NO177931B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177931B NO177931B NO912168A NO912168A NO177931B NO 177931 B NO177931 B NO 177931B NO 912168 A NO912168 A NO 912168A NO 912168 A NO912168 A NO 912168A NO 177931 B NO177931 B NO 177931B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- temperature
- solvent
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- -1 trimethylaluminum amine Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- OAODJZIUEOXVGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-phenylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCN1C1=CC=CC=C1 OAODJZIUEOXVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LNXYALHPFVINEA-UHFFFAOYSA-N (1-phenylpyrrolidin-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)C1CCCN1C1=CC=CC=C1 LNXYALHPFVINEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFGJUZQBXWHST-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)-4-[(1-phenylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine Chemical compound C1CN(CC2N(CCC2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 ZHFGJUZQBXWHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFGJUZQBXWHST-QHCPKHFHSA-N 1-(2-phenylethyl)-4-[[(2s)-1-phenylpyrrolidin-2-yl]methyl]piperazine Chemical compound C1CN(C[C@H]2N(CCC2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 ZHFGJUZQBXWHST-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZMSDLWVAMNVOD-JTQLQIEISA-N (2s)-1-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C1=CC=CC=C1 ZZMSDLWVAMNVOD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000582254 Homo sapiens Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- GUZOGIBURQURFB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]-(1-phenylpyrrolidin-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C1CCCN1C1=CC=CC=C1 GUZOGIBURQURFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUZOGIBURQURFB-QFIPXVFZSA-N [4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]-[(2s)-1-phenylpyrrolidin-2-yl]methanone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC=CC=3)CC2)CCN1C1=CC=CC=C1 GUZOGIBURQURFB-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000037863 aminoacidopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- UBOKMOJCDSOTQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1C1=CC=CC=C1 UBOKMOJCDSOTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXIDFFOQXWVBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-phenylpyrrolidine-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)C1N(C=2C=CC=CC=2)CCC1 MXXIDFFOQXWVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XDZRVULZULGWLN-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-[(1-phenylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1CCCN1C1=CC=CC=C1 XDZRVULZULGWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt [(l-arylpyrrolidin-2-yl)metylIpiperazin, i form av racemater eller enantiomerer, med formel
hvori
Z står for en gruppe med formel N-R-^ hvori Rx enten er et hydrogenatom eller en (C1_3) alkylgruppe, eller en gruppe med formel Ar-CnH2n, hvori n representerer 0, 1 eller 2 og Ar representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller (C-^)alkylradikaler eller (02.3) alkoksyradikaler, eller en gruppe med formel C0R2 hvori R2 står for gruppen CH3, C6H5, CH2C6H5 eller OC2H5
såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
Disse og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.
De forbindelser med formel (I) som foretrekkes er forbindelser hvori Z står for et radikal N-(CH2)2-Ar hvor Ar representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et eller flere fluoratomer eller kloratomer og/eller med en eller flere metyl- eller metoksyradikaler.
Forbindelsene (I) kan fremstilles ved hjelp av det etter-følgende reaksjonsskjema. I henhold til dette fremstilles forbindelsene ved en av følgende fremgangsmåter.
enten omsetter man i et inert løsningsmiddel som toluen ved en temperatur fra 80 til 110°C, en ester avledet fra prolin med formel (II) med komplekset trimetylaluminium-amin med formel (III), fremstilt på forhånd i et inert løsnings-
middel som toluen, ved en temperatur fra -20 til 20°C for oppnåelse av forbindelser (IV), eller
prolinet (V) omsettes med et halogenid C6H5Hal i nærvær av enten Cu++ salt i form av CuO eller metallisk kobber, i basisk miljø, f.eks. K2C03, i et aprptisk løsningsmiddel som DMF eller N-metylpyrrolidon, ved en temperatur fra 100 til 150°C, under betingelsene beskrevet for Ullmann-reaksjonen (Synthesis 9(1974)) for oppnåelse av en syre med formel (VI), hvoretter man gjennomfører omdannelsen av syren (VI) til amid (IV) på klassisk måte ved å behandle syren (VI) ved hjelp av karbonyldiimidazol i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran (THF) eller metylenklorid (CH2C12) ved en temperatur fra 2 0 til 40°C for å danne mellomprodukt-imidazolidet som behandles in situ med et amin med formel (III) hvori Z har den ovennevnte betydning.
Til slutt reduseres det oppnådde amid med formel (IV) ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel som eter eller tetrahydrofuran (THF) ved en temperatur fra 20 til 50°C til forbindelsen med formel (I)'.
Esterne med formel (II) kan fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet i Khim. Farm. Zh 1970, 4 (9), sidene 27-31 (CA 74-012920).
Forbindelsene med formel (I) hvori Z = NH kan likeledes oppnås 1) enten ved debenzylering av forbindelser med formel (IV) hvori Z = N-CH2-C6H5 ved hjelp av hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium absorbert |på en inert bærer, ved en temperatur fra 20 til 60°C, i et protisk løsningsmiddel som etanol eller eddiksyre, under et trykk på 100 til 400 kPa etterfulgt av en reduksjon av forbindelsen (IV) hvori Z = NH oppnådd på denne måte, ved hjelp av LiAlH4, i et eterløsnings-middel som eter eller THF, ved en temperatur fra 20 til 50°C, eller
2) ved reaksjon av forbindelser med formel (IV) hvori Z = N-CH2-C6H5 med et alkylkloroformiat, mer spesielt etylkloroformiat, i et klorert løsningsmiddel som CH2C12, ved en temperatur fra 0 til 20°C, etterfulgt av en forsåpning av forbindelsen med formel (IV) hvori Z = NC02Et, ved hjelp av natriumhydroksyd i etanol, ved en temperatur fra 20 til 80°C og reduksjon av forbindelsene (IV) hvori Z = NH ved hjelp av LiAlH4 under de betingelser som er gitt i det foregående.
Forbindelsene med formel (I) hvori Z representerer en gruppe med formel NCOR2 kan også oppnås ved reaksjon av forbindelsene med formel (I) hvori Z er NH med en reaksjonskomponent med formel R2COHal hvori R2 er som definert i det foregående og Hal står for et halogenatom, i et inert løsningsmiddel som CH2C12, toluen eller DMF, eventuelt i nærvær av en uorganisk base som K2C03 eller organisk base som trietylamin (TEA) ved en temperatur fra 20 til 100°C.
Racematene kan oppnås fra (D,L)-prolin. De rene enantiomerer kan oppnås enten ved å gå ut fra L(-)-prolin eller D(+)-prolin, eller ved oppløsning av den racemiske blanding ved hjelp av et oppløsningsmiddel som f.eks. en optisk aktiv syre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt [(l-arylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin, i form av racemater eller enantiomerer, med formel
nvori
Z står for en gruppe med formel N-R-^ hvori R-l enten er et hydrogenatom eller en (C1_3)alkylgruppe, eller en gruppe med formel Ar-CnH2n, hvori n representerer 0, 1 eller 2 og Ar representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller (C^) alkylradikaler eller (C1-3)alkoksyradikaler, eller en gruppe med formel C0R2
hvori R2 står for gruppen CH3, C6<H>5, CH2C6H5 eller OC2H5
såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, som kjennetegnes ved at enten
i et inert løsningsmiddel som toluen, ved en temperatur fra 80-110 °C, omsettes en ester avledet fra prolin med formel
(II)
med komplekset trimetylaluminium-amin med formel (III)
fremstilt på forhånd i et inert løsningsmiddel som toluen, ved en temperatur fra -20 til 20°C, for oppnåelse av forbindelsen
(IV)
eller prolinet (V)
omsettes med et halogenid C6H5Hal i nærvær av Cu++ salt i form av CuO, eller metallisk kobber, i basisk miljø, f.eks. i K2C03, i et aprotisk løsningsmiddelsom DMF eller N-metylpyrrolidon, ved en temperatur fra 100 til 150°C, for oppnåelse av en syre med formel (VI) hvoretter omdannelse av syren (VI) til amidet (IV) gjennom-føres ved behandling av syren (VI) med karbonyldiimidazol i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran (THF) eller metylenklorid (CH2C12) ved en temperatur fra 20 til 40°C for å danne imidazolid-mellomproduktet som behandles in situ med et amin med formel (III) hvori Z har den ovennevnte betydning, og til slutt reduseres det oppnådde amid med den tidligere angitte formel (IV)
ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel som metyleter eller tetrahydrofuran (THF) ved en temperatur fra 2 0 til 50°C til den ønskede forbindelse med formel (I).
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Analyser og IR- og NMR-spektra bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
[1-(benzyl)-4-(l-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin og dets dihydroklorid.
1.1 [1-(benzyl)-4-(l-fenylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]piperazin. Til en oppløsning av 3,8 g (0,052 6 mol) trimetylaluminium
(22 cm<3> av en 25 % oppløsning i heksan) i 40 cm<3> toluen, under
argon, ved 0-5°C, tilsettes dråpevis en oppløsning av 9,55 g (0,054 mol) 1-benzylpiperazin i 20 cm<3> toluen. Deretter bringes blandingen til 50°C, og 7,43 g (0,0339 mol) etyl-1-fenylpyrrolidin-2-karboksylat i 40 cm<3> toluen tilsettes sakte. Ved slutten av tilsetningen oppvarmes blandingen til 80-90°C, heksanet avdestilleres og blandingen holdes under tilbakeløp i 3 timer. Man oppnår en klar oransje oppløsning som avkjøles og hydrolyseres med 50 cm<3> vann. Blandingen filteres og uop-pløselig substans renses med etylacetat, og blandingen vaskes med vann etter dekantering av den organiske fase som tørkes. Oppløsningen konsentreres under redusert trykk og man oppnår en gul olje som opptas i en blanding sykloheksan/toluen (1/1). Blandingen filtreres, oppløsningen bringes til krystallisasjon og man oppnår et hvitt faststoff. Vekt = 10,3 g. Smp. = 99-100,5°C.
1.2 [1-(benzyl)-4-(1-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin og dets dihydroklorid.
I en 1 liters trehalskolbe innføres under argon 1,65 g (0,0434 mol) LiAlH4 i 75 cm<3> tørt THF, hvoretter man ved 0-5°C tilsetter 10,1 g (0,0289 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.1 i 200 cm<3> tørt THF. Substansene bringes i kontakt med hverandre i 30 minutter hvoretter blandingen holdes under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen behandles med 15 cm<J> 6,5 % - NaOH og avkjøles. Den oppnådde oppløsning filtreres, og uopp-løselig substans renses med THF. De organiske faser samles, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår en gul olje. Hydrokloridet av forbindelsen fremstilles ved å omsette 9,7 g (0,0289 mol) base 580 cm<3> HCl i isopropanol
(0,1 m/l). Den samlede oppløsning konsentreres, tilsettes AcOEt og bringes til krystallisasjon. Det hvite faststoff omkrystalliseres fra en blanding isopropanol/MeOH (1/1) .
Vekt = 10,8 g. Smp. = 249-251°C. Utbytte = 91,5 %.
Eksempel 2
1-[(1-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin og dets hemi-fumarat.
2.1. 1-[(1-fenylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]piperazin.
Syntesemåte 1
Man omsetter 3,49 g (0,01 mol) av forbindelsen fra eksempel 1.1 oppløst i 100 ml etanol, i nærvær av 0,5 g palladium/C 10 % og 10 ml IN saltsyre, med gassformet hydrogen under et trykk på 4 atm i 5 timer ved en temperatur fra 20 til 25°C. Ved avsluttet reaksjon frafiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten behandles med et overskudd av ammoniakk og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase tørkes over Na2S04 og konsentreres. Man oppnår 2,5 g, det vil si 96 %, av hvitt faststoff.
Smp. = 128-130°C.
S<y>ntesemåte 2
Etyl-4-[(1-fenylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]piperazin-1-karbok-sylat.
Man innfører 53,0 g (0,152 mol) av forbindelsen fra eksempel 1.1 i 500 cm<3> CH2C12 under argon og ved vanlig temperatur tilsettes 18,2 g (0,168 mol) etylkloroformiat. Blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 72 timer.
Oppløsningen konsentreres, resten opptas i CH2C12, vaskes med natronlutholdig vann, og deretter med vann, tørkes og konsentreres. Det oppnådde faststoff omkrystalliseres fra en blanding sykloheksan/toluen (4/1).
Vekt = 42,7 g. Utbytte = 84,9 %. Smp. = 139,5-141,5°C.
1-[(fenylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]piperazin.
I en 1 liters trehalskolbe innføres under argon 46,1 g (0,139 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående og 300 cm<3 >etanol. Blandingen bringes til koking og man tilsetter 85 cm<3 >(0,834 mol) av en natriumhydroksydoppløsning. Blandingen holdes under koking i 18 timer. Man tilsetter 700 cm<3> vann og ekstraherer med CH2C12. Den organiske fase tørkes over MgS04. Man konsentrerer under redusert trykk og oppnår et hvitt
faststoff som omkrystalliseres fra toluen.
Vekt = 31,6 g. Utbytte = 87,5 %. Smp. = 128-130°C.
2.2. 1-[(l-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin og dets hemi fumarat.
I en 1 liters trehalskolbe innføres under argon 5,84 g (0,154 mol) LiAlH4 i 600 cm<3> tørt THF, hvoretter man ved temperatur 0- 5°C tilsetter 26,6 g (0,103 mol) av' amidet 2.1. Komponent-ene holdes i kontakt i 30 minutter, hvoretter blandingen holdes under tilbakeløp i 2 timer. Mån behandler deretter med 70 cm<3> 6,5 % NaOH under avkjøling. Den oppnådde suspensjon filtreres og uoppløselig substans vaskes med etylacetat. Filtratet tørkes over MgS04 og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår en gul olje, vekt = 23,5 g, utbytte: 93,3 %. Hemifumaratet av denne forbindelse fremstilles ved å omsette 5,0 g (0,0204 mol) base i 50 cm<3> etanol og 1,19 g (0,0102 mol) fumarsyre i 100 cm<3> etanol. Oppløsningen konsentreres under redusert trykk og den faste rest omkrystalliseres fra metanol.
Vekt = 1,3 g. Utbytte 22 %. Smp. = 179,5-181°C.
Eksempel 3
1- (2-fenyletyl)-4-[(1-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin og dets dihydroklorid.
3.1. 1-(2-fenyletyl)-4-[(fenylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]piper-azin.
Til en oppløsning av 3,8 g (0,0526 mol) trimetylaluminium
(22 cm<3> av en 25 % oppløsning i heksan) i 40 cm<3> toluen tilsettes under argon ved 0-5°C dråpevis en oppløsning av 10,3 g (0,0542 mol) av 1-(2-fenyletyl)piperazin i 20 cm<3 >toluen.
Blandingen holdes ved 50°C og dråpevis tilsettes 7,43 g (0,0339 mol) etyl-l-fenylpyrrolidin-2!-karboksylat i 40 cm<3 >toluen. Ved avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen ved 80°C, heksanet avdestilleres og blandingen holdes under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningen avkjøles og hydrolyseres med 50 cm<3> vann. Oppløsningen filtreres, uoppløselig substans-renses med etylacetat, dekanteres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Oljen opptas i varmt sykloheksan. Resten filtreres og behandles for krystallisasjon. Man oppnår et hvitt faststoff.
Vekt = 11,4 g. Utbytte = 92,7 %. Smp. = 123-124,5°C.
3.2. 1-(2-fenyletyl)-4-[(1-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piper-azin og dets hydroklorid.
I en 500 cm<3> trehalskolbe innføres under argon 1,25 g (0,0330 mol) LiAlH4 i 50 cm<3> tørt THF, hvoretter man ved 0-5°C tilsetter 8,0 g (0,022 0 mol) av forbindelsen 3.1. i 100 cm<3 >tørt THF. Blandingen holdes i kontakt i 30 minutter, hvoretter den holdes under tilbakeløp i 7,5 timer. Oppløsningen behandles med 10 cm<3> 6,5 % NaOH under avkjøling. Suspensjonen filtreres, uoppløselig substans renses med THF, tørkes og konsentreres. Man oppnår en gul olje.
Dihydrokloridet fremstilles ved å omsette 6,6 g (0,0189 mol) av basen 3.2 og 380 cm<3> HC1 i isopropanol (0,1 m/l). Oppløs-ningen konsentreres til 3/4 volum. Man oppnår et hvitt faststoff som filtreres og omkrystalliseres i en blanding isopropanol/MeOH (1/3).
Vekt = 6,9 g. Utbytte = 74,2 %. Smp. = 272-275°C.
Eksempel 4
1-(fenylkarbonyl)-4-[(l-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin og dets hydroklorid.
I en 500 cm<3>trehalskolbe innføres under argon 5,0 g (0,0204 mol) 1-[(l-fenylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin i 75 cm<3 >CH2C12. Man tilsetter 7,2 g (0,0714 mol) trietylamin. Til oppløsningen tilsettes 3,0 g (0,0214 mol) bensoylklorid i 40 cm<3> CH2C12. Blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 1,5 timer. Oppløsningen behandles med 200 cm<3> vann, den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår en olje som kromatograferes på silikakolonne (elueringsmiddel CH2Cl2/metanol 99/1). Hydrokloridet fremstilles ved å omsette 3,1 g (0,00887 mol) base og 89 cm<3> HC1 i isopropanol (0,1 m/l).
Oppløsningen inndampes fullstendig og man oppnår et faststoff som omkrystalliseres to ganger fra en blanding isopropanol/- MeOH (4/1).
Smp. = 227-230°C. Utbytte 32,9 %.
Eksempel 5
(S)(-)-1-(2-fenyletyl)-4-[(l-fenylpyfrolidin-2-yl)metyl]-piperazin og dets dihydroklorid.
5.1. (S)(-)-l-fenylpyrrolidin-2-karboksylsyre.
I en 2 liters trehalskolbe innføres 1,58 g (1,37 mol) (L)(-)-prolin, 220 g (1,40 mol) brombenzen, 194 g (1,40 mol) K2C03 og 10 g CuO i 450 ml DMF. Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 37 timer. Blandingen avkjøles, tilsettes en liter vann, filtreres over celitt, forurensninger ekstraheres med CH2Cl2, blandingen filtreres på nytt og surgjøres med fortynnet HC1 til pH 4,0.
Blandingen ekstraheres med CH2C12, vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Man oppnår et hvitt faststoff.
Smp. = 80-81°C.
5.2. (S)(-)-l-(2 fenyletyl)-4[(1-fenylpyrrolidin-2-yl)-karbonyl]piperazin.
Til en oppløsning av 14,2 g syre fremstilt under 5.1 i 100 ml THF tilsettes 16,2 g (0,1 mol) karbonyldiimidazol og blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C og deretter i 12 timer ved 40°C. Man tilsetter deretter 14 g (0,074 mol) 1-(2-fenyl-etyl) piperazin og blandingen omrøres hele natten ved 20°C og deretter i 3 timer ved 50°C. Blandingen inndampes til tørr-het, resten opptas i vann inneholdende natriumbikarbonat, ekstraheres med CH2C12, den organiske fase tørkes og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår en brun olje som renses ved kromatografi på silikakolonne (elueringsmiddel: CH2Cl2-etylacetat 95/5, og deretter med CH2Cl2-metanol 95/5). Man gjenvinner 10 g råprodukt som oppløses i eter og utfelles på nytt med pentan. Man oppnår 8 g hvitt faststoff (dvs. 30 % utbytte) som anvendes som det er i det følgende trinn.
5.3. (S)(-)-l-(2-fenyletyl)-4-[(l-fenylpyrrolidin-2-yl)-metyl]piperazin og dets dihydroklorid.
En oppløsning av 6,9 g (0,019 mol) av amidet fremstilt i 5.2. i 100 ml tørt THF tilsettes til en suspensjon av 1,07 g (0,028 mol) LiAlH4 i 100 ml tørt THF. Blandingen holdes under tilbakeløp i 3 timer og avkjøles deretter og hydrolyseres med IN NaOH. Det dannes et faststoff, den organiske fase dekanteres, fortynnes med CH2C12 og tørkes. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Man oppnår 7 g av en olje som renses ved kromatografi på silikakolonne (elueringsmiddel: CH2Cl2-etylacetat 97/3, og deretter med CH2Cl2-metanol 95/5). Man isolerer 6 g av en olje.
Dihydrokloridet fremstilles ved hjelp av 5,43 g (0,0155 mol) base og 311 ml 0,1 N saltsyre i 2-propanol, saltet omkrystalliseres fra metanol. Man oppnår 5,2 g dihydroklorid med Smp. = 266-267°C, [a]D = -15° (c = 0,2, etanol).
I den etterfølgende tabell er det angitt noen forbindelser som er fremstilt som eksempler på de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet en rekke farmakologiske forsøk som viser deres betydning som substanser med terapeutiske virkninger.
Anti- ischemi virkning
1. De cerebrale anti-ischemiegenskaper av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble bedømt ved den globale cerebrale ischemitest i mus.
Den globale cerebrale ischemitest gjennomføres i mus etter hjertestans frembragt ved injeksjon av en mettet oppløsning av MgCl2 i kaudalvenen. De preliminære forsøk viser at fallet i arterietrykket er liknende i alle dyr og at den er praktisk talt 0 etter 6,3 ± 0,8 s. Hjertestansen er tilstrekkelig brutal til at magnesiumkloridet ikke når det kapillare cerebrovaskulære lag.
"Overlevelsestiden" er den tid som separerer injeksjonen av magnesiumklorid fra den siste åndedrettsbevegelse. Den fullstendige forsvinning av cerebrale energetiske reserver eller, mer nøyaktig, tapet av autorytmisitet i de cerebrale åndedrettssentre sees fra en stans i toraksbevegelsene. Denne åndedrettsstans overlever omtrent 19 sekunder etter injeksjonen av magnesiumklorid.
Man måler overlevelsestiden 10 minutter etter en intraperitoneal injeksjon eller 30 minutter etter oral tilførsel av forbindelsen som testes. Forskjellen mellom overlevelsestiden av de behandlede dyr og overlevelsestiden av kontrolldyr anføres grafisk som funksjon av logaritmen av dosen (uttrykt som basis) . ED3,,-dose er den dose som øker overlevelsestiden for de behandlede dyr med 3 sekunder. Denne verdi er reprodu-serbar og alltid statistisk signifikant.
ED3,,-dosene for de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 10 og 200 mg/kg ved intraperitonal tilførsel og/eller ved oral tilførsel.
2. Den nevrobeskyttende virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser vises ved en fokal ischemi-modell ved ligatur av den midtre cerebrale arterie i mus, ved hjelp av en metode analog med den som er beskrevet i Brain Research, 522, (1990), 290-307. Seks døgn etter okklusjon av den midtre cerebrale arterie ved elektrokoagulasjon under halotanbedøv-else blir dyrene på nytt bedøvet og den ipsilaterale cerebrale cortex for okklusjonen tas ut. Etter homogenisering av vevet bedømmes graden av cerebral infarkt ved å måle økningen av densiteten av perifere benzodiazepinseter (di3) ved hjelp av forbindelsen [<3>H]-PK 11195 fra New England Nuclear. Behand-lingene gjennomføres kurativt ved tider 5 minutt, 3 timer, 6 timer, 18 timer og 24 timer ved intraperitoneal tilførsel.
Med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er reduksjonen av graden av skader endret fra 40 % opptil 70 %
(for en dose på 0,1 til 30 mg/kg).
Antikonvulsiv virkning
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser inhiberer toniske konvulsjoner indusert i mus med et supramaksimalt elektrosjokk. Forbindelsene tilføres intraperitonalt 30 minutter eller oralt 60 minutter før tilførselen til cornea av et elektrosjokk (10 mA, 50Hz i 0,5s) og man bestemmer grafisk DA50, som er de doser som inhiberer de konvulsivgivende virkninger av elektrosjokket i 50 % av dyrene.
For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er DA50 mellom 10 og 100 mg/kg ved intraperitonal tilførsel.
Spesifikk binding til sigmaseter
Forbindelsene ble underkastet et forsøk ved inhibering av bindingen av [<3>H]-(+)-3-(3-hydroksyfenyl)-N-(l-propyl)piperi-din, eller [<3>H]-(+)-3-PPP, til G-reseptorene i rottehjerne, etter protokollen beskrevet av Largent og medarbeidere i J. Pharmacol. Exp. Ther., 238, 739-748 (1986). Sprague-Dawley hanrotter på 150 til 200 g avlives og den cerebrale cortex homogeniseres i 25 volum isblandet 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7,4 ved 25°C) ved hjelp av et "Ultra-Turrax" apparat. Blandingen vaskes to ganger og sentrifugeres i 10 minutter ved 45000 g og resten bringes på nytt til suspensjon i frisk buffer. Den vaskede rest fortynnes i 20 volum Tris-buffer (HC1 med 50 mM, pH = 8,0 ved 22°C) og delfraksjoner på 75 jxl inkuberes i et sluttvolum på 250 \ il med 2 nM [3H] - ( + )-3PPP (spesifikk aktivitet: 90 Ci/mmol, fra New England Nuclear) i løpet av 90 minutter ved 25°C, i fravær eller nærvær av konkurrerende substanser.
Etter inkubasjon gjenvinnes membranene ved filtrering på "Whatman" GF/B behandlet med 0,05 % polyetylenimin ved hjelp av et "Skatron Cell Harvester"-apparat og disse vaskes med omtrent 2,5 ml isblandet buffer Tris-HCl (pH = 7,7 ved 0°C).
Den ikke-spesifikke binding bestemmes med haloperidol 1|IM, de oppnådde data analyseres ved hjelp av vanlige metoder, og for hver forbindelse beregnes konsentrasjonen CI50, som er den konsentrasjon som inhiberer 50 % av bindingen av [3H]-( + )~ 3PPP. CI50 (i JIM) av de ved oppfinnelsen f remstillbare forbindelser er mellom 0,001 og 0,2 \IM.
Til slutt bedømmes den akutte giftighet av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser i mus. De letale doser (DL50) som er de doser som medfører 50 % dødelighet i dyrene, er mellom 30 og 300 mg/kg ved intraperitonal tilførsel, og mellom 100 og 1000 mg/kg ved oral tilførsel.
Forsøksresultatene viser at forbindelsene in vitro fortrenger [<3>H]-(+)-3-PPP fra dets seter med cerebral binding og har følgelig en affinitet for sigmasetene.
In vivo har forbindelsene en antiischemi-virkning og antikonvulsiv virkning.
Forbindelsene kan anvendes for behandling eller beskyttelse overfor cerebrale ischemier av forskjellig opprinnelse som hypoglykemier, hypoksier og generelt ved behandling av metaboliske encefalopatier, ved beskyttelse overfor nevronal degenerering såvel som amino-acidopatier som medfører en forstyrrelse av den nevronale funksjon, og ved behandling av nevrologiske sykdommer. De kan også anvendes for behandling av nevrologiske forstyrrelser som krampetilstander generelt, epilepsi og spesielt spastisitet, stress- og angsttilstander, psykotiske tilstander generelt og ved schizofreni.
For dette kan de foreligge i alle passende former for oral eller parenteral tilførsel, assosiert med passende hjelpe-stoffer, og i doser for å tillate en daglig dosering på 1 til 1000 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt [(l-arylpyrrolidin-2-yl)metyl]piperazin, i form av racemater eller enantiomerer, med formel hvori Z står for en gruppe med formel N-R-l hvori Rx enten er et hydrogenatom eller en (C1_3) alkylgruppe, eller en gruppe med formel Ar-CnH2n, hvori n representerer 0, 1 eller 2 og Ar representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller (C-^)alkylradikaler eller (C-^) alkoksyradikaler, eller en gruppe med formel COR2 hvori R2 står for gruppen CH3, C6<H>5, CH2C6H5 eller OC2H5 såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer,karakterisert ved at enten i et inert løsningsmiddel som toluen, ved en temperatur fra 80-110 °C, omsettes en ester avledet fra prolin med formel (II) med komplekset trimetylaluminium-amin med formel (III) fremstilt på forhånd i et inert løsningsmiddel som toluen, ved en temperatur fra -20 til 20°C, for oppnåelse av forbindelsen (IV) eller prolinet (V) omsettes med et halogenid C6H5Hal i nærvær av Cu++ salt i form av CuO, eller metallisk kobber, i basisk miljø, f.eks. i K2C03, i et aprotisk løsningsmiddel, som DMF eller N-metylpyrrolidon, ved en temperatur fra 100 til 150°C, for oppnåelse av en syre med formel (VI) hvoretter omdannelse av syren (VI) til amidet (IV) gjennom-føres ved behandling av syren (VI) med karbonyldiimidazol i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran (THF) eller metylenklorid (CH2C12) ved en temperatur fra 20 til 40°C for å danne imidazolid-mellomproduktet som behandles in situ med et amin med formel (III) hvori Z har den ovennevnte betydning, og til slutt reduseres det oppnådde amid med den tidligere angitte formel (IV) ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel som metyleter eller tetrahydrofuran (THF) ved en temperatur fra 2 0 til 50°C til den ønskede forbindelse med formel (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007067A FR2663026B1 (fr) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912168D0 NO912168D0 (no) | 1991-06-06 |
| NO912168L NO912168L (no) | 1991-12-09 |
| NO177931B true NO177931B (no) | 1995-09-11 |
| NO177931C NO177931C (no) | 1995-12-20 |
Family
ID=9397358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912168A NO177931C (no) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5192763A (no) |
| EP (1) | EP0461012B1 (no) |
| JP (1) | JPH04235958A (no) |
| KR (1) | KR100188902B1 (no) |
| AT (1) | ATE104662T1 (no) |
| AU (1) | AU634391B2 (no) |
| CA (1) | CA2043981A1 (no) |
| CS (1) | CS173691A3 (no) |
| DE (1) | DE69101740T2 (no) |
| DK (1) | DK0461012T3 (no) |
| ES (1) | ES2054460T3 (no) |
| FI (1) | FI97055C (no) |
| FR (1) | FR2663026B1 (no) |
| HU (1) | HU209620B (no) |
| IE (1) | IE64688B1 (no) |
| IL (1) | IL98372A (no) |
| NO (1) | NO177931C (no) |
| NZ (1) | NZ238431A (no) |
| PL (1) | PL165187B1 (no) |
| PT (1) | PT97885B (no) |
| ZA (1) | ZA914339B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| FR2684374B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1995-05-19 | Synthelabo | Derives substitues de 1-[(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IT1255704B (it) * | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3250771A (en) * | 1962-12-17 | 1966-05-10 | Geigy Chem Corp | 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof |
| GB1428493A (en) * | 1973-05-02 | 1976-03-17 | Science Union & Cie | Heterocyclic amides processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them |
| US5063242A (en) * | 1989-04-21 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents |
-
1990
- 1990-06-07 FR FR9007067A patent/FR2663026B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-03 ES ES91401431T patent/ES2054460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 AT AT9191401431T patent/ATE104662T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 DE DE69101740T patent/DE69101740T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 EP EP91401431A patent/EP0461012B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 DK DK91401431.1T patent/DK0461012T3/da active
- 1991-06-04 IL IL9837291A patent/IL98372A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 NO NO912168A patent/NO177931C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 CA CA002043981A patent/CA2043981A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-06 AU AU78196/91A patent/AU634391B2/en not_active Ceased
- 1991-06-06 CS CS911736A patent/CS173691A3/cs unknown
- 1991-06-06 US US07/710,711 patent/US5192763A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-06 IE IE194191A patent/IE64688B1/en unknown
- 1991-06-06 JP JP3134761A patent/JPH04235958A/ja active Pending
- 1991-06-06 NZ NZ238431A patent/NZ238431A/xx unknown
- 1991-06-06 FI FI912733A patent/FI97055C/fi active
- 1991-06-06 ZA ZA914339A patent/ZA914339B/xx unknown
- 1991-06-06 HU HU911895A patent/HU209620B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PT PT97885A patent/PT97885B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PL PL91290572A patent/PL165187B1/pl unknown
- 1991-06-07 KR KR1019910009395A patent/KR100188902B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA06012831A (es) | Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina. | |
| IL174942A (en) | Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments | |
| JP2002504483A (ja) | ヒスタミンｈ３受容体リガンド | |
| EP1527048A2 (fr) | Derives de n- phenyl(piperidin-2-yl)methyl benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU2013369649A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use thereof | |
| EP1680400A2 (fr) | Derives de n-[ phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[(azepan-2-yl) phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US20070004791A1 (en) | 3,6-disubstituted azabicyclo {3.1.0} hexane derivatives useful as muscarnic receptor antagonists | |
| JPH10511105A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
| WO2004013100A2 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2171850A1 (en) | Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect | |
| RU2685425C2 (ru) | Соединения мочевины и их применение в качестве ингибиторов ферментов | |
| US5607930A (en) | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract | |
| NO173331B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1-(1h-imidazol-4-yl)-alkylbenzamider ogderes ikke-toksiske, for farmasoeytiske formaal akseptable syreaddisjonssalter | |
| DE69735811T2 (de) | Piperazinoderivate als neurokinin-antagonisten | |
| NO313550B1 (no) | Pyrrolidinyl- og pyrrolinyl etylaminforbindelser som kappa- agonister og fremgangsmåte for fremstilling derav, samtfarmasöytisk preparat | |
| NO177931B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater | |
| EP0449195B1 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| NO170580B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| EP0782989A1 (en) | Indole derivatives | |
| PT99280B (pt) | Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas | |
| EP0741132A1 (en) | Indole derivative | |
| EP1534280A1 (en) | Aryl piperidine derivatives and use thereof to reduce elevated levels of ldl-cholesterol | |
| JP3048643B2 (ja) | ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体 | |
| KR19980703590A (ko) | 5-ｈｔ1ａ 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는 페녹시에틸아민유도체, 그의 제조, 그의 약물로서의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 제약 조성물 | |
| MXPA97006826A (en) | Esteres y amidas of 1,4-piperidina di-sustitu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2001 |