KR0145525B1 - 지방족 2-히드록시산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르 - Google Patents

지방족 2-히드록시산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르

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KR0145525B1 KR1019900001453A KR900001453A KR0145525B1 KR 0145525 B1 KR0145525 B1 KR 0145525B1 KR 1019900001453 A KR1019900001453 A KR 1019900001453A KR 900001453 A KR900001453 A KR 900001453A KR 0145525 B1 KR0145525 B1 KR 0145525B1
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마리오 지오반니 갈라찌, 아르칸젤로 쉬아불리
아지엔데 키미케 리우니테 안젤리니 프란세스코 에이.시.알.에이.에프.에스.페.아.
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Abstract

내용 없음

Description

지방족 2-히드록시산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르
본 발명은 지방족 2-히드록시산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르, 약제학적으로 허용되는 염기와의 이들의 염, 이러한 제제를 위한 중간체 및 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더 상세하게는, 본 발명의 첫번째 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 R'가 H인 경우에 있어서의 약제학적으로 허용되는 염기와의 이들의 염을 제공하는데 있다:
Figure kpo00001
상기 식에서,
A는 일반식
Figure kpo00002
의 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고;
R 및 R'은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이며,
R'은 수소, 또는 C1내지 C4를 갖는 지방족 포화 알코올의 잔기이다.
R 및 R'가 서로 다를때 일반식(Ⅰ)의 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다는 것은 명백한 것이다. 그러므로, 본 발명은 통상의 기술에 따라 라세미 혼합물로부터 분리하거나 입체특이 합성방법으로 수득된 단일의 거울상 이성질체 및 라세믹 혼합물 모두를 포함한다. 달리 설명되지 않는 한, 실시예에서 비대칭 탄소원자를 갖는 출발 화합물들은 라세믹 혼합물의 형태로 사용된다.
벤다작(Bendazac)은 소염활성을 갖는 공지된 일반식(BZ)의 화합물이다(US-3,470,194호):
Figure kpo00003
상기 식에서,
A는 상기에서 정의한 바와 같다.
수년동안 이러한 화합물의 계속적인 연구는 벤다작 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염기와의 이들의 염들이 어떤 비지방혈증(US 4,352,813호), 색소성 망막염(EP-B-131,317호) 및 백내장(US-4,451,477호)의 치료에 활성이 있음을 밝혀내었고; 그 결과, 벤다작 및 그의 염들은 콘택트렌즈의 불투명을 예방할 수 있음을 발견하였다(EP-A-255,967호).
본 발명은 근본적으로 1-벤질-인다졸-3-일 핵(A)와 측쇄(-O-CH2-COOH) 사이에 메틸렌그룹(-CH2)의 부가되면 벤다작의 약리학적 특성이 변화되고, 벤다작에 반하여 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 진통 활성(실시예 5)을 갖고 있는 것에 근거하고 있는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은
ⅰ)(a) 통상의 방법에 따라, 일반식(Ⅱa)의 화합물을 알칼리금속 또는 이들이 적합한 유도체와 반응시켜 화학식(Ⅱb)의 알코올레이트를 얻고, 이어서, 화학식(Ⅱb)의 알코올레이트를 화학식(Ⅲa)의 화합물과 반응시켜 화학식(Ⅰa)의 에테르를 얻거나;
(b) 통상의 방법에 따라, 화학식(Ⅱc)의 화합물을 화학식(Ⅲb)의 알코올레이트를 반응시켜 화학식(Ⅰa)의 에테르를 얻거나;
(c) 통상의 방법으로 하기 반응도식
Figure kpo00004
(여기서, A 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, R 및 R'는 C1-C5알킬이다)에 따라, 알칼리성 수산화물의 존재하에 화학식(Ⅱa)의 화합물을 케톤과 클로로포름으로 반응시키고,
ⅱ) 필요할때 화학실(1a)의 에스테르를 통상의 기술에 따라 가수분해하여 화학식(Ⅰ)의 상응하는 산을 얻고,
ⅲ) 필요할때 통상의 방법에 따라, (a) 약제학적으로 허용되는 염과의 화학식(Ⅰ)의 산의 염을 제조하거나, (b) C1내지 C4를 갖는 포화된 지방족 알코올과의 화학식(Ⅰ)의 에스테르를 제조함을 포함하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다:
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기 식에서,
A는 상기에 정의한 바와 같고,
Y는 히드록시이며,
Me는 알칼리 금속원자이고,
R 및 R'는 상기에 정의한 바와 같으며,
X는 할로겐 및 화학식 -Z-SO2-O-(여기서, Z는 아릴 또는 알킬이다)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이탈기이고,
R는 C1-C5알킬이다.
단계(ⅰ)(a) 및 (ⅰ)(b)는 윌리암슨의 문헌[J. March Advanced Organic Chemistry 3rd ed, page 242 to 344, reaction 0-14 and 0-16에 따른 비대칭 에테르의 제조방법에 포함되어 있고, 바람직하게는 적당한 용매의 존재하에 15분 내지 48시간 동안 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행된다. 적당한 용매의 예로는 비양성자성 용매들이 있다. 바람직한 용매의 대표적인 예로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 및 이들의 혼합물들이 있다.
바람직하게는 알코올레이트(2b) 및 (3b)는 적당한 용매의 존재하에 15분 내지 48시간 동안 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 나트륨금속, 칼륨금속 또는 수소화나트륨으로 제조된다. 적당한 용매의 예로는 비양성자성 용매들이 있다. 바람직한 용매의 대표적인 예로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 및 이들의 혼합물들이 있다.
X의 바람직한 의미는 염소, 브롬 및 -Z-SO2-O-(여기서, Z는 p-메틸-페닐, 페닐 및 메틸이다)이다.
바람직하게는 단계(ⅰ)(c)는 30분 내지 12시간 동안 반응혼합물의 비점에서 수행된다.
바람직하게는 단계(ⅱ)는 1 내지 48시간 동안 실온 내지 반응혼합물의 비점에서 알칼리 수용액 또는 알코올성 수용액과 더불어 수행된다.
단계(ⅲ)(a)에서 사용하기 적합한 약제학적으로 허용되는 무기염기의 전형적인 예로는 알칼리금속 및 알칼리토금속이 있고; 더 상세하게는 나트륨, 칼륨 및 칼슘이 있다. 약제학적으로 허용되는 유기염기의 전형적인 예로는 히드록시 및/또는 카르복시 그룹에 의해 임의로 치환된 1차 및 2차 아민이 있다. 상기 유기 염기의 대표적인 예로는 메틸아민, 이소프로필아민, 헥실아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 2-히드록시메틸-2-아미노-1,3-프로판디올, 글루카민, 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 세린, 트레오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 페닐 알라닌, 티로신, 트립토판 및 히스티딘이 있다.
단계(ⅲ)(b)에 사용하기 위한 바람직한 알코올의 전형적인 예로는 직쇄를 지니는 것들이 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식(Ⅱ)의 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
Figure kpo00011
상기 식에서,
A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고,
W는 OH, OMe(여기서, Me는 알칼리 금속원자이다)이거나, 할로겐 및 화학식 Z-SO2-O-(여기서, Z는 아릴 또는 알킬기이다)의 라디칼로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다.
바람직한 이탈기는 브롬, 염소 및 Z-SO2-O-(여기서, Z는 p-메틸-페닐, 페닐 또는 메틸이다)이다.
화학식(Ⅱ)(A-CH2-OH)의 알코올은 통상의 방법에 따라 화학식(Ⅳ)의 산 또는 이들의 지방족 에스테르를 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure kpo00012
상기 식에서,
A는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 에스테르의 환원은 30분 내지 12시간 동안 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 적합한 용매의 존재하에 수소화알루미늄리튬, 수소화 비스-(2-메톡시-에톡시)알루미늄 나트륨(톨루엔중의 70%), 또는 테트라-(이소프로폭시)-알라닌산 칼슘(톨루엔중의 70%)과 같은 적합한 환원제로 수행된다. 적합한 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 이들의 혼합물들이 있다.
또한, 상응하는 알코올레이트(W=OMe), 할라이드(W=할로겐) 및 술폰산 에스테르(W=O-SO2-Z)들은 통상의 기술에 따른 용이한 방법으로 제조될 수 있다.
치료에 실질적으로 사용하기 위해서, 본 발명의 화합물 및 이의 약제화학적으로 허용되는 염들은 그 자체로 투여할 수도 있으나, 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 투여한다.
상기 조성물들은 본 발명의 또 다른 목적이고, 경구, 직장 및 비경구 투여와 같은 전신투여 또는 에어로졸 또는 안구투여와 같은 국부투여에 적합한 액체 또는 고체의 약제학적 부형제와 함께, 유효량의 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기염기와의 이들의 염을 함유한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물들은 정제, 알약, 캡슐 및 서방출 제형과 같은 고체제형, 또는 좌약, 크림 및 연고와 같은 반고체 또는 용액, 현탁액 및 유제와 같은 액체 제형일 수 있다.
유용한 부형제에 부가하여, 조성물들은 방부제, 안정화제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충용액, 향미 및 착색제와 같은 약제학적 용도로 적합한 첨가제들을 함유할 수 있다.
특정치료에 요구될 때, 본 발명의 조성물들은 동시 투여가 치료학적으로 유용한 다른 적합한 활성성분들을 포함할 수 있다.
치료에 실질적으로 사용하는데 있어서, 투여되는 본 발명의 화합물의 유효량은 요구되는 특정의 치료법, 약제학적 조성물 및 사용되는 본 발명의 특정 화합물의 유효성과 같은 공지된 인자들에 따라 광범위로 범위로 다양할 수 있다. 그러나, 최적의 효과적인 양은 단순한 통상의 방법으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물들은 바람직한 최종 생성물들을 얻기 위해 적절하게 성분들을 혼합, 과립화 및 요구되는 경우 압축하거나, 다양하게 혼합 및 용해시키는 것을 포함하는 당업자에게 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 전신투여의 경우에, 화합물(Ⅰ)의 하루 투여량은 바람직하게는 조직에서 약 10-5내지 10-3M의 수준에 도달하게 하는 방법으로 바람직하게 결정될 것이다. 통상적으로 이러한 수준은 0.5 내지 100mg/kg의 투여량으로 얻어질 것이다. 한편, 국부투여의 경우에, 0.1 내지 5중량%의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 상응하는 양의 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물(좌약, 크림, 연고등)을 사용할 수 있다.
끝으로, 본 발명의 다른 목적은 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 이를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하는 치료방법을 제공하는데 있다.
본 발명을 하기 실시예로 보다 상세히 예시하고자 한다.
[실시예 1]
a) 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸
50ml의 디에틸 에테르에 2g의 수소화알루미늄리튬을 현탁시킨 용액내로 교반하면서 30ml의 무수 테트라히드로푸란중의 12.5g의 1-벤질-3-인다졸-카르복실산의 에틸 에스테르[참고, Von Auwers Schaich, Chem. Ber., 54, 1756(1821)] 용액을 적가하였다.
다 가한 후에, 반응 혼합물을 90분동안 환류시켰다. 냉각후, 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 용매의 증발에 의해 얻어진 잔류물을 이소프로필 알코올로 재결정하였다. 그 결과 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸(화합물 2a)를 얻었다. 융점=85°-86℃.
b) 글리콜산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르
70ml의 테트라히드로푸란중의 상기 얻어진 모든 양의 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸 용액에 2.4g의 수소화나트륨(오일중에 60% 현탁액)을 가하고, 불활성 가스의 스트림(질소)하에 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 그 다음 40ml의 테트라히드로푸란중의 3.5g의 브로모아세트산의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 90분간 환류시켰다. 냉각후, 반응혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 산성화시켜 얻어진 생성물을 이소프로판올로 재결정하였다. 그 결과, 글리콜산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르를 얻었다(화합물(Ⅰ), R=R'=R'=h). 융점=136°-138℃
[실시예 2]
a) 1-벤질-3-클로로메틸-인다졸
100ml의 톨루엔중의 11g의 1-벤질-3-클로로메틸-인다졸(실시예 1a의 방법으로 제조) 및 11.9g의 염화티오닐의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 용매의 증발에 의해 얻어지며 고체 잔류물은 미정제 1-벤질-3-클로로메틸-인다졸(화합물(Ⅱ), W=CI)이며, 이 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계(b)에 사용하였다. 헥산으로부터 재결정된 시료는 89°-91℃에서 용융된다.
b) 락트산을 지니는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르 및 이들의 에틸 에스테르
100ml의 디메틸포름아미드중의 상기 제조한 미정제 1-벤질-3-클로로메틸-인다졸 및 53g의 락트산 에틸의 용액에 환류하면서 약 60분간에 걸쳐 2.7g의 수소화나트륨(오일중의 60% 현탁액)을 소량씩 가하였다. 다 가한후 반응 혼합물을 30분간 더 환류하고, 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석시킨 다음, 오일층을 초산에틸로 추출하였다.
용매의 증발에 의해 얻어진 잔류물은 미정제 에틸 에스테르(화합물(Ⅰ), R=H, R'=CH3, R'=CH2H5)이며, 이러한 잔류물을 3.4g의 NaOH를 함유하는 560g의 알코올/물 1:1의 용액에 용해시켰다. 4시간 동안 가열한 후 대부분의 알코올은 증발되었고, 나머지 수용액을 산성화시켜, 얻어진 고체를 헥산 및 초산에틸의 혼합물로 재결정하였다. 그 결과, 락트산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르를 얻었다(화합물(Ⅰ), R=R'=H, R'=CH3). 융점=126°-128℃
한편, NaH를 실온에서 가하고, 전부 가한 후 반응 혼합물을 40-50℃로 가열하였다.
락트산 에틸 대신에 2-히드록시-부티르산 메틸, 2-에틸-2-히드록시-부티르산 메틸 및 2-히드록시-카프로산 메틸을 사용하여 실시예 2(b)에 설명한 것처럼 반응시켜 R, R' 및 R'이 다음에 제시한 의미를 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물들을 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
[실시예 3]
2-히드록시-2-메틸-프로피온산을 갖는 1벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르
격렬한 교반기를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 1.9g에 NAOH, 10g의 아세톤 및 상기 제조한 2.28g의 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸을 연속적으로 가하였다. 그 다음 1.6g의 클로로포름을 가하고(발열반응) 그리고 혼합물을 물중탕하에 2시간 동안 가열하였다. 물을 가하고, 반응혼합물을 초산에틸로 세척하여, 수용액을 산성화시켰다. 잔류물을 헥산/초산에틸 1:1의 혼합물로 재결정하였다. 그 결과 2-히드록시-2-메틸-프로피온산을 지니는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르를 얻었다(화합물(Ⅰ), R=R'=CH3, R'=H). 융점=132-134℃
[실시예 4]
2-히드록시-2-에틸-프로피온산을 갖는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르
12g의 NaOH 및 35ml의 메틸 에틸 케톤과 상기에 설명한 바와 같이 제조된 5.9g의 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 현탁액에 약 30분동안에 걸쳐 6ml의 클로로포름 및 6.8ml의 메틸 에틸케톤의 용액을 적가하였다. 전부 가한 후, 반응 혼합물을 환류가열하였다. 60분 후에, 반응혼합물을 냉각하고, 물을 가하고 수용액층을 분리하고 산성화시켰다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 증발시켜 오일상 물질을 얻고, 헥산/초산에틸 1:1로 결정하여 2-히드록시-2-에틸-프로피온산을 지니는 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸의 에테르를 얻었다(화합물(Ⅰ), R=CH3, R'=C2H5, R'=H), 융점=115°-116℃
메틸 에틸케톤 대신에 2- 및 3-펜타논, 2- 및 3-헥사논, 2-, 3- 및 4-헵타논, 3-옥타논, 5-노나논 및 6-운데카논을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 R, R' 및 R'가 하기에 제시한 의미를 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물들을 제조할 수 있다:
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예 5]
본 발명의 화합물의 진통 활성은 핫 플레이트 시험 및 마우스에서의 페닐 퀴논 긴장검정(stretching assay)에 의해 평가할 수 있다.
A. 핫 플레이트
진통 활성은 변형된 울프 및 맥도날드(Woolfe and McDonald)의 방법[문헌; J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944], 에디(Eddy)등의 방법[문헌; J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950] 및 얀센 자게닌(Janssen and Jagenean)의 방법[문헌; J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957]에 따라 시험하였다.
1. 우고 베이실리(Ugo Basile)의 (코네리오-바라세-이탤리:cornerio-Varese-Italy)제품인 핫 플레이트장치 cat No. 7250
알루미늄 플레이트는 전체 시험표면에 열을 제공하는 소재를 통해 전기적으로 가열한다. 온도조절계는 플레이트 온도를 감지하고, 과열을 최소화하기 위해 전류공급을 조절한다. 전위차계는 45° 내지 62℃(±0.2℃)의 범위내로 소정의 온도로 설정될 수 있다.
2. 유발되는 불안
마우스 한마리를 55±0.2℃로 가열된 플레이트 위에 놓는다. 시험지역위에 동물을 유지하기 위해 직경 19cm 그리고 높이 13cm를 갖는 투명한 퍼스펙스 실린더를 사용하였다. 동물은 다음 반응중의 어느 하나에 의해 그 불안을 보여준다[참고; Eddy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950]:
-뒷다리(들)로 차기(S),
-구속 실린더 주위를 선회(D),
-뒷발을 돌리고 핥음(L),
-뒷발중의 하나를 들어 올리고, 발을 몸에 가깝게 유지함(A); 발을 몸에 가깝게 유지하는 반응은 약물의 진통효과가 약해지는 경우에 통상적으로 나타남,
-구속 실린더를 제거하기 위해 노력하고, 그리고 뜀질(J).
3. 반응시간 측정
반응시간은 0.1초 증가를 측정하고 페달 스위치에 의해 조절되는 구비된 전자 타이머로 측정한다. 타이머는 마우스를 플레이트위에 놓은 순간에 작동하고, 동물이 상기 설명한 반응들중의 어느 하나를 보여줄때 정지한다. 반응직후 동물을 플레이트로부터 제거하고, 관찰된 반응의 특정형태에 대응하는 기호(S; D; L; A; J)로 읽은시간에 해당하는 박스에 초를 기록하였다(상기 2의 참조).
4. 기록시간
-기본적인 기록:2개의 기록은 각각 처리 20 및 10분 전에 수행하였다. 이러한 두 기록의 의미는 정상적인 반응시간이다[참고; Janssen ejagemea, J. Pharm. Pharmacol, 9, 381, 1957].
-처리후의 기록:처리 10-20-30-40-50-60-90-120분 후에 기록.
-기록시간의 정도:관찰시간의 최대범위는 동물발에 대한 어떤 장해를 피하기 위해 30초 이내이어야 한다. 상기 시간후, 반응없이 동물은 플레이트로부터 제거되고, 반응시간은 30으로서 기록하고; 30이란 수를 계산에 사용하였다[참고; Eddy and Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385, 1953].
5. 양성반응
이러한 매개변수는, ED50을 계산하기 위하여 종말점으로 표시하였고, 다음과 같이 정의하였다[참고; Janssen and Jagenan J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957]:반응은 반응시간이 적어도 30이거나, 또는 적어도 3에서 정상적인 반응시간 보다 3배 이상일 때 양성인 것으로 고려된다.
6. 실험그룹 및 처리
각각의 생성물 및 투여량을 위해 2그룹의 동물들을 최대 14마리의 마우스로 구성시킨다. 처리는 주로 복강내 또는 피하 투여를 통해 수행된다.
B. 페닐퀴놀 긴장검정
시험은 변형된 헨더슨 및 포사이트(Henderson and Forsaith)의 방법[문헌; J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237, 1959]에 따라 마우스에 대해 수행하였다.
-신경통제:룩스(Loux), 스미쓰(Smith) 및 사렘(Salem)의 문헌[Arzneim, Forsch. 28, 1644, 1978]에 따라 옥수수 오일에 현탁된 0.08%(20mg/25ml) 페닐퀴논(2-페닐-1,4-벤조퀴논).
-실험그룹 및 페닐퀴논 투여:각 동물이 피크르산(알코올중의 포화용액)으로 표시된 4마리의 마우스(20-30g)의 실험그룹을 형성시킨다. 각 그룹의 모든 동물들은 페닐퀴논(25g 이상의 체중을 갖는 각 동물에 대해 10mg/kg, 그리고 25g 이하의 체중을 갖는 각 동물에 대해 0.25ml)으로 처리하고, 투명한 플라스틱 우리(23.5×13.7×13.1cm)속에 가두고, 페닐퀴논의 투여후 20분의 기간동안 실험자에 의해 관찰한다.
-스트레칭 계산 및 평가:관찰자들은 푸쉬-조절된 카운터에 의해 각 동물에 대한 스트레칭의 수를 기록하였다.
스트레칭은 다음과 같이 분류된다:
-완전(full)=복부수축, 대동맥 비틀림 및 뒷다리의 연장;
-절반(half)=복부수축 및 약간의 대동맥 비틀림.
모두 2스트레칭은 관찰자에 의해 완전한 것으로 기록되었다.
-처리:생성물들은 페닐퀴논으로 처리 30분 내지 20분 전에 경구(OS) 또는 피하(SC) 경로로 투여한다. 각 그룹의 3마리 동물들은 다른 생성물로 처리하고, 4번째 동물은 비히클로 처리한다.
페닐퀴논 및 핫 플레이트 시험에 대한 마우스의 반응에 대해 실시예 3의 화합물 및 참고약제의 효과를 다음표에 제시하였다.
Figure kpo00016
대조군(스튜던트 테스트 및 스플리트-플롯 방법)에 비한 통계학적인 중요성:(1) p0.05; (2) p 0.01
--비시험

Claims (31)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 R'이 H일때 약제학적으로 허용되는 염기와 결합된 이들의 염:
    Figure kpo00017
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이고, R'은 수소, 또는 C1내지 C4를 갖는 지방족 포화된 알코올의 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R'이 메틸이고, R'이 수소임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 통상의 방법에 따라 일반식(Ⅱa)의 화합물을 알칼리금속 또는 이들이 적합한 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅱb)의 알코올레이트를 얻고, 다음 화합물(Ⅱb)를 일반식(Ⅲa)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰa)의 에테르를 수득함을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00018
    상기 식에서, A는 1-벤질인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이며, R'은 수소, 또는 C1내지 C4를 갖는 지방족 포화도니 알코올 잔기이고, Y는 히드록시이며, Me는 알칼리 금속의 원자이고, X는 할로겐 및 일반식 Z-SO2-O(여기서, Z는 아릴 또는 알킬이다)의 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이며, R는 C1-C5알킬이다.
  4. 제3항에 있어서, 일반식(Ⅰa)의 화합물을 통상의 방법에 따라 추가로 가수분해하여 하기 일반식의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure kpo00019
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 일반식의 화합물을 통상의 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 염기에 가하여 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure kpo00020
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이다.
  6. 통상의 방법에 따라 일반식(Ⅱc)의 화합물을 일반식(Ⅲb)의 알코올레이트와 반응시켜 일반식(Ⅰa)의 에테르를 수득함을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00021
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이며, R'은 수소, 또는 C1내지 C4를 갖는 지방족 포화된 알코올 잔기이고, X는 할로겐 및 일반식 Z-SO2-O(여기서, Z는 아릴 또는 알킬이다)의 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이며, R는 C1-C5알킬이고, Me는 알칼리 금속의 원자이다.
  7. 제6항에 있어서, 통상의 방법에 따라 일반식(Ⅰa)의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 일반식의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure kpo00022
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, 통상의 방법에 따라 하기 일반식의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염기에 가하여 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure kpo00023
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이다.
  9. 통상의 방법에 따른 하기 반응도식에 따라 알칼리성 수산화물의 존재하에 일반식(Ⅱa)의 화합물을 케톤과 클로로포름과 반응시킴을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00024
    반응도식
    Figure kpo00025
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이며, R'은 수소이고, Y는 히드록시이다.
  10. 제9항에 있어서, 통상의 방법에 따라 하기 일반식의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염기에 가하여 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure kpo00026
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5알킬이다.
  11. 제3항에 있어서, 반응이 적합한 용매의 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 15분 내지 48시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 용매가 비양성자임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 및 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 일반식(Ⅱb)의 알코올레이트가 적합한 용매의 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 15분 내지 48시간동안 나트륨 금속, 칼륨 금속 또는 수소화나트륨과 반응시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매가 비양성자임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 및 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제3항에 있어서, X가 염소, 브롬 또는 Z-SO2-O이고, Z가 p-메틸-페닐, 페닐 또는 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제6항에 있어서, 반응이 적합한 용매의 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 15분 내지 48시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 용매가 비양성자성임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 및 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제6항에 있어서, 일반식(Ⅱb)의 알코올레이트가 적합한 용매의 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 15분 내지 48시간 동안 나트륨 금속, 칼륨 금속 또는 수소화나트륨과 반응시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 용매가 비양성자성임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 및 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제6항에 있어서, X가 염소, 브롬 또는 Z-SO2-O이고, Z가 p-메틸-페닐, 페닐 또는 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제9항에 있어서, 반응이 반응 혼합물의 비점 온도에서 30분 내지 12시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제4항에 있어서, 반응이 알칼리성의 수성 또는 알코올성 용액을 사용하여 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 15분 내지 48시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제7항에 있어서, 반응이 알칼리성의 수성 또는 알코올성 용액을 사용하여 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 15분 내지 48시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물:
    Figure kpo00027
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-일 핵이고, W는 OH, OMe(여기서, Me는 알칼리금속 원자이다), 또는 할로겐 및 식 Z-SO2-O-(여기서, Z는 아릴 또는 알킬이다)의 라디칼로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다.
  29. 제28항에 있어서, 이탈기는 염소, 브롬 또는 Z-SO2-O-(여기서, Z는 메틸, 페닐 또는 p-메틸-페닐이다)임을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  30. W가 히드록시인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 30분 내지 12시간 동안 0도℃ 내지 반응 혼합물의 비점온도에서 적당한 용매의 존재하에 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 비스(2-메톡시-에톡시) 알루미늄 나트륨(톨루엔중에 70%) 또는 테트라(이소프로폭시)-알랄산 칼슘(톨루엔중에 70%)으로부터 선택된 환원제로 일반식(Ⅳ)의 산 또는 이들의 지방족 에스테르를 환원시켜 제조함을 특징으로 하여, 제43항에 따른 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00028
    상기 식에서, A는 1-벤질-인다졸-3-핵이다.
  31. 제28항에 있어서, 용매가 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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