JP2003508381A - 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用 - Google Patents
高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用Info
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Abstract
Description
めの薬剤の製造のためのビススルホンアミドおよびその生理学的に許容される塩
および生理学的に機能性の有る誘導体の使用に関する。 米国特許3,876,632号は抗高血圧剤としてのビススルホンアミドを記載
している。 本発明は治療上利用できる血中脂質低下作用を有する化合物を提供するという
目的に基づいている。
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニ
ル、(C1〜C6)−アルキルフェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アル
キル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(
CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は
未置換であるか、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C 6 )−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO 2 −(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキ
ル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、
CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、CO
NH(C3〜C6)シクロアルキル、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、
NH−CO−フェニルによりジ置換までされていることができるものであり;
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−
C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−ア
ルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、(C1〜C6)−
アルキル−O−フェニル、CHO、CO−フェニル、
ェニリル、1−または2−ナフチル、1−または2−テトラヒドロフラニル、2
−、3−または4−ピリジル、2−または3−チエニル、2−または3−フリル
、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、1−
ピラゾリル、3−、4−または5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキ
ル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−または3−ピロリル、2−または3−ピ
リダジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−(1,
3,5−トリアジニル)、2−、3−または4−モルホリニル、2−または5−
ベンズイミダゾリル、2−ベンゾチアゾリル、1,2,4−トリアゾール−3−イ
ル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、インドール
−3−イル、インドール−5−イルまたはN−メチルイミダゾール−2−、4−
または5−イルであることができ、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3
、NO2、CN、OCF3、O−CH2−O、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C 1 〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキ
ル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、COO(
C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(
C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、CONH(C3〜C6)シクロ
アルキル、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニル
、ピロリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペ
ラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、(CH2)n−フェニル、O
−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニル、SO2−(CH2)n−フェニル
、ただしn=0〜3であることができるものにより2回まで置換されていること
ができるものである]の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学
的に機能性のある誘導体の使用に関する。
ジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキルフェニル、(C1〜C6)
−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(C
O)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換されていることが可能で
あり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、F、Cl、Br、CF3、CN
、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6 )−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、COO(C1〜C6)アル
キル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アル
キル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アル
キル、NH−CO−フェニルによりジ置換までされていることができるものであ
り;
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1 〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキ
ル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキ
ル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフ
ェニリル、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−また
は3−チエニル、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキ
サゾリル、3−または5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキル、ピペ
リジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−また
は4−モルホリニル、2−または5−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾチアゾリ
ルまたはインドール−3−イル、インドール−5−イルであることができ、そし
てArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6 )−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2 −(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル
、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、C
ONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、NH2、NH−CO−フェニル、(CH2 )n−フェニル、O−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニルただしn=0
〜3であることができるものによりジ置換までされていてよいものであり;
フェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル
、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換され
ていることができ; R8およびR9は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シ
クロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルである
ことができ;
ここで環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニル、(C1〜C6)−ア
ルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−
(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、
ここでフェニル置換基は未置換であるか、F、Cl、Br、CF3、CN、OC
F3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロ
アルキル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアル
キル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2 、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニルによりジ
置換までされていることができるものであり;
アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(
C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、CO−フェニル、(CH2 )n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフェニル、
1−または2−ナフチル、1−または2−テトラヒドロフラニル、2−、3−ま
たは4−ピリジル、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−、4
−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−または5−
イソキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジ
ニル、2−、3−または4−モルホリニル、2−ベンゾチアゾリルであることが
でき、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アル
キル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シ
クロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)
アルキル]2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニル、(C
H2)n−フェニル、ただしn=0〜3であるものによりジ置換までされることの
できる] の化合物、およびその生理学的に許容される塩およびそれの生理学的に機能性の
有る誘導体を、高脂血症の予防および治療のための薬剤の製造のために使用する
ことが好ましい。
環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニルで置換されていることが
可能であり; R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)
−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N
H−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキ
ル]2、
または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、(C3〜C6)−シクロアル
キル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−
、3−または4−モルホリニルであることができ、そしてArはF、Cl、Br
、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6 )−アルキル、NH2によりジ置換までされていてよいものであり; R2はNR8R9、ピペラジンであり、ピペラジンは(C1〜C6)−アルキルで
置換されていることができ;
クロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルである
ことができ; XはNR10R11、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、ここで環の各
々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニルで置換されていることが可能で
あり、
アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C 6 )−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C 1 〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
または3−チエニルである] の化合物およびその生理学的に許容される塩を高脂血症の予防および治療のため
の薬剤の製造のために使用することが特に好ましい。
化合物、および、そのジアステレオマーおよびその混合物の使用に関する。 置換基X、R1およびR2におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は直鎖または分枝鎖のいずれかであってよい。
ることから、医療用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオ
ンまたはカチオンを有しなければならない。式Iの化合物の適当な製薬上許容し
うる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸およ
び硫酸のような無機酸の塩、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸
、クエン酸、エタンスルホンン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセ
チオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、
コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有
機酸の塩である。塩化物の塩および酒石酸の塩が薬剤目的のために特に好ましく
使用される。適当な製薬上許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属
塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えば
マグネシウム塩およびカルシウム塩)である。
精製のための有用な中間体として、および/または非治療用途、例えばin vitro
用途のために本発明の範囲に包含される。 「生理学的に機能性の有る誘導体」という用語は本明細書においては、本発明
の化合物のいずれかの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトのような哺乳
類に投与した場合に(直接または間接的に)上記化合物またはその活性代謝産物
を形成することのできるエステルを指す。
ロドラッグはin vivoで代謝されて式Iの化合物となる。これらのプロドラッグ
はそれ自体活性であってもなくてもよい。 式Iの化合物はまた種々の多形体、例えば不定形および結晶多形体として存在
してよい。式Iの化合物の全ての多形体もまた本発明の範囲に包含され、本発明
の別の特徴となる。 本明細書において、「式(I)の化合物」とは、上記した式(I)の化合物、
および本明細書に記載するとおり、その塩、溶媒和物および生理学的に機能性の
ある誘導体を指す。
くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用目的、投与様式および患者の臨
床状態による。一般的に日用量は0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg
)/日/kg体重の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は例えば
0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であり、これは10ng〜100ng/kg/分の静注と
して投与するのが最も適している。このような目的のための適当な静注用溶液は
1mL当たり例えば0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mg含有する。単回用
量は例えば活性成分1mg〜10gを含有し得る。すなわち、注射用アンプルは例
えば1mg〜100mgを含有することができ、そして錠剤またはカプセル剤のよう
な経口投与できる単回投与剤形は例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜
600mgを含有することができる。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量
の数値は式(I)の化合物の塩の重量に基づいている。上記した症状の予防また
は治療のためには、式(I)の化合物そのものを化合物として用いることができ
るが、それらは好ましくは許容できる担体との医薬組成物の形態である。担体は
当然ながらそれが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害ではないという
意味において許容できるものでなければならない。担体は固体または液体または
双方であってよく、そして好ましくは単回用量としての化合物を用いて、例えば
活性成分0.05重量%〜95重量%を含有する錠剤として製剤する。式(I)
の他の化合物を含む別の製薬上活性な物質も同様に存在してよい。本発明の医薬
組成物は成分を製薬上許容される担体および/または賦形剤と混合することより
本質的に構成される既知の製薬方法の1つにより製造することができる。
び各症例において使用される式(I)の化合物の性質により異なるが、本発明の
医薬組成物は経口、肛門、局所、口内(例えば舌下)および非経口(例えば皮下
、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものである。コーティングされた製
剤およびコーティングされた除放性製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸お
よび胃液に対して耐性の製剤が好ましい。胃液に耐性である適当なコーティング
は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメ
タクリレートのアニオン系重合体を包含する。
含むカプセル剤、カシェ剤、サッカブル(suckable)錠剤または錠剤のような個
別の単位の形態;粉末または顆粒;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁
液;または水中油型または油中水型の乳剤であってよい。これらの組成物は上記
した通り、活性成分および担体(別の成分1種以上よりなり得る)を接触させる
工程を含む何れかの適当な製薬方法により調製してよい。一般的に、組成物は液
体および/または微細に分割された固体の担体と共に活性成分を均一で均質に混
合することにより生成、その後所望により生成物を成形する。したがって、例え
ば錠剤は、適宜1種以上の別の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮また
は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置中で結合
剤、潤滑剤、不活性希釈剤および/または(複数の)界面活性剤/分散剤と適宜
混合した自由流動形態の化合物(例えば粉末または顆粒)を、錠剤化することに
より製造することができる。成形された錠剤は、適当な装置中、粉末形態であり
不活性液体希釈剤で湿潤させた化合物を成形することにより製造することができ
る。
ラビアゴムまたはトラガカントと共に式(I)の化合物を含有するサッカブル錠
剤およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのよ
うな不活性基剤中に化合物を含有するトローチ剤を包含する。 非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは投与対象の血液と等張の式(I
)の化合物の滅菌水性調製物を好ましくは含有する。このような調製物は、皮下
、筋肉内または皮内注射により投与してもよいが、好ましくは静脈内投与する。
これらの調製物は好ましくは化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し、血液
と等張とすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は一般的
には活性化合物0.1〜5重量%を含有する。
らは式(I)の化合物を1種以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合
し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。 皮膚への局所投与に適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローショ
ン、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる担
体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれら
の物質2種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の0.1〜1
5重量%の濃度、例えば0.5〜2%で存在する。
時間密着するのに適する単回用膏薬の形態であることができる。このような膏薬
は、接着剤中に溶解および/または分散した、または重合体中に分散した、場合
により緩衝された水溶液中の活性成分を含有するのが適している。適当な活性成
分濃度は約1〜35%、好ましくは約3〜15%である。特定の可能性として活
性成分は、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)に記載されるとお
り、エレクトロトランスポートまたはイオントフォレシスにより放出することが
できる。 以下の調製例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。
プ)当たり活性成分100mg)。 活性成分 10g 安息香酸メチル 0.07g 安息香酸エチル 0.03g エタノール96%純度 5mL 脱イオン水で 100mLとする。
を包含する式Iの化合物の調製方法に関する。
い。記載した分解温度は未補正であり、一般的に加熱速度により変動する。
血中脂質低下剤として適している。化合物は単独で、または他の血中脂質低下剤
と組み合わせて使用できる。このような他の脂質低下剤は例えばRote Liste 第5
8章に記載されている。化合物は高脂血症の予防、とりわけ治療のために適して
いる。
漿中LDLコレステロールはこの疾患の主要な危険因子の1つである。ヒトにお
いては、LDLコレステロール値は肝臓中のLDL受容体を介して血液循環系か
ら大部分は除去される。血漿中LDLコレステロールの低下はアテローム性動脈
硬化症の危険性を低下させ、これにより全体的死亡率も低下させる。即ち本発明
の化合物はアテローム性動脈硬化症の予防および治療のためにも適している。 化合物の活性を以下の通り調べた。
の目的のために、プロモーター領域を完全に含んでいるヒトLDL受容体遺伝子
の調節DNAフラグメント(4kb)をホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に
結合させ、Hep−G2細胞系に安定にトランスフィックスする。この細胞系の
細胞をMEM(最小必須培地)中でコラーゲンでコーティングされた96穴プレ
ートに播種した。24時間後、DMSOに溶解した被験物質を終濃度10nM〜1
0μMで添加した(DMSOの終濃度=2%)。物質を一夜(12〜18時間)
インキュベート(各々4ウェル/濃度)し、次にD−ルシフェリンをルシフェラ
ーゼの基質として添加し、発光を測定した。DMSOのみと共にインキュベート
した対照(対照=100%)の%として測定された発光は相対的なLDL受容体
誘導の程度を示す(表2)。 方法の詳細に付いては、Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Aus
ubel, R.Brent, R.E.Kingston, D.D.Moore, J.G.Seidman, J.A.Smith and Kevin
Struhl編, J.Wiley and Sons Inc., USAに記載されている。
用 本動物実験においては、脂質に富む餌で飼育されているハムスターにボーラス
投与下後のLDL受容体誘導物質の作用を調べた。 実験動物は馴化開始時に100〜120gの平均体重を有する雄性Syrianハム
スター(Charles River)とした。動物を体重により群分け(n=6)した。1
5%バターおよび3%コレステロールを補給した飼料を与えることにより重度の
高脂血症を誘発した。投与は2週間の予備給餌後に開始した。被験物質は10日
間に渡り一日一回胃管による強制栄養法により経口投与した。血漿中の脂質濃度
を10日後に分析した。
を表している。
ールおよびトリグリセリドの顕著な低下から明らかである。 調製の詳細に付いては、1つの実施例(No.64) を以下に詳述する。
1−イル)−2,4−ビス−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]エタ
ンー1,2−ジアミン(表1、実施例64) 以下に記載する通り調製したN−[5−クロロ−2,4−ビス−(ピペリジン
−1−スルホニル)−フェニル]−N−エチル−N′,N′−ジメチルエタン−
1,2−ジアミン2.63g(5.1ミリモル)を4−フェニルピペラジン12ml
に溶解し、その反応混合物を9時間90℃で攪拌する。後処理として酢酸エチル
/水で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出物をロータリー
エバポレーターで減圧下に除去する。その後シリカゲル上のクロマトグラフィー
(40〜63μ、Merck Darmstadt;移動相 ジクロロメタン/メタノール=2
0/1)により精製する。 反応生成物1.43g(44%)をジイソプロピルエーテル/n−ペンタン溶
媒混合物から融点116〜118℃の淡黄色結晶の形態で結晶化させる。 C32H50N6O4S2(646.9);質量スペクトル647.3(M+H+)
]−N−エチル−N′,N′−ジメチルエタン−1,2−ジアミンの合成 4,6−ジクロロ−N,N−ジピペリジルベンゼン−1,3−ジスルホンアミド
(以下に記載する通り調製)11.2g(25.3ミリモル)をエタノール100
mLに溶解し、N,N−ジメチル−N′−エチレンジアミン4.26gを添加する。
反応混合物を12時間溶媒中還流下に加熱する。次にこれを氷水500mLに注ぎ
込み、各々100mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、抽出液をロータリーエバポレーターで減圧下に除去し、次にその
生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(40〜63μ、Merck Darmstadt
;移動相 ジクロロメタン/酢酸エチル=20/1)により精製する。 溶媒を除去することによりN−[5−クロロ−2,4−ビス−(ピペリジン−
1−スルホニル)−フェニル]−N−エチル−N′,N′−ジメチルエタン−1,
2−ジアミン6.8gが得られる。 収率:理論値の52%、無色油状物 C22H37Cl N4O4S2(521.1)、質量スペクトル521.2(M+H+)
合成 4,6−ジクロロベンゼン−1,3−ジスルホニルジクロリド(以下に記載する
通り調製)20g(58ミリモル)を無水テトラヒドロフラン175mLに溶解し
、0℃に氷冷しながら、ピペリジン12.65mL、トリエチルアミン16.1mLお
よびテトラヒドロフラン10mLの混合物を滴加する。この間反応温度は室温より
上昇してはならない。次に混合物を1時間室温で攪拌し、形成した沈殿を濾去す
る。母液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、生成物を移動相としてn−
ヘプタン:酢酸エチル=1:2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー(4
0〜63μ、Merck Darmstadt)で精製する。 融点170℃の4,6−ジクロロ−N,N−ジピペリジルベンゼン−1,3−ジ
スルホンアミド18.2g(理論値の71.1%)が得られる。
に溶解し、5時間125℃で攪拌する。次にその混合物を8時間23℃で攪拌す
る。次にチオニルクロリド145.6mLを冷却しながら添加し、混合物を2時間
80℃で攪拌する。次に水42mLを慎重にそして効率的に冷却しながら滴加する
ことにより反応混合物を加水分解する。次に反応溶液を氷/水混合物約3.5L
に0℃で滴加する。これにより無色固体として沈殿する反応生成物を濾過する。 乾燥後、融点104℃の4,6−ジクロロベンゼン−1,3−ジスルホニルジク
ロリド179.2g(理論値の95%)が得られる。生成物は分解しながら融解
する。
Claims (9)
- 【請求項1】 高脂血症の予防および治療用薬剤の製造のための、下記式I
: 【化1】 [式中、X、R1、R2は相互に独立して、NR6R7、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニ
ル、(C1〜C6)−アルキル−フェニル、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、
(CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は
未置換であるか、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C 6 )−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO 2 −(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキ
ル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、
CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、CO
NH(C3〜C6)シクロアルキル、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、
NH−CO−フェニルによりジ置換までされ; R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−
C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−ア
ルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、(C1〜C6)−
アルキル−O−フェニル、CHO、CO−フェニル、(CH2)n−Ar、ただしn
は0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフェニリル、1−または2−ナ
フチル、1−または2−テトラヒドロフラニル、2−、3−または4−ピリジル
、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−、4−または5−チア
ゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、1−ピラゾリル、3−、4−また
は5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジ
ニル、2−または3−ピロリル、2−または3−ピリダジニル、2−、4−また
は5−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−(1,3,5−トリアジニル)、2−
、3−または4−モルホリニル、2−または5−ベンズイミダゾリル、2−ベン
ゾチアゾリル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−
5−イル、テトラゾール−5−イル、インドール−3−イル、インドール−5−
イルまたはN−メチル−イミダゾール−2−、4−または5−イルであることが
でき、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−CH2−O、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(
C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、
(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(
C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[
(C1〜C6)アルキル]2、CONH(C3〜C6)シクロアルキル、NH2、NH−C
O−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニル、ピロリジン−1−イル、モ
ルホリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチ
ル−ピペラジン−1−イル、(CH2)n−フェニル、O−(CH2)n−フェニル、S
−(CH2)n−フェニル、SO2−(CH2)n−フェニル(ただしn=0〜3である
)により2回まで置換されることができる] の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導
体の使用。 - 【請求項2】 高脂血症の予防および治療用薬剤の製造のための、請求項1
記載の式I[ここで、R1がNR6R7、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−
フェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル
、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換され
ていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、F、Cl、
Br、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−ア
ルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、CO
O(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CON
H(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、NH2、NH−CO−(
C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニルによりジ置換までされ; R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1 〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキ
ル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキ
ル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフ
ェニリル、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−また
は3−チエニル、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキ
サゾリル、3−または5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキル、ピペ
リジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−また
は4−モルホリニル、2−または5−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾチアゾリ
ルまたはインドール−3−イル、インドール−5−イルであることができ、そし
てArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6 )−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2 −(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル
、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、C
ONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、NH2、NH−CO−フェニル、(CH2 )n−フェニル、O−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニル(ただしn=
0〜3である)によりジ置換までされうることができ; R2はNR8R9、ピペラジンであり、ピペラジンは(C1〜C6)−アルキル−
フェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル
、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換され
ることができ; R8およびR9は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シ
クロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルである
ことができ; XはNR10R11、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンであり、
ここで環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニル、(C1〜C6)−ア
ルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−
(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、
ここでフェニル置換基は未置換であるか、F、Cl、Br、CF3、CN、OC
F3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロ
アルキル、COOH、COO(C1〜C6)−アルキル、COO(C3〜C6)シクロア
ルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル
]2、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニルにより
ジ置換までされ; R10およびR11は相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−
アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(
C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、CO−フェニル、(CH2 )n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフェニル、
1−または2−ナフチル、1−または2−テトラヒドロフラニル、2−、3−ま
たは4−ピリジル、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−、4
−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−または5−
イソキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジ
ニル、2−、3−または4−モルホリニル、2−ベンゾチアゾリルであることが
でき、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アル
キル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シ
クロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)ア
ルキル]2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニル、(CH2 )n−フェニル(ただしn=0〜3である)によりジ置換までされていてよい] の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導
体の使用。 - 【請求項3】 高脂血症の予防および治療用薬剤の製造のための、請求項1
または2記載の式I[R1がNR6R7、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒド
ロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニルで置
換されていることが可能であり; R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)
−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N
H−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキ
ル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、1−
または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、(C3〜C6)−シクロアル
キル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−
、3−または4−モルホリニルであることができ、そしてArはF、Cl、Br
、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6 )−アルキル、NH2によりジ置換までされていてよく; R2はNR8R9、ピペラジンであり、ピペラジンは(C1〜C6)−アルキルで
置換されていることができ; R8およびR9は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シ
クロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルである
ことができ; XはNR10R11、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、ここで環の各
々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニルで置換されていることが可能で
あり、 R10およびR11は相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−
アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C 6 )−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C 1 〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
または3−チエニルである] の化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。 - 【請求項4】 高脂血症の予防および治療のための薬剤の製造のための、脂
質低下剤1種以上と組み合わせた請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用
。 - 【請求項5】 アテローム性動脈硬化症の予防および治療用薬剤の製造のた
めの、下記式I: 【化2】 [式中、X、R1、R2は相互に独立して、NR6R7、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニ
ル、(C1〜C6)−アルキル−フェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、
(CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は
未置換であるか、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C 6 )−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO 2 −(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキ
ル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、
CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、CO
NH(C3〜C6)シクロアルキル、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、
NH−CO−フェニルによりジ置換までされ; R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−
C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−ア
ルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、(C1〜C6)−
アルキル−O−フェニル、CHO、CO−フェニル、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフ
ェニリル、1−または2−ナフチル、1−または2−テトラヒドロフラニル、2
−、3−または4−ピリジル、2−または3−チエニル、2−または3−フリル
、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、1−
ピラゾリル、3−、4−または5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキ
ル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−または3−ピロリル、2−または3−ピ
リダジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−(1,
3,5−トリアジニル)、2−、3−または4−モルホリニル、2−または5−
ベンズイミダゾリル、2−ベンゾチアゾリル、1,2,4−トリアゾール−3−イ
ル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、インドール
−3−イル、インドール−5−イルまたはN−メチル−イミダゾール−2−、−
4−または−5−イルであることができ、そしてArはF、Cl、Br、OH、
CF3、NO2、CN、OCF3、O−CH2−O、O−(C1〜C6)−アルキル、S
−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−
アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、C
OO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CO
NH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、CONH(C3〜C6)
シクロアルキル、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フ
ェニル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピペリジン−1−イル
、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、(CH2)n−フェニ
ル、O−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニル、SO2−(CH2)n−フ
ェニル(ただしn=0〜3である)により2回まで置換されていることができる
] の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導
体の使用。 - 【請求項6】 アテローム性動脈硬化症の予防および治療用薬剤の製造のた
めの、請求項5記載の式I[ここで、R1がNR6R7、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C 6 )−アルキル−フェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH
、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェ
ニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換である
か、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−
(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、
COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CO
NH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、NH2、
NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニルによりジ置換までさ
れたものであり; R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1 〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキ
ル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキ
ル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフ
ェニリル、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−また
は3−チエニル、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキ
サゾリル、3−または5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキル、ピペ
リジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−また
は4−モルホリニル、2−または5−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾチアゾリ
ルまたはインドール−3−イル、インドール−5−イルであることができ、そし
てArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6 )−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2 −(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル
、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、C
ONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、NH2、NH−CO−フェニル、(CH2 )n−フェニル、O−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニル(ただしn=
0〜3である)によりジ置換までされていてよいものであり; R2はNR8R9、ピペラジンであり、ピペラジンは(C1〜C6)−アルキル−
フェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル
、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換され
ていることができ; R8およびR9は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シ
クロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルである
ことができ; XはNR10R11、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンであり、
ここで環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニル、(C1〜C6)−ア
ルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−
(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、
ここでフェニル置換基は未置換であるか、F、Cl、Br、CF3、CN、OC
F3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロ
アルキル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアル
キル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2 、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニルによりジ
置換までされ; R10およびR11は相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−
アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(
C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、CO−フェニル、(CH2 )n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフェニリル
、1−または2−ナフチル、1−または2−テトラヒドロフラニル、2−、3−
または4−ピリジル、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−、
4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−または5
−イソキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミ
ジニル、2−、3−または4−モルホリニル、2−ベンゾチアゾリルであること
ができ、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、
O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−ア
ルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)
アルキル]2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニル、(C
H2)n−フェニル(ただしn=0〜3である)によりジ置換までされていてよい
] の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導
体の使用。 - 【請求項7】 アテローム性動脈硬化症の予防および治療用薬剤の製造のた
めの、請求項5または6記載の式I[R1がNR6R7、ピペリジン、ピペラジ
ン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル
−フェニルで置換されていることが可能であり; R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ア
ルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)
−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N
H−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキ
ル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、1−
または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、(C3〜C6)−シクロアル
キル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−
、3−または4−モルホリニルであることができ、そしてArはF、Cl、Br
、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6 )−アルキル、NH2によりジ置換までされていてよいものであり; R2はNR8R9、ピペラジンであり、ピペラジンは(C1〜C6)−アルキルで
置換されていることができ; R8およびR9は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シ
クロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(
C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルである
ことができ; XはNR10R11、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、ここで環の各
々はフェニル、(C1〜C6)−アルキル−フェニルで置換されていることが可能で
あり、 R10およびR11は相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−
アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C 6 )−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C 1 〜C6)−アルキル]2、 (CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−
または3−チエニルである] の化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。 - 【請求項8】 アテローム性動脈硬化症の予防または治療用薬剤の製造のた
めの脂質低下剤1種以上と組み合わせた請求項5〜7のいずれかに記載の化合物
の使用。 - 【請求項9】 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のための脂質低下剤
1種以上と組み合わせた請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
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