JPS58113128A - 脂質調節機能を有し且つｎ置換ベンゼンスルホンアミド型構造の化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

脂質調節機能を有し且つｎ置換ベンゼンスルホンアミド型構造の化合物を含有する医薬組成物

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JPS58113128A
JPS58113128A JP57212055A JP21205582A JPS58113128A JP S58113128 A JPS58113128 A JP S58113128A JP 57212055 A JP57212055 A JP 57212055A JP 21205582 A JP21205582 A JP 21205582A JP S58113128 A JPS58113128 A JP S58113128A
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residue
alkyl residue
hydrogen
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JP57212055A
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ジヤン−ポ−ル・フルニエ
ピエ−ル・ロジエ
パトリツク・シヨアイ
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Choay SA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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  • Medicinal Preparation (AREA)
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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、脂質調節機能（１ｉｐｉｄ　ｒｅｇｕｌａｔ
ｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｙ　）を有し且つＮ置換ベンゼン
スルホンアミド型の基本構造をもつ化合物又は該化合物
の生理学上粁容しうる塩を活性物質として含有する医薬
組成物に係る〇 本発明は、また、前記化合物及びそれらの塩の合成力法
にも係る。
本発明の医薬組成物は、医薬賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｖｅｈｉｃｌｅ　）とともに、下記一般式
で表わされる化合物を含む。
〔式中、＆およびＲ，は、それぞれ独立に、水素。
１乃至４個の炭素原子を有する線状もしくは分岐状低級
アルキル基、３乃至６個の炭素原子からなるシクロアル
キル基、無置換もしくは置換基を有するアリール基（た
だし、置換基は、ニトロ基。
アミン基、トリフルオロメチル基、〕１０グン、線状も
しくは分岐状低級アルキル残基、アルコキシ残基特にメ
トキシ基、アルキルスルホニル４−８０２Ｒ（Ｒはアル
キル残基である）、スルファミル基−８ｏ！ＮＲ’Ｒ“
（Ｒ’およびＷ′はそれぞれ独立に水素あるいはアルキ
ル残基である）であり、これらの補植の残基は４個まで
の炭素原子を含み得る）を示し； Ｒｍ　、Ｒａ　、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、
水素。
ニトロ基、アミン基、トリフルオロメチル基、ハロゲン
、線状もしくは分岐状低級アルキル残基。
アルコキシ残基、アルキルスルホニル基−８ｏ、Ｒ（Ｒ
けアルキル残基である）、スルファミル基−８ｏ！ＮＲ
’Ｒ”　（Ｒ’およびπ′はそれぞれ独立に水素あるい
はアルキル残基である）を示し、これらの棟棟の残基は
４個までの炭素原子を含み得、ただし、Ｎ換基ＲＲ乃至
Ｒ６の少なくとも１つは水素ではなく、置換基Ｒ８乃至
Ｒ６の１つがバラ位置のＮＨ２基あるいはバラ位置のＣ
Ｈ，基のときには芳香核の他の置換基の少なくとも１つ
は水素ではなく； ＆、Ｒ８およびＲｏはそれぞれ独立に、水素、１乃至６
個の炭素原子を有するアルキル基、３乃至６個の炭素原
子からなるシクロアルキル基、アリールアルキル基特に
フェニルアルキル基あるいはす７チルアルキル基（ただ
し、アルキル基は、１乃至４個の炭素原子を有し、該ア
リールアルキル基は置換されていても置換はれていなく
ともよく、置換される場合の置換基は、ニトロ基、アミ
ン基。
トリフルオロメチル基、ハロゲン、線状もしくは分岐状
低級アルキル残基、アルコキシ残基特にメトキシ基、ア
ルキルスルホニル基−８Ｏ，Ｒ（Ｒはアルキル残基であ
る）、スルファミル基−８ＯＩＮＲ’Ｒ”（Ｒ’および
Ｒ“はそれぞれ独立に水素あるいはアルキル残基である
）を示し、これらの種々の残基は４個までの炭素原子を
含み得る）を示し；ＲＩＧは、水素あるいは１乃至１２
個の炭素原子よりなるアシル基であり； ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０乃至１０好ましくは
Ｏ乃至５を示し、ｎとｍめ和は１２を越えず好ましくは
５を越えない〕 式（１）および以下の式中の星印は、不斉炭素になりう
る炭素上に位置させている。
本発明の好ましい化合物の種々のクラスあるいはグルー
プの性質の理解を容易にするために、以下、これらのグ
ループをグループＧｌ、Ｇ２等で表示する。これらのい
くつかのクラスあるいはグループの化学式を表示する場
合、当該グループＧのインデックスに対応してそれぞれ
ローマ数字によりクラス分けする。
式（１）により定義されるすべてのこれらの物質は、以
下、グループＧ１とする− 以後の記述に於いて、医薬賦形剤とともに一般式（１）
に対応する化合物を含む医薬組成物を、医薬と表わす。
本発明医薬の一部である化合物の好ましいクラ　　　　
　　ｉ・） スは、一般式ＩＩｌ中のＲ，乃至Ｒ６の少なくとも１つ
がメトキシ基であるグループＧ１の化合物により構成さ
れている。
本発明医薬の一部である化合物の好まし、いグループは
、＆　、　Ｒ，あるいはＲ９の少なくとも１つがアルキ
ル基もしくはシクロアルキル基である式（Ｔ）に相当す
る。
Ｆ記で定義［また医薬の一部である化合物の他の好まし
いグループでは、ＲＩＯはアセチル基、プロピオニル基
、フェノキシアセチル基、パラ−クロル−フェノキシア
セチル基、ピバリル基、アダマンチル基あるいはエンボ
ニル基（ｅｍｂｏｎｙｌ　ｒａｄｉｃａｌ　）である。
本発明の医薬の一部である化合物の他の好ましいグルー
プは、以下グループＧ２と呼び、次式＋ｎｌで定義され
る化合物により構成される：Ｒ１ 塊　４ 〔式中、＆乃至Ｒｓは前記と同義であり、置換基Ｒ３乃
至Ｒ６の少なくとも１つは水素ではない。〕このグルー
プＧ２は、ｎおよびｍが同時に０でありまたＲ９は水素
である点において、本質的にグループＧ１かも区別され
る。
グループＧ２において、本発明の医薬の物質の好ましい
サブクラスは、以下Ｇ３と呼び、弐（ＩＩ）に対応する
化合物により構成されるが、弐（ＩＩｌ中、也および島
は、それぞれ独立に、水素、１乃至４個の炭素原子を有
する線状もしくは分岐状低級アルキル基、３乃至６個の
炭素原子からなるシクロアルキル基、無置換あるいは置
換基を有するアリール基（但し、置換基は、ニトロ基、
アミン基。
トリフルオロメチル基、〕１０ゲン、線状もしくは分岐
状低級アルキル残基、アルコキシ残基特にメトキシ基、
アルキルスルホニル基−８Ｏ１Ｒ（Ｒはアルキル残基で
ある）、スルファミル基−８ｏ、ＮＲ’Ｒ“（Ｒ／およ
びＲ″はそれぞれ独立に水素あるいはアルキル残基であ
る）であり、これらの檀々の残基は４個までの炭素原子
を含み得る）を示し；Ｒ１は、１乃至４個の炭素原子を
有する線状もしくハ分岐状低級アルコキシ基特にメトキ
シ基テあり； ４、Ｒ６およびＲ６は、それぞれ独立に、水素。
Ｎｏ、、Ｎ馬、ＣＦ、、ハロゲン特に塩素あるいは臭素
。
アルキルスルホニル％　　５ＯｘＲ（Ｒはアルキル残基
である）、アルコキシ残基特にｏｃｔ（、、スルファミ
ル基−８ＯｘＮＲ’Ｒ”　（Ｒ’およびＲ〃はそれぞれ
独立に水素あるいけアルキル残基である）であり、これ
らの種々の残基は４個までの炭素原子を含み得；ゐおよ
びＲ，は、それぞれ独立に、水累、ｌ乃至６個の炭素原
子を有するアルキル基、３乃至６個の炭素原子からなる
シクロアルキルｉＷ、７！Ｊ−ルアルキル基（但し、ア
ルキル基はｌ乃至４個の炭素原子を有し、アリール基は
無１ａ換あるいは置換基を有するフェニル基（但し、置
換基は、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、
ハロゲン。
線状もしくは分岐状低級アルキル基、アルコキシ残基で
ある）が好ましく、これらの種々の残基は４個までの炭
素原子を含み得る）を示し；ＲＩＧは、水素、１乃至１
２個の炭素原子からなるアシル基特にアセチル基、ピバ
リル基、アダマンチル基およびエンボニル基を示す。
グループＧ３において、本発明の医薬の物質の好ましい
サブクラスは、以下Ｇ４と呼び、次式１ｒＶ）の化合物
により構成される： Ｒ１ 也 〔式中、＆乃至１％　、　Ｒｑ　、　Ｒ６およびＲＩＧ
は、グループＧ３の定義に示した意味を持ち、またＲＡ
、Ｒ４およびＲ１１はすべて水素ではない。〕 三置換芳香核を有する化合物のグループＧ４は、Ｒ−は
水素でありまたＲｓ、Ｒ４および珈はすべて水素ではな
いという事実により、グループＧ３から区別される。
グループＧ３において、本発明の医薬の物質の他の好ま
しいサブクラスは、以下Ｇ５と呼び、次式（Ｖ）の化合
物により構成される： Ｒ會 １ 〔式中、鳥乃至曳＋　＆　、　Ｒ６およびＲＩＧは、グ
ループＧ３の定義に示した意味を持ち、またＲ１および
Ｒ３はいずれも水素ではない。〕 二置換芳香核を有する化合物のグループＧ５は、−およ
びＲ６は水素であシまたＲＲおよびＲ４は水素ではない
という事実により、グループＧ３かも区別される。
グループＧ３において、本発明の医薬の物質の他の好ま
しいサブクラスは、以下Ｇ６と呼び、次式（Ｖｔの化合
物により構成される： Ｒ８ 〔式中、Ｒ１１Ｒ１１Ｒ，Ｉ　Ｒ７＋　ａ、およびＲｈ
ｏは、グループＧ３の定義に示した意味を持ち、Ｒ１は
水素ではない。〕 一置換芳香核を有する化合物のグループＧ６は、瓜、穐
およびＲ６は水素でありまたＲｓは水素ではないという
事実により、グループＧ３かも区別される。
グループＧｌ、Ｇ２．Ｇ３．Ｇ４．Ｇ５およびＧ６の中
で、本発明医薬の物質の好ましいクラスは、以下Ｇ７と
呼び、次式ｆｍの化合物によ仄榊成される： このグループＧ７は、Ｒ３が芳香核の２位にあるという
事実により、グループＧ１乃至Ｇ６から基本的に区別さ
れる。
グループＧ７の中で、本発明医薬の物質の好ましいクラ
スは、以下Ｇ８と呼び、次式（（社）の化合物により構
成される： このグループＧ８は、Ｒ息がメトキシ基であるという事
実により、グループＧ７かも基本的に区別される。
グループＧ１．Ｇ２．Ｇ３およびＧ５の中で、本発明医
薬の物質の好ましいクラスは、以下Ｇ９′と呼び、次式
（ＩＫ）に対応する化合物により構成されるコ このグループＧ９は、芳香核の２位および５位にそれぞ
れ位置する水素ではない少なくとも２つの置換基を有す
るという事実により、グループＧ１．Ｇ２．Ｇ３および
Ｇ５から基本的に区別される。
グループＧｌ、Ｇ２．Ｇ３およびＧ４の中で、　　　　
　　（４□工。工。□１いＩ　ｔ　、Ｘ（ｒ：１．、ツ
エ。、。　　　１□と呼び、次式＋Ｘ）に対応する化合
物により構成される： 曳 このグループＧＩＯは、芳香核の２．４．５位にそれぞ
れ位置する水素ではない少なくとも３つの置換基を有す
るという事実により、グループＧ１．Ｇ２．Ｇ３および
Ｇ４から基本的に区別される。
グループＧ９とＧＩＯの中で、本発明の医薬の物質の好
ましいクラスは、以下Ｇｌｌと呼び、次式ＩＸＩ）に対
応する化合物により構成されるニゲループＧｌｌは、Ｒ
１がメトキシ基であるという事実により、グループＧ９
およびＱＩＯかも基本的に区別される。
グループＱ１００中で、本発明へ薬の物質の好ましいク
ラスは、以下Ｇ１２と呼び、次式１聯に対応する化合物
により構成される： 曳 このグループＧ１２は、Ｒ６が水素であるという事実に
より、グループＧＩＯから基本的に区別される。
グループＧ１２の中で、本発明の医薬の物質の好ましい
クラスは、以下Ｇ１３と呼び、次式（ＸＩ）に対応する
化合物により構成される： このグループＧ１３ば、Ｒ，が水素であり且つ鶏が水素
ではないという事実により、グループＧ１２から基本的
に区別される。
グループＧ１２の中で、本発明医薬の物質の他の好まし
いクラスは、以下Ｇ１４と呼び、次式〇〇Ｖ）に対応す
る化合物により構成される：４ このグループＧ１４は、鳥が水素であり且つ曳が水素で
はないという事実により、グループＧ１２から基本的に
区別される。
グループＧ１乃至Ｇ１４の中で、本発明医薬の物質の好
ましいクラスは、以下Ｇ１５と呼び、次式（ＸＶ）に対
応する化合物により構成される：このグループＧ１５は
、也が水素であるという事実によシ、クループＧ１乃至
（）１４がら基本的に区別される。
グループＧ１乃至Ｇ１５の中で、本発明医薬の物質の好
ましいクラスは、以下Ｇ１６と呼び、次式（ＸＶＩ）に
対応する化合物により構成される：＊ このグループＧ１６は、也および鳥が同時に水素である
という事実により、グループＧ１乃至Ｇ１５から基本的
に区別される。
グループＧ１２乃至Ｇ１６の中で、本発明医薬の物質の
好ましいクラスは、以下Ｇ１７と呼び、次式（ＸＶＩＩ
）に対応する化合物により構成される：へ このグループａ　１７は、以下の事実により、グループ
Ｇ１２乃至０１６から基本的に区別されるニー＆は水素
である ｍ−はＨあるいはＣ島である 一４ｔ、はＯＣＨ，、である −４およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＮＯＲ。
ＣＬ　＋　Ｂｒ　＊　００１（１＋　５ＯｔＣ＊％　＋
　８０１１　（、＋Ｈｖ　ｌ　８０ｍｎ　Ｃ３Ｈｖから
選択され、好ましくは少なくとも１つの基が水素ではな
い −Ｒ？は、水素あるいはＣＨ，である −Ｒａは、水素あるいはＣ，！（６であるＲｌｏは、水
素である。
グループＧ１７中で、本発明医薬の物質の好ましいクラ
スは、以下Ｑ１８と呼び、式（ｘＶｉ）に対応する化合
物により構成されるが、該式中島はＣＭａ基、Ｒ？およ
びＲ８は水素である。
グループＧ１７の中で、本発明医薬の物質の他の好まし
いクラスは、以下Ｇ１９と呼び、式（ＸＶＩｉ）に対応
する化合物により構成されるが、該式中亀および雨は水
素、Ｒ８はＣ意４である。
グループＧＩ８およびＧＩ９の中で、本発明医薬の物質
の好ましいクラスは、以下Ｇ２０と呼び、式（ＸＶＩ［
）に対応する化合物により構成されるが、該式中曳およ
びｋはＩ（、Ｃ１、Ｎｏｔ　、　ＮＺ（２、Ｂｒよシな
るグループから選択される。
グループＧ１８．Ｇ１９およびＧ２０の中で、不発＃ｉ
医桑の物質の好ましいクラスは、以下Ｇ２１と呼び、鳥
が５位に位置し、且つＢｒ　＊　ＣＬ　＋　ＮＯＩおよ
びＮＨｔのグループから選択される化合物によ多構成さ
れる。
グループＱ１７の中で、本発明医薬の物質の好ましいク
ラスは、以下Ｇ２２と呼び、Ｒ１およびＲ８は水素、衛
はＣ）＋１．である化合物により構成される。
グループＱ１７の中で、本発明医薬の物質の他の好まし
いクラスは、以下Ｇ２３と呼び、馬がＣＨ，、〜が水素
、Ｒ８がＣｌｌＨ６である化合物により構成される。
グループＱ２２およびＧ２３に於いて、本発明医薬の物
質の好ま１．いクラスは、以下Ｇ２４と呼び、５位に位
置する烏がＢｒ　＋　Ｃ２あるいはＮＯ２である化合物
により構成されている。
グループ０１８の中で、本発明医薬の物質の好ましいク
ラスは、以下Ｇ２５と呼び、４位に位置する瓜がＮｏ２
．　Ｎ、ｌ（、あるいはＩＨｃ’ある化合物により構成
されている。
グループＧ１８．Ｇ１９．Ｇ２０．Ｇ２１およびＧ２２
の中で、本発明医薬の物質の好ましいクラスけ、以下Ｇ
２６と呼び、５位に位置する鳥がＨ、Ｃｔ、　Ｂｒある
いはＮＯ！である化合物により構成される。
グループＧｉ８およびＧ１９の中で、本発明医薬の物質
の好ましいクラスは、以下Ｇ２７と呼び、４位に位置す
るＲ、がＮｏ意あるいはＮＨ鵞である化合物により構成
される。
グループＧ１８およびＧ１９の中で、本発明医薬の物質
の好ましいクラスは、以下０２８と呼び、５位に位置す
るＲＩＩがＮＴ（２１ＮＯ２あるいはＣｔである化合物
により構成される。
本発明はまた、式（１）の化合物の光学異性体およびジ
アステレメマーに係り、これらの光学異性体。ヶ、つｆ
　ＦＦ　＄１．う、□に、□。　　　　　　　（本発明
の特に好ましい化合物は、次式のとおりである。
化合物層 ＮＯ１ 島 化合物層 ＣＨ。
Ｈ Ｎｏ２ つ Ｎｌｆム 化合物層 ＣＨ。
Ｈ２ Ｎ０１ Ｎ山 Ｃ馬 ＮＯ８ ３５−− 化合物層 Ｈ 島 ＮＯ。
３６− 化合物ｔ６ Ｓｏ、１ｃ３Ｈ。
υＩ＋：ｔｉｆｉ 化合物腐 本発明の医薬を製造するために、次式（罵）のスルホハ
ライド特にスルホクロリドに依存することができる： 〔式中、Ｘは、ハロゲン特に臭素又は好ましくは塩素を
示し； ＡＩ　＋　４　＋　Ａｓおよび４は、それぞれ独立に、
水素。
ニトロ＆、）リフルオロメチル基、　ハｌ：ｌ　ケン、
　１乃至４個の炭素原子を有する線状あるいは分岐状低
級アルキル基、１乃至４個の炭素原子を有する、アルコ
キシ基特にメトキシ基、アルキルスルホニル基−８へＲ
（Ｒは４個までの炭素原子を含むアルキル残基である）
、あるいはスルファミル基−８ＯｔＮＲ’Ｒ″（Ｒ’　
オｊ　ヒＲ”ｕ、ツレツレ独立ニ、水素、あるいは４個
までの炭素原子を含むアルキル残基である）を示し、た
だし、置換基Ａ、乃至Ａ４のうち少なくとも１つは水素
ではなく、またＡ、乃至丸の１つがパラ位置のＭＨｚ基
あるいはパラ位置のＣＭｓ基のときには他の置換基の少
なくとも１つは水素ではない。〕 下記式（冶１）で表わされるスルホクロリドは、Ａ１Ａ
歳 〔式中、Ａｌ　＋　Ａ＠　＊　Ａ１およびムは前記と同
義である〕一般に市販品として入手し得る。
スルホクロリドが市販品として入手し得ないとき、通常
の方法又はあるものに対しては以下に説明する方法によ
って合成され得る。この方法は、特に次式のスルホノ−
ライドを含む： 〔式中、Ｘはハロゲンを示し； 鳥け１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基好ましく
はメチル基を示し； 馬は１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基好ましく
はメチル基を表わし； Ａ、は、好ましくは５位に位置し、水素、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、ハロゲン特に塩素あるいは臭素、
１乃至４個の炭素原子を有す６線状あるいは分岐状低級
アルキル基、■乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ
基特にメトキシ基、アルキルスルホニル基−８Ｏ，Ｒ（
但し、Ｒは４個までの炭素原子を含むアルキル残基であ
る）特にＳＯｌＣＨｇ　＊　５ＯＩＣｔ＆　＊　５Ｏ１
ｎＣａＨｖ　＊　５Ｏｔｉ　ＣｍＨｖ、あるいはスルフ
ァミル基−８ｏｔＮＲ’Ｒ’　＜但し、Ｒ′およびに′
は、それぞれ独立に、水素、あるいは４個までの炭素原
子を含むアルキル残基である）を示す。〕以下に説明す
る方法は、式（ＸＸ）のスルホハライドの製造に係る： ＯＲ。
式（ＸＸ）は式（ＸＤ［）とＸが塩素を示す点で異なる
が、しかしながら、ここに記載する方法は、他のスルホ
ハライドに対しても直接的に適応し得るものであること
を理解されたい。
先ず、この方法は、出発物質として次式（ＸＸＩ）のア
リールアミンを使用する： 式 〔式中、Ｂｌ　＋　Ｂ、およびＡ、は前記の意味をもつ
。〕上記式（ＸＸＩ）のアリールアミンから、ａ）ジア
ゾニウム塩特に式（Ｗ）のジアゾニウムクロライドを調
製する。このジアゾニウム塩は特に、対応するハロゲン
酸特に塩酸の溶液中で、反応混合物を好ましくは約１０
℃以下の温度に保ちながら、亜硝酸のアルカリ金属塩の
浴液とアリールアミンとの反応により得られる。
ｂ）得らｎたジアゾニウム塩を次に溶液中で無水面ｆＩ
ｔ酸と反応させる。この操作は、好ましくは、酢酸の共
存下ならびにジアゾニウム基のスルホハライド基特にス
ルホクロリドへの転換に寄与する適当な触媒の共存下で
行なう。この触媒は、例えば銅ベースである（変形ザン
ドマイヤー反応）。
例示的に、Ｘが塩素を示す式（ＸＸ）のスルホクロリド
の生成に適応されたステップａ）およびステップｂ）は
、次のように表わされ得る： 式（ＸＸ）のスルホクロリドを合成するための好ましい
アリールアミンとして、下記のアリールアミンを挙げる
ことができる： ２．４−ジメトキシアニリン。
５−クロル−２，４−ジメトキシアニリン。
５−ブロム−２，４−ジメトキシアニリン。
２、４．５−トリメトキシアニリン。
２．４−シフトキン−５−メチルスルホニノド−アニリ
ン。
２．４−ジメトキシ−５−エチルスルホニル−アニリン
。
２．４−ジメトキシ−５−プロピルスルホニル−アニリ
ン。
２．４−ジメトキシ−５−イソプロピルスルホニル−ア
ニリン。
５−クロル−２−メトキシ−４−ニトロアニリン式（Ｘ
ＩＸ）のスルホハライド特に式（ＸＸ）のスルホクロリ
ド（Ｂｌ、島および４１ｄＩ記の意味を持つ）の他の合
成方法は、下記式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｂｌ　、
Ｂ＊およびＡｓは前記の意味を持つ）のスルホン化、あ
るいはハロゲノスルホン化好ましくはクロロスルホン化
による反応から成る： スルホン化の場合（式（ＸＸＩ）の化合物と硫酸との反
応）、第一工程において式（ＸＸＩＶ）のスルホン酸が
得られる： 得られた式（Ｘ）ｆｆｌ’）の酸は、次いで、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムあるいはピリジンのような適
当な塩基の作用により、有機あるいは無機塩基の塩に変
換される。
この塩は、次式（ＸＸＶ）により表わされる：〔式中、
Ｂ＋は金属、特にアルカリ金属あるいけアルカリ土類金
属を表わし：　ｋｇ　＊　ＢｌおよびＢ、は前記の意味
のいずれか１つを表わす。〕 式（罵）のスルホハライド、特に式（ＸＸ）のクロライ
ドは、塩化チオニル、五塩化燐あるいはオキシ塩化燐の
ような塩素化剤による、式α■）の化合物あるいは式（
ＸＸＶ）の対応する有機あるいは無機塩への作用により
得られる。
例として、式（ＸＸＩ）の化合物から、４＋　Ｂｌおよ
びＢ、が前記と同義である式（ハ）の化合物の合成反応
図は次のように表わされる： クロロスルホン化の場合、クロロ硫酸を式（Ｘ■）の化
合物（Ｂ＋　、Ｂ２およびＡ、は前記の意味を持つ）と
反応させる。
反応は次のように表わされる： 式（１）の化合物は、次式（ＸＸＶＩ）のアミンを〔式
中、ｎおよびｍは前記と同義であり、＆、＆。
ｋｌ　Ｒ６＋　Ｒ＠およびＲ１゜は前記と同義である〕
次式のスルホノ＼ライド ＨＡｔ 〔式中、Ｘは塩素あるいは臭素であり、Ａｔ、Ａｔ。
Ａ、および丸は、Ｒｓ　、Ｒ４、ＲａおよびＲ６の前記
した意　　　　　　ｊ・ｉ 味のうちＮｆ（ｌを除くいずれか１つの意味を表わす〕
１１に反応させることにより得られる。
Ｒ８乃至Ｒ６の少なくとも１つがＮＯｌを表わす式（１
）の化合物の還元−接触水素添加あるいは化学的還元−
により、対応するＲ３乃至Ｒ６の１つあるいはそれ以上
がＮ−である式（１）の化合物が得られる。
弐Ｈの化合物の合成に使用する好ましいアミノアルコー
ルのグループは、次のアミノアルコールから構成される
： エタノールアミン。
２−ヒドロキシ−プロピルアミン。
２−アミノ−ブタノール。
６−アミノ−１−ヘキサノール。
２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール。
２−アミノ−３−メチル−ブタノール。
５−アミノ−ペンタノール。
６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタツール。
４−アミノ−１−ブタノール。
２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール。
８−アミノ−１−オクタツール いくつかの新規なベンゼンスルホンアミドアルコールの
合成に関する次の実施例は、本発明の説明に役立つが、
制限的と見なされない。
出発物質の製造例をはじめに記載し、それから実施例中
に記載の物質を得た。
２種の方法により合成され得る。
第１の方法 温度計１滴下漏斗、塩化カルシウムトラップおよびマグ
ネチツクスターラーを備えた５００ｄの二頭フラスコに
、１，２．４−トリメトキシベンゼン４２ｇ（０，２５
モル）を純粋クロロホルム２００ｄに溶かした溶液を入
れる。窒素雰囲気下−１０℃に冷却した反応メディウム
に、クロロ硫酸８０（、ＩＩ（ｉｌ−一滴ずつ加える。
そして、ミルキークリーム状白色沈殿物が形成され、緑
がかった溶液は茶色に変化する、クロロ硫酸の添加が終
了すると、反応メディウムを室温に１時間放置し、次に
粉砕した氷の上に注ぐ。得られた沈殿物をクロロホルム
を用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、次に減圧にて蒸発させる。形成された茶色の残渣を、
薄いとび色の固体が生成するまで最少量のトルエンで洗
い、次にシリカのカラムを用いて得られた固体のクロマ
トグラフを行なう。
ベンゼンによる溶出、次いでベンゼン−クロロホルム（
５０−５０）混合物による溶出により、２、４．５　・
−）　ｊＪ　）　）キシ−ベンゼンスルホニル−クロラ
イドが得られる。
収率４６％、融点１４７℃ ８０　ＭＨｚのＮＭＲ（ＣＤＣ４）　：δ７．２９ｐｐ
ｍ（ａ　ＩＨＡｒＨ）；δ６　、５５ｐｐｍ（ａ　ＩＨ
ＡｒＨ）　：ａ３．９３　、３．７８゜３．５３ｐｐｍ
（３ｓ　９Ｈ０ＣＨＩ）ＩＲ（ＫＢｒ）ニジ８０Ｈａｓ
１３５０ｃｍ　　、ａｌ１６０１Ｊ。
第２の方法 ４工程から成る： ３．４−ジメトキシクロルベンゼン マグネチツクスターラー、温度計、塩化カルシウムトジ
ップおよび滴下漏斗を備えた１ｔの二頭フラスコに、約
０℃に冷却＋Ｊベラトロール１３８ｇ（１モル）を連続
的に加え、次に塩化スル７リル１３５ｇ（１モル）を−
滴ずつ加える１、塩化スルフリルの添加が終了すると、
反応メディウムを室温にし、１時間放置した後、減圧蒸
留する。
収率８３′に 沸点１２０℃／１９９９．８３　Ｐａ（１５＋＋ｍＨ９
）４５−ジ　トキシー２−ニ　ロークロルベンゼンマグ
ネチックスメーラー、温度計、Ｍ下漏斗を備えた１ｔの
二頭フラスコに、連続的に３．４−ジメトキシ−クロル
ベンゼン１４３．９ｇ（０，８３モル）を入れ、次に硝
酸（ｄ＝１．３８）１６６ｃＩＩを一滴ずつ温度が２５
℃を越えないようにして加える・硝酸の添加が終了して
から反応混合物ｉ　１．５時間放置し、次にｆＦ５遜゛
する。
収率９５％、融点１０５℃ ２．４．５−　）　ＩＪ　メトキシ−ニトロベンゼン冷
却器を備えた２ｔのフラスコに、連続的に水酸化カリウ
ムのメタノール溶液（ＫＯＨ１００ｇオよびメタノール
５００ｍ）を入れ、次に４．５−ジメトキシ−２−二ト
ロークロルベンゼンｉｏｏｇ（０，４６モル）およびカ
ーボランダムを入れる。
混合物を６時間煮沸還流する。冷却後、反応メチイウム
を戸遇する。得られた沈殿物をメタノールで洗うっ 収率９５％、融点１２９℃ ２．４．５−）リメトキシーアニリン 冷却器を備えた５００７のフラスコに、連続的に２．４
．５−　）リメトキシ一二トロベンゼン２１．３ｇ（０
，１モル）、鏡製造用の化学的に純粋な塩化第一スズ８
０ｇ、塩酸溶液（ｄ＝１．１８）１００、Ｊおよびカー
ボランダムを入れる。混合物を１時間前Ｓ還流する。冷
却後、水酸化ナトリウム溶液を、沈殿物が溶解するまで
加える。得られた溶液を塩化メチレンを用いて抽出する
。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に減圧に
て蒸発させる。得られた残渣をエタノール中で結晶化さ
せる。
収率８０％、融点９４℃ （以　下金　白） Ｌ’＋５−）！Ｊメトキシーベンゼンスルホニル−クロ
ライド 攪拌器と温度計を備えた２　５０　ｃｍ”の三相フラス
コに、連続的に２．４．５−　トリメトキシアニリン１
８．３　ｙ　（ｏ、ｔモル）　、次に塩酸溶液（ｄ＝ｔ
、ｔ８１５０ｍ３を入れる。４時間の接触後、該アミン
を一５℃で唾硝酸ナトリウム溶液（ＮａＮＯ２１０ｔを
水５０釧４に浴１蝉）の冷加によりジアゾ化する。無水
亜硫酸で飽和した酢酸２００　ｏｎ”および塩化第二銅
７ｖを言み、４０℃に暖められまた窒素雰囲気である三
軸フラスコ中に、得られたジアゾニウム塩をゆ′つくり
注ぐ。混合物を２時間６０℃にし、次に粉砕した氷の−
Ｆに注ぐ。
収率３５９ｂ、融点１４７℃ こ扛は、ｌ、３−ジメトキシベンゼンからの２段階で得
らｎる： ｉｔ段階：２．４−ジメトキシ−クロルベンゼンの合成 これは、（＋、０ＡＳＴＩＦＲＡＮＯＨＩとＧ、　ＢＯ
ＲＲＡがＡｎｎｌＩｌｌ　　ｄｉ　　Ｏｈｉｍｉｃａ　
　１９５３　、４３　、２９３に報告されている次の手
法により合成される。
マグネチツクスターラー、温度針、塩化カルシウムトラ
ップおよび滴下漏斗を備え、１０℃に冷却した５　００
　ｃｍ”の三軸フラスコに、連続的に１．３−シメトキ
シベンゼン９７．５　ｔ　（０，７０モル）ヲ人扛、次
に塩化スルフリル９６．５　ｔ　（０，７０モル）を−
滴ずつ入える。添加が終了するとすぐに溶液を室温に尿
し、２時間放置し、次に蒸貿する。
収率８５％ 沸点１３７℃／２３９９．８０Ｐａ　（１８ａｌｌ−１
ｆ）の変換　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
マグネチツクスターラー、塩化カルシウムトラツゾ、温
度針および滴下漏斗を備えた５　００　ｃｍ”の三軸フ
ラスコに、２，４−ジメトキシークロルペンゼ７３５　
ｆ　（０，２モル）を純粋クロロホルム２５０−３に溶
かした溶液を入れる。該溶液を０℃に冷却し、次にクロ
ロ硫酸５０ｃｒｎ”　（０，７５モル）を−滴ずつ加え
る。クロロ硫酸の添加が終了するとすぐに反応メディウ
ムを室温に戻し、３時間放置する。
次に粉砕した氷の上に注ぐ。得られた混合物をクロロホ
ルムケ用いて抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次に結晶化するまで濃縮する。得られた同体
を、エチルエーテル／ベンゼン混合物を用いて再結晶す
る。
収率７４％、融点ＩＴ５℃ ８０　ＭＨｚでのＮＭＲ（ＯＤＯＩ！ｓじδ７．８７　
ｐｐｍ　（５ｌＨＡｒＨ１；δ６．５５　ｐｐｍ　（ｓ
　ＩＨＡｒＨ）　；δ４゜３．９６　ｐｐｍ（２ａ　　
６Ｈ０ＯＨｓ）　ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｙ　８０２゜ａ
ｓ　１３８５ｃ＋ｎ　’、　ｓ　１１７０ｍ−’５−ソ
ｏムー２　、４−１メトキシ−ベンゼンスルこｎは、ｌ
、３−ジメトキシベンゼンからの２段階で得られる。
Ｉｔ段階：２，４−・ジメトキシーゾロムベンゼンの合
成 これは、Ｓ、Ｔ、ＦＥＮＧとに、Ｙ、０ＨＴＵがＨ５ｓ
ｅｈ　。
Ｐａｏ、　１９５９　、２５　、２７７に報告されてい
る次の手法により合成される。
マグネチツクスターラーと献複計を備え１０℃に冷却し
た２　５０　ａｍ”の三相フラスコに、連続的にｔ、ａ
−ジメトキシベンゼン２７．６９　（０，２モル）を加
え、次にＮ−プロムスクシンイミｌ’　３６　ｔ　（０
，２モル）を少しずつ加える。Ｎ−ゾロムスクシンイミ
ｒの添が終了するとすぐに反応メディウムを室温に戻し
、２時間放置する。水洗およびクロロホルムによる抽出
の恢、有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に減
圧にて濃縮する。残留した液体を蒸留する。
収率８２％ 沸点１５０℃／１９９９．８３Ｐａ　（１５ＷＩＨｆ）
の変換 これは、前ｄ己の５−クロル−２，４−ジメトキシ−ベ
ンゼンスルホニル−クロライドの合成ト同じ手法により
得られる。２，４−ジメトキシ−クロムベンゼン６５．
１　？　（０，３モル）およびクロロ硫酸１００　ｃｍ
”を使用すると、収率は７７％である。
融点１９５℃ ６０ＭＨｚのＮＭＩ（（ＯＤＯ１３１：δ７．８５　ｐ
ｐｍ　（ｓ　ＩＨＡｒＨ）　；δ６．７０　ｐｐｍ　（
ｓ　ＩＨＡｒ）（ｌ　；δ３．９２　。
３．８８ｐｐｍ（２ｓ　６Ｈ０ＯＨ３）　；ＩＲ（ＫＢ
ｒｌ　；　ｖ　８０２　、　ａｓ　１００ｍ−１，ｓ　
１１６５ｃｒｎ’これらは２．４−ジメトキシ−ベンゼ
ンスルホ＝　ルー　９　ａライドから得られ、これらの
付成については０．Ｍ、　５ＵＴＥ几とＨ，Ｔ１．ＨＡ
ＮＳＩｉ！ＮによりＪ。
Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、　１９３３　、５５　、
２０８０に＃責さ扛ている。これらの会成法に関する一
般図を次に示す二０Ｈ３ 亜硫酸ナトリウム１２９　ｒ　（０，９７４モル）を含
む水溶液に、少しずつ攪拌しながら２．４−ジメトキシ
−ベンゼンスルホニル−クロライド１１５ｒ（０，４８
７モル）會加える。この操作の間、水酸化ナトリウムを
加えてｐＨをアルカリ性に保つ。接咄の３時間慄、反応
メゾイムを濾過する。侍らｎた濾液を、該スルフィン酸
が析出するまで、２Ｎ硫酸を用いて酸性化する。
収率７２％、融点１２２℃ リウム これｆｄ、２．４−ジメトキシ−ベンゼンスルフィン酸
に化学量論的に当量の水酸化ナトリウムの水溶液を添加
すると得らｎる。該フルフィン酸ナトリウム溶液を蒸発
乾固する。
（２，４−ｕメトキシフェニル）アルキルスルホン一般
的方法： 冷却器とマグネチツクスクーラー勿備えた５００画３の
フラスコに、連続的に２，４−ジメトキシ−ベンゼンス
ルフィン酸ナトリウム０．１モル、イソプロＡノール２
５０ｃｒｎ”を加え、次に０．１５モルのハロゲン化ア
ルキル好ましくはヨウ化アルキルを加える。用いらｎた
ハロゲン化物に応じて５〜３０時間、混合物？ｆＸ沸還
流する。冷却後、反応メデイウムを蒸発乾固する。残渣
を再び水に浴解し、クロロホルムを用いて抽出する。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、該有機層を蒸発する
とオイルが得ら扛、このオイルをベンゼン中で結晶化さ
せる。
一般的方法： マグネチックスター２−１塩化カル７ウムトラツプ、温
度計および滴下漏斗を備えたｌｌ！の二頭フラスコに、
（２，４−ジメトキシフェニル）アルキルスルホｙ　（
０，２モル）を純粋クロロホルム２００　ｃｍ”に溶か
した溶液を入れる。−１θ℃に冷却後、クロロ硫酸１０
０　ｃｍ”を−滴ずつ加える。添加が終了するとすぐに
混合物を一１０℃に０．５時間置き、次いで室温に戻し
、７時間攪拌しながら放置する。次に粉砕した氷の上に
注ぐ。得ら扛た混合物をクロロホルムを用いて抽出する
。有機層を硫酸すトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで
減圧にて蒸発芒せる。残渣をベンゼン中で結晶化させる
。
２．４−１メトキシ−５−メチルスルホニルーベ８０Ｍ
ＨｚのＮＭｌ’Ｌ（ＤＭＳＯＩ　：δ８．２ｐｐｍ　（
ｓ　ＩＨＡｒＨｌ　ｓδ６．９　ｐｐｍ　（Ｂ　ＩＨＡ
ｄ（ｌ　；δ４．１　ｐｐｍ　、４．０５ｐｐｍ（２ｓ
　　６Ｈ００Ｈ３１；３．２ｐｐｍ（ｓ　３ＨＯＨＭ）
。
ＴＲ（ＫＢｒ）　ニ ジｆｉｆ）＊−０１、ａｓ　１３６０ｃｍ−’　、　ａ
　１１７０ｍ−１；シ８ｆ１２−ＯＨ３，ａｓ　１３０
０ｍ−１，ｓ　　１１４０６ｎ−”。
８０ＭＨｚのＮＭＩ’ｔ（ＤＭＳＯ）　：δ８．２ｐｐ
ｍ（ｓ　ＩＨＡｒＨ）　：δ６．９３ｐｐｍ（ｓ　１Ｈ
ＡｒＨ１：δ４．１５ｐｐｍ　、　４−１　ｐｐｍ　（
２ｓ　６Ｈ０ＯＨ３１；δ３．２５ｐｐｍ（ｑ　２Ｈ−
０Ｈ２−）　：δ１．１８ｐｐｍ（ｔ３ＨＯＨ，−）。
ＴＲ（ＫＢｒｌ　ニ ジ８０２−０１　、　ａｓ　１３７０ｃｍ−’　、　ａ
　１１７５ｔ＊−”　；ｖ　８０２−ｏＨ２−、ａｓ　
１３１５ｃｍ−’　、　　ｓ　１４４０ｍ−’ｏ：８０
ＭＨｚのＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　： δ８．０５ｐｐｍ（ｓ　　ＩＨＡｒＨｌ　；δ６−７６
−７２ｐｐ　　１ＨＡｒＨ１；　３．９２　、３．８７
ｐｐｍ（２ｓ　６Ｈ００Ｈ３）　；δ　３，２ｐｐｍ（
ｔ　　２Ｈ”０Ｈ１−８０２−１ｓδ　１．４５ｐｐｍ
（ｍ　２Ｈ−ＯＨ２１：δ０．８５ｐｐｍ　（ｔ　　３
Ｈ０Ｈ３１゜ＴＲ（ＫＢｒｌ　： Ｖ　８０２０１　、　　ａｓ　　１３７０ｃｍ−’　、
　　ｓ　　１１８０ｃｍ−１；ｖ　５Ｏ２−ＯＨＩ、　
　ａｓ　　１３１５ｃｆｎ−１，ｓ　　１１３５ｃｒｎ
　’０８０ＭＨｚのＮＩＶＦＲ（ＤＭＳＯ）　：δ８．
０２ｐｐｍ（ｓ　　ＩＨＡｒＨ）ｔδ　６．７　ｐｐｍ
　（ｓ　　ＩＨＡｒＨ）；δ３．９２　、３．８５ｐｐ
ｍ（２ｓ　　６Ｈ０ＯＨｓｌ　；δ　３．４８ｐｐｍ（
ｍ　　１Ｈ−Ｏｔ（−）：δ　１．１１．１．０３ｐｐ
ｍ（２ｓ　　６Ｈ０Ｈ３）。
ＴＲ（ＫＢｒ）： ｙ　８０Ｂ−ｏｔ　、　　ａａ　　１３６５ｃｍ−”　
、　　ｓ　　１１７５ｃｒｎ−”　、’シ８０１−ＯＨ
，ａｓ　　１３００ｚ−’　、ｓ　　１１３０ｍ−’。
本発明の医薬の合成 実際的な見地から次のように進め得る。
スルホハライド例えばベンゼンスルホニル−クロライド
（例えば約０．１モル）を、例えば約３００−の過当な
溶媒、すなわち塩化メチレン、クロロホルム、エチルエ
ーテル／エタノール混合物、あルイハベンゼンスルホニ
ルークロライドが溶解スる他の不活性溶媒に溶解する。
次に、生成した塩酸を受は入れろように意図さ且つ次に
使用するアミノアルコールよりも高い塩基度をもつトリ
エチルアミンの如き三級アミン約０．３モルを）ＪＯえ
る。次にアミノアルコールヲー滴ずつ８口え、好ましく
はベンゼンスルホニル−クロライドよりも過剰に、約０
，１〜０，１２モルの割合で加える。
混合物を４時間室温に保ち、次いで蒸発乾固する。残渣
を再び水に溶解する。次に得らｎ′ｆｃ結晶を分離し、
水洗し、次いで溶媒例えばインゾロパノールノ如キアル
コール、ベンゼン、Ｆｉｌｌ／エチルあるいはベンゼン
と酢酸エチルの混合物を用いて伺結晶する。
他のスルホハライｒ１例えば上記のベンゼンスルホニル
−クロライドの代りにベンゼンスルホニル−ゾロマイＰ
を使用した場合にも、同寺の方法により進めつると理解
される。
都合のよい方法の変更では、アミノアルコールを、生成
したハロゲン酸の９’ｌ１体として三級アミンの代わり
に使用する。この場合、スルホノ・ライド１モルに対し
てアミノアルコール約２モルｅ使用する。
芳香核の直換基の１つがアミン基でなければならないと
き、本発明の対応する医薬は、対応するニトロ誘導体の
化学的還元（Ｆ　ｅ　／Ｈｏｔ　）あるいは接触還元（
Ｈ３／ラネーニッケル）のどちらかにより得られる。
以下の実施例で、一般的に上述した方法による医薬の製
造方法を、具体的に説明する。
実施例１ ５−クロル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスル
ホニル−クロライｒｏ、ｔモル（、ｚｓ、ａ　ｔ　）を
塩化メチレン３００−に溶かした溶液に、−滴ずつエタ
ノールアミン（）、２モル（１ｚ、２ｔ）を加える。
混合物を４時間室温に保ち、次いで蒸発乾固する。
残渣を再び水に溶解する。得られ次結晶を分離し、水洗
し、次いでアルコールすなわちイソプロ・ぞノールを用
いて再結晶する。
収率８０％、融点１４８℃ 実施例２ ５−クロル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスル
ホニル−クロライド０．１モル（２ｓ、ｓｒＨ會クロロ
ホルム３００−に溶かした溶液に、連続的に２０１ｎｌ
のトリエチルアミンあるいは使用したアミノアルコール
の塩基度より大きな塩基度をもつ他の三級アミンを卯え
、次いで２−ヒｐロキシープロビルアミン０．１モル（
７，６ｒｌを力■える。混合物を４時間室温に保ち、次
いで蒸発乾固する。残渣を再び水に溶解する。得られた
結晶を分離し、次いで多皺の水で洗う。
収率８０％、融点１２４℃ 実施例３ ンアミ）′（化合物Ａｌ１９４）の付成５−クロルー２
，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル−クロライドｏ
、ｏｔｓモル（４，ｏａｒｌを塩化メチレン３０−に溶
かし九溶液に、トリエチルアミン５−を加え、次いでＬ
　−２−アミノシタノール０．０２モル（１，７８ｒｌ
を一滴ずつ加える。
混合物を室温に４時間保ち、次いで蒸発乾固する。残渣
を再び水に溶解する。得られた結晶を水から分離し、次
いでペンぜンと酢酸エチルの混合物を用いて再結晶する
。
収率６２％、融点１８０℃ 〔α〕七、＝＋　１５．８°（濃度＝メタノール中１％
）同じ方法により、Ｌ−５−クロル−Ｎ−（１−ヒドロ
キシ−２−ジチル）−２−メトキシ−４−ニトロ−ペン
ぜンスルホンアミドが得られる。
融点１４４℃ 〔α）”　＝　−１４，０°　（濃度＝メタノール中１
％）次表■に示す実施例４乃至４２の物質は、実施例１
乃至３の物質と同じ方法によす、シかしながら対応する
適当な出発原料を用いて合成される。
（ （； 本発明のスルホンアミド−アルコールはまた、式（ＸＸ
Ｍ　）のアミンと５−ブロム−２，４−ジメトキシ−ベ
ンゼンスルホニル−クロライドとの反応により得られる
。
上記で説明した化付物ならびにそれらの生理学−Ｅ許容
しうる堪の少なくとも１つを活性物質として言む本発明
の医薬Ｖｔ　、重装な薬理学的および治療学的な特性を
待っている。
本発明医業の生理芋上、＊谷しうる塩として、特に次の
塩ヲ埜げることができる： 塩酸塩、臭；に酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホ
ン酸Ｌｐ−トルエンスルホン酸ｔＬ　［Ｅｉ酪酸塩酢酸
塩、フマル１俊塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、フェノ
キシ酢陳鳩あるいはｐ−クロルフェノキシ−イソ−酪酸
塩。
本発明の化合′吻の塩は、次の２方法により形成さ扛得
る： １、　　Ｒ？が水素のとき、スルファモイル基のば性を
利用して生理学上許容しうるアルカリ金鵬塩あるいはア
ルカリ土類金属塩を形成しうる。
アルカリ金橋あるいはアルカリ土類金属の塩の例として
、ナトリウム、カリウム、カルシウムあるいはマグネシ
ウムの塩が挙げられる。
Ｚ　　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８オよびＲ６がアミノ基のとき、
塩酸塩あるいは臭素酸塩のような対応する塩を形成し得
る。
第１の場合、塩への化合物の変換は、等モル量で、公知
の方法で、塩基と選択されたものとの反応によりなさ扛
る。
第２の場合、塩への化合物の変換は、等モル量で、公知
の方法で、酸と選択されたものとの反応によりなされる
。
本発明の医薬は、高脂質血症の領域において注目すべき
特性を持っている。　　　　　　　　　　　　　　　　
４脂質調節活性　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１：）以下の生理学的結果は、塩の形態ではな
い本発明の化合物を用いて得られた。同様の結果は、こ
れらの化合９勿の生理学上許容しうる塩を用いても得ら
れた。
最初の試験では、生成物を、次の方法でトリトンの投与
により引き起こした高脂質血症で試練した。
このテストは、１群当り５匹のウィスター系ラット（雄
、体重１５０〜１７５ｆｌを用いておこなった。
テストした生成物は、３％トラガカントゴム水溶液の形
態で体重ｔｏｏ　を当たｌ）１ｍＡを１．至口投与し、
この投与量は、クロフィブレートの最小活性量である２
　５０　ｑ／Ｋｆに対応している。
このテストをおこなうために、尚脂質血症を、ＲＯＨＭ
　＆　ＨＡＡＳ社からトリトン（ＴＲＩＴＯＮ　Ｗ、Ｒ
，１の名称で市販されている製品を用いて動物に惹起し
た。
絶食したラットに、トリトンを静脈内投与すると、トリ
グリセライドに関しては符にはっきりとし、また総脂質
に関してはそｎはどはっきりとしない高脂質血症になる
。
この高脂質血症において、本発明の活性物質の投与によ
り得られた効果を１！祭した。
このテストは、次のようにおこなった二一うツ）’に１
８時間絶食させ、次いでトリトン２００　ｍｆ／匈を１
０％水溶液として静脈内投与した；一連続的に、テスト
をする生成物２５０■／匂を細口投与した； −６および／あるいは２４時間後、血中移行の測置をお
こなった。
こｎらのテストの結果を、Ｎｙに示す。
第−欄は、試験に用いた化合物の轟を示す。
第二欄は、試験に用いた動物の数を示す。
残りの四個は、総脂質、トリグリセライド、総コレステ
ロール、エステル化シたコレステロールの比較結果をそ
れぞれ示す。
これらの各欄に： ａ）　　）リドンだけのコントロールに対する減少％ｂ
）　対照であるクロフィブレートに対するスコア、すな
わちクロフィブレートの活性強度ｌに対するテストｖＪ
實の活性強度比 を表わす。
特開昭５８−１１３１２８（２２） クロフィブレートは、通常脂質調節剤として使用されて
いるものであるが、これらのテストに於いて対照として
使用した。
テストした生成物のうち、脂質調節について顕著な系理
学的特性を有する医薬は、グループＧ１７表Ｈ：好まし
い医薬 第二の試練では、長期にわたりアテローム食を受けた動
物を用いて本発明のある生成物の活性をテストした。
テストは、ウィスター系ラット（雌、体重１６０〜１８
０　ｆ　ｌでおこなった。
１１！＋　’ｆ１２１に、フランスのＶｉｌｌｅｍｏｌ
ｓｓｏｎ　−８ｕｒ−Ｏｒｇｅの国立食糧工場からのＵ
ＮＲＡＯ３と表示される、コレステロール（０，５％）
とコール酸（０，５％）に冨む食餌を与えた。
ステローム食の１５日後に、アテローム食を維持しなが
ら、８ｔｅｒｏｇｙｌ　　２５Ｈの名称でオリーゾ油溶
液で市販さｎているビタミンＤ２２５００００　ｉｕ／
Ｋｇを動物に４日間縁口投与した。
次に、試験する生成物を、障害剤の投与終ｒ時から４週
間投与した。
動物に投与した生装置は１００〜／りである。
試験の最後に、すべての動物に生物化学的試験をおこな
った（総コレステロール、高密度リボ蛋白コレステロー
ル（ＨＤＬＩおよび低密度蛋白コレステロール（ＬＤＬ
ｌ、およびトリグリセライｒ）。
解剖および組織学的試験 試験の取扱に、まだ生存しているすべての動物を犠牲に
し、種々の器官特に大動脈を、次の組織学的研究のため
に摘出した。２柚の規準、すなわちアテローム領域の数
および障害の重症度を用いた。
評価の計算は、次の方法でおこなった一一障害の重症度
に対しては、障害がないときの０から最も這症な障害の
ときの＋５の間で評価し、ｔ−たこの評価は、変化の各
型と関係があるｃ層間スペースの増加、弾性板の冑杷、
弾性板の厚化、カルシウムの沈噌、ムコ多糖体の沈着）
；得られ九績果全てを、動物のパッチごとに加算した；
−アテローム領域の数に対しては、該領域数を数え、動
物のパッチごとに得られた数字の合計を求めた。
コントロール食に対する減少％およびスコアを次に計算
し、すなわちクロフィブレートの活性強度ｌに対するテ
スト物質の活性強度比を求めた。
生化学試験のＰ＃ａな結果を表■に示す：ａ）にはコン
トロール食に対する減少％ｂ）には対照物であるクロフ
ィブレートに対するスコア、 但しクロフィブレートのスコアはｌである。
肉眼的試験の結果を表Ｖに示す： ａ）には障害で苦しんでいる動物の減少％を示し、ｂ）
には対照物であるクロフィブレートのスコア全１とした
場合のクロフィブレートに対するスコアを示す。
障害の重症度およびアテローム領域の数に関する組織学
的計測による微視的結果を、六■に示す。
急性毎性は、５０％の動１勿を死に至らせる致死量であ
るＬＤＩｔｏによりあられす。
この試験は雄および雌マウスでおこない、テストした生
成物を各種の濃度で経口投与し、雄マウスと雌マウスの
致死率を求めた。
化合物Ａ３１６を用いたテスト結果を表■に示す。
すべての結果から、化合物Ａ３１６は実質上消化経路に
より−ｓ性ケ欠いていることが推測さｎる。
本発明の医薬は、活性剤として特に脂質同化作用障害の
治療に有利に使用される。この脂質同化作用障害は、ア
テローム性動脈硬化症の素地となＯｌまた血漿性リポ蛋
白失調症に相応することが知られている。
本発明の医薬は、非常に良好な治療指数（活性ｆ／毒性
１゛比）を有する。該医薬は、同じ特質を有する既知物
質と比べて有望である。
不発明の化合物により構成される活性物質に加え、こｔ
らの活性物質を含む医薬は、該活性物質と両立し得る他
の活性物質を併置してもよい。
本発明のこれらの医薬では、活性物質は、ノ■常の賦形
剤および活性物質の使用、保膿尋を促進あるいは改善す
るためのアジュバントと必渋に応じて併用してよい。
特に、活性物質は、棹々の投与経路においてそｎらの投
与を促進する固形あるいは液状の賦形剤と併用可能であ
る。
活性度とそ扛を使用した治療を考慮すると、本発明の医
薬物は、非経口的に投与されうる。このため、不発明の
医薬は、無菌あるいは殺菌可能な注射用溶液の形態で、
あるいは注射用溶液が即座に準備できる適当な形態で提
供されてもよい。該溶液は、生理学的水浴液の形態で、
特に生理食塩水もしくはゾドウ砧等張液の如き本発明の
医薬の１つと等張な形態で存在し、これらの等張液の例
示は、注射用等張溶液を作るのに１更用できる。生理学
上許容しうる生成物の建義を限足するものではない。
本発明の医業はまた、他の経路特に座薬もしくは経口に
ても投与しうる。経口投与では、業物は、非常に多くの
形態、例えば錠剤、糖衣剤、カプセル（ｃａｐｓｕｌｅ
ｓ　）　、ゼラチン状カプセル（ｇｅｌｕｌｅｓ　ｌ、
散剤、液剤、懸濁剤、シロップで提供さｎｌあるいは局
所投与では、クリーム、ポマード、ローション、ゼリー
寺として提供きれる。
非経口的投与用の医業の調剤では、生成物の投与量は、
患者の体重ＩＫｆ当り約０．５■乃至約２５哩である。
経口投与では、投与率位は約１０η乃全約５００■、好
ましくは５０キ乃至２５０ηである。
局所投与では、製剤の重電の１乃至２０％である。
代理人ＩＦ岩士分　　村　　　　元

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１１ 〔式中、也およびＲ１は、それぞれ独立に、水素。 １乃至４個の炭素原子を有する線状もしくは分岐状低級
    アルキル基、３乃至６個の炭素原子からなるシクロアル
    キル基、無置換のアリール基又は置換基を有するアリー
    ル基（但し、置換基は、ニトロ基、アミノ基、トリフル
    オロメチル基、〕１０ゲン、線状も・しくけ分岐状低級
    アルキル残基、アルコキシ残基特にメトキシ基、アルキ
    ルスルホニル基−８Ｏ，Ｒ（Ｒはアルキル残基である）
    、スルファミル基−ｓｏｔｍｔ’ａ’　（Ｒ’およびＶ
    はそれぞれ独立に水素あるいはアルキル残基である）で
    あり、これらの種々の残基は４個までの炭素原子を含み
    得る）を示し； Ｒａ　＋　Ｒ４＋　ＲＩＩおよびＲ６は、それぞれ独立
    に、水素。 ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン
    、線状もしくは分岐状低級アルキル残基。 アルコキシ残基、アルキルスルホニル＆　−８ｏ、Ｒ（
    Ｒはアルキル残基である）、スルファミル基−８Ｏ１１
    Ｒ“（Ｒ’およびＲ′はそれぞれ独立に水素あるいはア
    ルキル残基である）を示し、これらの種種の残基は４個
    までの炭素原子を含み得、ただし、Ｒｓ乃至Ｒ６の少な
    くとも１つの置換基は水素ではなく、また置換基Ｒ１乃
    至Ｒ６の１つがパラ位置のＮ山基あるいはパラ位置のＣ
    Ｈ，基であるときには芳香核の他の１移換基の少なくと
    も１つは水素ではなく；＆、Ｒ４およびＲ，は、それぞ
    れ独立に、水素、１乃至６個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、３乃至６個の炭素原子からなるシクロアルキル基
    、アリールアルキル基特にフェニルアルキル基あるいは
    ナフチルアルキル基（但し、アルキル基は１乃至４個の
    炭素原子を有し、該アリールアルキル基は置換されてい
    ても置換されていなくともよく、置換される場合の置換
    基は、ニトロ基、アミン基。 トリフルオロメチル基、ハロゲン、線状もしくは分岐状
    低級アルキル残基、アルコキシ残基特にメトキシ基、ア
    ルキルスルホニル基−８ｏ、Ｒ（Ｒｉ、ｉ：アルキル残
    基である）、スルファミル基〜５ｏｓＮＲ’Ｒ”（Ｒ１
    およびＲ“はそれぞれ独立に水素もしくはアルキル残基
    である）であり、これらの種々の残基は４個までの炭素
    原子を含み得る）を示し；ＲＩＧは、水素あるいは１乃
    至１２個の炭素原子からなるアシル基であり： ｎおよびｍはそれぞれ独立に０乃至１０を示し、ただし
    ｒ＋！＝ｍの和は１２を越えない〕で表わされる化合物
    を、必要に応じて生理学的に許容し得る塩の状態でまた
    は医薬賦形剤とともに、活性物質として含有する、脂質
    調節機能を有する新規医薬。 （２）ｎとｍとの和が５を越えないことを特徴とする特
    許請求の範囲第１項に記載の脂質調節機能を有する新規
    医薬。 （３）式（１） 〔式中、鳥およびＲ１は、それぞれ独立に、水素。 １乃至４個の炭素原子を有する線状もしくは分岐状低級
    アルキル基、３乃至６個の炭素原子からなるシクロアル
    キル基、無置換のアリール基あるいは置換基を有するア
    リール基（但し、置換基は、ニトロ基、アミノ基、トリ
    フルオロメチル基、ハロゲン、線状もしくは分岐状低級
    アルキル残基。 アルコキシ残基特にメトキシ基、アルキルスルホニル基
    −８Ｏ，Ｒ（Ｒはアルキル残基である）、スルファミル
    基−８０，ＮＲ’ｆｅ’　（Ｒ’およびＲ“はそれぞれ
    独立に水素あるいはアルキル残基である）であり、これ
    らの種々の残基は４個までの炭素原子を含み得る）を示
    し； Ｒ１，Ｒ４，Ｒ，およびＲ６は、それぞれ独立に、水素
    。 ニトロ基、アミ、ノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲ
    ン、線状もしくは分岐状低級アルキル残基。 アルコキシ残基、アルキルスルホニル基−８Ｏ，Ｒ（Ｒ
    はアルキル残基である）、スルファミル基Ｓ偽ＮＲＲ′
    ’　（Ｒ’およびｒはそれぞれ独立に水素あるいはアル
    キル残基である）であり、これらの種種の残基は４個ま
    での炭素原子を含み得、ただし置換基Ｒ１乃至Ｒ６の少
    なくともｌ・つけ水素ではなく、また置換基Ｒ３乃至Ｒ
    ６の１つがバラ位置のＮＨ，基あるいはバラ位置のＣＲ
    ２基であるときには芳香核の他の少なくとも１つの置換
    基は水素ではなく；＆およびＲ８は、それぞれ独立に、
    水素、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル基、３乃
    至６個の炭素原子からなるシクロアルキル基、アリール
    アルキル基特にフェニルアルキル基もしくはナフチルア
    Ａ・キル基（但し、アルキル基は１乃至４個の炭素原子
    を有し、該アリールアルキル基は置換されていても置換
    されていなくともよく、置換される場合の置換基は、ニ
    トロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン、
    線状もしくは分岐状低級アルキル残基、アルコキシ残基
    特にメトキシ基、アルキルスルホニル基−８０，Ｒ（Ｒ
    ハアルキル残基である）、スルファミル基−８ＯｔＮｆ
    ｅ’ｋｔ’　（Ｒ’およびＲ“はそれぞれ独立に水素あ
    るいはアルキル残基である）であり、これらの種々の残
    基は４個までの炭素原子を含み得る）を示し； Ｒｏは水素を示し； ＲＩＧは水素あるいは１乃至１２個の炭素原子からなる
    アシル基を示し； ｎおよびｍはそれぞれ独立に０乃至ｌＯ好ましくは０乃
    至５を示し、ただしｎとｍの和は１２を越えない〕 で表わされる化合物を活性物質として含有する新規医薬
    。 （４）式ｔｌｌ） Ｒ。 〔式中、山および烏は、それぞれ独立に、水素。 １乃至４個の炭素原子を有する線状もしくは分岐状低級
    アルキル基、３乃至６個の炭素原子からなるシクロアル
    キル基、無置換のアリール基あるいは置換基を有するア
    リール基（ただし、置換基は、ニトロ基、アミノ基、ト
    リフルオロメチル基、ハロゲン、線状もしくは分岐状低
    級アルキル残基。 アルコキシ残基特にメトキシ基、アルキルスルホニル基
    −８ｏ、Ｒ（Ｒけアルキル残基である）、スルファミル
    基−８ｏｍＮＲ’Ｒ”　（Ｒ’およびＲ“はそれぞれ独
    立に水素あるいはアルキル残基である〕であり、これら
    の種々の残基は４個までの炭素原子を含み得る）を示し
    ； Ｒ１は、１乃至４個の炭素原子を有する線状もしくけ分
    岐状低級アルコキシ基特にＯＣＲ，を示し；Ｒ４１Ｒ４
    およびＲｏは、それぞれ独立に、水素。 Ｎｏｔ　＊　ＮＨａ　＊　ＣＦ３　＋ハロゲン特に塩素
    もしくは臭素。 アルキルスルホニル基−８ＯｆｉＲ（Ｒはアルキル残基
    である）、アルコキシ残基特に０ＣＨ１，スルファミル
    基−８ｏｍＮＲ′Ｒ”　（Ｒ’およびＲ“はそれぞれ独
    立に水素あるいはアルキル残基である）を示し、これら
    の柚々の残基は４個までの炭素原子を含み得：ｊ〜およ
    びＲ８は、それぞれ独立に、水累、１乃至　　　　　１
    ６個の炭素原子を有するアルキル基、３乃至６個の炭素
    原子からなるシクロアルキル基、アリールアルキル基（
    但し、アルキル基はｌ乃至４個の炭素原子を有し、アリ
    ール基は、好ましくは、ニトロ基、アミン基、トリフル
    オロメチル基、へロ゛ゲン、線状もしくは分岐状低級ア
    ルキル残基、アルコキシ残基で置換された又は置換され
    ていないフェニル基であり、ここにいう種々の基は４個
    までの炭素原子を含み得る）を示し； ＲＩＧは、水素、１乃至１２個の炭素原子を含むアシル
    基特にアセチル基、プロピオニル基、フェノキシアセチ
    ル基、パラ−クロル−フェノキシアセチル基、ビバリル
    基、アダマンチル基、エンボニル基を示す〕 で表わされる化合物を活性物質として含有する新規医薬
    。 （５）　　活性物質の化学式中、Ｒｊが２位に位置する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項に記
    載のＩＬ東。 （６）　　Ｒ，が２位に位置し、１乃至４個の炭素原子
    からなるアルコキシ基であることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項乃至第４項に記載の置薬。 （力　Ｒ１が２位に位置するメチル基であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項乃至第４項に記載の医命。 （８）　　式（Ｘ％Ｉｉ）　　　　　　　Ｒ。 ８番 〔式中、鳥はＨあるいはＣＨ３を示し；曳およびＲｌＩ
    は、それぞれ独立に、）ｆ　＊　ＮＯ＠　＋　ＮＩ（！
    ＊　Ｃ１＊　Ｂｒ　１０ＣＨｍ　、　　８０＊Ｃｓ１ｌ
    ａ　、　Ｓｏｗ　　　ｌ　　　Ｃ５Ｈｔ　、　Ｓｏｗ　
    　　ｎ　　　Ｃ５Ｈｑ　からなるグループ゛から選択さ
    れ：Ｒ４は水素あるいはＣＨｓであり；島は水素あるい
    はＣ窒出である〕で表わされる化合物が活性物質である
    医薬。 （９）式（Ｘ■） 瓜 〔式中、Ｒ１はＨあるいはＣＨ，であり；曳およびＲ１
    され；拗はＨあるいはＣＨ３であり；Ｒ８はＨあるいは
    Ｃ，Ｈ，である〕 の化合物が活性物質である医薬。 ａｌ　　式（罵） 鳥 曳 〔式中、鳥はＨあるいはＣＨ，であり；Ｒ４はＨであり
    ；〜はＢｒであり；山はＨあるいはＣＨ，であシ；Ｒ６
    はＨあるいはＣｌＨｓである〕 の化合物が活性物質である医薬。 （１０式（罵） 島 曳 〔式中、Ｒ１はＨあるいはＣＩ−Ｉ、であり；曳はＮｏ
    ｔ　ＩＮＨ，あるいは１■であり；Ｒ３はＨであり；慟
    はＨあるいはＣＨ，であり：Ｒ８はＨあるいはＣｌｌ１
    ．である〕の化合物が活性物質である医薬。
JP57212055A 1981-12-02 1982-12-02 脂質調節機能を有し且つｎ置換ベンゼンスルホンアミド型構造の化合物を含有する医薬組成物 Pending JPS58113128A (ja)

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ES8307497A1 (es) 1983-08-16
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ES517880A0 (es) 1983-08-16
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