JP3042547B2 - ベンゾフラン誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤 - Google Patents
ベンゾフラン誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は虚血による器質性又は機
能性障害、例えば、狭心症、心筋梗塞、心不全等の虚血
性心疾患又は脳浮腫、脳卒中後遺症等の脳虚血性疾患の
治療剤として有用な新規化合物であるベンゾフラン誘導
体に関する。
能性障害、例えば、狭心症、心筋梗塞、心不全等の虚血
性心疾患又は脳浮腫、脳卒中後遺症等の脳虚血性疾患の
治療剤として有用な新規化合物であるベンゾフラン誘導
体に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬品として利用されているベンゾキノ
ン誘導体には、生体内成分でもあるユビデカレノン（コ
エンザイムＱ10）が代表的なものとして知られており、
この化合物が好気的解糖系における電子伝達物質として
働くとともに、脂質過酸化抑制作用、細胞膜安定化作用
等の多様な生体内作用を有することより、既にそのベン
ゾキノン環上の置換基を修飾した誘導体、特にその長鎖
アルキル側鎖（デカプレニル基）部分を修飾した誘導体
についての合成例が多数報告されている（例えば特開昭
50−148325号公報、51−128932号公報、56−154433号公
報、57−109739号公報参照) 。最近そのベンゾキノン環
のアルキル側鎖部に、芳香環又は異項環基を導入した誘
導体の合成例及びその医薬品としての有用性が報告され
るようになり、例えば特開昭62−286949号公報において
は一般式
ン誘導体には、生体内成分でもあるユビデカレノン（コ
エンザイムＱ10）が代表的なものとして知られており、
この化合物が好気的解糖系における電子伝達物質として
働くとともに、脂質過酸化抑制作用、細胞膜安定化作用
等の多様な生体内作用を有することより、既にそのベン
ゾキノン環上の置換基を修飾した誘導体、特にその長鎖
アルキル側鎖（デカプレニル基）部分を修飾した誘導体
についての合成例が多数報告されている（例えば特開昭
50−148325号公報、51−128932号公報、56−154433号公
報、57−109739号公報参照) 。最近そのベンゾキノン環
のアルキル側鎖部に、芳香環又は異項環基を導入した誘
導体の合成例及びその医薬品としての有用性が報告され
るようになり、例えば特開昭62−286949号公報において
は一般式
【０００３】
【化３】
【０００４】（式中、Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は、それぞれ
独立に、水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わし、
Ａはエチレン基又はビニレン基を表わし、ｎは０又は１
を表わし、Ｒ14は、水素原子、ヒドロキシメチル基、エ
ステル化又はアミド化されていてもよいカルボキシル基
を表わす）で表わされる、ユビデカレンのデカプレニル
基部分を置換フェニルメチル基に変換した型のベンゾキ
ノン誘導体の合成例が示されているが、本発明化合物の
ように分子内にベンゾフラン環骨格を有する型のベンゾ
キノン誘導体は知られていない。
独立に、水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わし、
Ａはエチレン基又はビニレン基を表わし、ｎは０又は１
を表わし、Ｒ14は、水素原子、ヒドロキシメチル基、エ
ステル化又はアミド化されていてもよいカルボキシル基
を表わす）で表わされる、ユビデカレンのデカプレニル
基部分を置換フェニルメチル基に変換した型のベンゾキ
ノン誘導体の合成例が示されているが、本発明化合物の
ように分子内にベンゾフラン環骨格を有する型のベンゾ
キノン誘導体は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ヒトの平均寿命が長く
なり老年人口が増加するとともに、近年、特に脳梗塞、
脳卒中、心筋梗塞、心不全等の、いわゆる虚血（イスケ
ミア）によってひきおこされる各臓器の器質的損傷に起
因すると考えられる諸疾患の改善、治療薬の開発研究が
盛んになってきている。
なり老年人口が増加するとともに、近年、特に脳梗塞、
脳卒中、心筋梗塞、心不全等の、いわゆる虚血（イスケ
ミア）によってひきおこされる各臓器の器質的損傷に起
因すると考えられる諸疾患の改善、治療薬の開発研究が
盛んになってきている。
【０００６】しかし、従来上記疾患に通常用いられてい
る循環改善薬または代謝改善薬のみでは十分な効果が得
られていないのが現状である。
る循環改善薬または代謝改善薬のみでは十分な効果が得
られていないのが現状である。
【０００７】最近になって、特に動脈硬化の進展、血栓
の生成、さらには虚血および虚血再灌流後の障害の進展
機序に関する研究が活発におこなわれ、例えば脳内にお
いては海馬ＣＡＩ領域における遅発性の細胞壊死、又心
臓においては虚血−再灌流後にみられる心筋収縮力の低
下等の心機能低下の現象が一般に観察されており、虚血
後の生化学的変化と細胞障害機序を考察した上で、新し
い型の薬剤へのアプローチが必要であると考えられる。
の生成、さらには虚血および虚血再灌流後の障害の進展
機序に関する研究が活発におこなわれ、例えば脳内にお
いては海馬ＣＡＩ領域における遅発性の細胞壊死、又心
臓においては虚血−再灌流後にみられる心筋収縮力の低
下等の心機能低下の現象が一般に観察されており、虚血
後の生化学的変化と細胞障害機序を考察した上で、新し
い型の薬剤へのアプローチが必要であると考えられる。
【０００８】本発明者らは、血栓形成、動脈硬化の進展
および虚血−再灌流障害を抑止するとの観点より多くの
化合物のスクリーニングをおこなってきた。その結果、
本発明に示される化合物はアラキドン酸による血小板凝
集抑制、摘出心臓の虚血−再灌流障害（心筋収縮力低
下）抑制作用、細胞障害抑制作用等を有し、広い有用性
を示すものであることを見出し本発明を完成した。
および虚血−再灌流障害を抑止するとの観点より多くの
化合物のスクリーニングをおこなってきた。その結果、
本発明に示される化合物はアラキドン酸による血小板凝
集抑制、摘出心臓の虚血−再灌流障害（心筋収縮力低
下）抑制作用、細胞障害抑制作用等を有し、広い有用性
を示すものであることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は各々独立
に、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアル
コキシ基、Ｒ5 及びＲ6 は各々独立にヒドロキシル基又
は炭素数１〜５のアルコキシ基、Ｒ4 はエステル化又は
アミド化されていてもよいカルボキシル基を示す）で表
わされるベンゾフラン誘導体及びそれを有効成分として
含有する虚血に起因する器質性又は機能性障害治療剤が
提供される。
に、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアル
コキシ基、Ｒ5 及びＲ6 は各々独立にヒドロキシル基又
は炭素数１〜５のアルコキシ基、Ｒ4 はエステル化又は
アミド化されていてもよいカルボキシル基を示す）で表
わされるベンゾフラン誘導体及びそれを有効成分として
含有する虚血に起因する器質性又は機能性障害治療剤が
提供される。
【００１１】ここで、炭素数１〜５のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、tert−ブチル基等があげられ、炭素数１
〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、te
rt−ブトキシ基等を挙げることができる。
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、tert−ブチル基等があげられ、炭素数１
〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、te
rt−ブトキシ基等を挙げることができる。
【００１２】また、Ｒ4 のエステル化又はアミド化され
ていてもよいカルボキシル基としては、例えば、カルボ
キシル基の他、基−COOR7 （式中、Ｒ7 は炭素数１〜５
のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置
換されていてもよい炭素数７〜12のアラルキル基を示
す) 又は基
ていてもよいカルボキシル基としては、例えば、カルボ
キシル基の他、基−COOR7 （式中、Ｒ7 は炭素数１〜５
のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置
換されていてもよい炭素数７〜12のアラルキル基を示
す) 又は基
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｒ8 ，Ｒ9 は各々独立に水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基、置換されていてもよい
フェニル基又は置換されていてもよい炭素数７〜12のア
ラルキル基を示すか、もしくはＲ8，Ｒ9 は一緒になっ
て、窒素原子を含む異項環基を示す）が挙げられる。
子、炭素数１〜５のアルキル基、置換されていてもよい
フェニル基又は置換されていてもよい炭素数７〜12のア
ラルキル基を示すか、もしくはＲ8，Ｒ9 は一緒になっ
て、窒素原子を含む異項環基を示す）が挙げられる。
【００１５】ここで、炭素数１〜５のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、tert−ブチル基等があげられ、置換され
ていてもよいフェニル基としては、フェニル基の他、メ
チルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル
基、イソプロピルフェニル基、ブチルフェニル基、tert
−ブチルフェニル基等のアルキル置換フェニル基、メト
キシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポキシフェ
ニル基、イソプロポキシフェニル基、ブトキシフェニル
基、tert−ブトキシフェニル基等のアルコキシ置換フェ
ニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオ
ロフェニル基等のハロゲン置換フェニル基又はニトロフ
ェニル基等があげられ、炭素数７〜12のアラルキル基と
しては、ベンジル基、フェネチル基又はメチルベンジル
基、エチルベンジル基、プロピルベンジル基、イソプロ
ピルベンジル基、ブチルベンジル基、tert−ブチルベン
ジル基等のアルキル置換ベンジル基、メチルフェネチル
基、エチルフェネチル基、プロピルフェネチル基、イソ
プロピルフェネチル基、ブチルフェネチル基、tert−ブ
チルフェネチル基等のアルキル置換フェネチル基等があ
げられ、窒素原子を含む異項環基としては、モルホリニ
ル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジ
ニル基、ピペラジニル基もしくは４位が炭素数１〜５の
炭素原子、置換されていてもよいフェニル基又は炭素数
７〜12のアラルキル基で置換されたピペラジニル基等が
挙げられる。
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、tert−ブチル基等があげられ、置換され
ていてもよいフェニル基としては、フェニル基の他、メ
チルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル
基、イソプロピルフェニル基、ブチルフェニル基、tert
−ブチルフェニル基等のアルキル置換フェニル基、メト
キシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポキシフェ
ニル基、イソプロポキシフェニル基、ブトキシフェニル
基、tert−ブトキシフェニル基等のアルコキシ置換フェ
ニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオ
ロフェニル基等のハロゲン置換フェニル基又はニトロフ
ェニル基等があげられ、炭素数７〜12のアラルキル基と
しては、ベンジル基、フェネチル基又はメチルベンジル
基、エチルベンジル基、プロピルベンジル基、イソプロ
ピルベンジル基、ブチルベンジル基、tert−ブチルベン
ジル基等のアルキル置換ベンジル基、メチルフェネチル
基、エチルフェネチル基、プロピルフェネチル基、イソ
プロピルフェネチル基、ブチルフェネチル基、tert−ブ
チルフェネチル基等のアルキル置換フェネチル基等があ
げられ、窒素原子を含む異項環基としては、モルホリニ
ル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジ
ニル基、ピペラジニル基もしくは４位が炭素数１〜５の
炭素原子、置換されていてもよいフェニル基又は炭素数
７〜12のアラルキル基で置換されたピペラジニル基等が
挙げられる。
【００１６】また、４位置換基としての置換されていて
もよいフェニル基又は炭素数７〜12のアラルキル基とし
ては、上述と同様の基を挙げることができる。
もよいフェニル基又は炭素数７〜12のアラルキル基とし
ては、上述と同様の基を挙げることができる。
【００１７】本発明化合物は例えば以下のようにして合
成することができる。即ち、一般式（II）：
成することができる。即ち、一般式（II）：
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 ，Ｒ5 及びＲ6 は前記
定義の通りである）で表わされるアルデヒド化合物をハ
ロゲン化フェノール誘導体と反応させることにより一般
式(III）：
定義の通りである）で表わされるアルデヒド化合物をハ
ロゲン化フェノール誘導体と反応させることにより一般
式(III）：
【００２０】
【化７】
【００２１】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 ，Ｒ5 及びＲ6 は前記
定義の通りであり、ＢZ は置換されていてもよいベンジ
ル基を示す）を得、この化合物をトリエチルシラン等の
還元剤で還元し、次いで脱ベンジル化の後、例えばトリ
フルオロ酢酸溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと、室
温〜 100℃の温度で処理を行い、さらに加水分解するこ
とにより一般式（IV）：
定義の通りであり、ＢZ は置換されていてもよいベンジ
ル基を示す）を得、この化合物をトリエチルシラン等の
還元剤で還元し、次いで脱ベンジル化の後、例えばトリ
フルオロ酢酸溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと、室
温〜 100℃の温度で処理を行い、さらに加水分解するこ
とにより一般式（IV）：
【００２２】
【化８】
【００２３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 ，Ｒ5 及びＲ6 は前記
定義の通りである）で表わされる化合物を得ることがで
きる。
定義の通りである）で表わされる化合物を得ることがで
きる。
【００２４】次に、該化合物をメチルエチルケトン等の
反応に関与しない溶媒中でジアルキルブロモマロン酸エ
ステル類と炭酸カリウム等の塩基の存在下に、50〜 150
℃の温度で加熱攪拌することにより、下記一般式で表わ
される低級アルキルエステル化合物を得ることができ
る。
反応に関与しない溶媒中でジアルキルブロモマロン酸エ
ステル類と炭酸カリウム等の塩基の存在下に、50〜 150
℃の温度で加熱攪拌することにより、下記一般式で表わ
される低級アルキルエステル化合物を得ることができ
る。
【００２５】
【化９】
【００２６】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 ，Ｒ5 及びＲ6 は前記
定義の通りであり、Ｒ7 ′は低級アルキル基を示す。）
定義の通りであり、Ｒ7 ′は低級アルキル基を示す。）
【００２７】次に、上記化合物を塩基の存在下に加水分
解を行ってカルボン酸化合物ｂ（式ＩｂにおいてＲ4 ＝
COOH）を得る。更にこのカルボン酸化合物ｂを４−ジメ
チルアミノピリジン等の触媒存在下又は非存在下に、脱
水縮合剤を用いて、Ｒ7 −OHで表わされるアルコール類
又は
解を行ってカルボン酸化合物ｂ（式ＩｂにおいてＲ4 ＝
COOH）を得る。更にこのカルボン酸化合物ｂを４−ジメ
チルアミノピリジン等の触媒存在下又は非存在下に、脱
水縮合剤を用いて、Ｒ7 −OHで表わされるアルコール類
又は
【００２８】
【化１０】
【００２９】で表わされるアミン類と縮合させることに
より、一般式（Ｉｂ′）で表わされる化合物を得ること
ができる。
より、一般式（Ｉｂ′）で表わされる化合物を得ること
ができる。
【００３０】
【化１１】
【００３１】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 ，Ｒ5 及びＲ6 は前記
定義の通りであり、Ｒ4 ′はエステル化又はアミド化さ
れているカルボキシル基を示す。）
定義の通りであり、Ｒ4 ′はエステル化又はアミド化さ
れているカルボキシル基を示す。）
【００３２】さらに、前記化合物（Ｉｂ′）をアセトニ
トリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒
中、硝酸第二セリウムアンモニウム等の酸化剤で酸化す
ることにより一般式（Ｉａ′）の化合物を得ることがで
きる。
トリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒
中、硝酸第二セリウムアンモニウム等の酸化剤で酸化す
ることにより一般式（Ｉａ′）の化合物を得ることがで
きる。
【００３３】
【化１２】
【００３４】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ4 ′は前記定義
の通りである。）
の通りである。）
【００３５】また、化合物（Ｉａ′）の中、例えば
Ｒ4 ′＝COOCH2Phの化合物を接触還元後、二酸化マンガ
ン等の緩和な酸化剤を用いて処理することによりカルボ
ン酸化合物ａ（式ＩａにおいてＲ4 ＝COOH）を得ること
ができる。
Ｒ4 ′＝COOCH2Phの化合物を接触還元後、二酸化マンガ
ン等の緩和な酸化剤を用いて処理することによりカルボ
ン酸化合物ａ（式ＩａにおいてＲ4 ＝COOH）を得ること
ができる。
【００３６】さらに、上記カルボン酸化合物ａを前記と
同様の方法で、Ｒ7 −OHで表わされるアルコール類又は
式：
同様の方法で、Ｒ7 −OHで表わされるアルコール類又は
式：
【００３７】
【化１３】
【００３８】で表わされるアミン類と縮合させることに
よっても、一般式（Ｉａ′）の化合物を得ることができ
る。
よっても、一般式（Ｉａ′）の化合物を得ることができ
る。
【００３９】本発明に従った前記一般式（Ｉａ）及び
（Ｉｂ）で表わされる新規なベンゾフラン誘導体の投与
に際しては、それ自体単独で投与してもよいが、必要ま
たは所望により他の通常の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤、座剤などの形態で経口的又は非経口的に
投与することが出来る。
（Ｉｂ）で表わされる新規なベンゾフラン誘導体の投与
に際しては、それ自体単独で投与してもよいが、必要ま
たは所望により他の通常の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤、座剤などの形態で経口的又は非経口的に
投与することが出来る。
【００４０】本発明の器質性又は機能性障害治療剤の投
与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年
齢、投与経路、剤形、投与回数などに依存するが、通常
成人一日当り 0.1〜1000mg、好ましくは１〜 500mgの範
囲で投与することができる。
与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年
齢、投与経路、剤形、投与回数などに依存するが、通常
成人一日当り 0.1〜1000mg、好ましくは１〜 500mgの範
囲で投与することができる。
【００４１】
【実施例】以下、具体例に従って本発明を具体的に説明
するが、本発明の技術的範囲を以下の実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。
するが、本発明の技術的範囲を以下の実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。
【００４２】参考例１ ５−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフ
ェニル）メチルサリシルアルデヒド（化合物ｇ）の合成
２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズア
ルデヒド7.05ｇ(33.90mmol) の無水テトラヒドロフラン
溶液(100ml) を、ｐ−ベンジルオキシブロモベンゼン1
5.3ｇ(58.17mmol) とマグネシウム1.70ｇ(69.96mmol)
を無水テトラヒドロフラン 200ml中、50℃で処理するこ
とにより調製したグリニヤール試薬中へ０℃にて加え、
２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、減
圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１にて
溶出）で精製し、化合物ａ：〔１−（４−ベンジルオキ
シ）フェニル−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６
−トリメチル）フェニルメタノール〕 10.42ｇ（78.4
％) を得た。
ェニル）メチルサリシルアルデヒド（化合物ｇ）の合成
２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズア
ルデヒド7.05ｇ(33.90mmol) の無水テトラヒドロフラン
溶液(100ml) を、ｐ−ベンジルオキシブロモベンゼン1
5.3ｇ(58.17mmol) とマグネシウム1.70ｇ(69.96mmol)
を無水テトラヒドロフラン 200ml中、50℃で処理するこ
とにより調製したグリニヤール試薬中へ０℃にて加え、
２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、減
圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１にて
溶出）で精製し、化合物ａ：〔１−（４−ベンジルオキ
シ）フェニル−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６
−トリメチル）フェニルメタノール〕 10.42ｇ（78.4
％) を得た。
【００４３】上記化合物ａ 6.0ｇ(15.30mmol) の塩化メ
チレン溶液 100mlを、トリエチルシラン2.14ｇ(18.45mm
ol) およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル170mg(0.77mmol) の塩化メチレン溶液 200mlに滴下
した。反応液は０℃で１時間攪拌後、水洗し、乾燥後減
圧濃縮することにより、化合物ｃ：〔２−（４−ベンジ
ルオキシ）−フェニルメチル−１，４−ジメトキシ−
３，５，６−トリメチルベンゼン〕5.70ｇ (99.0％) を
得た。
チレン溶液 100mlを、トリエチルシラン2.14ｇ(18.45mm
ol) およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル170mg(0.77mmol) の塩化メチレン溶液 200mlに滴下
した。反応液は０℃で１時間攪拌後、水洗し、乾燥後減
圧濃縮することにより、化合物ｃ：〔２−（４−ベンジ
ルオキシ）−フェニルメチル−１，４−ジメトキシ−
３，５，６−トリメチルベンゼン〕5.70ｇ (99.0％) を
得た。
【００４４】次に化合物ｃ 5.70ｇ(15.16mmol) 及び５
％パラジウム−炭素 1.0ｇをエタノール 300ml中、水素
気流下50℃で攪拌した。反応液をろ過後、減圧下濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１にて溶出）で精製
し、化合物ｅ：〔４−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−トリメチルフェニル）メチルフェノール〕4.05ｇ
(93.4％) を得た。
％パラジウム−炭素 1.0ｇをエタノール 300ml中、水素
気流下50℃で攪拌した。反応液をろ過後、減圧下濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１にて溶出）で精製
し、化合物ｅ：〔４−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−トリメチルフェニル）メチルフェノール〕4.05ｇ
(93.4％) を得た。
【００４５】さらに、化合物ｅ 3.50ｇ(12.24mmol) 及
びヘキサメチレンテトラミン2.23ｇ(15.91mmol) をトリ
フルオロ酢酸 100ml中80℃で４時間反応させた。溶媒留
去後、残渣に 150mlの水を加え、30分間攪拌後、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１にて溶出）で精製し、標記
化合物ｇ 3.12ｇ (9.94mmol) を得た。
びヘキサメチレンテトラミン2.23ｇ(15.91mmol) をトリ
フルオロ酢酸 100ml中80℃で４時間反応させた。溶媒留
去後、残渣に 150mlの水を加え、30分間攪拌後、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１にて溶出）で精製し、標記
化合物ｇ 3.12ｇ (9.94mmol) を得た。
【００４６】参考例２ ４−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフ
ェニル）メチルサリシルアルデヒド（化合物ｈ）の合成
参考例１の方法において、ｐ−ベンジルオキシブロモベ
ンゼンの代わりにｍ−ベンジルオキシブロモベンゼンを
使用することにより化合物ｂ：〔１−（３−ベンジルオ
キシ）フェニル−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−トリメチル）フェニルメタノール〕、化合物ｄ：
〔２−（３−ベンジルオキシ）フェニルメチル−１，４
−ジメトキシ−３，５，６−トリメチルベンゼン〕、化
合物ｆ：〔３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ト
リメチルフェニル）メチルフェノール〕及び標記化合物
ｈを得た。化合物ａ〜ｈの物性データを第１表に示す。
ェニル）メチルサリシルアルデヒド（化合物ｈ）の合成
参考例１の方法において、ｐ−ベンジルオキシブロモベ
ンゼンの代わりにｍ−ベンジルオキシブロモベンゼンを
使用することにより化合物ｂ：〔１−（３−ベンジルオ
キシ）フェニル−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−トリメチル）フェニルメタノール〕、化合物ｄ：
〔２−（３−ベンジルオキシ）フェニルメチル−１，４
−ジメトキシ−３，５，６−トリメチルベンゼン〕、化
合物ｆ：〔３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ト
リメチルフェニル）メチルフェノール〕及び標記化合物
ｈを得た。化合物ａ〜ｈの物性データを第１表に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】実施例１ ２−エトキシカルボニル−５−（２，５−ジメトキシ−
３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾフラン
の合成
３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾフラン
の合成
【００５０】
【化１４】
【００５１】化合物ｇ 3.0ｇ (9.55mmol) のメチルエチ
ルケトン溶液(200ml) にブロモマロン酸ジエチルエステ
ル4.57ｇ(19.12mmol) 及び炭酸カリウム5.27ｇ (38.19m
mol)を加え、室温で１時間攪拌後、40時間加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮することにより得られる残渣を
酢酸エチルに溶解後、水洗、乾燥、濃縮し、この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１にて溶出）で精製し、標記化合物2.83ｇ
(収率77.5％) を得た。
ルケトン溶液(200ml) にブロモマロン酸ジエチルエステ
ル4.57ｇ(19.12mmol) 及び炭酸カリウム5.27ｇ (38.19m
mol)を加え、室温で１時間攪拌後、40時間加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮することにより得られる残渣を
酢酸エチルに溶解後、水洗、乾燥、濃縮し、この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１にて溶出）で精製し、標記化合物2.83ｇ
(収率77.5％) を得た。
【００５２】実施例２ ２−エトキシカルボニル−６−（２，５−ジメトキシ−
３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾフラン
の合成実施例１の方法において化合物ｇの代わりに化合
物ｈを使用することにより標記化合物を得た。
３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾフラン
の合成実施例１の方法において化合物ｇの代わりに化合
物ｈを使用することにより標記化合物を得た。
【００５３】実施例３ ５−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル）
フェニルメチルベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
フェニルメチルベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
【００５４】
【化１５】
【００５５】実施例１の化合物 200mg (0.52mmol) のテ
トラヒドロフラン溶液（６ml) に 0.5Ｎ水酸化ナトリウ
ム３mlを加え、０℃で２時間攪拌後、室温で12時間攪拌
した。反応液に濃塩酸を加えて強酸性としエーテル抽出
を行った。エーテル層は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、標
記化合物 174mg (収率93.9％) を得た。
トラヒドロフラン溶液（６ml) に 0.5Ｎ水酸化ナトリウ
ム３mlを加え、０℃で２時間攪拌後、室温で12時間攪拌
した。反応液に濃塩酸を加えて強酸性としエーテル抽出
を行った。エーテル層は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、標
記化合物 174mg (収率93.9％) を得た。
【００５６】実施例４ ６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル）
フェニルメチルベンゾフラン−２−カルボン酸の合成実
施例３において、実施例１の化合物の代わりに実施例２
の化合物を使用することにより標記化合物を得た。
フェニルメチルベンゾフラン−２−カルボン酸の合成実
施例３において、実施例１の化合物の代わりに実施例２
の化合物を使用することにより標記化合物を得た。
【００５７】実施例５ ２−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，５−ジメト
キシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾ
フランの合成
キシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾ
フランの合成
【００５８】
【化１６】
【００５９】実施例３の化合物 100mg (0.28mmol) 、ベ
ンジルアルコール40mg (0.37mmol) 、４−ジメチルアミ
ノピリジン10mg (0.08mmol) 及び１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８１
ｍｇ （０．４２ｍｍｏｌ） の塩化メチレン(20ml)
溶液を室温で３時間攪拌した。反応液を水洗、乾燥後、
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）で精製
し、標記化合物 105mg (収率83.7％) を得た。
ンジルアルコール40mg (0.37mmol) 、４−ジメチルアミ
ノピリジン10mg (0.08mmol) 及び１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８１
ｍｇ （０．４２ｍｍｏｌ） の塩化メチレン(20ml)
溶液を室温で３時間攪拌した。反応液を水洗、乾燥後、
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）で精製
し、標記化合物 105mg (収率83.7％) を得た。
【００６０】実施例６〜９ 実施例５と同様の方法により以下の化合物を得た。２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−５−（２，５−ジ
メトキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベ
ンゾフラン（化合物６）２−モルホリノカルボニル−５
−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル）フ
ェニルメチルベンゾフラン（化合物７）２−モルホリノ
カルボニル−６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−
トリメチル）フェニルメチルベンゾフラン（化合物８）
２−チオモルホリノカルボニル−５−（２，５−ジメト
キシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾ
フラン（化合物９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−５−（２，５−ジ
メトキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベ
ンゾフラン（化合物６）２−モルホリノカルボニル−５
−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル）フ
ェニルメチルベンゾフラン（化合物７）２−モルホリノ
カルボニル−６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−
トリメチル）フェニルメチルベンゾフラン（化合物８）
２−チオモルホリノカルボニル−５−（２，５−ジメト
キシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチルベンゾ
フラン（化合物９）
【００６１】実施例10 ２−エトキシカルボニル−５−（３，５，６−トリメチ
ル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾフ
ランの合成
ル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾフ
ランの合成
【００６２】
【化１７】
【００６３】実施例１の化合物40mg (0.10mmol) のアセ
トニトリル（３ml）−水（１ml）溶液に、硝酸第二セリ
ウムアンモニウム 126mg (0.23mmol) を加え、室温で30
分間攪拌した。反応液を水中にあけ、エーテル抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１にて溶出）で精製し、標記化合物28
mg (収率75.9％) を得た。
トニトリル（３ml）−水（１ml）溶液に、硝酸第二セリ
ウムアンモニウム 126mg (0.23mmol) を加え、室温で30
分間攪拌した。反応液を水中にあけ、エーテル抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１にて溶出）で精製し、標記化合物28
mg (収率75.9％) を得た。
【００６４】実施例11〜16 実施例10と同様の方法により、実施例２，５，６，７，
８，９の化合物を酸化させ、以下の化合物を得た。２−
エトキシカルボニル−６−（３，５，６−トリメチル−
１，４−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾフラン
（化合物11）２−ベンジルオキシカルボニル−５−
（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２
−イル）メチルベンゾフラン（化合物12）２−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノカルボニル−５−（３，５，６−トリメ
チル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾ
フラン（化合物13）２−モルホリノカルボニル−５−
（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２
−イル）メチルベンゾフラン（化合物14）２−モルホリ
ノカルボニル−６−（３，５，６−トリメチル−１，４
−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾフラン（化合
物15）２−チオモルホリノカルボニル−５−（３，５，
６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）メ
チルベンゾフラン（化合物16）
８，９の化合物を酸化させ、以下の化合物を得た。２−
エトキシカルボニル−６−（３，５，６−トリメチル−
１，４−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾフラン
（化合物11）２−ベンジルオキシカルボニル−５−
（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２
−イル）メチルベンゾフラン（化合物12）２−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノカルボニル−５−（３，５，６−トリメ
チル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾ
フラン（化合物13）２−モルホリノカルボニル−５−
（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２
−イル）メチルベンゾフラン（化合物14）２−モルホリ
ノカルボニル−６−（３，５，６−トリメチル−１，４
−ベンゾキノン−２−イル）メチルベンゾフラン（化合
物15）２−チオモルホリノカルボニル−５−（３，５，
６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）メ
チルベンゾフラン（化合物16）
【００６５】実施例17 ５−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン
−２−イル）メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン
酸の合成
−２−イル）メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン
酸の合成
【００６６】
【化１８】
【００６７】実施例12の化合物30mg (0.07mmol) 及び塩
化パラジウム30mgより調整したパラジウム黒をテトラヒ
ドロフラン (10ml) 中、水素気流下、24時間攪拌した。
反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した残渣を塩化メチ
レンに溶解し、二酸化マンガン31mgを加え室温にて２時
間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％メタノ
ール−塩化メチレンにて溶出) で精製し、標記化合物11
mg（収率46.8％) を得た。実施例１〜17で合成した化合
物の物性データを第２表に示す。
化パラジウム30mgより調整したパラジウム黒をテトラヒ
ドロフラン (10ml) 中、水素気流下、24時間攪拌した。
反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した残渣を塩化メチ
レンに溶解し、二酸化マンガン31mgを加え室温にて２時
間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％メタノ
ール−塩化メチレンにて溶出) で精製し、標記化合物11
mg（収率46.8％) を得た。実施例１〜17で合成した化合
物の物性データを第２表に示す。
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
【表５】
【００７１】
【表６】
【００７２】
【発明の効果】本発明化合物は血小板凝集抑制作用、低
酸素負荷心筋保護作用及び細胞傷害抑制作用を有し、こ
れらの作用は以下の方法により試験した。
酸素負荷心筋保護作用及び細胞傷害抑制作用を有し、こ
れらの作用は以下の方法により試験した。
【００７３】１．血小板凝集抑制作用 体重４kg前後の雄性日本白色家兎の血小板を用いた。兎
の耳動脈より血液を採取し、0.38％クエン酸を加えた。
遠心分離により多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製した後、
透過性血小板凝集能測定装置を用いて血小板凝集能を測
定した。凝集惹起薬としては、ＡＤＰ、アラキドン酸、
コラーゲンを使用した。被試薬はＤＭＳＯに溶解し、Ｐ
ＲＰに添加した。
の耳動脈より血液を採取し、0.38％クエン酸を加えた。
遠心分離により多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製した後、
透過性血小板凝集能測定装置を用いて血小板凝集能を測
定した。凝集惹起薬としては、ＡＤＰ、アラキドン酸、
コラーゲンを使用した。被試薬はＤＭＳＯに溶解し、Ｐ
ＲＰに添加した。
【００７４】
【結果】本発明化合物の50％阻害濃度（ＩＣ50値）を以
下の第３表に示す。
下の第３表に示す。
【００７５】
【表７】
【００７６】以上の結果から明らかな如く、本発明化合
物は特にアラキドン酸により惹起した血小板凝集に対し
て強い抑制効果を示した。
物は特にアラキドン酸により惹起した血小板凝集に対し
て強い抑制効果を示した。
【００７７】２．低酸素負荷心筋保護作用 体重 300ｇ前後のハートレー系雄性モルモットの摘出心
臓をランゲンドルフ法にて37℃に加温し、95％Ｏ2 ＋５
％ CO2ガスで十分に酸素負荷した Krebs-Henseleit液で
灌流 (10ml／min)し、心臓の心尖部にあらかじめ 1.5ｇ
の静止張力を与えたのち、等尺性トランスデューサーに
て収縮力を測定した。右心房のペースメーカー付近に双
極電極を当て、電気刺激装置を用いて刺激（３〜４Ｖ，
３ｍ，sec)を与え 240回／分の頻度で心臓ペーシングを
おこないながらグルコース（11mM）を除去し、95％Ｎ2
＋５％ CO2ガスで飽和させた低酸素 Krebs-Henseleit液
を25分間灌流し、その後に正常な Krebs-Henseleit液で
再酸素負荷した。薬物は低酸素 Krebs-Henseleit液で灌
流する際に同時に栄養液中に希釈し投与した。評価は、
正常液での再灌流による収縮力回復の程度と、低酸素灌
流下での拡張期収縮力の増大に対する抑制作用で行っ
た。実施例14の化合物 (10-5Ｍ）を処理した心筋で、正
常液での再灌流時の収縮力回復が有意に改善された。
臓をランゲンドルフ法にて37℃に加温し、95％Ｏ2 ＋５
％ CO2ガスで十分に酸素負荷した Krebs-Henseleit液で
灌流 (10ml／min)し、心臓の心尖部にあらかじめ 1.5ｇ
の静止張力を与えたのち、等尺性トランスデューサーに
て収縮力を測定した。右心房のペースメーカー付近に双
極電極を当て、電気刺激装置を用いて刺激（３〜４Ｖ，
３ｍ，sec)を与え 240回／分の頻度で心臓ペーシングを
おこないながらグルコース（11mM）を除去し、95％Ｎ2
＋５％ CO2ガスで飽和させた低酸素 Krebs-Henseleit液
を25分間灌流し、その後に正常な Krebs-Henseleit液で
再酸素負荷した。薬物は低酸素 Krebs-Henseleit液で灌
流する際に同時に栄養液中に希釈し投与した。評価は、
正常液での再灌流による収縮力回復の程度と、低酸素灌
流下での拡張期収縮力の増大に対する抑制作用で行っ
た。実施例14の化合物 (10-5Ｍ）を処理した心筋で、正
常液での再灌流時の収縮力回復が有意に改善された。
【００７８】３．細胞傷害抑制作用 10％ウシ胎児血清を含むイーグルの最小必須培地で培養
したウシ肺動脈内皮細胞を用いた。細胞をアール平衡塩
類溶液（ＥＢＳ）で洗浄した後、被験薬を含むＥＢＳを
加え、 100μＭ過酸化水素水を添加した後、37℃の CO2
インキュベーター(CO2＝５％）で６時間培養し、ＥＢＳ
中に遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を
測定し、細胞傷害の指標とした。被験薬はジメチルスル
ホキサイドに溶解後、ＥＢＳで希釈した。実施例14の化
合物（１μＭ）で処理した細胞において65％という抑制
効果を示した。
したウシ肺動脈内皮細胞を用いた。細胞をアール平衡塩
類溶液（ＥＢＳ）で洗浄した後、被験薬を含むＥＢＳを
加え、 100μＭ過酸化水素水を添加した後、37℃の CO2
インキュベーター(CO2＝５％）で６時間培養し、ＥＢＳ
中に遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を
測定し、細胞傷害の指標とした。被験薬はジメチルスル
ホキサイドに溶解後、ＥＢＳで希釈した。実施例14の化
合物（１μＭ）で処理した細胞において65％という抑制
効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−223150（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−502585（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/85 A61K 31/343 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は各々独立に、炭素数１〜
５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルコキシ基、Ｒ5
及びＲ6 は各々独立にヒドロキシル基又は炭素数１〜５
のアルコキシ基、Ｒ4 はエステル化又はアミド化されて
いてもよいカルボキシル基を示す）で表わされるベンゾ
フラン誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ4 が基−COOR7 （式中、Ｒ7 は炭素数
１〜５のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基
又は置換されていてもよい炭素数７〜12のアラルキル基
を示す) である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ4 が基 【化２】 （式中、Ｒ8 ，Ｒ9 は各々独立に水素原子、炭素数１〜
５のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は
置換されていてもよい炭素数７〜12のアラルキル基を示
すか、もしくはＲ8 ，Ｒ9 は一緒になって、窒素原子を
含む異項環基を示す）で表わされる請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】 一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表わさ
れるベンゾフラン誘導体を有効成分として含む虚血によ
る器質性又は機能性障害治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3105903A JP3042547B2 (ja) | 1990-05-11 | 1991-05-10 | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-119988 | 1990-05-11 | ||
| JP11998890 | 1990-05-11 | ||
| JP3105903A JP3042547B2 (ja) | 1990-05-11 | 1991-05-10 | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04225972A JPH04225972A (ja) | 1992-08-14 |
| JP3042547B2 true JP3042547B2 (ja) | 2000-05-15 |
Family
ID=26446120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3105903A Expired - Fee Related JP3042547B2 (ja) | 1990-05-11 | 1991-05-10 | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3042547B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001021206A1 (fr) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Suntory Limited | MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF |
| EP1407782A4 (en) * | 2001-06-28 | 2004-10-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | DRUGS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF FUNCTIONAL ORGAN DISORDERS AND ORGAN DYSFUNCTION |
| WO2014145116A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
-
1991
- 1991-05-10 JP JP3105903A patent/JP3042547B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04225972A (ja) | 1992-08-14 |
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