、シアン化ナトリウム(270mg,5.5mmol)、酢酸(0.10ml)、二酸化マンガン(1.87g,22mmol)を加え、室温で30分撹拌した。メタノールを加え、反応液を濾過、濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(76mg,0.26mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.82(2H,m),3.31(2H,m),3.90(3H,s),4.49(1H,br.),4.72(1H,br.),7.27(1H,m),7.87(1H,m),7.88(1H,m)。
参考製造例4.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−カルボキシインダン
方法1
参考製造例3で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシカルボニルインダン(76mg,0.26mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.29ml,0.29mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄後、水層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して次の物性値を有する標題化合物(58mg,0.21mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.85(2H,m),3.33(2H,m),4.50(1H,br.),4.75(1H,br.),7.30(1H,m),7.93(1H,m),7.94(1H,m)。
方法2
a)2−アミノインダン(6.0g,45mmol)を乾燥ビリジン(7ml)に溶解し、氷水で冷却しながら、無水酢酸(4.5ml,47.3mmol)を滴下した。反応液を室温に戻し、20分間撹拌した後に、水を加えて析出した沈殿を濾取し、2−アセトアミドインダン(5.6g,32mmol)を得た。 b)アルゴン気流下、氷水で冷却した、無水塩化アルミニウム(3.4g,25.5mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(20ml)に、塩化アセチル(1.11ml,15.5mmol)を滴下した。滴下終了後、2−アセトアミドインダン(5.6g,32mmol)の2−ジクロロエタン溶液(40ml)を加えた。室温で2.5時間反応させた後、反応液を再び氷水で冷却し、氷を注意深く加え、反応液を塩化メチレンで抽出した。有機層を1N水酸化カリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して次の物性値を有する2−アセトアミド−5−アセチルインダン(2.1g,9.8mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.95(3H,s).2.58(3H,s),2.82−2.87(2H,m).3.32−3.38(2H,m),4.77(1H,m),5.65(1H,broad),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,s)。
MS(FAB):m/z 218(M+H)+。
c)水酸化ナトリウム(5.6g,140mmol)の水溶液(60ml)を−50℃に冷却し、臭素(2.67ml,51.7mmol)を滴下した。次に2−アセトアミド−5−アセチルインダン(2.1g,9.8mmol)のジオキサン溶液(70ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を氷水で冷却し、亜硫酸水素ナトリウムを加えて過剰の臭素を分解した。反応液をエーテルで洗浄後、濃塩酸を加えて酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を放置し、析出した沈殿を濾取して次の物性値を有する2−アセトアミド−5−カルボキシインダン(2.0g,8.9mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.77(3H,s),2.77−2.82(2H,m),3.17−3.23(2H,m),4.76(1H,m),7.32(1H,d,J=8.7Hz),7.75(1H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),8.12(1H,d,J=6.4Hz),12.70(1H,broad)。
MS(FAB):m/z 220(M+H)+。
d)2−アセトアミド−5−カルボキシインダン(2.0g,8.9mmol)を水(12ml)、濃塩酸(12ml)に懸濁し、7時間加熱還流した。反応液をエーテルで洗浄後、水を減圧留去して次の物性値を有する2−アミノ−5−カルボキシインダン塩酸塩(1.9g,8.8mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.04(2H,m),3.33(2H,m),4.03(1H,m),7.39(1H,m),7.80(1H,m),7.84(1H,m),8.29(3H,br.),12.82(1H,br.)。
MS(FAB):m/z 178(M+H)+。
e)2−アミノ−5−カルボキシインダン塩酸塩(1.9g,8.7mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液(17.4ml)、ジオキサン(38ml)、水(19ml)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.1g,9.6mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物(1.8g,6.5mmol)を得た。
参考製造例5.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシインダン
a)6−メトキシ−1−インダノンの代わりに4−メトキシ−1−インダノン(1.0g,6.2mmol)、メタノール(20ml)、亜硝酸イソアミル(0.81ml,5.9mmol)、濃塩酸(0.25ml)を用いて、参考製造例1.の方法1のa)と同様の操作を行い、次の物性値を有する4−メトキシ−2−オキシミノ−1−インダノン(350mg,1.8mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.60(2H,s),3.90(3H,s),7.33(1H,m),7.47(1H,t,J=8Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),12.70(1H,br.s)。
MS(FAB):m/z 192(M+H)+
b)4−メトキシ−2−オキシミノ−1−インダノン(400mg,2.1mmol)を酢酸(7.6ml)に懸濁し、パラジウム炭素(5%,200mg)、濃硫酸(0.50ml)を加えて水素雰囲気下、常圧で1.5時間撹拌した後、参考製造例1.の方法1のb)と同様の操作を行い、2−アミノ−4−メトキシインダン(290mg,1.8mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.45(2H,m),2.98(2H,m),3.68(1H,m),6.72(1H,d,J=8Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,t,J=8Hz)MS(FAB):m/z 164(M+H)+。
IR(KBr):ν 3450,2940,1590,1480,1260.1070cm−1。
c)2−アミノ−4−メトキシインダン(290mg,1.8mmol)を30%臭化水素酸−酢酸(1.8ml)、48%臭化水素酸水溶液(1.2ml)を用いて脱メチル化後、ジオキサン(5.9ml)、水(3.0ml)、トリエチルアミン(約0.55ml)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(420mg,1.9mmol)を用いて、参考製造例1.の方法1のc)と同様の操作を行い、次の物性値を有する標題化合物(110mg,0.45mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.39(1H,s),2.59(1H,m),2.71(1H,m),3.04(2H,m),4.16(1H,m),6.56(1H,d,J=8Hz),6.61(1H,d,J=7Hz),6.93(1H,t,J=8Hz),7.09(1H,br.s),9.09(1H,s)。
MS(FAB):m/z 250(M+H)+。
参考製造例6.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン
a)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシインダンの代わりに2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシインダン(110mg,0.45mmol)、ピリジン(0.5ml)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(91μl,0.54mmol)を用いて、参考製造例2.のa)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン(130mg,0.35mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.90(2H,m),3.36(2H,m),4.52(1H,br.s),4.72(1H,br.s),7.08(1H,d,J=7Hz),7.25(2H,m)。
MS(FAB):m/z 382(M+H)+。
b)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン(130mg,0.35mmol)、(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニルボロン酸(110mg)、トルエン(3.4ml)、Pd(PPh3)4(15mg,0.013mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.5ml)、エタノール(1.6ml)、塩化リチウム(32mg,0.75mmol)を用いて、参考製造例2.のc)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(70mg,0.20mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.36(3H,s),2.81(1H,dd,J=5Hz,16Hz),2.93(1H,m),3.30(1H,dd,J=7Hz,16Hz),3.42(1H,dd,J=7Hz,16Hz),4.50(1H,br.s),4.77(1H,br.s),7.05(1H,d,J=12Hz),7.12(1H,d,J=12Hz),7.18(3H,m),7.42(3H,m)。
MS(FAB):m/z 349(M)+。
参考製造例7.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシカルボニルインダン
参考製造例6.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン(70mg,0.20mmol)、四酸化オスニウム(on poly(4−vinylpyridine),53mg)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(170mg,0.79mmol)、ジオキサン(1.5ml)、水(0.3ml)を用いて、参考製造例3.と同様の操作を行い、アルデヒド混合物(73mg)を得た。
次に、アルデヒド混合物(73mg)をメタノール(3ml)、シアン化ナトリウム(120mg,2.4mmol)、酢酸(44μl)、二酸化マンガン(800mg,9.4mmol)を用いて、参考製造例3.と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(45mg,0.15mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.84(1H,m),3.17(1H,m),3.30(1H,m),3.62(1H,m),4.47(1H,br.s),4.71(1H,br.s),7.24(1H,m).7.39(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,d,J=8Hz)。
MS(FAB):m/z 292(M+H)+,236(M+H−56)+。
製造例190.4−(2−インダニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(92mg,0.50mmol)(J.Pharm.Soc.JAPAN,109,464(1989)参照)と2−アミノインダン(330mg,2.5mmol)を乾燥エタノール(1ml)中で、アルゴン気流下、40分間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(140mg,0.50mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.47(3H,s),2.94(2H,m),3.50(2H,m),5.11(1H,m),5.65(1H,br.),6.80(1H,s),7.19−7.27(4H,m),8.47(1H,s)。
MS(FAB):m/z 282(M+H)+。
製造例191.4−(2−インダニルアミノ)チエノ[3,4−d]ピリミジン
4−メチルチオチエノ[3,4−d]ピリミジン(90mg,0.50mmol)(J.Heterocyclic Chem.,30,509(1993)参照)と2−アミノインダン(200mg,1.5mmol)を乾燥エタノール(4ml)中で、アルゴン気流下、4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(30mg,0.11mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.02(2H,m),3.38(2H,m),4.99(1H,m),7.17(2H,m),7.27(2H,m),7.74(1H,s),8.17(1H,s),8.44(1H,d,J=6Hz),8.52(1H,s)。
MS(FAB):m/z 268(M+H)+。
製造例192.4−(2−インダニルアミノ)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(74mg,0.40mmol)と2−アミノインダン(270mg,2.0mmol)を乾燥エタノール(3ml)中で、アルゴン気流下、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(83mg,0.30mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.33(3H,s),3.03(2H,m),3.33(2H,m),4.98(1H,m),7.16(2H,m),7.24(2H,m),7.71(1H,s),7.98(1H,d,J=7Hz),8.51(1H,s)。
MS(FAB):m/z 282(M+H)+。
製造例193.4−(2−インダニルアミノ)ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(83mg,0.54mmol)(J.Chem.Soc.,131(1960)、J.Org.Chem.,26,3809(1961)参照)と2−アミノインダン(220mg,1.6mmol)を乾燥エタノール(5ml)中で、アルゴン気流下、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(38mg,0.20mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.96(2H,m),3.32(2H,m),4.92(1H,m),6.57(1H,m),7.05(1H.m),7.16(2H,m),7.25(2H,m),7.51(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,s),11.4(1H,br.)。
MS(FAB):m/z 251(M+H)+。
製造例194.4−(2−インダニルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジ ン
a)無水酢酸(4.7ml)に氷冷下、ギ酸(4.7ml)を滴下した後、2−アミノチオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2.8g,16.4mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、エーテルを加え生じた沈殿を濾過で除いた。エーテルを減圧留去して2−ホルミルアミノチオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(3.0g,15.3mmol)を得た。
b)2−ホルミルアミノチオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(3.0g,15.3mmol)をホルムアミド(12ml)に溶解し、ギ酸アンモニウム(3.0g,48.2mmol)を加えて150℃で6時間撹拌した。反応液を室温で一晩放置して生じた結晶を濾取し、次の物性値を有する4−ヒドロキシチエノ[2,3−d]ピリミジン(1.7g,11.0mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.39(1H,d,J=5.8Hz),7.58(1H,d,J=5.8Hz),8.11(1H,s),12.45(1H,broad)。
MS(FAB):m/z 153(M+H)+
c)4−ヒドロキシチエノ[2,3−d]ピリミジン(300mg,2.0mmol)をオキシ塩化リン(1.5ml)中、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジンを精製することなく2−アミノインダン(1.1g,8.0mmol)と乾燥エタノール(6ml)中で、アルゴン気流下、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:2)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(150mg,0.56mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.98(2H,m),3.50(2H,m),5.15(1H,m),5.33(1H,br.),7.08(1H,d,J=6Hz),7.21−7.29(5H,m),8.54(1H,s)
MS(FAB):m/z 268(M+H)+。
製造例195.4−(2−インダニルアミノ)フロ[2,3−d]ピリミジン a)マロノニトリル(0.50g,7.6mmol)、グリコールアルデヒド(0.32g,2.7mmol)、トリエチルアミン(0.40ml,2.9mmol)をトルエン(8.7ml)に懸濁し、10分間加熱還流した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、2−アミノ−3−シアノフラン(0.27g,2.5mmol)を得た。
b)2−アミノ−3−シアノフラン(270mg,2.5mmol)、トリエチルオルトホルメート(1.5ml,9.0mmol)、無水酢酸(0.18ml,1.9μmol)の混合物を130℃で2時間加熱還流した。反応液を冷却し、2−アミノインダン(670mg,5.0mmol)、酢酸ナトリウム(640mg,7.8mmol)、酢酸(1.1ml,19mmol)を加えてさらに130℃で2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(44mg,0.18mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.98(2H,m),3.47(2H,m),5.05(1H,m),5.37(1H,br.),6.63(1H,s),7.20−7.30(4H,m),7.47(1H,s),8.44(1H.s)。
MS(FAB):m/z 252(M+H)+。
IR(KBr):ν 3490,3250,1620,1590,1510,1480,1140cm−1。
製造例196.4−(2−インダニルアミノ)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
4−ヒドロキシピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(140mg,1.0mmol)、オキシ塩化リン(3.0ml)、ジメチルアニリン(0.39ml,3.1μmol)、次に2−アミノインダン(400mg,3.0mmol)を用いて製造例194と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:2)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(150mg,0.56mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.95(2H,m),3.34(2H,m),4.94(1H,m),7.17(2H,m),7.27(2H,m),8.12(1H,s),8.26(1H,s),8.33(1H,br.)。
MS(FAB):m/z 252(M+H)+。
製造例197.7−(2−インダニルアミノ)−υ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4,5−ジアミノ−6−クロロピリミジン(140mg,0.97mmol)(J.Am.Chem.Soc.,76,6073(1954)参照)、亜硝酸イソアミル(0.15ml,1.1mmol)を乾燥ジオキサン(7ml)中、1.5時間加熱還流した。反応液を冷却し、2−アミノインダン(280mg,2.1mmol)を加えてさらに1時間加熱還流した。反応液を室温で一晩放置し、生じた沈殿を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)で精製し、エタノールから結晶化して、次の物性値を有する標題化合物(100mg,0.40mmol)を得た。
mp:229〜231℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.09(2H,m),3.25(2H,m),5.02(1H,m),7.17(2H,m),7.24(2H,m),8.39(1H,s),9.07(1H,br.),15.94(1H,br.)。
MS(FAB):m/z 253(M+H)+。
製造例198.7−(2−インダニルアミノ)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
4−シアノ−5−エトキシメチレンアミノオキサゾール(240mg,1.5mmol)(J.Am.Chem.Soc.,88,3829(1966)、Bull.Chem.Soc.JAPAN,43,187(1970)、Bull.Chem.Soc.JAPAN,43,3909(1970)参照)、2−アミノインダン(580mg,4.4mmol)を乾燥エタノール(2ml)中、6.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=1:4)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(56mg,0.22mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.12(2H,m),3.30(2H,m),4.97(1H,br.),7.16(2H,m),7.23(2H,m),8.37(1H,br.),8.51(1H,br.),8.62(1H,s)。
MS(FAB):m/z 253(M+H)+。
製造例199.3−メチル−4−(2−インダニルアミノ)イソキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
4−シアノ−5−エトキシメチレンアミノ−3−アミノイソキサゾール(320mg,1.8mmol)(J.Org.Chem.,29,2116(1964)参照)、2−アミノインダン(710mg,5.3mmol)を乾燥エタノール(3ml)中、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、エタノールから結晶化して、次の物性値を有する標題化合物(270mg,0.38mmol)を得た。
mp:208℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.62(3H,s),3.11(2H,m),3.35(2H,m),5.12(1H,m),7.17(2H,m),7.24(2H,m),7.60(1H,br.),8.46(1H,s)。
MS(FAB):m/z 267(M+H)+。
IR(KBr):ν 3260,1590,1500,1460,1320,1250,1220cm−1。
製造例200.7−(2−インダニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
7−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg,0.29mmol)(J.Org.Chem.,26,4961(1961),Chem.Pharm.Bull.,16,750(1968)参照)、2−アミノインダン(120mg,0.90mmol)、を用いて製造例190と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(41mg,0.15mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.01(2H,m),3.50(2H,m),5.14(1H,br.),6.33(1H,br.),7.19−7.28(4H,m),8.56(1H,s),8.74(1H,s)8.49(1H,s)。
MS(FAB):m/z 269(M+H)+。
製造例201.2−(2−インダニルアミノ)−1−チア−2,3,5,7−テトラアザインデン
2−クロロ−1−チア−2,3,5,7−テトラアザインデン(50mg,0.29mmol)(J.Org.Chem.,26,4961(1961)、J.Chem.Soc.(C)1856(1967)参照)、2−アミノインダン(120mg,0.90mmol)、を用いて製造例190と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(41mg,0.15mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.08(2H,m),3.53(2H,m),5.25(1H,br.),6.99(1H,br.),7.22−7.30(4H,m),8.66(1H,s)。
MS(FAB):m/z 270(M+H)+。
製造例202.6−(2−インダニルアミノ)−7−メチルイソチアゾロ[3,4−d]ピリミジン
3−アミノ−5−メチル−4−イソチアゾールカルボニトリル(270mg,1.9mmol)(Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.,301,611(1968)、Angew.Chem.internat.Edit.,6,83(1967)参照)、トリエチルオルトホルメート(1.9ml,12mmol)、無水酢酸(1.9ml,20mol)の混合物を130℃で2時間加熱還流した。反応液を減圧で濃縮後、乾燥エタノール(3ml)、2−アミノインダン(780mg,5.8mmol)を加えて、さらに1時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=1:3)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(100mg,0.35mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.04(3H,s),3.14(2H,m),3.39(2H,m),5.12(1H,m),7.18(2H,m),7.25(2H,m),7.32(1H,br.),8.35(1H,s)。
MS(FAB):m/z 283(M+H)+。
製造例203.7−(2−インダニルアミノ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
7−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(28mg,0.15mmol)(J.Med.Chem.,31,454(1988)参照)、2−アミノインダン(66mg,0.50mmol)、トリエチルアミン(30μl,0.2μmol)を乾燥塩化メチレン(1ml)中、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(26mg,0.093mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.38(3H,s),3.09(2H,m),3.39(2H,m),4.14(3H,s),5.06(1H,m),7.17(2H,m),7.24(2H,m),8.26(1H,s)。
MS(FAB):m/z 280(M+H)+。
製造例204.4−(2−インダニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン
4−ヒドロキシピリド[2,3−d]ピリミジン(150mg,1.0mmol)(J.Am.Chem.Soc.,77,2256(1955)参照)、オキシ塩化リン(1.0ml)、2−アミノインダン(270mg,2.0mmol)、トリエチルアミン(1.4ml,10mmol)、乾燥ジオキサン(5ml)を用いて製造例203と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(60mg,0.23mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.06(2H,m),3.39(2H,m),5.05(1H,m),7.17(2H,m),7.26(2H,m),7.51(1H,m),8.60(1H,br.d),8.65(1H,s),8.80(1H,m),8.98(1H,m)。
MS(FAB):m/z 293(M+H)+。
製造例205.4−[N−(2−インダニル)−N−メチルアミノ]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
前記製造例190.の化合物、4−(2−インダニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(29mg,0.10mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解し、水素化ナトリウム(4.4mg,0.11mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(7.0μl,0.11mmol)を加え室温でさらに30分撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(20mg,0.070mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.60(3H,s),2.87(3H,s),3.13(2H,m),3.31(2H,m),4.87(1H,m),6.98(1H,s),7.17(2H,m),7.23(2H,m),8.59(1H,s)。
MS(FAB):m/z 296(M+H)+。
製造例206.4−(2−インダニルアミノ)−5−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−5−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg,0.20mmol)、2−アミノインダン(110mg,0.80mmol)を用いて製造例190と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(67mg,0.20mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.54(2H,m),3.27(2H,m),4.92(1H,m),5.18(1H,br.),7.03(1H,s),7.15(4H,m),7.21−7.35(5H,m),8.53(1H,s)。
MS(FAB):m/z 344(M+H)+。
製造例207.4−(2−インダニルアミノ)−5−(2−チエニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−5−(2−チエニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg,0.20mmol)、2−アミノインダン(110mg,0.80mmol)を用いて製造例190と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(70mg,0.20mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.66(2H,m),3.34(2H,m),5.00(1H,m),5.77(1H,br.),6.85(1H,m),6.89(1H,m),7.18(4H,m),7.22(1H,s).7.29(1H,m),8.55(1H,s)。
MS(FAB):m/z 350(M+H)+。
製造例208.5−(2−フリル)−4−(2−インダニルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン
a)エチル 2−アミノ−4−(2−フリル)チオフェン−3−カルボキシレート(500mg,2.1mmol)をホルムアミド(4ml)中、180℃で3時間撹拌した。反応液を冷却して得られる沈殿を濾取し、次の物性値を有する5−(2−フリル)−4−ヒドロキシチエノ[2,3−d]ピリミジン(330mg,1.5mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 6.56(1H,m),7.56(1H,d,J=3Hz),7.72(2H,m),8.14(1H,s),12.52(1H,br.d)。
b)5−(2−フリル)−4−ヒドロキシチエノ[2,3−d]ピリミジン(180mg,0.80mmol)をオキシ塩化リン(2.0ml)中、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた5−(2−フリル)−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジンを精製することなく、2−アミノインダン(130mg,0.98mmol)、トリエチルアミン(0.90ml,6.4mmol)と乾燥エタノール(5ml)中で、アルゴン気流下、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(130mg,0.39mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.86(2H,m),3.43(2H,m),5.14(1H,m),6.40(1H,m),6.44(1H,m),6.79(1H,br.),7.09(1H,m),7.20−7.30(4H,m),8.53(1H,s)。
MS(FAB):m/z 334(M+H)+。
製造例209.4−(2−インダニルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
a)エチル 2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボキシレート(500mg,2.5mmol)、ホルムアミド(5ml)を用いて製造例208.のa)と同様の操作を行い、次の物性値を有する4−ヒドロキシ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(380mg,2.1mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.35(3H,s),2.39(3H,s),7.98(1H,s),12.17(1H,br.s) b)4−ヒドロキシ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(180mg,1.0mmol)、オキシ塩化リン(1.0ml)、2−アミノインダン(270mg,2.0mmol)、トリエチルアミン(0.84ml,6.0mmol)、乾燥エタノール(5ml)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(190mg,0.64mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.32(3H,s),2.38(3H,s),2.93(2H,m),3.50(2H,m),5.09(1H,m),5.62(1H,br.d),7.20(2H,m),7.26(2H,m),8.42(1H,s)。
MS(FAB):m/z 296(M+H)+。
製造例210.4−(2−インダニルアミノ)−5−[6−(3−メチルピリジル)]チエノ[2,3−d]ピリミジン
a)エチル 2−アミノ−5−[6−(3−メチルピリジル)]チオフェン−3−カルボキシレート(520mg,2.0mmol)、ホルムアミド(4ml)を用いて製造例208.のa)と同様の操作を行い、次の物性値を有する4−ヒドロキシ−5−[6−(3−メチルピリジル)]チエノ[2,3−d]ピリミジン(330mg,1.4mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.27(1H,d,J=8Hz),7.61(1H,s),7.82(1H,d,J=8Hz),8.15(1H,s),8.59(1H,s),12.48(1H,br.s)
b)4−ヒドロキシ−5−[6−(3−メチルピリジル)]チエノ[2,3−d]ピリミジン(240mg,1.0mmol)、オキシ塩化リン(3.0ml)、2−アミノインダン(270mg,2.0mmol)、トリエチルアミン(2.8ml,20mmol)、乾燥エタノール(6ml)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=1:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(140mg,0.38mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.57(3H,s),2.60(2H,m),3.29(2H,m),4.97(2H,m),6.85(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,s),7.15−7.20(4H,m),7.35(1H,m),8.52(1H,m),8.54(1H,s)。MS(FAB):m/z 359(M+H)+。
製造例211.4−(2−インダニルアミノ)−5−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
a)エチル 2−アミノ−4−イソプロピルチオフェン−3−カルボキシレート(800mg,3.8mmol)、ホルムアミド(5ml)を用いて製造例208.のa)と同様の操作を行い、次の物性値を有する4−ヒドロキシ−5−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン(330mg,1.7mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.33(6H,d,J=7Hz),3.75(1H,m),6.95(1H,s),8.00(1H,s),11.43(1H,br.s)。
b)4−ヒドロキシ−5−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン(200mg,1.03mmol)、オキシ塩化リン(1.0ml)、2−アミノインダン塩酸塩(200mg,1.2mmol)、トリエチルアミン(1.0ml,7.2mmol)、乾燥エタノール(5ml)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(190mg,0.64mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.25(6H,d,J=7Hz),2.96(3H,m),3.50(2H,dd,J=7Hz,16Hz),5.16(1H,m),5.63(1H,br.d),6.87(1H,s),7.20(2H,m),7.26(2H,m),8.49(1H,s)。
MS(FAB):m/z 310(M+H)+。
製造例212.4−(5−メトキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
前記参考製造例1.のb)で合成した、2−アミノ−5−メトキシインダン(90mg)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(90mg,0.50mmol)、トリエチルアミン(0.23ml,1.7mmol)、エタノール(1ml)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(20mg,0.064mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.47(3H,s),2.88(2H,m),3.45(2H,m),3.80(3H,s),5.10(1H,m),5.13(1H,br.d),6.76(1H,m),6.80(2H,m),8.47(1H,s)。
MS(FAB):m/z 312(M+H)+。
製造例213.4−(5−ヒドロキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
前記参考製造例1.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシインダン(130mg,0.50mmol)に4N塩酸−ジオキサン(2.3ml)、酢酸(6.9ml)を加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧留去して、2−アミノ−5−ヒドロキシインダン塩酸塩を粗生成物として得た。
これをエタノール(3ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.14ml,1.0mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(83mg,0.60mmol)、を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(17mg,0.057mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.56(3H,s),2.94(2H,m),3.22(2H,m),4.97(1H,m),6.55(2H,m),6.63(1H,s),7.00(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,s),8.35(1H,s),9.06(1H,s)。
MS(FAB):m/z 298(M+H)+。
IR(KBr):ν 3470,1580,1500cm−1。
製造例214.4−(5−フェノキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
a)参考製造例1.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシインダン(100mg,0.40mmol)をアセトン(2ml)に溶解し、炭酸カリウム(58mg,0.45mmol)、ベンジルブロマイド(48μl,0.40mmol)を加えて3時間加熱還流した。反応液をエーテルで抽出、乾燥後に溶媒を減圧留去して、次の物性値を有する、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フェノキシインダン(120mg,0.36mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.44(9H,s),2.72(2H,m),3.22(2H,m),4.48(1H,m),4.74(1H,m),5.04(2H,s),6.79(1H,m),6.84(1H,m),7.09(1H,m),7.29−7.43(5H,m)。
MS(FAB):m/z 340(M+H)+。
b)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フェノキシインダン(120mg,0.36mmol)、4N塩酸−ジオキサン(1.7ml)、酢酸(5.1ml)を用いて製造例213.と同様の操作を行い、次の物性値を有する、2−アミノ−5−フェノキシインダン塩酸塩(99mg,0.36mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.88(2H,m),3.21(2H,m),3.98(1H,m),5.08(1H,m),6.84(1H,m),6.63(1H,s),6.95(1H,m),7.16(1H,m),7.32−7.43(5H,m),8.09(2H,br.)。
MS(FAB):m/z 240(M+H)+。
c)2−アミノ−5−フェノキシインダン塩酸塩(99mg,0.36mmol)、エタノール(3ml)、トリエチルアミン(92μl,0.66mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(61mg,0.33mmol)、を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(51mg,0.13mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.47(3H,s),2.87(2H,m),3.45(2H,m),5.05(2H,s),5.11(1H,m),5.63(1H,br.d),6.82(2H,m),6.89(1H,s),7.15(1H,d,J=8Hz),7.32−7.44(5H,m),8.47(1H,s)。
MS(FAB):m/z 388(M+H)+。
IR(KBr):ν 3460,1570,1500,1450,1240,1010cm−1。
製造例215.4−[5−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン−2−イル]アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
a)参考製造例2.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン(20mg,0.060mmol)、4N塩酸−ジオキサン(2.0ml)、酢酸(6.0ml)を用いて製造例213と同様の操作を行い、次の物性値を有する、2−アミノ−5−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン塩酸塩(16mg,0.06mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 2.33(3H,s),3.02(2H,m),3.40(2H,m),4.10(1H,m),7.10−7.17(4H,m),7.27(1H,m),7.42(3H,m),7.49(1H,m)。
b)2−アミノ−5−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]インダン塩酸塩(16mg,0.06mmol)、エタノール(0.6ml)、トリエチルアミン(50μl,0.36mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(11mg,0.060mmol)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(14mg,0.035mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.36(3H,s),2.47(3H,s),2.93(2H,m),3.51(2H,m),5.13(1H,m),5.63(1H,br.d),6.80(1H,s),7.06(2H,s),7.16(2H,m),7.23(1H,m),7.34(1H,m),7.41(3H,m),8.48(1H,s)。
MS(FAB):m/z 398(M+H)+。
IR(KBr):ν 1570,1500cm−1。
製造例216.4−(5−メトキシカルボニルインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
前記参考製造例3.で合成した2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシカルボニルインダン(60mg,0.21mmol)、4N塩酸−ジオキサン(1.0ml)、酢酸(3.0ml)続いて、エタノール(1ml)、トリエチルアミン(88μl,0.63mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(39mg,0.21mmol)を用いて製造例213.と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=6:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(32mg,0.094mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.47(3H,s),2.98(2H,m),3.54(2H,m).3.91(3H,s),5.15(1H,m),5.60(1H,br.d),6.82(1H,s),7.32(2H,m),7.91(1H,m),7.94(1H,m),8.48(1H,s)。
MS(FAB):m/z 340(M+H)+。
IR(KBr):ν 1720,1570,1500,1270cm−1。
製造例217.4−(5−カルボキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン ナトリウム塩
前記製造例216.で合成した、4−(5−メトキシカルボニルインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(27mg,0.08mmol)、メタノール(1ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(88μl)を7時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、生じた沈殿を濾取して次の物性値を有する標題化合物(25mg,0.072mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.57(3H,s),3.03(2H,m),3.34(2H,m),5.01(1H,m),6.58(1H,br.d),7.08(1H,m),7.15(1H,s),7.68(1H,m),7.71(1H,m),8.37(1H,s)。
MS(FAB):m/z 326(M+H)+,348(M+Na)+。
IR(KBr):ν 3450,1570,1550,1500,1430,1400cm−1。
製造例218.N−プロピル−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ−5−インダンカルボキサミド
a)参考製造例4.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−カルボキシインダン(30mg,0.11mmol)、n−プロピルアミン(20μl,0.24mmol)、トリエチルアミン(0.20ml,1.4mmol)、プロパンホスホン酸無水物(0.3ml)(特開昭55−100346号公報参照)、ジメチルアミノピリジン(触媒量)を塩化メチレン(0.25ml)中、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜3:7)で精製し、次の物性値を有する、N−プロピル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−インダンカルボキサミド(22mg,0.070mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.99(3H,t,J=8Hz),1.45(9H,s),1.65(2H,q,J=7Hz),2.81(2H,dd,J=5Hz,16Hz),3.31(2H,dd,J=7Hz,16Hz),3.41(2H,q,J=6Hz),4.50(1H,br.s),4.70(1H,br.s),6.07(1H,br.s),7.24(1H,d,J=8Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,s)。
MS(FAB):m/z 319(M+H)+。
IR(KBr):ν 1690,1640,1540,1170cm−1。
b)N−プロピル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−インダンカルボキサミド(22mg,0.070mmol)、4N塩酸−ジオキサン(2ml)、酢酸(6.0ml)を用いて製造例213と同様の操作を行い、N−プロピル−2−アミノ−5−インダンカルボキサミド塩酸塩を得た。次に、エタノール(1ml)、トリエチルアミン(0.50ml,3.6mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(18mg,1.0mmol)を用いて製造例208のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:2)で精製して、次の物性値を有する標題化合物(12mg,0.033mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.99(3H,t,J=7Hz),1.70(2H,m),2.46(3H,d,J=1Hz),2.97(2H,dd,J=5Hz,16Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.52(2H,dd,J=7Hz,16Hz),5.12(1H,m),5.60(1H,br.d),6.10(1H,br.s),6.84(1H,s),7.29(1H,d,J=8Hz),7.58(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,s),8.47(1H,s)。
MS(FAB):m/z 367(M+H)+。
IR(KBr):ν 1650,1570,1490cm−1。
製造例219.N−フェニル−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ−5−インダンカルボキサミド
a)参考製造例4.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−カルボキシインダン(30mg,0.11mmol)、アニリン(21μl,0.23mmol)、トリエチルアミン(0.20ml,1.4mmol)、プロパンホスホン酸無水物(0.3ml)、ジメチルアミノピリジン(触媒量)、塩化メチレン(0.25ml)を用いて製造例218のa)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜7:3)で精製し、次の物性値を有する、N−フェニル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−インダンカルボキサミド(27mg,0.077mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.46(9H,s),2.85(2H,dd,J=5Hz,16Hz),3.31(2H,dd,J=7Hz,16Hz),4.40(1H,m),4.50(1H,br.s),4.75(1H,br.s),7.14(1H,t,J=7Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.66(1H,d,J=8Hz),7.72(1H,s),7.81(1H,s)。
MS(FAB):m/z 353(M+H)+。
IR(KBr):ν 1680,1540,1170cm−1。
b)N−フェニル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−インダンカルボキサミド(27mg,0.077mmol)、4N塩酸−ジオキサン(2.0ml)、酢酸(6.0ml)を用いて製造例213.と同様の操作を行い、N−フェニル−2−アミノ−5−インダンカルボキサミド塩酸塩を得た。次に、エタノール(1ml)、トリエチルアミン(0.50ml,3.6mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(18mg,1.0mmol)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製して、次の物性値を有する標題化合物(8mg,0.020mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3−MeOH−d4):δ 2.50(3H,s),3.03(2H,br.d,J=6Hz),3.57(2H,dd,J=7Hz,16Hz),5.10(1H,br.s),6.87(1H,s),7.15(1H,t,J=7Hz),7.66(2H,d,J=8Hz),7.75(1H,d,J=8Hz),7.82(1H,s),8.43(1H,s)。
MS(FAB):m/z 401(M+H)+。
IR(KBr):ν 1640,1560,1500,1370cm−1。
製造例220.N−ベンジル−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ−5−インダンカルボキサミド
a)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−カルボキシインダン(400mg,1.44mmol)、ベンジルアミン(0.24ml,2.2mmol)、トリエチルアミン(1.4ml,10mmol)、プロパンホスホン酸無水物(2.1ml)、ジメチルアミノピリジン(触媒量)、塩化メチレン(12ml)を用いて製造例218.のa)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=95:5)で精製し、次の物性値を有する、N−ベンジル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−インダンカルボキサミド(460mg,1.25mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.44(9H,s),2.80(2H,dd,J=4Hz,16Hz),3.27(2H,dd,J=3Hz,12Hz),4.50(1H,br.s),4.64(2H,d,J=5Hz),4.70(1H,br.s),6.34(1H,br.s),7.30(6H,m),7.59(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,s)
IR(KBr):ν 3300,1690,1640,1540,1280,1170cm−1。
b)N−ベンジル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−インダンカルボキサミド(820mg,2.2mmol)、4N塩酸−ジオキサン(10ml)、酢酸(30ml)を用いて製造例213.と同様の操作を行い、次の物性値を有する、N−ベンジル−2−アミノ−5−インダンカルボキサミド塩酸塩(660mg,2.2mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.01(2H,dd,J=5Hz,17Hz),3.32(2H,dd,J=8Hz,17Hz),4.03(1H,m),4.48(2H,d J=6Hz),7.23−7.32(5H,m),7.36(1H,d,J=8Hz),7.76(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,s),8.17(3H,br.),8.96(1H,m)。
c)N−ベンジル−2−アミノ−5−インダンカルボキサミド塩酸塩(660mg,2.2mmol)、エタノール(19ml)、トリエチルアミン(0.94ml,6.7mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(410mg,2.2mmol)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=95:5)で精製して得られる固体をエーテルで洗浄して、次の物性値を有する標題化合物(580mg,1.4mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.57(3H,s),3.11(2H,dd,J=7Hz,16Hz),3.42(2H,dd,J=8Hz,10Hz),4.47(2H,d,J=6Hz),5.05(1H,m),6.62(1H,d,J=7Hz),7.15(1H,s),7.23(1H,m),7.31(4H,m),7.72(1H,d,J=8Hz),7.78(1H,s),8.37(1H,s),8.92(1H,m)。
MS(FAB):m/z 415(M+H)+。
IR(KBr):ν 1650,1570,1500cm−1。
製造例221.2−[5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノインダン−5−カルボン酸 モルホリンアミド
a)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−カルボキシインダン(1.01g,3.6mmol)、モルホリン(0.48ml,5.5mmol)、トリエチルアミン(3.6ml,26mmol)、プロパンホスホン酸無水物(5.3ml)、ジメチルアミノピリジン(触媒量)、塩化メチレン(27ml)を用いて製造例218.のa)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=95:5)で精製し、次の物性値を有する、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)インダン−5−カルボン酸モルホリンアミド(1.0g,2.9mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.79(2H,dd,J=3Hz,16Hz),3.27(2H,dd.J=7Hz,16Hz),3.70(8H,br.s),4.40(1H,br.s),4.70(1H,br.s),7.25(3H,m)。
IR(KBr):ν 3320,2970,1710,1620,1520,1430,1270,1170,1110cm−1。
b)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)インダン−5−カルボン酸モルホリンアミド(1.0g,2.7mmol)、4N塩酸−ジオキサン(12ml)、酢酸(36ml)を用いて製造例213.と同様の操作を行い、次の物性値を有する、2−アミノインダン−5−カルボン酸モルホリンアミド塩酸塩(750mg,2.7mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.99(2H,m),3.29(2H,m),3.59(8H,br.s),4.02(1H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),7.33(3H,m),8.20(3H,br.s)
c)2−アミノインダン−5−カルボン酸モルホリンアミド塩酸塩(750mg,2.7mmol)、エタノール(23ml)、トリエチルアミン(1.1ml,8.2mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(500mg,2.7mmol)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=95:5)で精製して得られる画分をエーテルで洗浄して、次の物性値を有する標題化合物(680mg,1.7mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.49(3H,s),2.96(2H,dd,J=5Hz,16Hz),3.54(2H,dd,J=7Hz,16Hz),3.70(8H,br.s),5.10(1H,m),5.60(1H,d,J=6Hz),7.25(3H,m),8.41(1H,s)。MS(FAB):m/z 395(M+H)+。
IR(KBr):ν 1570,1500,1110cm−1。
製造例222.4−(4−メトキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
前記参考製造例5.のb)で合成した、2−アミノ−4−メトキシインダン(27mg,0.17mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(31mg,0.17mmol)、トリエチルアミン(71μl,0.51mmol)、エタノール(1.5ml)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(50mg,0.16mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.48(3H,s),2.91(2H,m),3.49(2H,m),5.10(1H,m),5.63(1H,br.d),6.72(1H,d,J=8Hz),6.80(1H,m),6.87(1H,d,J=7Hz),7.19(1H,t,J=8Hz),8.47(1H,s)。
MS(FAB):m/z 312(M+H)+。
IR(KBr):ν 3470,1570,1490,1260,1070cm−1。
製造例223.4−(4−メトキシカルボニルインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
前記参考製造例7.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシカルボニルインダン(45mg,0.15mmol)、4N塩酸−ジオキサン(0.7ml)、酢酸(2.1ml)を用いて製造例213.と同様の操作を行い、2−アミノ−4−メトキシカルボニルインダン塩酸塩を得た。次に、2−アミノ−4−メトキシカルボニルインダン塩酸塩、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(28mg,0.15mmol)、トリエチルアミン(63μl,0.45mmol)、エタノール(1ml)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(15mg,0.044mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.49(3H,s),2.97(1H,dd,J=5Hz,16Hz),3.33(1H,dd,J=5Hz,18Hz),3.56(1H,dd,J=7Hz,16Hz),3.86(1H,dd,J=7Hz,18Hz),3.91(3H,s),5.11(1H,m),5.61(1H,br.d),6.81(1H,s),7.28(1H,m),7.44(1H,d,J=8Hz),7.89(1H,d,J=8Hz),8.48(1H,s)。
MS(FAB):m/z 340(M+H)+。
IR(KBr):ν 3430,1700,1570,1490,1300cm−1。
製造例224.4−(5−アセトキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
a)参考製造例1.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシインダン(100mg,0.40mmol)を乾燥塩化メチレン(2ml)に溶解し、ピリジン(0.19ml,2.3mmol)、無水酢酸(0.11ml,1.2mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルを加え、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して、次の物性値を有する5−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)インダン(120mg,0.40mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.28(3H,s),2.77(2H,m),3.26(2H,m),4.47(1H,m),4.75(1H,m),6.86(1H,d,J=8Hz),6.93(1H,s),7.19(1H,d,J=8Hz)。
MS(FAB):m/z 292(M+H)+,236(M+H−56)+。
b)5−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)インダン(120mg,0.40mmol)、4N塩酸−ジオキサン(2ml)、酢酸(6ml)を用いて製造例213.と同様の操作を行い、次の物性値を有する、5−アセトキシ−2−アミノインダン塩酸塩(86mg,0.38mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.25(3H,s),2.95(2H,m),3.27(2H,m),4.02(1H,m),6.94(1H,d,J=8Hz),7.03(1H,s),7.29(1H,d,J=8Hz),8.17(3H,br.s)。
c)5−アセトキシ−2−アミノインダン塩酸塩(86mg,0.38mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(76mg,0.41mmol)、トリエチルアミン(0.23ml,1.6mmol)、エタノール(6ml)を用いて製造例208.のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(34mg,0.10mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.29(3H,s),2.49(3H,s),2.92(2H,m1),3.50(2H,m),5.13(1H,m),5.62(1H,br.d),6.81(1H,s),6.91(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.98(1H,s),7.24(1H,d,J=8Hz),8.47(1H,s)。
MS(FAB):m/z 340(M+H)+。
製造例225.4−(5−ベンゾイルオキシインダン−2−イル)アミノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
a)参考製造例1.で合成した、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシインダン(100mg,0.40mmol)を乾燥塩化メチレン(2ml)に溶解し、ピリジン(0.15ml,1.8mmol)、塩化ベンゾイル(0.14ml,1.1mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルを加え、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、次の物性値を有する、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ベンゾイルオキシインダン(130mg,0.37mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.45(9H,s),2.80(2H,m),3.29(2H,m),4.50(1H,m),4.78(1H,m),7.00(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.07(1H,s),7.25(1H,d,J=8Hz),7.51(2H,t,J=8Hz),7.63(1H,t,J=7Hz),8.20(2H,d,J=7Hz)。
MS(FAB):m/z 354(M+H)+,298(M+H−56)+。
b)5−ベンゾイルオキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)インダン(130mg,0.37mmol)、4N塩酸−ジオキサン(2ml)、酢酸(6ml)を用いて製造例213と同様の操作を行い、次の物性値を有する、5−ベンゾイルオキシ−2−アミノインダン塩酸塩(67mg,0.35mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.00(2H,m),3.31(2H,m),4.06(1H,m),7.11(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.21(1H,d,J=2Hz),7.36(1H,d,J=8Hz),7.61(2H,t,J=8Hz),7.56(1H,t,J=7Hz),8.12(2H,d,J=7Hz),8.20(3H,br.s)。
c)5−ベンゾイルオキシ−2−アミノインダン塩酸塩(67mg,0.35mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(68mg,0.37mmol)、トリエチルアミン(0.52ml,3.7mmol)、エタノール(6ml)を用いて製造例208のb)と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(70mg,0.17mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.51(3H,s),2.96(2H,m),3.53(2H,m),5.17(1H,m),5.65(1H,br.d),6.82(1H,s),7.04(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.13(1H,s),7.30(1H,d,J=8Hz),7.51(2H,t,J=8Hz),7.64(1H,t,J=8Hz),8.20(2H,d,J=8Hz),8.48(1H,s)。
MS(FAB):m/z 402(M+H)+。
製造例226.6−(2−インダニルアミノ)プリン
6−クロロプリン(150mg,1.0mmol)、2−アミノインダン(200mg,1.5mmol)、エタノール(6ml)を用いて製造例190と同様の操作を行い、得られた沈澱をエタノールから結晶化して、次の物性値を有する標題化合物(100mg,0.40mmol)を得た。
mp:300℃以上
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.03(2H,m),3.27(2H,m),5.00(1H,m),7.16(2H,m),7.23(2H,m),7.79(1H,br.s),8.09(1H.br.s),8.21(1H,br.s),13.0(1H,br.)。
MS(FAB):m/z 252(M+H)+。
製造例227.4−(2−インダニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン
a)3−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1.6g,10mmol)をホルムアミド(3.4ml)に加え200℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、次の物性値を有する4−ヒドロキシチエノ[3,2−d]ピリミジン(60mg,0.39mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.40(1H,m),8.14(1H,s),8.18(1H,m),12.47(1H,broad)
b)4−ヒドロキシチエノ[3,2−d]ピリミジン(60mg,0.39mmol)、オキシ塩化リン(0.6ml)、次に2−アミノインダン(210mg,1.56mmol)を用いて製造例194と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、次の物性値を有する標題化合物(30mg,0.11mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.02(2H,dd,J=6Hz,16Hz),3.32(2H,m),4.98(1H,m),7.16(2H,m),7.25(2H,m),7.37(1H,d,J=5Hz),8.08(1H,m),8.09(1H,d,J=5Hz),8.48(1H,s)。
MS(FAB):m/z 268(M+H)+。
実施例1.被検化合物のNF−κB阻害作用の検討
サイトカイン刺激によってhi NOSを発現することが知られているヒト肺癌由来株細胞A549細胞(ATCCカタログ番号:CCL185)にリポフェクトアミン(ライフテックオリエンタル社、東京)を用いて、常法に従いNF−κB結合配列によって制御されているルシフェラーゼプラスミドpNFκB−Luc(ストラタジーン社、米国)とpSV2neo(クローンテック社、米国)を同時にトランスフェクションし、G418硫酸塩(1mg/ml、ライフテックオリエンタル社)を培地に添加することでpNFκB−Lucが安定導入された細胞A549/NF−κBLucを選択した。
A549/NF−κBLucをIL−1β(1ng/ml)もしくはTNF−α(500ng/ml)で4時間刺激した場合において、製造例4で得られた化合物は、濃度依存的に、NF−κBの活性化で制御されているルシフェラーゼの活性を抑制することが明らかになった(図1)。ルシフェラーゼ活性はルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ社、米国)を用いて測定した。製造例において得られた化合物のIC50値を表1に示す。
実施例2.マウス心筋炎モデルにおけるNF−κB阻害剤の生存率改善効果(1)
ウイルス性心筋炎マウスは、既知の方法(Shioi T,et al.(1997)J Mol Cell Cardiol 29,2327−2334)に従い、以下の方法で作製した。接種用EMCウイルスは、M変種(American Type Culture Collectionより入手)を用い、イーグルMEM培地(日水製薬株式会社)で100pfu/mlに調製して使用した。4週齢DBA/2雄性マウスを2群に分け、EMCウイルス10pfu/匹を腹腔内に接種した。接種3時間後から各群について以下の条件で被験化合物を14日間連日腹腔内に投与した。
被検化合物は、0.5%アラビアゴム水溶液に溶解(3mg/ml)して使用した。本実施例では、NF−κB阻害剤として製造例4の化合物を試験に用いた。
試験群(n=10) NF−κB阻害剤(製造例4)を30mg/kg体重投
与
対照群(n=10) 0.5% アラビアゴム水溶液
その結果、図2に示すようにNF−κB阻害剤(製造例4の化合物)が生存率を改善することが示された。
実施例3.マウス心筋炎モデルにおけるNF−κB阻害剤の生存率改善効果(2)
実施例2と同じ方法で、製造例7の化合物をNF−κB阻害剤として用いて、以下の3群で実験を行った。被検化合物は、10%ジメチルスルホオキシド水溶液(DMSO)に溶解(試験群1:0.3mg/ml、試験群2:3mg/ml)して使用した。生存率は、Kaplan−Meier法により有意差検定を行い、p<0.05の場合を統計学的に有意差ありと判定した。
試験群1(n=21) NF−κB阻害剤(製造例7)を3mg/kg体重投与
試験群2(n=21) NF−κB阻害剤(製造例7)を30mg/kg体重投
与
対照群 (n=20) 10% DMSO
その結果、図3に示すようにNF−κB阻害剤(製造例7の化合物)は、3mg/kg、30mg/kgの何れにおいても有意に生存率を改善することが示された。
実施例4.マウス心筋炎モデルにおけるNF−κB阻害剤の生存率改善効果(3)
実施例2と同じ方法で、4週齢DBA/2雄性マウスにEMCウイルスを接種し、接種2時間後から各群について以下の条件で被験化合物を14日間連日経口投与した。
被験化合物は、10%スルホブチルシクロデキストリン水溶液に溶解(3mg/ml)して使用した。本実施例では、NF−κB阻害剤として製造例44の化合物を試験に用いた。
試験群(n=20) NF−κB阻害剤(製造例44)を30mg/kg体重投
与
対照群(n=20) 10% スルホブチルシクロデキストリン水溶液
その結果、図4に示すように、経口投与したNF−κB阻害剤(製造例44の化合物)が生存率を改善することが示された。
実施例5.マウス心筋炎モデルにおけるNF−κB阻害剤の心臓壊死、炎症細胞の浸潤の抑制作用
実施例2と同様の方法で作成したマウス心筋炎モデルに、NF−κB阻害剤(製造例7の化合物)を実施例3と同様の方法で30mg/kg体重投与し、7日目、8日目に生存していたマウス(n=10)より心臓を摘出し、リン酸緩衝化生理食塩液で脱血して洗浄した。その後、10%ホルマリンで組織を固定してパラフィン包埋切片標本を作製した。標本をヘマトキシリンとエオジンで染色し、病理組織学的所見を検討した。
顕微鏡下で左室短軸断面像において心筋壊死像あるいは炎症細胞浸潤像の占める割合を0(傷害なし)、1(25%未満)、2(25%以上50%未満)、3(50%以上、75%未満)、4(75%以上)に分類し、二名の観測者がそれぞれ観測を行い、二者の評価を平均して一個体の評価とした。得られた成績は、ボーンフェローニの多重比較法による分散分析(ANOVA)法により有意差検定を行い、p<0.05の場合を統計学的に有意差ありと判定した。
試験群(n=10) NF−κB阻害剤(製造例7)を30mg/kg体重投
与
対照群(n=10) 10% DMSO
その結果、図5に示すようにNF−κB阻害剤(製造例7)を投与した群では対照群に比べて、心筋炎において特徴的所見である炎症細胞の浸潤および心筋壊死について、全てが有意に抑制されており、病理所見からも本化合物の顕著な改善効果が示された。
実施例6.マウス心筋炎モデルにおけるNF−κB阻害剤の炎症性タンパク質の発現抑制作用
実施例3と同じ方法で、4週齢DBA/2雄性マウスにEMCウイルスを接種し、接種2時間後から10%DMSOに溶解した製造例7の化合物、もしくは10%DMSOを5日間連日腹腔内に投与した。ウイルス感染5日目の製造例7の化合物投与群、10%DMSO投与群、および非感染群のマウスから心臓を摘出し、ISOGEN(和光純薬工業株式会社)を用いてRNAを抽出した後、SuperScript Preamplification System(ライフテックオリエンタル社)の方法に従って、cDNAを得た。本cDNAを鋳型にしてTaqMan PCR法によって、TNF−α、IL−1β、iNOSのmRNAレベルを定量した。PCR定量システム(PEバイオシステムズジャパン株式会社)のプロトコールに従い、PRISM7700(PEバイオシステムズジャパン株式会社)を用いて検出した。検出には、以下のプライマー、TaqManプローブを用いた。
TNF−α
IL−1β
iNOS
各サンプルのRNA量はグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)遺伝子の発現量で補正した。
非感染群(n=3) 投与なし
感染群(対照)(n=10) 10% DMSO
感染群(製造例7投与)(n=10) NF−κB阻害剤(製造例7)を30
mg/kg体重投与
図6に示すように、NF−κB阻害作用を有する製造例7で得られた化合物を投与した感染群(製造例7投与)では、感染群(対照)に対し有意にTNF−α、IL−1β、iNOSの発現がmRNAレベルで抑制された。NF−κB阻害剤が、心筋炎、拡張型心筋症および心不全の原因であるTNF−α、IL−1β、iNOS等の炎症性タンパク質の発現を抑制して、心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療薬として有用であることが示された。
産業上の利用可能性
NF−κB阻害作用を有する物質は、心筋炎、拡張型心筋症、心不全の予防または治療に有用である。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
図1は、製造例4で得られた化合物が、NF−κB阻害作用を有することを示すグラフである。
図2は、NF−κB阻害剤である製造例4で得られた化合物がウイルス性心筋炎マウスの生存率を改善することを示すグラフである。
図3は、NF−κB阻害剤である製造例7で得られた化合物がウイルス性心筋炎マウスの生存率を改善することを示すグラフである。
図4は、NF−κB阻害剤である製造例44で得られた化合物がウイルス性心筋炎マウスの生存率を改善することを示すグラフである。
図5は、NF−κB阻害剤である製造例7で得られた化合物が、炎症細胞の浸潤、及び心筋壊死を有意に抑制することを示すグラフである。
図6は、NF−κB阻害剤である製造例7で得られた化合物が、ウイルス性心筋炎マウスにおける心臓内の炎症性タンパク質のmRNAの発現を抑制することを示すグラフである。
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