PL165187B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych [/1-arylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyny PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych [/1-arylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyny PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL165187B1 PL165187B1 PL91290572A PL29057291A PL165187B1 PL 165187 B1 PL165187 B1 PL 165187B1 PL 91290572 A PL91290572 A PL 91290572A PL 29057291 A PL29057291 A PL 29057291A PL 165187 B1 PL165187 B1 PL 165187B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- temperature
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych [(1 - arylopirolidyn-2-ylo)metylo]piperazyny, w postaci race matów lub enancjomerów o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze N-R1 , w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe (C1 -3)alkilowa, badz grupe o wzorze Ar- CnH2n, w którym to wzorze n oznacza 0,1 lub 2, a Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jed nym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami (C1 -3)alkilowyml lub (C1 - 3)alkoksylowyml albo grupe o wzorze COR2, w którym R2 oznacza grupe CH3, C6H5. CH2C6H5 lub OC2H5, oraz ich soli addycyjnych z farma- kologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji, w obojetnym rozpuszczal- niku takim jak toluen, w temperaturze od 80 do 110°C, ester pochodnej proliny o wzorze 2 z kompleksem trime- tyloglin-amlna o wzorze 3, przy czym kompleks ten sporzadza sie wczesniej w obojetnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w temperaturze od -20 do 20°C, a reakcja przebiega z wytworzeniem zwiazku o wzorze 4, albo poddaje sie reakcji proline o wzorze 5 z halogen- kiem C6H5Hal w obecnosci soli Cu+ + w postaci CuO lub miedzi metalicznej, w srodowisku zasadowym, na przy- klad K2CO3, w rozpuszczalniku aprotycznym, takim Jak dimetyloformamid (DMF) lub N-melylopirolldon, w tem- peraturze od 100 do 150°C, z wytworzeniem kwasu o wzorze 6, po czym prowadzi sie przeksztalcenie kwasu o wzorze 6 w amid o wzorze 4, dzialajac na kwas o wzorze 6 karbonylodiimidazolem w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub chlorek metylenu (CH2Cl2). w temperaturze od 20 do 4O°C, . . . . W zór 1 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych [/1 -arylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyny, które znajdują zastosowanie w lecznictwie.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze N-R1, w którym Ri stanowi atom wodoru, grupę/C-j/alkilową lub grupę o wzorze Ar- CnH2n, w którym to wzorze n oznacza 0,1 lub 2, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami /C1-3/alkiłowymi lub /Cu/alkoksylowymi, bądź grupę o wzorze COR2 w którym R2 oznacza grupę CH3, C6H5, CH2C6H5 lub OC2H5. Nowe związki istnieją w postaci racematów lub enancjomerów i z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami tworzą odpowiednie sole. sole.
Korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w których Z oznacza grupę o wzorze N- /CH 2/2-Ar, w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru lub chloru i/lub jedną lub kilkoma grupami metylowymi bądź metoksylowymi.
Związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym na rysunku.
Według wynalazku, związki o wzorze 1 wytwarza się stosując jeden z dwóch następujących sposobów.
165 187
W pierwszym sposobie poddaje się reakcji, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w temperaturze od 80 do 110°C, ester pochodnej proliny o wzorze 2 ze sporządzonym wcześniej w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, o temperaturze od - 20 do 20°C, kompleksem trimetyloglin-amina o wzorze 3, uzyskując związek o wzorze 4.
W drugim sposobie poddaje się reakcji prolinę o wzorze 5 z halogenkiem CeHsHal w obecności soli Cu+ w formie CuO, bądź miedzi metalicznej, w środowisku zasadowym, np. K2CO3, w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid /DMF/ lub N-metylopirolidon, w temperaturze od 100 do 150°C, w warunkach opisanych dla reakcji Ullmanna /Synthesis 9 /1974//, z wytworzeniem kwasu o wzorze 6, który przekształca się w amid o wzorze 4 działając na kwas o wzorze 6 karł^<^^^lo<^^^^id^olem /skrótowo zwanym C.D.I. w schemacie przedstawionym na rysunku/ w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran /THF/ lub chlorek metylenu /CH2CI2/, w temperaturze od 20 do 40°C z wytworzeniem przejściowego imidazolidu, na który działa się in situ aminą o wzorze 3, w którym Z ma znaczenie podane powyżej.
Na koniec, w obu sposobach, otrzymany amid o wzorze 4 redukuje się glinowodorkiem litu w rozpuszczalniku eterowym takim jak eter dietylowy lub THF w temperaturze od 20 do 50°C, otrzymując związek o wzorze 1.
Estry o wzorze 2 można otrzymać metodą opisaną w Khim.Farm.Zh. 1 *970,4 /9/, str.27-31 /C.A. 74,012 920/.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę =NH można otrzymać następującymi sposobami:
/1/ przez odbenzylowanie związków o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę = N-CH2CóH5, za pomocą wodoru w obecności katalizatora takiego jak pallad osadzony na obojętnym nośniku, w temperaturze od 20 do 60°C, w rozpuszczalniku protonowym takim jak etanol lub kwas octowy, pod ciśnieniem od 100 do 400 kPa, a następnie redukcję tak otrzymanego związku o wzorze 4 w którym Z oznacza grupę =NH za pomocą LiAlH, w rozpuszczalniku eterowym takim jak eter dietylowy lub THF, w temperaturze od 20 do 50°C; albo /2/ przez reakcję związków o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę =N-CH2-CeH5 z chloromrówczanem alkilu, szczególnie z chloromrówczanem etylu, w rozpuszczalniku chlorowanym takim jak CH2CL2, w temperaturze od 0 do 20°C, a następnie zmydlenie związków o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę NCOiEt za pomocą wodorotlenku sodu w etanolu, w temperaturze od 20 do 80°C, oraz redukcję związków o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę =NH za pomocą LiAlHą, w takich samych warunkach jak poprzednio.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze NCOR2 można również otrzymać przez redukcję związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę =NH ze związkiem o wzorze R2COHal, w którym R2 ma znaczenie podane powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak CH2CI2, toluen lub DMF, ewentualnie w obecności zasady mineralnej takiej jak K2CO3, lub organicznej takiej jak trietyloamina /TEA/, w temperaturze od 20 do 100°C.
Racematy można otrzymać przy stosowaniu jako surowca /D,L/- proliny. Czyste enancjomery można otrzymać bądź z L/-/-proliny bądź z D/+/-proliny, bądź przez rozdzielenie mieszaniny racemicznej za pomocą środka rozdzielającego, takiego jak kwas optycznie czynny.
Nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku były przedmiotem serii prób farmidkologicznych, które wykazały ich przydatność jako substancji o właściwościach leczniczych.
Działanie przeciw niedokrwieniu.
1. Działanie nowy ch zwitków przeciw niedo krwieniu mózuowemu oeeniono w tekście niedokrwienia mózgowego globalnego u myszy. Niedokrwienie mózgowe globalne wywołano u myszy po zatrzymaniu serca spowodowanym przez wstrzyknięcie do żyły ogonowej nasyconego roztworu MgCk. Wstępne badania wykazały, że spadek ciśnienia tętniczego jest podobny u wszystkich zwierząt i że jest ono praktycznie zerowe po 6,3±),8 sekundach. Zatrzymanie serca jest wystarczająco gwałtowne ażeby chlorek magnezu nie dosięgnął łożyska włośniczkkwygk naczyń mózgowych. Czas przeżycia oznacza czas oddzielający wstrzyknięcie chlorku magnezu od ostatniego ruchu wdechowego. Całkowity zanik energetyczny rezerw mózgowych, lub, w szczególności, utrata autorytmiczhości oddechowych ośrodków mózgowych wyraża się zatrzy4
165 187 maniem ruchów klatki piersiowej. Takie zatrzymanie oddechowe następuje po około 19 sekundach po wstrzyknięciu chlorku magnezu. Mierzy się czas przeżycia po 10 minutach po wstrzyknięciu dootrzewnowym badanego związku lub po 30 minutach po podaniu go drogą doustną. Różnica między czasem przeżycia zwierząt potraktowanych i czasem przeżycia zwierząt kontrolnych jest naniesiona na wykres w funkcji logarytmu dawki /wyrażonej w przeliczeniu na zasadę/. Dawka ED3 stanowi dawkę, która przedłuża czas przeżycia zwierząt potraktowanych o 3 sekundy. Wartość ta jest odtwarzalna i zawsze statystycznie znacząca.
Dawki ED3 nowych związków mieszczą się w zakresie od 10 do 200 mg/kg drogą dootrzewną i/lub drogą doustną.
2. Działanie nowych zwihzków chroniące układ nerw owr wykazano za modelu niedokrwienia ogniskowego przez podwiązanie arterii mózgowej średniej u myszy, według metody analogicznej do opisanej w Brain Research 533, 290-307 /1990/. Po 6 dniach po okluzji arterii mózgowej średniej, metodą elektrokoagulacji pod narkozą halotanem, myszy uśpiono ponownie i pobrano korę mózgową leżącą po tej samej stronie co okluzja. Po shomogenizowaniu tkanki określono zakres zawału mózgowego przez pomiar gęstości peryferyjnych miejsc benzodiazepinowych / ω3 / za pomocą związku [3H]-PK 11195 z New England Nuclear. Środki podawano leczniczo drogą dootrzewnową w okresach 5 minut oraz 3, 6, 18 i 24 godziny.
Przy stosowaniu nowych związków zmniejszenie rozmiaru uszkodzenia wynosi od 40% do 70% /przy dawce od 0,1 do 30 mg/kg/.
Działanie przeciwdrgawkowe.
Nowe związki hamują drgawki tociczce wywołane u myszy supermaksymalnym wstrząsem elektrycznym. Związki podano drogą dootrzewnową na 30 minut, lub drogą doustną na 60 minut przed zastosowaniem wstrząsu elektrycznego /10 mA, 50 Hz w ciągu 0,5 sekundy/ na rogówkę. Oznaczono graficznie dawki AD 50, tojest dawki hamujące efekty drgawkowe wstrząsu elektrycznego u 50% zwierząt.
Dla nowych związków dawki AD50 mieszczą się pomiędzy 1 i 100 mg/kg drogą dootrzewną.
Wiązanie swoiste do miejsc sigma.
Związki poddano próbie inhibitowama wiązania [3H]-/+/-3-/3-hydroksyfenylo/-N-/1-propylo/piperydyny, czyli [3h]-/+/-3-PPP, do receptorów sigma mózgu szczura, według postępowania opisanego przez Largenta i in., J.Pharmacol.Exp.Ther.238, 739-748 /1986/. Uśmiercone samce szczurów Sprague-Dawley o wadze 150-200g i shomogenizowano korę mózgową w 25 objętościach oziębionego w lodzie buforu Tris-HCl 50 mM /pH=7,4 w temperaturze 25°C/, stosując aparat Ultra-Turrax™. Mieszaninę przemyto dwa razy przez odwirowywanie w ciągu 10 minutprzy 45000g i zawieszanie osadu w świeżym buforze. osad Γοζοΐβήοζοηο 20 objętościami buforu Tris-HCl 50 mM /pH=8,0 w temperaturze 22°C/ i inkubowano frakcje współmierne 75 μ! w końcowej objętości 250 μΐ przy 2 cM [3H]-/+/-3-PPP/aktywność właściwa: 90 Ci/mmol, pochodzenie New England Nuclear/ w ciągu 90 minut w temperaturze 25°C, w razie potrzeby w obecności substancji uzupełniających.
Po inkubacji odzyskano membrany przez przesączenie przez filtry Whatmana GF/B™ potraktowane polietylenoiminą o stężeniu 0,05% za pomocą aparatu Skatron Cell Harvester™, i przemyto je około 2,5 ml oziębionego w lodzie buforu Tris-HCl /pH=7,7 w temperaturze 0°C/.
Oznaczono nieswoiste wiązanie z haloperidolem 1 μM, dane zanalizowano znanymi metodami i obliczono dla każdego związku stężenie IC50 hamujące o 50% wiązanie [3h]-/+/-3 -PPP.
Dawki IC50 /w μι^ związków według wynalazku mieszczą się pomiędzy 0,001 i 0,2 μm.
I wreszcie, toksyczność ostrą związków wytworzonych sposobem według wynalazku określono dla myszy. Dawki śmiertelne LD50, powodujące 50% śmiertelności zwierząt, mieszczą się pomiędzy 30 i 300 mg/kg drogą dootrzewną oraz pomiędzy 100 i 1000 mg/kg drogą doustną.
Rezultaty badań wykazały, że in vitro, związki przemieszczają [3H]-/+/-3-PPP z ich miejsc wiązania mózgowego i w związku z tym wykazują powinowactwo do miejsc sigma.
165 187
In vivo, nowe związki działają przeciw niedokrwieniu i przeciwdrgawkowo.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu lub zapobieganiu różnym niedokrwieniom mózgowym, takim jak hipoglikemia, niedotlenienie i, ogólnie, w leczeniu metabolicznych schorzeń mózgowych, w zapobieganiu neuropatiom a także w schorzeniach aminokwasowych wpływających na zaburzenia funkcji neuronalnej oraz w leczeniu chorób neurologicznych. Związki te mogą być również stosowane w leczeniu zaburzeń neurologicznych takich jak ogólnie stany drgawkowe, w szczególności epilepsja i spastyczność, stany stresu i niepokoju, ogólnie stany psychotyczne oraz schizofrenia.
Dla tych celów związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą mieć dowolne formy nadające się do podawania drogą doustną lub pozajelitową, połączone z odpowiednimi podłożami i tak dawkowane, aby umożliwić dzienne podawanie dawki od 1 do 1000 mg.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Analizy i widma IR oraz NMR potwierdziły strukturę związków. Skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. [1-benzylo-4-/1-fenylopirolidyn-2- ylo/metylo]piperazyna i jej dichlorowodorek.
I. 1. [1-benzylo-4--/1-fenylopirolidyn-2-ylokarbonylo] piperazyna.
Do roztworu 3,8g /0,0526 mola/ tri^^t^loglinu /22 cm3 roztworu o stężeniu 25% w heksanie/ w 40 cm 3 toluenu wkroplono w atmosferze argonu, w temperaturze 0-5°C, roztwór 9,55g /0,054 mola/ 1- benzylopiperazyny w 20 cm3 toluenu. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C i dodano powol' 7,43g /0,0339 mola/ 1- fenylopirolidyno-2-karboksylanu etylu w 40 cm3 toluenu. Po zakończeniu dodawania ogrzano całość do temperatury 80-90°C, oddestylowano heksan i utrzymywano pod refluksem w ciągu 3 godzin. Otrzymano przejrzysty roztwór o barwie pomarańczowej, który oziębiono i poddano hydrolizie, stosując 50 cm^wody. Osad odsączono i przemyto octanem etylu, fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i wysuszono. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano olej o barwie żółtej, który zmieszano z mieszaniną cykloheksan/toluen /1/1/ i przesączono. Roztwór rozcierano, uzyskując stały produkt o barwie białej, w ilości 10,3g. T.t. 99-100,5°C.
. I.2. [1-benzylo-4-/1-fenylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazynai jej dichlorowodorek.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 l wprowadzono w atmosferze argonu 1,65g /0,0434 mola/ LiAlH4 w 75 cm3 suchego THF, po czym dodano w temperaturze 0-5°C 10,1g / /0,0289 mola/ związku otrzymanego w przykładzie I.1. w 200 cm3 suchego THF. Pozostawiono do kontaktowania w ciągu 30 minut, po czym utrzymywano pod refluksem w ciągu 6 godzin. Mieszaninę potraktowano przy chłodzeniu 15 cm3 6,5% Na OH, po czym przesączono. Osad przemyto THF. Fazy organiczne połączono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano olej o barwie żółtej. Otrzymano chlorowodorek związku przez reakcję 9,7g /0,0289 mola/ zasady z 580 cm3 HCl w izopropanolu /0,1 mola4/. Roztwór zatężono do sucha, dodano octan etylu i rozcierano. Uzyskany osad o barwie białej przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol/MeOH /1/1/. Otrzymano 10,8g produktu o t.t. 249-251°C. Wydajność 91,5%.
Przykład Π. 1-[/1-fenylopirolidyn-2- ylo/metylo]piperazyna i jej hemifumaran.
II. 1. 1 -[/l-fenyIopirolldyn-2-ylo/karbonylo]piperazyna.
Droga syntezy 1.
Prowadzono reakcję 3,49g /0,01 mola/ związku z przykładu I.1. rozpuszczonego w 100 ml etanolu, w obecności 0,5g palladu na węglu /10%/ i 10 ml 1N kwasu solnego, z gazowym wodorem pod ciśnieniem 4 atm w ciągu 5 godzin w temperaturze 20-25°C. Po zakończeniu reakcji odsączono katalizator a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano nadmiarem amoniaku i wyekstrahowano CH2Cl2. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano 2,5g osadu o barwie białej, t.t. 128-130°C. Wydajność 96%.
Droga syntezy 2.
4[[/1-feπylopirolidyΠ[2[ylo/karbonylo]piperazyno-1-karboksylaπ etylu.
Wprowadzono 53,0g /0,152 mola/ związku z przykładu I.1. w 500 cm3 CH2Cl2, w atmosferze argonu, i dodano w temperaturze pokojowej 18,2g /0,168 mola/ chloromrówczanu etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Roztwór zatężono, pozostałość rozpuszczono w CH 2Cl2, przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, następnie wodą, osuszono i zatężono. Otrzymaną stałą pozostałość przekrystalizowano z mie6
165 187 szaniny cykloheksan/toluen /4/1/, uzyskując 42,7g produktu o t.t. 139,5- 141,5°C. Wydajność 84,9%. 1-[/1-fenylopirolidyn-2- ylo/karbonylo]piperazyna. Do kolby trójszyjnej o pojemności 11 wprowadzono w atmosferze argonu 46,1g /0,139 mola/ związku otrzymanego poprzednio i 300 cm3 etanolu. Mieszaninę doprowadzono do wrzenia i dodano 85 cm3 /0,834 mola/ roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu w ciągu 18 godzin. Dodano 700 cm3 wody i ekstrahowano CH2G2. Fazę organiczną osuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano ciało stałe o barwie białej, które przekrystalizowano z tolueneu, uzyskując 31,6g produktu o t.t. 128-130°C. Wydajność 87,5%.
Π.2. 1-[/1-fenylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyna i jej hemifumaran.
Do kolby trój szyjnej o pojemności 11 wprowadzono w atmosferze argonu 5,84g/ /0,154 mola/ LiAiHą w 600 cm 3 suchego THF, po czym dodano w temperaturze 0-5°C 26,6g /0,103 mola/amidu otrzymanego w przykładzie II. 1. Utrzymywano w kontakcie w ciągu 30 minut, po czym ogrzano do wrzenia i utrzymywano pod refluksem w ciągu 2 godzin. Potraktowano przy chłodzeniu 70 cm3 6,5% NaOH. Otrzymaną zawiesinę przesączono. Osad przemyto octanem etylu. Przesącz osuszono nad MgS O4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 23,5g oleju o barwie żółtej. Wydajność 93,3%.
Hemifumaran tego związku otrzymano przez reakcję 5,0g /0,0204 mola/ zasady w 50 cm3 etanolu z 1,19g /0,0102 mola/ kwasu fumarowego w 100 cmretanolu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną stałą pozostałość przekrystalizowano z metanolu, uzyskując 1,3g produktu o t.t. 179,5-181°C. Wydajność 22%.
Przykład III. 1-/2-fenyloetyło/-4-[/l-fenylopirolidyn-2- ylo/metylo]piperazyna i jej dichlorowodorek.
III. 1. l1-2-fenyloetylo/-4-[/l1fenylopirolldyn-2- ylo/T^^i^h^c^r^n^lo]pip^r^2^i^^.
Do roztworu 3,8g /0,0526 mola/ trimetyloglinu /22 cm3 roztworu o stężeniu 25% w heksanie/ w 40 cm3 toluenu wkroplono w atmosferze argonu, w temperaturze 0-5°C, roztwór 10,3g /0,0542 mola/ 1-/2- fenyloetyło/piperazyny w 20 cm3 tolueanu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C, po czym w^oplono 7,43g /0,0339 mola/ 1 - fenylopirolidyno[2[karboksylanu etylu w 40 cm3 toluenu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C, oddestylowano heksan i utrzymywano pod refluksem w ciągu 3 godzin. Roztwór oziębiono i poddano hydrolizie, stosując 50 cm 3 wody. Roztwór przesączono, osad przemyto octanem etylu, zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Olej podgrzewano na gorąco z cykloheksanem i przesączono. Roztwór rozcierano, otrzymując 11,4g ciała stałego o barwie białej, t.t. 123-124,5°C. Wydajność 92,7%.
III. 2. l-/2-feny-oetylo/-4tl/l-fenyloetrolieyn-2- ylofmelylo]ptpo/azynaijej dichtorowo/ dorek.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 500 cm3 wprowadzono w atmosferze argonu 1,25g /0,0330 mola/ LiAlH4 w 50 cm3 suchego THF, po czym dodano w temperaturze 0-5°C 8,0g /0,0220 mola/ związku z przykładu III. 1. w 100 cm3 suchego THF. Utrzymywano w kontakcie w ciągu 30 minut, po czym ogrzewano pod refluksem w ciągu 7,5 godzin. Roztwór potraktowano przy chłodzeniu 10 cm3 6,5% NaOH. Zawiesinę przesączono, osad przemyto THF, roztwór osuszono i zatężono. Otrzymano olej o barwie żółtej.
Dichlorowedorek otrzymano przez reakcję 6,6 g /0,0189 mola/ zasady z 380 cm 3 HCl w izeprepanelu /0,1 mola/1/. Roztwór zatężono do 3/4 objętości początkowej. Otrzymano osad o barwie białej, który odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol /MeOH /1/3/. Otrzymano 6,9g produktu o t.t. 272-275°C. Wydajność 74,2%.
Przykład IV. 1-fenylekarbonylo-4-[/1-fenylopirolidyn-2- ylo/metyle]piperazyna i jej chlorowodorek.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 500 cm3 wprowadzono w atmosferze argonu 5,0g /0,0204 mola/ 1[[1[fenylepirolidyn[2 - yle/metyle]piperazyny w 75 cm 3 CH2Cl2. Dodano 7,2g /0,0714 mola/ trietyloaminy. Do roztworu dodano 3,0g /0,0214 mola/chlorku benzoilu w 40 cm3 CH2G2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Do roztworu dodano 200 cm3 wody, fazę organiczną zdekantowano, przemyto ją wodą, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano olej, który oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką /eluent CH2G2/ metanol 99/1/.
165 187
Chlorowodorek otrzymano przez reakcję 3,1g /0,00887 mola/ zasady i 89 cm3 HCl w izopropanolu /0,1 molad/. Roztwór odparowano do sucha. Otrzymany stały produkt przekrystalizowano 2 razy z mieszaniny izopropanol /MeOH /4/1/. T.t. 227-230°C. Wydajność 32,9%.
Przykład V. /S//-/-1-/2-fenyloetylo/-4-[/1- fenylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyna i jej dichlorowodorek.
V. 1. Kwas /S//-/1 -fenylopirolidyno-2-karboksylowy.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2l wprowadzono 158g /1,37 mola/LV/-/proliny, 220g /1,40 mola/ bromobenzenu, 194g /1,40 mola/ K2CO3 i 10g CuO w 450 ml DMF. Mieszaninę ogrzano do temperatury refluksu i utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 37 godzin. Pozostawiono do oziębienia, dodano 1l wody, przesączono przez celit, zanieczyszczenia wyekstrahowano CH2CI2, ponownie przesączono i zakwaszono rozcieńczonym hCl do pH 4,0. Ekstrahowano CH2CI2, przemyto wodą, osuszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano ciało stałe o barwie białej i t.t. 80-81°C.
V.2. /S//-/-1 -/2-fenyloetylo/-4-[/1-fenylopirolidyn-2- ylo/karbonylo]piperazyna.
Do roztworu 14,2g kwasu sporządzonego w przykładzie V. 1. w 100 ml THF dodano 16,2g /0,1 mola/ karbonylodiimidazolu i mieszano całość w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C, po czym w ciągu 12 godzin w temperaturze 40°C. Następnie dodano 14g /0,074 mola/ 1- /2-fenyloetylo/piperazyny i mieszano w ciągu nocy w temperaturze 20°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość rozpuszczono w wodzie zawierającej kwaśny węglan sodu, ekstrahowano chloroformem, fazę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano olej o barwie brązowej, który oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką /eluent: CH2Cl2/octan etylu 95/5, następnie CH2C12 /metanol 95/5/. Uzyskano 10g produktu surowego, który rozpuszczono w eterze i ponownie wytrącono pentanem. Otrzymano 8g stałego produktu o barwie białej /wydajność 30%/, który użyto w tej postaci w następnym etapie.
V.3. /S//-/-1-/2-fenyloetylo/-4-[/1-fenylopirolidyn-2- ylo/metylo]piperazynaa i jej dichlorowodorek.
Roztwór 6,9g /0,019 mola/ amidu otrzymanego w przykładzie V.2. w 100 ml suchego THF dodano do zawiesiny 1,07g /0,028 mola/ LiAlH4 w 100 ml suchego THF. Mieszaninę utrzymywano pod refluksem w ciągu 3 godzin, po czym oziębiono i hydrolizowano 1N NaOH. Fazę organiczną zdekantowano znad utworzonego osadu, rozcieńczono CH2G2 i osuszono. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7g oleju, który oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką /eluent: CH2Ck/ octan etylu 97/3, następnie CH2G2 /metanol 95/5/. Wydzielono 6 g oleju.
Otrzymano dichlorowodorek stosując 5,43g /0,0155 mola/ zasady i 311 ml 0,1N kwasu solnego w izopropanolu. Sól przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 5,2g dichlorowodorku w dwóch rzutach. T.t. 266-267°C. [α ]d=-15%=0,2, etanol/.
W tabeli poniżej przedstawiono kilka związków otrzymanych sposobem według wynalazku.
Tabela Związki o wzorze 1
| Nr | Z | Sól | T.t. (°C) | [α] D (°) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | n-h | 1/2 fum. | 179,5-181 | D,l |
| 2 | N-CH3 | HCl | 190,5-192 | d,i |
| 3 | N-C6H5 | HCl | 248-252 | d,i |
| 4 | N-CH2-C6H5 | 2 HCl | 249-251 | d,i |
| 5 | N-CH2-/4-CI-CóH4/ | 2 HCl | 249-251,5 | d,i |
| 6 | N-/CH2/2-C6H5 | 2 HCl | 272-275 | d,i |
| 7 | N-CH/CH3/-C6H5 | 2 fum. | 190-193 | d,i |
| 8 | N-COCH3 | HCl | 250,5-253,5 | d,i |
165 187 (ciąg dalszy tabeli)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 9 | N-CO2C2H5 | HCl | 226-228 | d.l |
| 10 | N-COC6H5 | HCl | 227-230 | d.l |
| 11 | N-/CH2/2-C6H5 | 2HCl | 266-267 | -15 /c^.EtOH/ |
| 12 | N-/CH2/2-/4-CH3O-C6H4/ | 2HCl | 258-260 | d.l |
| 13 | N-/CH2/2-/4-Cl-C6H4/ | 2HCl | 247-249 | d.l |
| 14 | N-/CH2/2-/3-CH3O-C6H4/ | 2HCl | 235-237 | d.l |
| 15 | N-/CH2/2-/4-F-C6H4/ | 2HCl | 250-253 | d.l |
| 16 | N-/CH2/2-/2-CH3O-C6H4/ | 2HCl | 235-237 | -16.7 /c=1.DMF/ |
| 17 | N-/CH2/2-/4-CH3-C6H4/ | 2 HCl | 255-257 | -34.5 /c=0.2.EtOH 95%/ |
| 18 | N-/CH2/2-/3-CH3-C6H4/ | 2 HCl | 250 /rozkł./ | -19.2 /c=1.EtOH 95%/ |
| 19 | N-/CH2/2-/2-CH3-C6H4/ | 2 HCl | 250/rozdkł./ | -18.4 /c=l.EtOH 95%/ |
| 20 | N-/CH2/2-/2-Cl-C6H4/ | 2 HCl | 241-243 | -12.5 /c=1.EtOH 95%/ |
| 21 | N-/CH2/2-/3-Cl-C6H4/ | 2 HCl | 245-248 | -21 /c=0.5.EtOH 95%/ |
| 22 | N-/CH2/2-/3 ^4-diCH3O-C6H3/ | 2 fum. | 204-206 | -28 /c=0.1.EtOH 95%/ |
| 23 | N-/CH2/2-/3.4-diCl2-C6H3/ | 2 mal. | 208-210 | -25 /c=0.1.EtOH 95%/ |
| 24 | N-CO-CH2-C6H5 | HCl | 220-222 | d.l |
| 25 | N-/CH2/2-/2-F-C6H4/ | 2 HCl | 247-250 | -29 /c=0.lEtOH 95%/ |
| 26 | N-/CH2/2-/3-F-C6H4/ | 2 HCl | 246-249 | -33 /c=0,1EtOH 95%/ |
| 27 | N-/CH2/2-C6H5 | 2 HCl | 256-258 | +15.2 /c=0.2EtO^ |
1/2 fum. = hemifumaran 2 fum. = difumaran 2 HCl = dichlorowodorek 2 mal. = maleinian
165 187
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych [(1 -arylopirolidyn-2-ylo)metylo]piperazyny, w postaci racematów lub enancjomerów o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze N-R1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę (C1-3)alkilową, bądź grupę o wzorze Ar-CnH2n, w którym to wzorze n oznacza 0,1 lub 2, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami (Ci-3)alkilowymi lub (Ci-3)alkoksylowymi albo grupę o wzorze COR2, w którym R: oznacza grupę CH3, C6H5, CH2C6H5 lub OC2H5, oraz ich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w temperaturze od 80 do 110°C, ester pochodnej proliny o wzorze 2 z kompleksem trimetyloglin-amina o wzorze 3, przy czym kompleks ten sporządza się wcześniej w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w temperaturze od -20 do 20°C, a reakcja przebiega z wytworzeniem związku o wzorze 4, albo poddaje się reakcji prolinę o wzorze 5 z halogenkiem Cć^Hal w obecności soli Cu++ w postaci CuO lub miedzi metalicznej, w środowisku zasadowym, na przykład K2CO3, w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metyłopirolidon, w temperaturze od 100 do 150°C, z wytworzeniem kwasu o wzorze 6, po czym prowadzi się przekształcenie kwasu o wzorze 6 w amid o wzorze 4, działając na kwas o wzorze 6 karbonylodiimidazolem w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub chlorek metylenu (CH2O2), w temperaturze od 20 do 40°C, uzyskując przejściowy imidazolid, na który działa się in situ aminą o wzorze 3, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, i wreszcie, otrzymany amid o wzorze 4 redukuje się glinowodorkiem litu w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter lub tetrahydrofuran (THF) w temperaturze od 20 do 50°C, otrzymując związek o wzorze 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę o wzorze N-(CH2)2- Ar, w którym to wzorze Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru lub chloru i/lub jednym lub kilkoma grupami metylowymi lub metoksylowymi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007067A FR2663026B1 (fr) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL290572A1 PL290572A1 (en) | 1992-02-10 |
| PL165187B1 true PL165187B1 (pl) | 1994-11-30 |
Family
ID=9397358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91290572A PL165187B1 (pl) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych [/1-arylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyny PL PL PL PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5192763A (pl) |
| EP (1) | EP0461012B1 (pl) |
| JP (1) | JPH04235958A (pl) |
| KR (1) | KR100188902B1 (pl) |
| AT (1) | ATE104662T1 (pl) |
| AU (1) | AU634391B2 (pl) |
| CA (1) | CA2043981A1 (pl) |
| CS (1) | CS173691A3 (pl) |
| DE (1) | DE69101740T2 (pl) |
| DK (1) | DK0461012T3 (pl) |
| ES (1) | ES2054460T3 (pl) |
| FI (1) | FI97055C (pl) |
| FR (1) | FR2663026B1 (pl) |
| HU (1) | HU209620B (pl) |
| IE (1) | IE64688B1 (pl) |
| IL (1) | IL98372A (pl) |
| NO (1) | NO177931C (pl) |
| NZ (1) | NZ238431A (pl) |
| PL (1) | PL165187B1 (pl) |
| PT (1) | PT97885B (pl) |
| ZA (1) | ZA914339B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| FR2684374B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1995-05-19 | Synthelabo | Derives substitues de 1-[(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IT1255704B (it) * | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3250771A (en) * | 1962-12-17 | 1966-05-10 | Geigy Chem Corp | 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof |
| GB1428493A (en) * | 1973-05-02 | 1976-03-17 | Science Union & Cie | Heterocyclic amides processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them |
| US5063242A (en) * | 1989-04-21 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents |
-
1990
- 1990-06-07 FR FR9007067A patent/FR2663026B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-03 ES ES91401431T patent/ES2054460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 AT AT9191401431T patent/ATE104662T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 DE DE69101740T patent/DE69101740T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 EP EP91401431A patent/EP0461012B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 DK DK91401431.1T patent/DK0461012T3/da active
- 1991-06-04 IL IL9837291A patent/IL98372A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 NO NO912168A patent/NO177931C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 CA CA002043981A patent/CA2043981A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-06 AU AU78196/91A patent/AU634391B2/en not_active Ceased
- 1991-06-06 CS CS911736A patent/CS173691A3/cs unknown
- 1991-06-06 US US07/710,711 patent/US5192763A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-06 IE IE194191A patent/IE64688B1/en unknown
- 1991-06-06 JP JP3134761A patent/JPH04235958A/ja active Pending
- 1991-06-06 NZ NZ238431A patent/NZ238431A/xx unknown
- 1991-06-06 FI FI912733A patent/FI97055C/fi active
- 1991-06-06 ZA ZA914339A patent/ZA914339B/xx unknown
- 1991-06-06 HU HU911895A patent/HU209620B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PT PT97885A patent/PT97885B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PL PL91290572A patent/PL165187B1/pl unknown
- 1991-06-07 KR KR1019910009395A patent/KR100188902B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4714673B2 (ja) | 新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体並びにこれらの医薬としての使用 | |
| CA2156455C (en) | Glycinamide derivatives, processes for their preparation and medicines containing them | |
| US4929614A (en) | Benzodiazepines, process and intermediates for the preparation thereof and their application in therapy | |
| CA2354213C (en) | N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity | |
| EP0333315A1 (en) | Azacyclic compounds, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
| FR2872165A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole | |
| KR860001819B1 (ko) | 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법 | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| PL165187B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych [/1-arylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyny PL PL PL PL PL | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| DD282457A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer derivate | |
| WO1994006768A1 (en) | Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents | |
| US4873236A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JPH06228112A (ja) | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 | |
| CA2266510A1 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| Watanabe et al. | Synthesis of novel succinamide derivatives having the 5, 11-dihydro-6H-pyrido [2, 3-b][1, 4] benzodiazepin-6-one skeleton as potent and selective M2 muscarinic receptor antagonists. I | |
| JPH05247052A (ja) | Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| US4931436A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US5332738A (en) | Imidazolidine antipsychotic agents | |
| RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты | |
| US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| WO1994025472A1 (de) | Pyrido[1,2,3-de]chinoxalinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0699668A1 (en) | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane derivative | |
| AU679187B2 (en) | Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents | |
| CZ283499B6 (cs) | Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující |