PT93067B - Processo para a preparacao de derivados de 2-hidroxiacidos alifaticos e de eteres de 1-benzil-3-hidroximetilindazol, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

ι . β - 5 - A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 2-nidroxiácidos alifáticos e | de Iteres de l-benzil-3-nidroximetilindazol aos seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, aos intermediários ! e a processos para a sua preparação, bem como a composições farmacêuticas que os contêm. liais especificamente, um primeiro objectivo da pré : sente invenção consiste em proporcionar um composto da fór-; mula

(D a-ch2-o-crh'-ccor" em que A é um núcleo de l-benzil-indazol-3-ilo- da fórmula

R e R' podem ser iguais ou diferentes e são H ou alquilo em n ~n

'Ί 'V R"1 I II ou o resíduo de um álcool alifático saturado tendo de 1 a 4- átomos de carbono 5 e quando R"' I H, os seus sais com bases farmaceusicamente ac^ táveis.

Será evidente que quando R e R' são diferentes um do outro, o composto de fórmula I pode existir quer como enan tiómero simples ou com mistura racémica. Consequentemente, a presente invenção pretende abranger as misturas racémicas e os enantiómeros simples, obtidos quer por separação das misturas racémicas, de acordo com técnicas convencionais, quer

j por síntese estereoespecífica. Sempre que não se especificai* ' de outra forma, nos exemplos os compostos de partida que te-· I nham um átomo de carbono assimétrico sao usados na forma de : misturas racémicas. j! Bendazac é um composto conhecido da fórmula | A-0-CH2-C0QH (3Z) j ' em que A I tal como se mencionou anteriormente, o qual é doj tado de actividade anti-inflamatória (U3- 3 4-70 194-). A investigação contínua deste composto durante vários anos reve lou que o bendazac e os seus sais com bases farmaceuticamen te aceitáveis são activos na terapia de algumas dislipemias (U3 4- 352 813) da retinite pigmentosa (EP-B- 131 317) e das : cataratas (U3- 4- 451 4-77)} finalmente, descobriu-se que o bendazac e os seus sais podem impedir a opacidade das lente;; i: de contacto (EP-A- 255 967)· jj A presente invenção baseia-se essencialmente na descoberta de que a adição de um grupo metileno (-Ci^-) en-; tre o núcleo de l-benzil-indazol-3-ilo (A) e a cadeia lateral r (-O-C^-COOH) altera as propriedades farmacológicas do bendazac e que, contrariamente ao bendazac, os compostos de fór I mula I possuem actividade analgésica (Exemplo 5)·

Um segundo objectivo da presente invenção corsis-: te em proporcionar um processo para a preparação de um com-oosto de fórmula I, processo esse que compreende: i) a) a reacção, de acordo com técnicas convencionais, de um composto de fórmula A - Gíí2 - Ϊ (ila) em que A I tal como se definiu acima, e Y é hidroxi, com um metal alcalino ou um seu derivado apropriado, para originar um alcoolato da fórmula A - CH9 - Oívie (lio)

Umm em que A mo de um composto I tal como se definiu anteriormente e „.e I um áuo-metal alcalino e fazendo-se reagir, em seguida, o Ilb com um composto da fórmula X - CEE' - 0003" (IIla) !

em que R e R' são tal como se definiram anteriormente,

X ê um grupo lábil, seleccionado do grupo que compreende os halogéneos e os radicais da fórmula -Z-30p-0-, em que Z é arilo ou alquilo e i E" é alquilo em C^-C^ j para originar um éter da fórmula ! A - CH2 ~ 0 - CSR' - COOE" (Ia) ! em que A, R, R' e R" são tal como se mencionaram anteriormen I te; ou ! b) a reacção, de acordo com técnicas convencionais, de um composto da fórmula A - CH2 ~ X (IIc) em que A e X são tal como se definiram anteriormente, com um alcoolato da fórmula meO - CE?.' - COOR" (Illb) em que R, E', E" e Xe são tal como se definiram anteriormen te; para originar um éter de fórmula Ia; ou c) a reacção, de acordo com técnicas convencionais, de um composto da fórmula lia com uma acetona e clorofórmio, na. presença de um hidróxido alcalino, de acordo com o esque ma reaccional seguinte: A-CHo-ϊ + CHCL-. + R-OO-H' 2 b ^ A- 0^2- 0- Chu1 - ^ OOn (lia) (I) em aue À e Y são tal como se definiram anteriormente e R, e R* podem ser iguais ou diferentes e são um alquilo em C^-C^·. ii) a hidrólise, quando desejado, do éster Ia para dar o cor respondente ácido da fórmula I, de acordo com técnicas convencionais, e iii) a preparação, quando desejado, (a) de um sal do referido ácido de fórmula (I) com uma base farmaceuticamsnte aceitável ou (b) de um éster do referido ácido de fórmu la I com um álcool alifático saturado tendo 1 a 4 átomos de carbono, de acordo com técnicas convencionais.

As fases (i)(a) e (i)(b) encontram-se no âmbito do processo para a preparação de éteres não simétricos de acordo com Williamson (J. Liarch "Advanced Organic Chemistry", 3-. ed. pg. 342 a 341, reacção 0-11 e 0-16) sendo, de preferência, levado a cabo na presença de um dissolvente apropriado a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante 15 minutos a 18 horas, Rxemplos de dissolventes apropriados são os dissolventes apróticos. hxemplos típicos de dissolveu tes preferidos são o tetra-hidrofurano, a dimetilformamida, o tolueno, e suas misturas.

Os alcoolatos Ilb e Illb são, de preferência, prepa rados com metal de sódio, metal de potássio ou hidreto de só dio, na presença de um dissolvente apropriado, a u a tempera tura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante 15 minutos a 18 horas, nxemplos de dissolventes apropriados são os dissolve^ tes apróticos. Axemplos típicos de dissolventes preferidos são o tetra-hidrofurano, a dimetilformamida, o tolueno e suás misturas.

As significações preferidas de X são o cloro, bro rao e Z-SOg-O- em que Z s p-metil-fenilo, fenilo e metilo. A fase (i)(c) é, de preferência, levada a cabo à temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante 30 ! minutos a 12 noras. A fase (ii) é, de preferência, levada a cabo com uma solução aquosa alcalina ou uma solução aquosa alcoólica a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante 1 a 48 horas.

I

Exemplos típicos de bases inorgânicas farmacêutica l mente aceitáveis, apropriadas para o uso na fase (iii)(a) são í ! os metais alcalinos e alcalino-terrosos; mais especificamen | te, o sódio, potássio e o cálcio. Exemplos típicos e bases

I | orgânicas farmaceuticamente aceitáveis são as aminas primá-! rias e secundárias, opcionalmente substituídas por grupos I hidroxi. Exemplos específicos das referidas bases orgânicas são: a metilamina, 2-hidroximetil-2-anino-l,3-propanodiol, glucamina, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, acido aspartico, acido glutâmico, arginina, lisina, cistina, cisteina, metionina, fenil-alanina, tirosi-na, triptofano e histidina. mxemplos típicos de álcoois preferidos oara o uso na fase (iii)(b) são os que têm uma cadeia recta.

Um outro oojectivo da presente invenção consiste em proporcionar um composto intermediário da fórmula k2 (II) que A e u.l núcleo de 1—o—nzil—irnazol—3—ilo e \7 e 0:i, OUe - que me è um átomo de metal alcalino) ou um gruoo lábil

j; seleccionado do gruoo que consiste em halogéneos e os radi-! cais da fórmula Z-SC^-O-, em que Z e arilo ou alquilo. ji Gs gruoos lábil preferidos sao o bromo, o cloro e ji \. o Z-SO-,-0-, em que Z é p-netil-fenilo, fenilo ou metilo. l: C álcool da fórmula li (A-C-^Oh) pode ser prepara do reduzindo um ácido da fórmula ! A - COOU (IV) em que A I tal como se definiu anteriormente, ou um seu éster alifático, de acordo com técnicas convencionais. De preferência, a redução do referido éster é levada a cabo com um agente redutor apropriado, tal como alumínio-hidreto de lítio, bis-(2-metoxi-etoxi)alumínio-hidreto de sódio (70ji em t tolueno) ou tetra-(isopropoxi)-alanato de cálcio (7Q?i de t_o lueno), na presença de um dissolvente apropriado, a uma tem oeratura comoreendida entre 0°G e a temperatura de ebulição i ^ I da mistura reaccional, durante 30 minutos a 12 horas. Exem-Γ pios de dissolventes apropriados são o éter dietílico, o te í tra-hidrofurano, e tolueno e suas misturas.

Cs correspondentes alcoolatos (W = Orne), halogene tos (W = halogeneo) e ésteres sulfónicos (vV = O-SO2-Z) poden também ser preparados facilmente de acordo com técnicas con vencionais. para aplicações praticas na terapia 03 compostos da nresente invenção e os seus sais farmaceuticamiente aceitáveis podem ser administrados nessa forma, mas são, de pre ferência, administrados na forna de composições farmacêuticas . tivo de u: ses

As referidas composições constituem um outro obje da presente invenção e contêm uma quantidade efectiva n ou mais compostos de fórmula I ou dos seus sais com b orgânicas ou inorgânicas farmaceuticaaente aceitáveis, c cx k ·

éuntarente com excipientes líquidos ou sólidos apropriados para a duaini st ração sistémica como oral, perorai, rectal e parentérica ou tópica, sol ou por administração oftálmica. farmacêuticos administração

o a_L como aerc'3

As composiçoes farmacêuticas da presente invenção podem ser na forma sólida so'D a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, e formas de libertação controlada ou na for-j| ma semi-sólida sob a forma de supositórios, cremes e unguen j! tos, ou na forma líquida sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões. || Em adição aos excipientes usuais, as composições podem conter aditivos apropriados para o uso farmacêutico, , tais como preservantes, agentes estabilizantes, emulsionan-ij tes, sais para a regulação da pressão osmótica, tampões, agon ‘ tes apaladantes e agentes corantes. i guando I requerido para terapias em particular, a:> ; composições da presente invenção podem compreender outros in | gredientes activos compatíveis cuja administração concomitan te I terapeuticamente útil. ! Para usos práticos na terapia a quantidade efecti-· i va do composto da presente invenção a ser administrada pode variar dentro de amplos limites, dependendo de factores co-: nhecidos, tais como da terapia específica requerida, da com ; posição farmacêutica, da via de administração e da eficácia | do composto específico da presente invenção que é usado. Com j tudo, a quantidade efectiva óptima pode ser facilmente obti--! da por simples processos de rotina.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas seguindo as técnicas convencionais da química farmacêutica | as quais envolvem a mistura, a granulação e a compressão, i quando necessário, ou a mistura e dissolução dos ingredientes, conforme fôr apropriado, para dar o produto final des£ jado.

ο -

Ξιη geral, no caso da administração sistémica, a dosagem diária do composto I será, de preferência, determinada de forma a atingir um nível de tecido de cerca de 10 ^ a 10 J ti; este nível sera usualmente obtido com doses entre 0,5 a 100 mg/Kg. Por sua vez, no caso da administração tôpi ca, será de preferência usada uma composição farmacêutica (coliria, cremes, unguentos e semelhantes) contendo de 0,1 a 5% em peso do composto de fórmula I ou a quantidade correis pondente de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Pinalmente, um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um método de tratamento que co:i preende a administração a um paciente que necessita desse tratamento, de uma quantidade efectiva de um composto de fór mula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A fim de melhor ilustrar a invenção, são dados os exemplos seguintes: ηΧϋι'άΡηΟ 1 a) l-benzil-3-hidroximetil-indazol

Para dentro de uma suspensão de 2 g de alumínio--hidreto de lítio em 50 ml de éter dietílico, goteja-se, con agitação, uma solução de 12,5 g do éster de etilo do ácido l-benzil-3-indazol-carboxílico (Von Auvrers Schaich, Chem. 3er., 54, 1756, (1921)) em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro.

Depois de terminada a adição, leva-se a refluxo a mistura reaccional durante 90 minutos. Depois de se arrefecer, trabalha-se a mistura reaccional pelos métodos conheci-· dos, e filtra-se o precipitado resultante, e o resíduo obti-· do por evaporação do dissolvente é recristalizado a partir ãe álcool isopropílico. Obtem-se assim l-benzil-3-hidroxime til-indazol (Composto lia); ponto de fusão = 85-86 C. b) mter de l-benzil-5-hidroximetil-indazol com ácido glicól:,co 11 -

Adicionam-se 2,4 g de hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%) a uma solução de toda a quantidade de 1-ben-zil-3-hidroximetil-indazol, obtido tal como se descreveu ac;. ma, em 70 ml de tetra-hidrofurano e aquece-se a mistura reaç cional a refluxo, sob uma corrente de um gás inerte (azoto) Adiciona-se então uma solução de 3*5 S de ácido bromo-acéti--co em 40 ml de tetra-hidrofurano e leva-se a refluxo a mistura reaccional durante 90 minutos. Depois de se arrefecer, trabalha-se a mistura reaccional por um método conhecido e acidifica-ee. Recristaliza-se o produto resultante de isopró panol. Obtem-se assim, éter de l-benzil-3-hiároximetil-inda--zol com ácido glicólico (Composto I, H = ?.' = R'" = H) j pon to de fusão: 136 - 13S°C. mAUiiiiP 10 2 a) l-benzil-3-clorometil-indazol

Leva-se a refluxo, durante 4 horas, uma solução d£ 11 g de l-benzil-3-hidroxinetil-indazol (preparado tal como se descreveu no exemplo la) e 11,9 S ue cloreto de tionilo em 100 ml de tolueno. C resíduo sólido, que é obtido pela evaporação do dissolvente, consiste no l-oenzil-3-clorometi.L -indazol impuro (Composto II, W = Cl), sendo usado na fase seguinte (b) sem qualquer purificação. Uma amostra recrista

Q lizada de hexano funde a 89 - 91 C. b) Éter de l-benzil-3-hidroximetil-indazol com ácido láctico e seu éster de etilo

Adicionam—se em porções, num espaço de 60 minutos, 2,7 S de hidreto de sódio (suspensão em oleo a 60o) , a uma solução de 1—benzil—3—clorometil—indazol impuro, preparado tal como se descreveu acima, e p) g lactato de etilo em 100 ml de dimetilformamida, sob refluxo, ^epois de terminada a adição, leva-se a refluxo a mistura reaccional durante rnais 3o minutos, depois arrefece-se a mistura reaccional e

àilui-se com água; o óleo que se separa I extraído com acetato de etilo. Η 0 resíduo obtido por evaporação do dissolvente co: siste no éster de etilo impuro (Composto I; F. = H, R* = CH^ = * sendo dissolvido numa solução de p60 g de álcool/ /água, 1:1 contendo 3,4· g de NaOil. Depois de se submeter a ebulição durante quatro noras, maior parte do álcool evaporç.--se, acidifica-se a solução aquosa resultante e recristali-za-se o sólido resultante a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obtém-se assim o éter de l-benzil-3-bi-droximetil-indazol com ácido láctico (Composto I, ?. = R"' = = K, H 1 = Cd-,): conto de fusão: 126 - 128UQ· O -

Alternativamente, adiciona-se I\TaH à temperatura ambiente e depois de terminada a adição aquece-se a mistura reaccional para 4-C-50°C.

Trabalhando tal como se referiu acima no exemplo 2(b), mas usando 2-hidroxi-butirato de metilo, 2-etil-2-hi-droxi-butirato de metilo e 2-hidroxi-caproato da metilo em vez de lactato de etilo rodem ser -orecarados os comoostos dà fórmula I em que R, R1 e R"1 são tal como se indicam abaixo S » H ; R1 _ ^ u _ . P " i - ^2**5’ - = CH* (ester) d y e H (ácido), R = c2:i5’ R 1 = Cgií^i = CHj (éster) e H (ácido), 2 - H ; Q 1 - 04K9; E"' = CH- (éster) e H (ácido). d-.mC.FIO 3 mter de 1- •benzil-3-didro: cimetil-indazol 00. ácido 2-hidroxi· -2-metil-propiónico

Dum balão de fundo redondo, equipado com um agita-· dor vigoroso, adiei oram-se, sucessivamente, 1,9 g de NaCR, 10 g de acetona e 2,38 g de l-benzil-3-hidroximetil-inãasol. t/3.1 C Od-0 3 ui

l,õ g de clorofórmio (reacção exotlrmica e aquece-se a mistura durante duas horas num banho de água. Adiciona-se água de etilo e acidi o resíduo a parti 1:1. Obtem-se ass com ácido 2-hidro = Cu3, H"1 = H); ím : s lava-se a mistura reaccional com acetato ! fica-se a solução aquosa. Recristaliza-se | de uma mistura de hexano/acetato de etilo : o éter de l-benzil-3-hiároximetii-indazol ; xi-2-netil-propiónico (Composto I, R = S' I ponto de fusão: 132-134°C. ί hlIRIPLC 4 |j —i ·ιι I n'ter de l-benzil-3-hidroximetil-indazol com ácido 2-hidroxi-· -2-etil-propiónico

Adiciona-se, gota a gota, num espaço de cerca de i 30 minutos, uma solução de 6 ml de clorofórmio e 6,8 ml de metil-etil-cetona, a uma suspensão de 5i9 g de l-benzil-3--hidroximetil-indazol, preparado tal como se descreveu acima, 12 g de NaOE e 35 zil de metil-etil-cetona. Depois de tej£

II |i minada a adição, aquece-se a mistura reaccional a refluxo. j| Depois de 60 minutos, arrefece-se a mistura reaccional, adi-· j; ciona-se água, separa-se a fase aquosa e acidifica-se. Extrai-! -se o óleo resultante com éter dietílico e evapora-se o dis-, solvente para dar um óleo que endurece e cristaliza-se a par : tir de hexano/acetato de etilo 1:1; Cotem-se assim o éter de l-benzil-3-hiàroxiiíietil-inàazol com ácido 2-hidroxi-2-etil-|| -propiónico (Composto I, E = CE*, P.' = C^, R"' = H); ponto ' de fusão: 115-115°C. I Trabalhando-se da mesma forma que a descrita no exemplo 4, mas usando 2-pentanona, 3-pentanona, 2-hexanona e 3-hexanona, 2-heptanona, 3-heptanona e 4-heptanona, 3-octç. nona, 5-nonanona e 6-undecanona, em vez de metil-eril-ceton-., rodeai ser preparados os compostos de fórmula 1 em que E, e E" 1 são tal como se indicam abaixo:

I —i

R = Olí T R' = C5H7 E" * = TJT H = g2H5 R1 = c2k5 F;" ' = H R = R* = °4h9 E" ' = H E = c2H5 R' = C5H7 R" ' = H E = n:: ~‘3 R 1 = °5H11 R" 1 = í R = n U *2**5 p ’ = c, & °4*"9 R" · = H R = C3H7 R' = n. u °3“7 R" ' = ή. E = R' = G r-H-i ? 11 R'" = n "3 J.. = R' = θ' 0 T3 " » Π = H R = °5H11 E' = g5hii tt 1 = H

ΞΧΕΙ.αΡΙΟ 5 A activiàade analgésica dos compostos da presente invenção pode ser avaliada por meio do teste em chapa quente e do ensaio de contracções com fenil-quinona no ratinha. A. Placa quente A actividade analgésica é testada, de acordo com o método de vVoolfe and íiacDonald (-J. Pharmacol. Sxp. l'her. 80, 500, 1944) Eddy et al., («j. Pharmacol. Exp. Ther. 93, 121, 1950), Jar.asen and Jagenean (J. Pharm. Pharmacol. 9» 581, 1957), modificados. 1. Equipamento "Hot plate" cat. N2.7250 pela firma Ugo 3asi le (Cornerio - Varese - Itália).

Aquece-se electricamente uma chapa de alumínio atira vés de um aparelho que proporcione calor a toda a superfici do teste. Um regulador de temperatura avalia a temperatura da chapa e controla a alimentação de voltagem para minimiza 0 sobre-aquecimento. Um potenciómetro permite estabelecer uma temperatura pré-determinada dentro da gama de 4-5° a 82° (+ 0,2°G).

| 2. Indução do desconforto· I Coloca-se ua único ratinho na chapa aquecida a 53 ! + 0,2°C. A fim de manter o animal na "área do teste" usa-se uma cilindro de plástico transparente, com um diâmetro de 19 cm c 13 cm de altura. C animal mostra 0 seu desconforto i através de uma das respostas seguintes (Eddy et al., J. Pha:? I macol. Exp. fher. 93, 121, 1950: j - batendo com as pernas traseiras (3), - Dançando à volta ao cilindro de restrição (D), - virando e lambendo as patas traseiras (L), - lambendo uma das patas traseiras e mantendo-a .junto ao cor po (A); esta última reacção ê usualmente mostrada quando o efeito analgésico da droga diminui. - saltando e tentando sair do cilindro de restrição (J). 3· Ivledida do tempo de reacção. 0 tempo de reacção é medido por meio de um marcador de tempo electrônico incorporado que conta aumentos de 0,1 seg. e que é posto em funcionamento por meio de um inter ruptor de pedal. 0 marcador de tempo liga-se no momento em cue 0 ratinho I colocado na chapa e parado quando o animal mostra uma das reacções acima descritas. Imediatamente apôs a resposta, o animal I removido da chapa e o tempo em segun do é registado na caixa correspondente ao tempo lido, com 0 símbolo (S; D; L; A; -J) correspondente ao tipo particular de resposta observada (veja-se ponto 2). d. fempos de leitura - leituras básicas: sao efectuaòas duas leituras aos 2C e 10 minutos, respectivamente, antes do tratamento. A média de_s tas duas leituras constitui o "TiJempo de Reacção Normal" (Janssen e Jagenean, J. pharm. Pharmacol. 9> 331, 1957)·

- Leituras depois do tratamento: são efectuadas aos 10-20 -30-40 50-6090120 minutos depois do tratamento. - Duração ao remoo de leitura: a duração máxima do tempo de observação não deverá ser superior a 30 segundos para evi tar qualquer lesão nas patas do animal. Depois do referido tempo, na ausência de resposta, o animal é removido da placa e o tempo raccional I registado como " >50”; é usado o numero 30 no cálculo (Eddy and Leimbach, J. Pharm.

Exp. ‘Ther. 107, 385, 1953). 5. Respostas positivas.

Este parâmetro representa um "Ponto final” para calcular a DE^q sendo definido da seguinte forma (Janssen and Jagenean J. Pharm. Pharmacol. 9, 331, 1957): considera-se una resposta como positiva quando o tempo de reacção I pelo menc s uma vez > 30 ou quando pelo menos em 3 leituras o rempo de reacção I 3 ou mais superior ao tempo de reacção normal. 6. Grupos e tratamentos experimentais.

Formam-se grupos de dois animais até um máximo de 14· ratinhos para cada produto e para cada dose. Os tratamen tos são levados a cabo principalmente por meio de administra çao intraperitonal ou sub-cutânea. B. Ensaio de contracções com fenil-quinona. 0 teste é levado a cabo no ratinho, de acordo com o método de Eenderson and Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Iher 125, 237, 1959) modificado. - Agente algogénico: 0,03-j (20 mg/2p ml) fenilquinona (2-fe-j nil-1,4-benzoquinona) suspensa em óleo de milho, de acordo, com Loux, Smith and Salem (Arzneim, Forsch. 28, 1644, 197Sj)

I - Grupos experimentais e administração de fenil-quinona: for] mam-se grupos experimentais de 4 ratinhos (20-3C g) em cada animal é marcado com ácido pícrico (solução saturada em al-

V/ cool). Todos os animais de cada grupo são tratados i.p. com lenil-quinona (10 ml/Kg para cada animal com um peso do corpo superior a 2p g e C,25 ml para cada animal com um peso do corpo inferior a 25 g), metem-se numa gaiola de plástico transparente (23,5 x 13,7 x 13,1 cm) e são observados por um experimentalista durante um período de 20 minutos depois da administração de fenil-quinona.

Contagem das contracções e avaliação: os observadores registam o numero de concracções para cada animal por meio de um contador operado manualmente.

As contracções são classificadas da seguinte forma * - completa = contracção do abdómen, torsão periódica do õroa co e distensão das pernas traseiras; - metade = contracção do abdómen e alguma torsão do tronco.

Em cada duas contracções o observador regista uma completa. - Tratamentos: os produtos são administrados por via oral (o.s.) ou por via sub-cutânea (s.c.) aos -30 ou -20 minutos a partir da fenil-quinona. Três animais de cada grupo são tratados com produtos diferentes e o quarto animai e tratado com o agente veicular.

Cs efeitos do composto do exemplo 3 e C·3·3 irogas de referência na resposta do ratinho ao teste de fenil-quino na e da placa quente são referidos na caceia seguinte.

PÂ33LÃ

Fenil- -quinona placa quente Produto Dose mg/Kg N2. do ratinho % de inibi ção da escrita N2. do ratinho % do aumen-to no tempo de e st ano latente Composto 2? 03 14 22 — — do 50 os 24 25(1) — — Pxemplo 100 os 24 38(2) — — X > 400 os — — ô 0 Acido 30 os 11 0 — — acetil- 60 os 13 25(1) — — -salicí 120 os 11 43(2) — — lico 240 os 13 56(2) 8 0 morfina 0,5 sc 9 52(2) 3 42(1) 1 sc 10 n? w CO 8 94(2) 3endazac ICO os 11 5 — — 200 os — — 3 0

Significado estatístico em comparação com o t de Student e método de "split-plot") : (1) 0,01 controlo (ensai p 0,0?; (2) p o não testado.

Claims (3)

1. I i

   RS IVI ΙΌ 10 A C OnS: la. - Processo para um 2-hidroxiácido alifático e ximetilindazol de fórmula a preparação de um derivado de de um éter de l-berzil-3-kidrp A- C^2~ 0- ChE 1 - ^ u °0R " ' (D na qual A ê um núcleo de l-benzil-indazol-3-ilo; R e R’ podem ser iguais ou diferentes e significam hidrogé-| nio ou alquilo em C^-G^; : E"’ é hidrogénio ou o resíduo de um álcool alifático satura do, com 1 a A átomos de carbono; e, cuando E" ' á H, os respectivos sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, j j caracterizado pelo facto de l)(a) se fazer reagir um con | posto de fórmula (lia) ! A - CH2 - Y (lia) i na qual : A tem o significado acima indicado, e Y ê hiaróxi, com um metal alcalino ou com un seu derivado apropriado para originar um alcoolato da fórmula (ΙΓο) s se xazer reagir o A — 0^2 ~ Ot.e na qual A tem o significado mencionado e *v.e I um átomo de metal alcalino, e depoi composto ί,ιΐο) com um composto de fórmula (Iila) (Iila) A - Cf:·;' - 000P" na qual

   ; ?. e R' têm os significados mencionados, ! X é um grupo facilmente eliminável escolhido no conjunto for mado oor átomos de halogéneo e radicais de fórmula - 2 - S02 -Οδοί que Z e arilo ou alquilo, e R" e alquilo em G^-G~, para !’ originar um éter de fórmula (Ia) A - CHp - 0 - CBS' - GOOR" (Ia) na qual A, R, R' e R" tem os significados acima citados; ou "b) se fazer reagir um composto de fórmula (IIc) A - c:i2 - X (He) em que A e X têm os significados mencionados, com um alcoola ; to de fórmula (Illb) i ! LleO - CR?:' - GOOR" (Illb) I em que R, R', R" e me têm os significados mencionados, para originar um éter de fórmula (Ia); ou c) se fazer reagir um composto de fórmula (lia) com uma ce-tona e clorofórmio, na presença de um hidróxido alcalino ! de acordo com o seguinte esquema reaccional A - CHp - Y + CHC15 + R - GO - R' —* A - CH2 - 0 - CEE'-COO;. ' (lia) (I) j nas quais A e ϊ têm os significados mencionados e R e R' po-: dem ser iguais ou diferentes e representam alquilo em C^-C^; ! ii) se hidrolisar se assim se desejar, o éster (la) para se obter o correspondente ácido de fórmula (I); iii) se prepara, se assim se desejar (a) um sal do referido

   i ácido da fórmula (I) com uma base farmaceuticanente aceitável; ou (b) um éster do referido ácido de fórmula (I) com um álcool alifático sarurado tendo 1 a 4 átomos de carbono. j 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter como produto final, umi composto de fórmula (I) em que E e R' são metilo e H"1 I hidrogénio. i 3¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as operações (i)(a) e (i)(b) se]' ; efectuadas na presença de um dissolvente adequado, a uma ten i peratura que varia entre a temperatura ambiente e a tempera tura de ebulição da mistura reaccional, durante um interva-;i lo de tempo compreendido entre 15 minutos e 48 horas. !j 4—. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser um dissolven-! te aprótico. 5â· - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser escolhido entre tetra-hidrofurano, dimetilformamida, tolueno e suas mis turas. 6â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5i caracterizado pelo facto de se preparar os alcoolatos (Ilb) e (Illb) con sódio metálico, potássio meta | lico ou hidreto de sódio, na presença de um dissolvente ade ; quado, a uma temperatura compreendida no intervalo entre a j temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura : reaccional, durante um período de tempo compreendido entre ! 15 minutos e 48 horas. ! j 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, I caracterizado pelo facto de o dissolvente ser um dissolvente

   aprótico.
2. 84. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser escolhido entre tetra-hidrofurano, dimetilformamida, tolueno e suas ais turas. 9â· - Processo de acordo coa qualqusr das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de X ser cloro, bro mo e Z-SC^-O-, em que Z é p-metil-fenilo, venilo ou metilo. 10ã. - Processo de acordo com. a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se efectuar a fase (i)(c) à tem peratura de ebulição da mistura reaccional, durante um intervalo de tempo compreendido entre 30 minutos e 12 horas. llâ. - Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de se realizar a fase (ii) com uma solução aquosa alcalina ou uma solução aquosa alcoólica, a uma temperatura compreendida entre a tem peratura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reic cional, durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 48 horas. de uma composi-de se misturar uaa Ί) (D
3. 124. - Processo para a preparaçao ção farmacêutica^, ^caracterizado pelo facto Quantidade eficaz de um composto de fórmula A - CH2 - 0 - CPlR ' - COCR" ' na qual A é um núcleo de l-benzil-indazol-3-ilo; R e R' podem ser iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alauilo em C-,-C-; 1 y R"1 I hidrogénio ou o resíduo de um álcool alifático satura 23 - I ·β,- /£&***** do, coai 1 a 4- átomos de carbono; e, quando R respectivos sais com bases farmaceuticamente aceitáveis com um excipiente farmaceuticamente aceitável. 13&. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (II) II t / .. e ή os (II) A — CH2 v» na qual A é um núcleo de l-benzil-indazol-J-ilo, e W significa OH, Oiíe (nem que ile é um átomo de um metal alca lino) ou um grupo facilmente eliminável, escolhido no co.i junto formado por átomos de halogéneo e radicais de fórmula Z - so2 - 0 em que S representa arilo ou alquilo, produto intermediário do processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se reduzir um ácido de fórmula (IV) A - GOOH (IV) : na qual A tem o significado mencionado acima, ou de um res-i pectivo éster alifático, com um agente redutor escolnido en . tre alumínio hidreto de lítio bis-(2-metoxietoxi)-alumínio ! hidreto de sódio (a 70% em tolueno) ou tetra-(isoproxi)-ala ! nato de cálcio (a 70% em tolueno), na presença de um dissol vente apropriado, a uma temperatura compreendida entre 0°G e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante un intervalo de tempo compreendido entre 30 minutos e 12 ho i ras. 14-£. - Processo de acordo com a reivindicação 13» : caracterizado pelo facto de, no citado composto intermediário o grupo facilmente eliminável ser um áromo de cloro ou 24 -

   em que Z significa me- de bromo ou um agrupamento Z-SC^-O-, tilo, fenilo ou p-metil-fenilo. com a reivindicação 1$, 15^. - Processo de acordo caracterizaáo pelo facto de o dissolvente ser escolhido no grupo formado por éter dietílico, tetra-hidrofurano, tolue-no e suas misturas. 16è. - Processo para 0 tratamento analgésico de p cientes humanos, caracterizaáo pelo facto de se administrar ao referidos pacientes una quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) A - CH2 - 0 - CP?.' - 000?.'” (I) na qual A é um anel de l-benzilindazol-3-ilo; R e R' podem ser iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em P."' é hidrogénio ou o resíduo de um álcool alifático satura do, com lai átomos de carbono; ou quando E"' é H, de um seu sal com uma base farmaceuticamen-te aceitável, de preferência, numa dose diária compreendida entre 05 e 100 mg/Kg de peso corporal no caso da administra ção sistémica e com composições farmacêuticas contendo 0,1 a 5% em peso no caso da administração tópica. Lisboa, 6 de Fevereiro de 1990 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial A— / (, Américo da Silva Ccrvaihe Agente C:icíJ r - : ii:: i.iitlri.l Rua Csstiíi.o, UM - Esq. Telef. 65 13 33 - 1000 USãOA