PT97885B

PT97885B - Processo para a preparacao de derivados da {(1-aril-2-pirrolidinil)-metil-piperazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97885B
Application number: PT97885A
Authority: PT
Inventors: Pascal George; Jean-Pierre Merly; Jacques Menin; Dennis Bigg; Daniel Obitz; Michel Peynot; Corinne Veronique
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1998-10-30
Also published as: KR920000751A; HU209620B; FI97055C; NO912168L; NO177931C; EP0461012B1; ZA914339B; NO177931B; DE69101740D1; FR2663026B1; HUT58070A; AU634391B2; ATE104662T1; IL98372A0; PT97885A; ES2054460T3; CA2043981A1; CS173691A3; NO912168D0; IL98372A

Description

assim como dos seus _sais de adição com ácidos aceitáveis sob o pon to de vista farmacêutico, que consiste, por exemplo, em fazer reagir, no seio de um dissolvente inerte tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 80 e 110°c, um éster derivado da prolina de formula geral

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS (H)

O-R com um complexo de trimetilalumínio-amina de fórmula geral (ΙΠ) Z NH , Me^Al

Aplicação em terapêutica como medicamentos,

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DSM-5 c

*

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA [(l-ARIL-2-PIEROLIDINIL)-METIL] -PIPERAZINA E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados da [(l-aril-2-pirrodinil)-metii]-piperazina e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção correspondem â fórmula geral I dada em anexo na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral N-R-^ na qual representa quer um átomo de hidrogénio, quer um grupo alquilo (C^-Cg), quer um grupo de fórmula geral Ar-ÇJ^n ^{na n} represente 0, 1 ou 2 e Ar representa um grupo fenilo eventuaimente substituído por um ou vários átomos de halogéneo e/ou radicais alquilo (C^-Cg) ou alcoxi (C-^-Cg), quer um grupo de fórmula geral COR2 na qual R2 representa um grupo CHg, C^Hg, CI^C^Hg ou

Os compostos de acordo com a presente invenção existem sob a forma de racematos ou de enantiómeros que fazem parte da presente invenção.

Os sais que formam os compostos de fórmula geral I com os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os que correspondem â fórmula geral I na qual o símbolo Z representa um radical de fórmula geral N-(CI^)2Ar na qual Ar representa um grupo fenilo eventuaimente substituído por um ou vários ãtomos de flúor ou de cloro e/ou por um ou vãrios radicais metilo ou metoxi.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se de acordo com o esquema reaccional dado em anexo.

De acordo com a presente invenção quer . se faz reagir, no seio de um dissolvente inerte tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 80° e 110° C, um éster derivado da prolina de fórmula geral II com o complexo trimetilalumínio-amina de fórmula geral III, previa mente preparado no seio de um dissolvente inerte tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre -20° e 20° C para se obter um composto de fórmula geral IV.

. se faz reagir a prolina de fórmula V com um halogeneto de fórmula geral C^H^Hal na presença quer de sal de Cu⁺⁺ sob a forma de CuO, quer de cobre metálico, em meio básico, por exemplo K^CO^, no seio de um dissolvente aprótico, tal como 'Ζ a DMF ou a N-metilpirrolidona, a uma temperatura compreendida entre 100° e 150° C, de acordo com as condições descritas na reacção de Ullmann [Synthesis 9 (1974)] para se obter um ãcido de fórmula VI; efectua-se depois a transformação do ácido de fórmula VI em amina de fórmula geral IV, de maneira clássica, mediante tratamento do ácido de fórmula VI com carbonildiimidazol no seio de um dissolvente, tal como o tetra-hidrofurano (THF) ou o cloreto de metileno (OH^C^) , a uma temperatura compreendida entre 20° e 40° G para se obter o imidazolido intermediário que se faz reagir in situ com uma amina de fórmula geral III na qual o símbolo Z tem o significado definido antes.

Reduz-se, por fim, a amidacfctidacfefórmula geral IV com hidreto de litio e de alumínio no seio de um dissolvente etéreo tal como o éter ou o tetra-hidrofurano (THF) a uma temperatura compreendida entre 20° e 50° C para se obter um composto de fórmula geral I.

Os ésteres de fórmula geral II podem preparar-se de acordo com o método descrito em Khim. Farm. Zh 1970, 4 (9), páginas 27-31 (CA 74-D12920).

Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Z representa um grupo NH podem obter-se, igualmente

1) quer mediante desbenzilaçao dos compostos de fórmula geral IV na qual o símbolo Z representa um grupo N-Ct^-CgH^ por meio de hidrogénio na presença de um catalisador tal como o paládio absorvido sobre um suporte inerte, a uma temperatura compreendida entre 20° e 60° C, no seio de um dissolvente prótico tal como o etanol ou o ácido acético, sob uma pressão de 100 a 400 KPa seguida de uma redução do composto de fórmula geral IV assim obtido, na qual o símbolo Z representa um grupo NH, mediante reacção com o hidreto de lítio e de alumínio, no seio de um dissolvente etéreo tal como o éter ou o THF, a uma temperatura compreendida entre 20° e 50° C;

2) quer mediante reacção dos compostos de fórmula geral IV na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula N-C^-C^H^ com um cloroformato de alquilo, mais particularmente o cloroformato de etilo, no seio de um dissolvente clorado tal como o cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre 0° e 20° C, seguida de uma saponificação dos compostos de fórmula geral IV na qual o símbolo Z representa um grupo NCC^Et, com hidróxido de sódio em etanol, a uma temperatura compreendida entre 20° e 80° C e de uma redução dos compostos de fórmula geral IV, na qual o símbolo Z representa um grupo NH, com hidreto de lítio e de alumínio de acordo com as condições descritas antes.

Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NCOR^ podem preparar-se,

igualmente, mediante reacção de composto de fórmula geral I na qcal o símbolo Z representa um grupo NH com um reagente de fórmula geral R^COHal na qual tem o significado definido antes e Hal representa um átomo de halogénio, no seio de um dissolvente inerte tal como o C^C^, o tolueno ou a DMF, eventualmente na presença de uma base inorgânica tal como 0 carbonato de potássio ou orgânica tal como a trietilamina (TEA), a uma temperatura compreendida entre 20° e 100° G.

Os racematos podem obter-se partindo da (D,L)-prolina.

Os enantiómeros puros podem obter-se quer partindo da L(-)-prolina ou da (D)(+)-prolina, quer mediante resolução da mistura racémica por meio de um agente de resolução tal como um ácido opticamente activo.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.

As análises e os espectros de I.V. e de RMN confirmam a estrutura dos compostos de acordo com a presente invenção.

EXEMPLO 1 [l-(benzil)-4-(l-fenil-2-pirrolidinil)-metil]-piperazina e seu dicloridrato.

-6£ *

[1-(benzil)-4-(l-fenil-2-pirrolidinil)-carbonil]-piperazina.

1.1

A uma solução de 3,8 g (0,0526 mole) de trimetilaluminio (22 ml de uma solução a 25% em hexano) em 40 ml de tolueno, sob atmosfera de árgon, a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 9,55 g (0,054 mole) de 1-benzilpiperazina em 20 ml de tolueno. Leva-se depois a mistura reaccional a 50° C e adiciona-se lentamente 7,43 g (0,0339 mole) de l-fenilpirrolidina-2-carboxilato de etilo em 40 ml de tolueno. Uma vez terminada a adição aquece-se a uma temperatura compreendida entre 80° e 90° C, destila-se o hexano e lava-se a refluxo durante 3 horas. Obtém-se, deste modo, uma solução límpida, cor de laranja que se arrefece e se hidrolisa com 50 ml de água. Filtra-se e enxagua-se o composto insolúvel com acetato de etilo, lava-se com ãgua após decantação da fase orgânica e seca-se. Concentra-se a solução sob pressão reduzida e obtém-se deste modo um óleo amarelo que se retoma com uma mistura de ciclo-hexano/‘tolueno (1/1). Filtra-se e tritura-se a solução para se obter um composto sólido branco.

m = 10,3 g. P.F.: 99°-100,5°C.

1.2 [1-(benzil)-4-(l-fenil-2-pirrolidinil)-metil-]-piperazina e seu dicloridrato.

Em um balão de três tubuladuras de 1 litro, introduz-se sob atmosfera de árgon, 1,65 g(0,0434 mole) de LiAlH^ em 75 ml

de THF anidro e adiciona-se depois, a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C, 10,1 g (0,0289 mole) do composto obtido em

1.1 em 200 ml de THF anidro. Deixa-se em contacto durante 30 minutos e leva-se depois a refluxo durante 6 horas. Trata-se a mistura reaccional com 15 ml de NaOH a 6,5%, arrefecendo.

Filtra-se a solução obtida e enxagua-se o composto insolúvel com THF. Reunem-se as fases orgânicas, secam-se e concentram-se sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo um óleo amarelo.

Prepara-se o cloridrato do composto mediante reacção de 9,7 g (0,0289 mole) de base com 580 ml de HC1 em isopropanol (0,1 m/litro). Concentra-se totalmente a solução, adiciona-se acetato de etilo e tritura-se. Recristaliza-se o composto sólido branco com uma mistura de isopropanol/metanol (1/1).

m = 10,8 g. P.F.: 249°-251° C. Rendimento : 91,5%.

EXEMPLO 2 l-[ (l-fenil-2-pirrolidin.il)-metil]-piperazina e o seu hemifumarato.

2.1.

1-[(l-fenil-2-pirrolidinil)-carbonil·]-piperazina

VIA DE SÍNTESE 1

Fazem-se reagir 3,49 g (0,01 mole) do composto do exemplo 1.1 dissolvidas em 100 ml de etanol, na presença de 0,5 g de paládio/C a 10% e de 10 ml de ácido clorídrico 1 N, com hidrogénio gasoso sob uma pressão de 4 atmosferas durante 5 horas a uma temperatura compreendida entre 20° e 25° C. Uma vez terminada a reacção, filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Trata-se o resíduo com um excesso de amoníaco e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Obtém-se deste modo 2,5 g, ou seja 96%, de composto sólido branco.

P.F.: 128°-130° C.

VIA DE SÍNTESE 2

4-[(l-fenil-2-pirrolidinil)-carbonil]-piperazina-l-carboxilato de etilo.

Introduzem-se 53,0 g (0,152 mole) do composto do exemplo 1.1. em 500 ml de cloreto de metileno, sob atmosfera de árgon e adicionam-se, à temperatura ambiente, 18,2 g (0,168 mole) de cloroformato de etilo. Agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 72 horas.

λ

Λ

Concentra-se a solução, retoma-se o resíduo com cloreto de metileno, lava-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, depois com água, seca-se e concentra-se.

Recristaliza-se o composto sólido obtido em uma mistura de ciclohexano/tolueno (4/1). m = 42,7 g. Rendimento : 84,9%.

P.F.: 139,5°-141,5° C.

1-[(l-fenil-2-pirrolidinil)-carbonil]-piperazina.

Em um balão de três tubuladuras de 1 litro, introduzem-se sob atmosfera de árgon, 46,1 g (0,139 mole) do composto obtido anteriormente e 300 ml de etanol. Leva-se a mistura reaccional à ebulição e adicionam-se 85 ml (0,834 mole) de uma solução de hidróxido de sódio.

Leva-se a mistura reaccional â ebulição durante 18 horas.

Adicionam-se 700 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Concentra-se sob pressão reduzida para se obter um composto sólido branco que se recristaliza em tolueno.

m = 31,6 g. Rendimento : 87,5%. P.F.: 128°-130° C.

—íuSi/

2.2. 1-[(1-fenil-2-pirrolidinil)-metil]-piperazina e seu hemifurato.

Em um balão de três tubuladuras de 1 litro, introduzem-se sob atmosfera de ãrgon, 5,84 g (0,154 mole) de hidreto de lítio e de alumínio em 600 ml de THF anidro e adiciona-se, depois, a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C, 26,6 g (0,103 mole) de amida 2.1. Deixa-se em contacto durante 30 minutos e leva-se depois a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas. Trata-se em seguida com 70 ml de hidróxido de sódio a 6,5%, mediante arrefecimento. Filtra-se a suspensão obtida e lava-se o composto insolúvel com acetato de etilo. Seca-se o filtrado sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo um óleo amarelo, m = 23,5 g, rendimento : 93,3%.

Prepara-se o hemifumarato deste composto mediante reacção de 5,0 g (0,0204 mole) de base em 50 ml de etanol com 1,19 g (0,0102 mole) de ãcido fumárico em 100 ml de etanol. Concentra-se a solução sob pressão reduzida e recristaliza-se o resíduo sólido em metanol.

m = 1,3 g. Rendimento : 22%. P.F.: 179,5°-181° C.

EXEMPLO 3

1-(2-feniletil)-4-[(1-fenil-2-pirrolidinil)-metil-]-piperazina e seu dicloridrato.

3.1.

-111-(2-feniletil)-4-[(l-fenil-2-pirrolidinil)-carbonil]-piperazina.

A uma solução de 3,8 g (0,0526 mole) de trietilalumínio (22 ml de uma solução a 25% em hexano) em 40 ml de tolueno, sob atmosfera de ãrgon, a 0°-5° C, e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 10,3 g (0,0542 mole) de 1-(2-feniletil)-piperazina em 20 ml de tolueno.

Leva-se a mistura reaccional a 50° C e adiciona-se, gota a gota, 7,43 g (0,0339 mole) de l-fenil-pirrolidina-2-carboxilato de etilo em 40 ml de tolueno. Uma vez terminada a adição, aquece-se a mistura reaccional a 80° C, destila-se o hexano e leva-se a refluxo durante 3 horas. Arrefece-se a solução e hidrolisa-se com 50 ml de água. Filtra-se a solução, enxagua-se o composto insolúvel com acetato de etilo, decanta-se, lava-se com ãgua, seca-se e concentra-se. Retoma-se o óleo com ciclohexano a quente. Filtra-se e tritura-se o resíduo. Obtém-se deste modo um composto sólido branco.

m= 11,4 g. Rendimento : 92,7%. P.F.: 123°-124,5° C.

3.2. 1-(2-feniletil)-4-[(1-fenil-2-pirrolidinil)-metil]-piperazina e seu cloridrato.

Em um balão de três tubuladuras de 500 ml, introduz-se, sob atmosfera de ãrgon, 1,25 g (0,0330 mole) de LiAlH^ em 50 ml

de THF anidro e depois adiciona-se, a 0°-5° C, 8,0 g (0,0220 mole) do composto 3.1. em 100 ml de THF anidro. Deixa-se em contacto durante 30 minutos e leva-se depois a mistura reaccional a refluxo durante 7 horas e 30 minutos. Trata-se a solução com ml de hidróxido de sódio a 6,5^, com arrefecimento.

Filtra-se a suspensão, enxagua-se o composto insolúvel com THF, seca-se e concentra-se. Obtém-se deste modo um óleo amarelo.

Prepara-se o dicloridrato mediante reacções de 6,6 g (0,0189 mole) de base 3.2 com 380 ml de ácido clorídrico em isopropanol (0,1 m/litro). Concentra-se a solução até 3/4. Obtém-se deste modo um composto sólido branco que se filtra e recristaliza em uma mistura de isopropanol/metanol (1/3). m = 6,9 g. Rendimento : 74,2^. P.F.: 272°-275° C.

EXEMPLO 4 l-(fenilcarbon.il) -4-[ (l-fenil-2-pirrolidinil) -metil] -piperazina e seu cloridrato.

Em um balão de três tubuladuras de 500 ml, sob atmosfera de árgon, introduzem-se 5,0 g (0,0204 mole) de l-[(l-fenil-2-pirrolidinil)-metil]-piperazina em 75 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se 7,2 g (0,0714 mole) de trietilamina. Adicio-13-

na-se à solução 3,0 g (0,0214 mole) de cloreto de benzoilo em ml de cloreto de metileno.

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Trata-se a solução com 200 ml de água, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e concentra-se sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo um óleo que se submete a uma cromatografia em coluna de sílica (eluente cloreto de metileno/metanol a 99/1).

Prepara-se o cloridrato mediante reacção de 3,1 g (0,00887 mole) de base com 89 ml de ácido clorídrico em isopropanol (0,1 m/litro).

Evapora-se totalmente a solução. Obtém-se deste modo um composto sólido que se recristaliza 2 vezes em uma mistura de isopropanol/metanol (4/1).

P.F.: 227°-230° C. Rendimento : 32,9%.

EXEMPLO 5 (S)(-)-1-(2-feniletil)-4-[(1-fenil-2-pirrolidinil)-metil]-piperazfca e seu dicloridrato.

5.1.

Ácido (S)(-)-l-fenil-pirrolidina-2-carboxílico.

Em um balão de três tubuladuras de 2 litros, introduzem-se 158 g (1,37 mole) de (L)(-)-prolina, 220 g (1,40 mole) de bromobenzeno, 194 g (1,40 mole) de K^CO^ e 10 g de CuO em 450 ml de DMF. Leva-se a mistura reaccional â temperatura de refluxo durante 37 boras. Deixa-se arrefecer, adiciona-se 1 litro de ãgua, filtra-se sobre celite, extrai-se as impurezas com cloreto de metileno, filtra-se de novo e acidifica-se com HCL diluído até pH 4,0.

Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida.

Obtém-se deste modo um composto solido branco de P.F.: 80°-81° C

5.2. (S)(-)-1-(2-feniletil)-4-[(l-fenil-2-pirrolidinil)-carbonil]-piperazina.

A uma solução de 14,2 g de ácido preparado em 5.1. em 100 ml de THF, adicionam-se 16,2 g (0,1 mole) de carbonildiimidazol e agita-se durante 2 horas a 20° C e depois durante 12 horas a 40° C. Adicionam-se em seguida 14 g (0,074 mole) de 1-(2-fenil-etil)-piperazina e agita-se durante uma noite a 20° C e depois durante 3 horas a 50° C. Evapora-se a mistura reaccional até ã secura, retoma-se o resíduo com água contendo hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se a fase orgânica e concentra-se sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo um óleo castanho que se purifica mediante cromatografia em

-1.

coluna de sílica (eluente cloreto de metileno/acetato de etilo a 95/5, depois cloreto de metileno/metanol a 95/5).

Obtêm-se deste modo 10 g de composto bruto que se dissolve em éter e se reprecipita com pentano. Obtêm-se deste modo 8 g de um composto sólido branco (ou seja 30^ de rendimento) que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

5.3. (S)(-)-1-(2-feniletil)-4-[(l-fenil-2-pirrolidinil)-metil]-piperazina e seu dicloridrato.

Adiciona-se uma solução de 6,9 g (0,019 mole) da amida preparada de acordo com 5.2. em 100 ml de THF anidro a uma suspensão de 1,07 g (0,028 mole) de hidreto de lítio e alumínio em 100 ml de THF anidro. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas e arrefece-se depois e hidrolisa-se com hidróxido de sódio 1 N. Forma-se um composto sólido, decanta-se a fase orgânica, dilui-se com cloreto de metileno e seca-se. Evaporam-se os dissolventes sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 7 g de um óleo que se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo a 97/3 e depois cloreto de metileno/metanol a 95/5). Obtêm-se deste modo 6 g de óleo.

Prepara-se o dicloridrato com 5,43 g (0,0155 mole) de base e 311 ml de ácido clorídrico 0,1 N em 2-propanol e recrista-

liza-se o sal em metanol. Obtêm-se deste modo 5,2 g de dicloridrato. P.F.: 266°-267° C, [<]p = -15° (C : 0,2, etanol).

No Quadro seguinte estão representados alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção a título de exemplos.

QUADRO

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Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmaco lógicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.

ACTIVIDADE ANTI-ESQUÉMICA

1. As propriedades anti-isquêmicas cerebrais dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram determinadas pelo teste da isquémia cerebral global no murganho.

A isquémia cerebral global é induzida no murganho depois de uma paragem cardíaca provocada por injecção de uma solução saturada de cloreto de magnésio na veia caudal. Estudos preliminares demonstraram que a queda da pressão arterial é semelhante em todos os animais e que esta é praticamente nula após 6,3 + 0,8 segundos. A paragem cardíaca é suficientemente brutal para que o cloreto de magnésio não atinja o leito capilar cerebrovascular.

tempo de sobrevivência e o tempo que separa a injecção de cloreto de magnésio do último movimento inspiratório. 0 desaparecimento completo das reservas energéticas cerebrais ou, mais precisamente, a perda de auto-ritmicidade dos centros respiratórios cerebrais traduz-se por uma paragem dos movimentos torácicos. Esta paragem respiratória tem lugar aproximadamente

segundos depois da injecção de cloreto de magnésio.

Determina-se o tempo de sobrevivência 10 minutos depois de uma injecção intraperitoneal ou 30 minutos depois da administração por via oral do composto a ensaiar. A diferença entre o tempo de sobrevivência dos animais tratados e o tempo de sobrevivência dos animais testemunhas ê transferida para um gráfico em função do logaritmo da dose (expressa em base). A dose DE^h é a dose que aumenta o tempo de sobrevivência dos animais tratados em 3 segundos. Este valor é reproductível e sempre estatisticamente significativo.

As doses DEg„ dos compostos de acordo com a presente invenção estão compreendidas entre 10 e 200 mg/kg por via intrape ritoneal e/ou por via oral.

2. A actividade neuroprotectora dos compostos de acordo com a presente invenção foi demonstrada em um modelo de isquémia focal mediante atadura da artéria cerebral média no murganho, de acordo com um método análogo ao descrito em Brain Research,

522, (1990), 290-307. Seis dias depois da oclusão da artéria cerebral média mediante electrocoagulação sob anestesia com halotano, os murganhos são de novo anestesiados e retira-se o córtex cerebral ipsilateral ã oclusão. Após homogeneização do tecido, calcula-se a extensão do enfarto cerebral por determinação do aumento da densidade dos sítios benzodiazepínicos perifé

-22c *

ricos (Wg) com ajuda do composto [ Η] PK 11195 de New England Nuclear. Os tratamentos são administrados curativamente nos tempos 5 minutos, 3h, 6h, 18h e 24 h, por via intraperitoneal.

Com os compostos de acordo com a presente invenção, a redução do tamanho da lesão estã compreendida entre 40% e 70% (para uma dose compreendida entre 0,1 e 30 mg/kg).

ACTIVIDADE ANTI-CONVULSIVANTE

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção inibem as convulsões tónicas induzidas no murganho mediante um electrochoque supramãximo. Sendo os compostos de acordo com a presente invenção administrados por via intraperitoneal 30 minutos, ou por via oral 60 minutos, antes da aplicação na córnea de um choque eléctrico (10 mA, 50Hz durante 0,5 segundos), determina-se graficamente as ϋΑ^θ, doses que inibem os efeitos convulsivantes do electrochoque em 50% dos animais.

Para os compostos de acordo com a presente invenção as ΏΑ_5θ estão compreendidas entre 10 e 100 mg/kg por via intraperitoneal.

-23-.

LIGAÇÃO ESPECÍFICA AOS SlTIOS SIGMA

Os compostos de acordo com a presente invenção foram submetidos a um ensaio de inibição da ligaçao da [H]-(+)-3-(3-hidroxifenil)-N-(l-propil)-piperidina, ou pH]-(+)-3-PPP, aos receptores CÍ do cérebro de rato, de acordo com o protocolo descrito por Largent e colab., em J. Pharmacol. Exp. Ther.”,

238, 739-748 (1986). Sacrifica-se ratos machos Sprague-Dawley de 150 a 200 g e homogeneiza-se o córtex cerebral em 25 volumes de tampão Tris-HCl a 50 mM (pH: 7,4 a 25° C) gelado, com um aparelho ©

Ultra-Turrax Lava-se a mistura duas vezes centrifugando-a durante 10 minutos a 45000 g e suspende-se o rendimento em tampão fresco. Diluí-se o sedimento lavado em 20 volumes de tampão Tris (HC1 a 50 mM pH: 8,0 a 22° C) e incubam-se fracções aliquotas de 75 yil em um volume final de 250 y*l a 2 riM de [^H] -(+)-3 PPP (actividade específica: 90 Ci/mmole, de origem New England nuclear), durante 90 minutos a 25° C, na ausência ou na presença de substâncias competidoras.

Após incubação recuperam-se as membranas mediante filtração sobre filtros Whatman GF/B ® tratados com polietilenoi mina a 0,050% com um aparelho Skatron Cell Harvester e lavam-se com cerca de 2,5 ml de tampão Tris-HCl (ph: 7,7 a 0°C) gelado.

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Determina-se a ligação não específica com haloperidol

Ι^μΜ, analisa-se os dados de acordo com os métodos usuais e calcula-se para cada composto a concentração CI^q, que inibe em

50% a ligação do [³H]-(+)-3PPP.

As CI_5Q (emyjM) dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção estão compreendidas entre 0,001 e 0,2yjM.

Finalmente, determinou-se a toxicidade aguda dos compostos de acordo com a presente invenção no murganho. As doses letais DL50’ doses Q^ue provocam 50% de mortalidade nos animais, estão compreendidas entre 30 e 300 mg/kg por via intraperitoneal e entre 100 e 1000 mg/kg por via oral.

Os resultados dos ensaios demonstram que, in vitro, os compostos de acordo com a presente invenção deslocam o [ H]-(+)-3PPP dos sítios de ligações cerebrais e, por consequência, apresentam uma afinidade para os sítios sigma.

In vivo, possuem propriedades anti-isquémicas e anticonvulsivantes.

Podem ser utilizados para o tratamento ou a protecção em relação a isquémias cerebrais de diversas origens tais como hipoglicémicas, hipóxicas e, em geral, para o tratamento de

-25* encefalopatias metabólicas, na protecção face à degenerescência neuronal assim como amino-acidopatias que impliquem uma alteração da função neuronal e no tratamento de doenças neurológicas. Podem igualmente ser utilizados para os tratamentos das desordens neurológicas tais como estados convulsivos em geral, a epilepsia e a espasticidade em particular, os estados de stress e de ansiedade, os estados psicóticos em geral e a esquizofrenia.

Para este efeito podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para a sua administração por via oral ou parenteral, associados a qualquer excipiente conveniente, e doseados para permitir uma posologia diária compreendida entre 1 e 1000 mg.

-26ΑΝΕΧΟ

1- K₂CO₃, CuO

2- C₆H₅Hal

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Claims

1.- Processo para a preparação de derivados da [(l-aril-2-pirrolidinil)-metil]-piperazina, sob a forma de racematos ou' de enantiómeros, de fórmula geral na qual

Z representa um grupo de fórmula qual R^ representa quer um átomo geral N-R^ na de hidrogénio, quer um grupo alquilo C^-Cg/ quer um grupo de f ór mula geral Ar-C_nH_2n na qual n representa 0,1 ou 2 e Ar representa um grupo fenilo eventuaimente substituído por um ou vãrios ãtomos de halogéneo e/ou radicais alquilo ou alcoxi quer um grupo de fõr mula geral COR₂ na qual R₂ representa um grupo CH₃, C_gH₅, CH₂CgH₅ OU OC₂H₅, assim como dos seus sais de adição com ãcidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de . quer se fazer reagir, no seio de um dissolvente inerte tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 80° e 110°C, um éster derivado da prolina de fórmula geral na qual

R tem o significado definido antes, com um complexo de trimetilalumínio-amina de fórmula geral

NH , M_S(III) na qual

Z tem os significados definidos antes, preparado previamente no seio de um dissolvente inerte tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre -20° e 20°C para se obter um composto de fórmula geral IV.

. quer se fazer reagir a prolina de fórmula

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O (V) com um halogeneto de fórmula geral CgH^Hal na presença quer do sal de Cu⁺⁺ sob a forma de CuO, quer de cobre metálico, em meio básico, por exemplo í^CO^, no seio de um dissolvente aprõtico, tal como a DMF ou a N-metilpirrolidona, a uma temperatura compreendida entre 100° e 150°C, para se obter um ácido de fórmula de se efectuar depois a transformação do-ácido de fórmula VI em amida de fórmula IV, mediante tratamento do ãcido de fórmula VI com o carbonildiimidazol no seio de um dissolvente, tal como o tetra-hidrofurano (THF) ou o cloreto de metileno (C^C^) z a uma temperatura compreendida entre 20 e 40°C para se obter o imida— zolido intermediário que se trata in situ com uma amina de fór mula geral III na qual Z tem o significado definido antes, e de se reduzir depois a amida obtida de fórmula geral na qual

Z tem o significado definido antes, com hidreto de lítio e alumínio no seio de um dissolvente etéreo tal como o éter ou o tetra-hidrofurano (THF) a uma temperatura compreendida entre 20° e 50°C para se obter o composto de fórmula geral I.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Z representa um radical de fórmula geral N-fCS^^-Ar na qual Ar re presenta um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vãrios ãtomos de flúor ou de cloro e/ou por um ou vãrios radicais metilo ou metoxi, earacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, earacterizado pelo facto de misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo proΛ