NO313550B1 - Pyrrolidinyl- og pyrrolinyl etylaminforbindelser som kappa- agonister og fremgangsmåte for fremstilling derav, samtfarmasöytisk preparat - Google Patents
Pyrrolidinyl- og pyrrolinyl etylaminforbindelser som kappa- agonister og fremgangsmåte for fremstilling derav, samtfarmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO313550B1 NO313550B1 NO19991294A NO991294A NO313550B1 NO 313550 B1 NO313550 B1 NO 313550B1 NO 19991294 A NO19991294 A NO 19991294A NO 991294 A NO991294 A NO 991294A NO 313550 B1 NO313550 B1 NO 313550B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylamino
- phenylethyl
- hydroxypyrrolidin
- propylbenzamide
- mhz
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 178
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 104
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 title description 4
- KRRLFZPRZPZNPW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3-dihydropyrrol-1-amine Chemical class CCNN1CCC=C1 KRRLFZPRZPZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 986
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 7
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 claims description 7
- XXZDIDFBKZKGQB-NWDGAFQWSA-N (1s)-2-[(3s)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical group C([C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](F)C1 XXZDIDFBKZKGQB-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 6
- TTZHTKJTUXXCEX-RYUDHWBXSA-N (2r)-2-[(3s)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-phenylethanol Chemical compound N1([C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CC[C@H](F)C1 TTZHTKJTUXXCEX-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NWZKEQHPACLAPF-RYUDHWBXSA-N (2r)-2-[(3s)-3-chloropyrrolidin-1-yl]-2-phenylethanol Chemical compound N1([C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CC[C@H](Cl)C1 NWZKEQHPACLAPF-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- XXZDIDFBKZKGQB-RYUDHWBXSA-N (1r)-2-[(3s)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](F)C1 XXZDIDFBKZKGQB-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 3
- XXZDIDFBKZKGQB-VXGBXAGGSA-N (1s)-2-[(3r)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical compound C([C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@@H](F)C1 XXZDIDFBKZKGQB-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 3
- AOKXUMARJFHZNA-LBPRGKRZSA-N (2r)-2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-2-phenylethanol Chemical compound N1([C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CC=CC1 AOKXUMARJFHZNA-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- TTZHTKJTUXXCEX-NEPJUHHUSA-N (2r)-2-[(3r)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-phenylethanol Chemical compound N1([C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CC[C@@H](F)C1 TTZHTKJTUXXCEX-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FVPPPNWXMSRIOO-AVVPKOCDSA-N 2-[3-[[(1s)-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]pyrrolidin-1-yl]benzamide Chemical compound C([C@@H](N(C)C1CN(CC1)C=1C(=CC=CC=1)C(N)=O)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 FVPPPNWXMSRIOO-AVVPKOCDSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CPGURIUARAKJJE-JIOHBXSKSA-N OC[C@@H](N1CC[C@H](F)C1)c1ccccc1.O[C@H](CN1CC[C@H](Cl)C1)c1ccccc1 Chemical compound OC[C@@H](N1CC[C@H](F)C1)c1ccccc1.O[C@H](CN1CC[C@H](Cl)C1)c1ccccc1 CPGURIUARAKJJE-JIOHBXSKSA-N 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 185
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 47
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 41
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 26
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- ZHUMSHOAHIDXSN-LEWJYISDSA-N 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZHUMSHOAHIDXSN-LEWJYISDSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CNONYXFNOHXTLC-KBPBESRZSA-N (2r)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-phenylethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1[C@@H](CO)C1=CC=CC=C1 CNONYXFNOHXTLC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 15
- WQEDXHXAKOGILB-UONOGXRCSA-N (1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WQEDXHXAKOGILB-UONOGXRCSA-N 0.000 description 14
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- LLAMGYUWYUMHCH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 LLAMGYUWYUMHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethanol Natural products OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical class C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- UZCBDOLPPICICR-RTKIROINSA-N (1s)-2-[(3s)-3-(oxan-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)C[C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCO1 UZCBDOLPPICICR-RTKIROINSA-N 0.000 description 4
- BRAAQHGNTNZTFR-NWDGAFQWSA-N (1s)-2-[(3s)-3-chloropyrrolidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical compound C([C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](Cl)C1 BRAAQHGNTNZTFR-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 4
- JVWZVGMSJISZQR-PYNWJHIZSA-N (2r)-2-[(3s)-3-(oxan-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]-2-phenylethanol Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCO1 JVWZVGMSJISZQR-PYNWJHIZSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- MWGPNRQVCPJJBW-LURJTMIESA-N (3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidine Chemical compound COCO[C@H]1CCNC1 MWGPNRQVCPJJBW-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIAMCUXFDUNWAK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 SIAMCUXFDUNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- SIVBVSQBLUJMSB-HOTGVXAUSA-N (1r)-1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](O)C1=CC=CC(OCOC)=C1 SIVBVSQBLUJMSB-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- FHBPYEQRIDZSBP-GFCCVEGCSA-N (1s)-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylethanol Chemical compound C([C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)N1CCCC1 FHBPYEQRIDZSBP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IOTJIFRGXYQHAQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-2-phenylethyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(O)C1=CC=CC=C1 IOTJIFRGXYQHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- TTZHTKJTUXXCEX-NWDGAFQWSA-N (2s)-2-[(3s)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-phenylethanol Chemical compound N1([C@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CC[C@H](F)C1 TTZHTKJTUXXCEX-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- YYVPYCHHOCHCHT-JKSUJKDBSA-N (2s)-2-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1[C@H](CO)C1=CC=CC(OCOC)=C1 YYVPYCHHOCHCHT-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- XTEULOBSYIIBTO-LLVKDONJSA-N (3r)-1-benzyl-3-fluoropyrrolidine Chemical compound C1[C@H](F)CCN1CC1=CC=CC=C1 XTEULOBSYIIBTO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- YQMXOIAIYXXXEE-LLVKDONJSA-N (3r)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- XTEULOBSYIIBTO-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzyl-3-fluoropyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](F)CCN1CC1=CC=CC=C1 XTEULOBSYIIBTO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AFTQVONOXWGZPJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-chloropyrrolidine Chemical compound C1C(Cl)CCN1CC1=CC=CC=C1 AFTQVONOXWGZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYRGFWRHEKGYOX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=CC(C=C)=C1 YYRGFWRHEKGYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHBPYEQRIDZSBP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CN1CCCC1 FHBPYEQRIDZSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFNGXHJQAHZSJ-PZJWPPBQSA-N 2-methoxy-4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 IQFNGXHJQAHZSJ-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWVIHOPQURQBCL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=C(C#N)C=C1Cl MWVIHOPQURQBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMLUGDYHEFJEMS-PKOBYXMFSA-N 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](N(C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](F)C1 WMLUGDYHEFJEMS-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 2
- DJRQNWWJEOPZKC-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DJRQNWWJEOPZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUSNYQSPBLQXDQ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-n-propylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 DUSNYQSPBLQXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNEPVPOHGXLUIR-UHFFFAOYSA-N 6317-37-9 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 UNEPVPOHGXLUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108700022182 D-Penicillamine (2,5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N DPDPE Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]1C(C)(C)SSC([C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)CNC1=O)C(O)=O)(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GOXHKOANZONQCT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1 GOXHKOANZONQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWBGGTSONWWZCU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C(OC)=C1 KWBGGTSONWWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJFCSIYICJPDBO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC OJFCSIYICJPDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKUJYYQGDTDM-FCHUYYIVSA-N methyl 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 KJHKUJYYQGDTDM-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 2
- QZXPTQQMVUUWHM-LEWJYISDSA-N methyl 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]amino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 QZXPTQQMVUUWHM-LEWJYISDSA-N 0.000 description 2
- JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CYRLHHDBZGNKEA-JTQLQIEISA-N (1r)-1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]ethane-1,2-diol Chemical compound COCOC1=CC=CC([C@@H](O)CO)=C1 CYRLHHDBZGNKEA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WQEDXHXAKOGILB-KBPBESRZSA-N (1r)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](O)C1=CC=CC=C1 WQEDXHXAKOGILB-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- VKFKMHHDVWUBPI-UONOGXRCSA-N (1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VKFKMHHDVWUBPI-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- WLWZAZBRGPMXCW-MRVPVSSYSA-N (1s)-1-(3-chlorophenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound OC[C@@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WLWZAZBRGPMXCW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SIVBVSQBLUJMSB-JKSUJKDBSA-N (1s)-1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@@H](O)C1=CC=CC(OCOC)=C1 SIVBVSQBLUJMSB-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- CYRLHHDBZGNKEA-SNVBAGLBSA-N (1s)-1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]ethane-1,2-diol Chemical compound COCOC1=CC=CC([C@H](O)CO)=C1 CYRLHHDBZGNKEA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNDRQIFDSTOSS-KBPBESRZSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1[C@@H](CO)C1=CC=CC(Cl)=C1 KRNDRQIFDSTOSS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- YYVPYCHHOCHCHT-HOTGVXAUSA-N (2r)-2-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1[C@@H](CO)C1=CC=CC(OCOC)=C1 YYVPYCHHOCHCHT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- YQDISZZVFYLYOG-LBPRGKRZSA-N (2r)-2-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylethanol Chemical compound N1([C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 YQDISZZVFYLYOG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N (2r)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- CNONYXFNOHXTLC-UONOGXRCSA-N (2s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-phenylethanol Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 CNONYXFNOHXTLC-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N (2s)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AFTQVONOXWGZPJ-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzyl-3-chloropyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](Cl)CCN1CC1=CC=CC=C1 AFTQVONOXWGZPJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UEAYAIWNQQWSBK-LBPRGKRZSA-N (3s)-1-benzyl-n-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](NC)CCN1CC1=CC=CC=C1 UEAYAIWNQQWSBK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JCZDMBKPCOKANB-IENPIDJESA-N (3s)-3-(oxan-2-yloxy)pyrrolidine Chemical compound C1NCC[C@@H]1OC1OCCCC1 JCZDMBKPCOKANB-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- SWSOIFQIPTXLOI-HNQUOIGGSA-N (e)-1,4-dichlorobut-1-ene Chemical compound ClCC\C=C\Cl SWSOIFQIPTXLOI-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N (z)-1,4-dichlorobut-2-ene Chemical compound ClC\C=C/CCl FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVQCIDBZXNFEJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(C=C)=C1 BOVQCIDBZXNFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVKXUZQHIMSCM-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylethanol Chemical class CC(O)N1CCCC1 KEVKXUZQHIMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DPQNQLKPUVWGHE-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)C(F)(F)F DPQNQLKPUVWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- ABOAZLNMRQLBNH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)ethanamine Chemical class NCCN1CCC=C1 ABOAZLNMRQLBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWSOAGHBVBYJV-UALOAUQUSA-N 2-[3-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]pyrrolidin-1-yl]benzamide Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1CN(C=2C(=CC=CC=2)C(N)=O)CC1 SYWSOAGHBVBYJV-UALOAUQUSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZNDWOQLDEWDZ-NKCAITPYSA-N 2-chloro-4-[methyl-[(1s)-2-[(3s)-3-(oxan-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]amino]benzoic acid Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)C[C@@H](N(C)C=1C=C(Cl)C(C(O)=O)=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCO1 VAZNDWOQLDEWDZ-NKCAITPYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXKVVRQIIOZGF-BYPYZUCNSA-N 2-deoxyerythritol Chemical compound OCC[C@H](O)CO ARXKVVRQIIOZGF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RVOKZJJKFZGIJK-LEWJYISDSA-N 3-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RVOKZJJKFZGIJK-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREQOXBKHKOWQQ-SIKLNZKXSA-N 3-chloro-4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzonitrile Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl YREQOXBKHKOWQQ-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 1
- SIMYCJOGGRXQIY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrrolidine Chemical compound ClC1CCNC1 SIMYCJOGGRXQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGIFMKMDRDNBQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=C)=C1 YNGIFMKMDRDNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-M 3-fluoro-4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDGNGVFPQRJJM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyrrolidine Chemical compound FC1CCNC1 CDDGNGVFPQRJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHUQYGWRMVIGI-PZJWPPBQSA-N 3-methoxy-4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC YIHUQYGWRMVIGI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- FYQLCAQGGOJPHV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CSC=1C=O FYQLCAQGGOJPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFGKKLLQUAPGE-UHFFFAOYSA-N 3-nitrothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1[N+]([O-])=O LTFGKKLLQUAPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUMSHOAHIDXSN-SFTDATJTSA-N 4-[[(1r)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZHUMSHOAHIDXSN-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- JHOIWJZYMMSMGT-LEWJYISDSA-N 4-[[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=C(Cl)C=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JHOIWJZYMMSMGT-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- ZNZBZQRIHJDVHK-VQTJNVASSA-N 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZNZBZQRIHJDVHK-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- RPXWSDJAPFYVAM-BJKOFHAPSA-N 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](N(C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 RPXWSDJAPFYVAM-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- OREVCMGFYSUYPX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1Cl OREVCMGFYSUYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-M 4-amino-3-fluorobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1F JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NFPYJDZQOKCYIE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O NFPYJDZQOKCYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical class NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTSWZNXEKOLPM-UHFFFAOYSA-N 5-nitrothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)S1 CHTSWZNXEKOLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIOFLZBGYKWSD-RBUKOAKNSA-N 6-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=N1 WXIOFLZBGYKWSD-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- UUJKFXUZGUHXSO-UHFFFAOYSA-N CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F UUJKFXUZGUHXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108070000021 Opioid peptides receptors Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- GQTZSUDZKNVOFX-KRWDZBQOSA-N [(2r)-2-hydroxy-2-[3-(methoxymethoxy)phenyl]ethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCOC1=CC=CC([C@@H](O)COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 GQTZSUDZKNVOFX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FRJNXLZBCMOJEK-OAHLLOKOSA-N [(2s)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 FRJNXLZBCMOJEK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- GQTZSUDZKNVOFX-QGZVFWFLSA-N [(2s)-2-hydroxy-2-[3-(methoxymethoxy)phenyl]ethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCOC1=CC=CC([C@H](O)COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 GQTZSUDZKNVOFX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- IOTJIFRGXYQHAQ-OAHLLOKOSA-N [(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IOTJIFRGXYQHAQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- DFFINYKUAYHRBO-QGZVFWFLSA-N [(3r)-1-benzylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DFFINYKUAYHRBO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DFFINYKUAYHRBO-KRWDZBQOSA-N [(3s)-1-benzylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@@H]1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DFFINYKUAYHRBO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005667 methoxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRTWVWWNAJKWMO-NFJZVGLOSA-N methyl 2-chloro-4-[methyl-[(1s)-2-[(3s)-3-(oxan-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]amino]benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC=C1N(C)[C@@H](C=1C=CC=CC=1)CN1C[C@@H](OC2OCCCC2)CC1 SRTWVWWNAJKWMO-NFJZVGLOSA-N 0.000 description 1
- UFBBWBUASTWQMC-RBBKRZOGSA-N methyl 2-methoxy-4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C(OC)=C1 UFBBWBUASTWQMC-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- HQRLEOWXQZXRCR-FCHUYYIVSA-N methyl 3-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 HQRLEOWXQZXRCR-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- DVAILAFZMUHEMP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1F DVAILAFZMUHEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LATRKEGGDFLKDP-SIKLNZKXSA-N methyl 3-fluoro-4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1F LATRKEGGDFLKDP-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 1
- FKMZNQQOPCCUTD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 FKMZNQQOPCCUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFKBTJFBOADGH-RBBKRZOGSA-N methyl 3-methoxy-4-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC IAFKBTJFBOADGH-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- SXUWFAHIDCNUIG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(hydroxyamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NO)C=C1 SXUWFAHIDCNUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIUPCQPLUXDO-ZEQRLZLVSA-N methyl 4-[[(1r)-1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@@H](C=1C=C(OCOC)C=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 DNJIUPCQPLUXDO-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- KJHKUJYYQGDTDM-VXKWHMMOSA-N methyl 4-[[(1r)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 KJHKUJYYQGDTDM-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- XSZOPWSDBRDCKZ-FCHUYYIVSA-N methyl 4-[[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=C(Cl)C=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 XSZOPWSDBRDCKZ-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- DNJIUPCQPLUXDO-BJKOFHAPSA-N methyl 4-[[(1s)-1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=C(OCOC)C=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 DNJIUPCQPLUXDO-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- XYXRZUFYZQZEST-LOSJGSFVSA-N methyl 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N(C)[C@@H](C=1C=CC=CC=1)CN1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1 XYXRZUFYZQZEST-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- CEIVCXRHQZRKRY-AZUAARDMSA-N methyl 4-[[(1s)-2-[(3s)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N(C)[C@@H](C=1C=CC=CC=1)CN1C[C@@H](F)CC1 CEIVCXRHQZRKRY-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- DOMJYWCXCVFKCA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 DOMJYWCXCVFKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMDPSJGMJCMNZ-VQTJNVASSA-N methyl 6-[[(1s)-2-[(3s)-3-(methoxymethoxy)pyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-methylamino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](OCOC)CCN1C[C@H](C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=N1 ZXMDPSJGMJCMNZ-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Teknisk Område
Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolidinyl- og pyrrolinyl-etylamin-forbindelser og deres farmasøytisk godtagbare salter og farmasøytiske preparater inneholdende dem. De farmasøytisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som selektive kappa-reseptor-agonister.
Kjent teknikk
Opioid-analgetika så som morfin er terapeutisk nyttige, men deres anvendelse er sterkt begrenset på grunn av deres bivirkninger så som medikamentavhengighet og misbruk. Således er analgetika ønsket med høy anvendelighet og redusert tendens til å forårsake medikamentavhengighet. Betydelige farmakologiske og biokjemiske undersøkelser har blitt utført for å oppdage opioidpeptider og opioidreseptorer, og oppdagelsen av subtypen av opioidreseptorer så som mu (m), delta (d), kappa (k) i en rekke arter, omfattende mennesket har vært en begynnelse mot å skape nye analgetiska. Da det antas at opioidanalgetiska, så som morfin, virker som en mu-reseptor-agonist, har virkningen basert på en kappa-reseptor-agonist som skiller seg fra virkningen basert på en mu-reseptor-agonist blitt undersøkt. Nye kappa-selektive agonister (kappa-agonister) har blitt rapportert fra synspunktet ovenfor, for eksempel EMD-61753: A. Barber et al, Br. J. Pharmacol., Vol. 113, pp. 1317-1327, 1994. Noen av dem har faktisk blitt studert i kliniske forsøk { Med. Res. Rev., vol. 12, p.525, 1992).
Europeisk Patent No. EP 0254545 Bl beskriver en rekke etylendiaminforbindelser.
Europeisk Patent No. EP 0483580 A2 beskriver en rekke pyrrolidin-forbindelser som analgetika. International Publikasjon WO 96/30339 beskriver et bredt mangfold av pyrrolidinyl-hydroksamsyreforbindelser som selektive kappareseptoragonister.
Kort beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med den følgende formel:
og saltene derav, hvor
A er hydrogen, halogen, hydroksy, okso, OY hvor Y er C1-C4 alkosy, C1-C4 alkoksy (C1-C6 alkyl^Si eller tetrahydropyranyl;
den brutte linje representerer en eventuell dobbeltbinding, med det forbehold at hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, da mangler A;
Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkoksy-Ci-C4 alkoksy, karboksy-Ci-C4 alkoksy og C1-C4 alkoksy-karbonyl-Ci-C4 alkoksy;
Ar<2> er aryl eller heteroaryl valgt fra fenyl, pyridyl eller tienyl, idet aryl eller heteroaryl er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen eller Ci-C4 alkoksy;
R<1> er hydrogen, hydroksy eller C1-C4 alkyl; og
R<2> og R<3> er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eventuelt substituert med én eller flere hydroksy eller halogen, C3-C6 cykloalkyl eller C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C7 alkoksy eller halogensubstituert fenyl C1-C7 alkyl, eller når Ar<2> er fenyl, er -Ar<2->C(=0)-N(R<2>)- en ftalimidgruppe og R<3> er C1-C7 alkyl, eller
R<2> og R<3>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinring, eventuelt substituert med C1-C3 alkyl eller halogen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved den følgende formel:
hvor
Ar<2a> er fenyl, pyridyl eller tienyl;
X er hydrogen, halogen eller C1-C7 alkoksy;
R<1> er hydrogen, eventuelt beskyttet hydroksy eller C1-C4 alkyl; og
R og R er uavhengig hydrogen eller C1-C7 alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller halogen.
Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at at den er valgt fra 2-(3 -(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletanol;
2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-2-(R)-fenyletanol;
2-(R)-fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)etanol;
2-(3 -(R)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletanol;
2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-2-(R)-fenyletanol;
2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(R)-fenyletanol;
2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-2-(S)-fenyletanol
2-(3 -(S)-klorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletanol; og
2-(3-(S)-klorpyrrolidin-1 -yl)-2-(R)-fenyletanol.
Når Ar<2> er fenyl, er R<2>R<3>N-C(=0)- fortrinnsvis i meta- eller para-stilling på fenylringen i forhold til 2-(A-pyrrolidinyl)-l-Ar1-etyl-N(R1)-. Når okso er valgt som "A" gruppe, er det klart at oksygenatomet bør være bundet til pyrrolidinylgruppen gjennom en dobbeltbinding.
Pyrrolidinyl- og pyrrolynyletylamin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (I) viser god kappa-reseptor-agonist-aktivitet og er således nyttige som et analgetisk, anesthetisk, anti-inflammatorisk eller neurobeskyttende middel og også nyttige ved behandling av artritt, slag eller funksjonell tarmsykdom så som magesmerte, ved behandlingen av et pattedyr-individ, spesielt et menneske. Spesifikt er disse forbindelser nyttige som et analgetikum for akutt og kronisk smerte. Spesielt er disse forbindelser nyttige som et analgetikum på sentralnervesystemet i pattedyr-individet. Disse forbindelser er også nyttige som et analgetikum for perifert betinget inflammatorisk smerte forårsaket, f.eks. av forbrenninger (indusert ved kontakt med varme, syre eller andre midler), skolding (indusert ved kontakt med varm væske eller damp), reumatisme eller lignende, i det nevnte individ.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for forebygging eller behandling av en medisinsk tilstand for hvilken agonist-aktivitet mot opioid-kappa-reseptor behøves i et pattedyr, kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk inert bærer.
Detaljert beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
I denne beskrivelsen betyr betegnelsen "hydroksy-beskyttelsesgruppe" en funksjonell gruppe for å beskytte en hydroksygruppe mot uønskede reaksjoner under syntetiske prosedyrer, omfattende, men ikke begrenset til bensyl, benzoyl, metoksymetyl, tetrahydropyranyl og trialkylsilyl.
Betegnelsen «Cj-Cé alkyl» anvendt heri betyr en lineær eller forgrenet alkyl omfattende, men ikke begrenset til metyl, etyl, «-propyl, /so-propyl, w-butyl, sek- butyl, tert-butyl og lignende.
Betegnelsen "C1-C4 alkoksy" anvendt heri betyr en lineær eller forgrenet -OR (R er Ci-C6 alkyl).
Betegnelsen "halogen" betyr F, Cl, Br eller I, fortrinnsvis F eller Cl.
Betegnelsen "halogen C1-C6 alkyl" betyr en lineær eller forgrenet, halogensubstituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer omfattende, men ikke begrenset til metyl, etyl, tt-propyl, zsø-propyl, rø-butyl, sek- butyl og tert- butyl, substituert med 1 til 13 (fortrinnsvis ett til fem) halogenatomer.
En foretrukket gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med formel (I) hvor
A er hydrogen, halogen, hydroksy, okso eller OY; eller hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, så er A fraværende;
Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra halogen, hydroksy, C1-C4 alkoksy, karboksy C1-C4 alkoksy og C1-C4 alkoksy-karbonyl-Ci-C4 alkoksy;
Ar2 er fenyl, pyridyl eller tienyl, eventuelt substituert med ett til to halogen eller C1-C4 alkoksy;
R<1> er hydrogen, hydroksy eller C1-C4 alkyl; og
R<2> og R3 er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eventuelt substituert med én eller flere hydroksy eller halogen, C3-C6 (fortrinnsvis C3-C4) cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 (fortrinnsvis C2-C3) alkynyl, C1-C4 alkoksyfenyl og halogensubstituert fenyl C1-C7 alkyl, når Ar2 er fenyl, er -Ar<2->C(=0)-N(R<2>)- en ftalimidgruppe og R<3> er C1-C7 alkyl, eller
R<2> og R<3>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidin-eller morfolinring.
En mer foretrukket gruppe ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med formel (I) hvor
A er hydrogen, fluor, klor, hydroksy eller OY hvor Y er metoksymetyl eller tetrahydropyranyl; eller hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, så er A fraværende eller;
Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med klor, hydroksy, metoksy eller karboksymetoksy;
Ar<2> er fenyl, pyridyl eller tienyl, eventuelt substituert med klor, fluor eller metoksy;
R<1> er C1-C4 alkyl;
R<2> er C1-C7 (fortrinnsvis Ci-C5) alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fluor, C2-C6 (fortrinnsvis C2-C3) alkenyl, halogensubstituert fenylmetyl eller fenyl; og
R<3> er hydrogen eller metyl; eller
R<2> og R<3>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidin-eller morfolinring.
En mer foretrukket gruppe ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med formel (I) hvor
A er hydroksy, fluor eller klor; eller hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, så er A fraværende; Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med karboksymetoksy; Ar<2> er fenyl eventuelt substituert med metoksy eller pyridyl; R<1> er C1-C4 alkyl; R<2> er C1-C7 alkyl eventuelt substitutert med hydroksy; og R<3> er hydrogen.
Foretrukne enkeltforbindelser er: 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } -2-metoksy-N'-propylbenzamid; 6- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N'-propylnikotinamid;
4-{N-[l-(S)-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino) -N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} - N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid; 5 - {N- [2-(3 -(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } -N' -propylpikolinamid;
4-{N-metylamino-N-[2-(3-pyrrolin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]}-N'-propylbenzamid; og
4-{N-[2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid.
Andre foretrukket individuell forbindelser er: 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N'-i sopropylbenzamid; 3- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-y^ propylbenzamid;
2-klor-4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } - N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} -3 - metoksy-N'-propylbenzamid; 3 -klor-4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} - N'-propylbenzamid;
4-{N-[l-(S)-(3-hydroksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino} -N'-propylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-(3-metoksyfenyl)-etyl]-N-metylamino} -N'-propylbenzamid; 4- {N-[ 1 -(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl] -N-metylamino} -N'-propylbenzamid; 4-{N-[l-(S)-(3-klorfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(R)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-pyrrolidinebenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} - morfolinebenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N' -(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} - N'-isobutylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-allylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(3,3,3 ,-trifluorpropyl)benzamid; 3 -fluor-4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} - N' -propylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2,2,3,3,3 ,-pentafluorpropyl)benzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino}-N'-tert-amylbenzamid;
5- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidm-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylpikolinamid;
4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrTolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid;
2-klor-4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-^ propylbenzamid; og
4-{N-[2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid.
Andre foretrukne forbindelser er: 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino }-N'-metylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-etylbenzamid;
4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} -N-butylbenzamid;
4- {N- [2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} -N'-pentylbenzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-fenylbenzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N'-(2-klorbenzyl)benzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N',N'-dimetylbenzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-metyl-N'-propylbenzamid;
5- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} -N'-propyl-2-tiofenkarboksamid;
4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] amino } -N'-propylbenzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylftalimid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino} etoksybenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N hydroksypropyl)benzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} - N'-cyklopropylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(S)-sek-butylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(R)-sek-butylbenzamid;
4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N' - propargylbenzamid;
4- {N-[l -(R)-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-etyl]-N-metylamino} -N' -propylbenzamid;
4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } -N' -tert-butylbenzamid;
4- {N-hydroksy-N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]amino }-N' - propylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-hydroksyamino}-N'-propylenzamid;
4- {N- [2-(3 -(R)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } -N' -propylbenzamid;
4- {N- [2-(3 -(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(R)-fenyletyl]-N-metylamino } -N' -propylbenzamid;
4- {N-[2-(3-(S)-klorpyrrolidin-1 -yl)-l -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N'-(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid; og
4-{N-[2-(3-oksopyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid.
Foretrukne enkeltforbindelser med formel (Vid) er: 4-metylamino-N'-propylbenzamid;
5-N-metylamino-N'-propylpikolinamid;
2-klor-4-metylamino-N'-propylbenzamid;
4-rnetylamino-N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid;
4-metylamino-N'-(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid;
4-metylamino-N'-(2,233,3-pentafluorpropyl)benzamid; og 4-metylamino-N'-tert-amylbenzamid.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel (I), som omfatter omsetning av en amidforbindelse med formel (Vid): med en etanolforbindelse valgt fra forbindelser (Va), (Vb) og (Vc) og en blanding av forbindelser (Va) og (Vb):
i fravær eller nærvær av en base i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
Generell syntese
Kappa-agonistene (kappa-reseptor-agonistene) med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som beskrevet i de følgende skjemaer. Med mindre annet er angitt, er i reaksjonsskjemaene som følger, A, Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<2> og R<3> definert som ovenfor.
Skjema la
I Skjema la ovenfor kan et eventuelt substituert styrenoksyd (II) eller et eventuelt substituert fenyl-1,2-etandiol-2-tosylat (III) omsettes med en pyrrolidin- forbindelse (IV) i fravær eller nærvær av en base så som K2CO3 for å danne en blanding av substituerte pyrrolidinyl-etanoler (Va) og (Vb). Denne reaksjon kan utføres i fravær eller nærvær av et reaksjonsinert løsningsmiddel (f.eks., metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropylalkohol, tetrahydrofuran (THF), dioksan, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), metylenklorid (CH2CI2), vann, benzen, toluen, n-heksan eller cykloheksan). Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur fra -78 °C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet, fortrinnsvis fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet i 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 0,5 til 12 timer. Forbindelsen (Va) eller blandingen av forbindelsene (Va) og (Vb) kan behandles med metansulfonylklorid i nærvær av en base så som trietylamin i et passende løsningsmiddel så som dikloretan, fulgt av kobling med en metylesterforbindelse med formel (Via), hvilket gir en mellomprodukt- forbindelse (VII). Denne koblingsreaksjon kan utføres i fravær eller nærvær av en base så som natriumhydrid (NaH), i et egnet polart løsningsmiddel så som vann, EtOH eller DMF, fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet, i 15 minutter til 6 timer.
Deretter kan mellomproduktet forbindelse (VII) behandles med en base så som NaOH i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som metanol ved en temperatur fra 0 til 100 °C i 5 minutter til 12 timer, hvilket gir en karboksylsyreforbindelse (VIII).
Karboksylsyren (VIII) kan omsettes med et alkylamin i nærvær av en karbodiimid-forbindelse, hvilket gir pyrrolydinyl-etylaminforbindelsen (I). En hensiktsmessig karbodi-imidforbindelse er l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC). Denne reaksjon kan utføres ved å kontakte hovedsakelig ekvivalente mengder av karboksylsyren og alkylaminet med en liten overskuddsmengde av karbodiimidet i et passende løsningsmiddel. Passende løsningsmidler er inerte aromatiske hydrokarboner, etere, halogenerte hydrokarboner, spesielt diklormetan. Reaksjonen kan finne sted ved en temperatur i området fra -30 til 100 °C, normalt fra 0 til 30 °C i 30 minutter til 24 timer, normalt 12 til 16 timer ved romtemperatur. Det resulterende produkt kan bli isolert og renset ved standardteknikker.
Om nødvendig kan hydroksybeskyttelsesgruppen i A i forbindelsen (I) oppnådd (dvs. Y av -OY) bli fjernet ved en passende metode for den spesielle valgte beskyttelses-gruppen. For eksempel kan en typisk beskyttelsesgruppe, metoksymetyl, fjernes ved syrekatalysert hydrolyse i nærvær av syrekatalysator så som HC1. En ytterligere hensiktsmessig beskyttelsesgruppe i A er tetrahydropyranylgruppen (THP). Denne kan også fjernes ved syre-katalysert hydrolyse. Passende syrekatalysatorer er organiske syrer, uorganiske syrer eller Lewis-syrer, så som eddiksyre (AcOH), /7-toluensulfonsyre (/?-TsOH), saltsyre (HC1) og dimetylaluminiumklorid (Me2AlCl). Foretrukket syrekatalysator er HC1.
En optisk inaktiv forbindelse (I) hvor Ar<1> er eventuelt substituert fenyl, kan fremstilles ved å underkaste et tilsvarende optisk inaktiv 1-fenyl-1,2-etandiol 2-tosylat med formel (III) eller l-fenyl-2-pyrrolidinyletanol (Vb) reaksjonene beskrevet i Skjema la. Optisk inaktive forbindelser (III) hvor Ar<1> er eventuelt substituert fenyl, kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtens beskrevet i for eksempel Tetrahedron, Vol. 47, pp. 9861-9866, 1991, Chem. Rev., Vol. 80, pp. 187-213, 1980 eller J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1229-1232, 1982, fulgt av tosylering så som omsetning med p-toluanesulfonylklorid i pyridin at 0 °C. Optisk inaktiv (Vb) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet for eksempel i Tetrahedron Lett., Vol. 35, pp. 1511-1514, 1994 fulgt av en konvensjonell reduksjon.
En forbindelse med formel (I) hvor A er hydroksy, R er alkoksy og R er hydrogen, kan oppnås fra et metylbenzoat med formel (VII) hvor A er hydroksy. Først kan hydroksygruppen i metylbenzoatforbindelsen beskyttes med en egnet beskyttelsesgruppe så som tert-butyldimethysilylgruppen. Deretter kan den hydroksy-beskyttete metylesterforbindelse underkastes hydrolyse, hvilket gir den tilsvarende karboksylsyren. Deretter kan karboksylsyren underkastes amidering, hvilket gir forbindelsen (I). Hydroksybeskyttelsen kan utføres ved å underkaste forbindelsen med formel (VII) i DMF en omsetning med tert-butyldimetylsilylklorid- og immidazol- løsning ved omtrent 0 °C i 1 til 6 timer. Hydrolysen kan utføres i nærvær av en base så som natriumhydroksyd i et polart løsningsmiddel så som metanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet i fra 1 til 10 timer. Amideringen kan utføres med et ønsket O-alkylhydroksylamin i nærvær av et karbodiimid så som WSC ved romtemperatur i fra 1 til 24 timer. Hvis avbeskyttelse er nødvendig, kan en konvensjonell prosedyre anvendes. For eksempel når hydroksygruppen er beskyttet med tert-butyldimetylsilylgruppen, kan amidforbindelsen behandles med tetrabutylammoniumfluorid i et passende løsningsmiddel så som THF ved romtemperatur.
En forbindelse med formel (I) hvor A mangler og den brutte linje er en dobbeltbinding, kan også fremstilles ved å underkaste en 2-fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)etanolforbindelse (Vc) og en benzamidforbindelse koblingsreaksjonene illustrert i Skjema la.
Etanolforbindelsen (Vc) kan fremstilles ved omsetning av et tilsvarende fenyl-glycinol og 1,4-diklorbuten i nærvær av base så som Et3N i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som etanol ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet i 1 til 24 timer.
En forbindelse med formel (I) hvor A er okso (=0), kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende pyrrolidinolforbindelse. En egnet oksydasjon er Swern oksydasjon.
Videre kan forbindelsene med formel (I) hvor -Ar<2->C(=0)-N(R<2>)- er en ftalimidgruppe fremstilles ved anvendelse av en forbindelse med formel (VIb):
istedenfor forbindelsen (Via) i det ovenfor nevnte Skjema la.
Forbindelser med formel (I) hvor Ar<2> er tienyl, kan fremstilles ved anvendelse av et metylaminotiofenkarboksamid med formel (VIc):
istedenfor forbindelsen (Via) i det ovenfor nevnte Skjema la. Forbindelser (VIc) kan fremstilles først ved omsetning av et nitrotiofenkarboksaldehyd med Jones-reagenset, hvilket gir en nitrotiofenkarboksylsyre. Deretter kan den oppnådde karboksylsyre underkastes kondensering med en forbindelse med formelen: NHR<2>R<3> og deretter reduksjon av nitrogruppen med jernpulver og ammoniumklorid, fulgt av metylering av aminogruppen.
Forbindelsene med formel (II), (III) og (IV) er enten kjente forbindelser, som kan fremstilles ved de kjente metoder, eller de er analoger av kjente forbindelser, som kan fremstilles ved metoder analoge til de kjente metoder.
I henhold til de velkjente prosedyrer eller de følgende prosedyrer, kan R, S konfigurasjonen av forbindelser (Va) og (Vb) bestemmes selektivt ved underkastelse av et 3-pyrrolidinol med den tilsvarende R,S konfigurasjon.
Forbindelser med formelen (Va) og (Vb) hvor A er fluor og Ar<1> er fenyl, kan fremstilles fra et kommersielt tilgjengelig l-benzyl-3-pyrrolidinol. Først kan hydroksygruppen i pyrrolidinolet bli omdannet til en passende utgående gruppe så som /Moluensulfonat. Omdannelsen kan oppnås ved å underkaste pyrrolidinolet reaksjonen med/<p->toluensulfonylklorid i pyridin. Dernest kan den utgående gruppe erstattes med fluor ved en omsetning med et egnet fluoreringsmiddel så som tetrabutylammonium- fluorid i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som THF. Deretter kan 3-fluorpyrrolidin underkastes hydrogenering fulgt av en kobling med et styrenoksyd med formel (II). Hydrogeneringen kan utføres i nærvær av en egnet katalysator så som palladium- hydroksyd på karbon under hydrogenatmosfære i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som EtOH ved fra 0 °C til romtemperatur i 5 minutter til 48 timer, foretrukket 12 til 36 timer. Koblingsreaksjonen kan finne sted i fravær eller nærvær av et reaksjonsinert løsningsmiddel så som EtOH.
Forbindelser med formel (Va) og (Vb) hvor A er klor og Ar<1> er fenyl, kan også fremstilles fra l-benzyl-3-pyrrolidinol. For eksempel kan l-benzyl-3 -pyrrolidinolet underkastes klorering, hvilket gir l-benzyl-3-kl orpyrrolidin. Benzylgruppen i l-benzyl-3 - klorpyrrolidinet kan fjernes ved behandling av l-benzyl-3-klorpyrrolidinet med 1-kloretyl-klorformiat fulgt av kobling med styrenoksydet med formel (II). Kloreringen av l-benzyl-3-pyrrolidinol kan utføres under konvensjonelle betingelser, for eksempel i nærvær av et egnet reagens så som trifenylfosfin i et egnet løsningsmiddel, så som CCU ved romtemperatur. Debensyleringen kan utføres i henhold til velkjente metoder. Debensyleringen blir typisk utført i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som dikloretan ved tilbakeløps-temperaturen til løsningsmiddelet i 5 minutter til 3 timer. Deretter kan løsningsmiddelet fordampes, og resten kan underkastes koblingsreaksjonen med styrenoksyd i et egnet løsningsmiddel så som EtOH ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet i 5 minutter til 4 timer.
Forbindelser (Va) og (Vb) hvor A er halogen og Ar<1> er et eventuelt substituert fenyl, kan fremstilles fra en ønsket N-beskyttet 3-pyrrolidinolforbindelse via det tilsvarende N-beskyttete 3-halogenpyrrolidin. Først kan l-benzyl-3-pyrrolidinol behandles med et egnet halogeneringsreagens i et reaksjonsinert løsningsmiddel i for eksempel trifenylfosfin i CCI4 ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet fra 3 til 36 timer. Dernest kan l-benzyl-3-klorpyrrolidinet renses, og avbeskyttelse kan utføres under betingelser kjent for fagfolk på området (f.eks., med 1-kloretyl- klorformiat i dikloretan ved 0 °C i 30 minutter til 6 timer). Så kan 3-klorpyrrolidinet behandles med en styrenoksydforbindelse, hvilket gir etanolene (Va) og (Vb) i henhold til fremgangsmåtene illustrert i Skjema la.
Metylesterforbindelsene med formel (Via) hvor Ar<2> er eventuelt substituert fenyl, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved behandling av en substituert 4-aminobenzo-syreforbindelse med et alkylhalogenid i nærvær av en base så som NaH eller Na2C03 i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som DMF.
Mer spesifikt kan forbindelsene med formel (Via) fremstilles ved de følgende metoder.
A: Metyl-3-metylaminobenzoat med formel (Via) kan fremstilles ved først å underkaste 3-acetamidobenzosyre metylering i nærvær av en base så som NaH i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som DMF, fulgt av deacetylering i nærvær av en
syrekatalysator så som kons. svovelsyre (H2SO4).
B: En forbindelse med formel (Via) hvor Ar<2> er substituert med fluor og R<1> er hydrogen, kan fremstilles fra en nitrobenzosyre ved å underkaste nitrobenzosyren forestring fulgt av reduksjon. Forestringen kan oppnås i nærvær av syrekatalysator så som svovelsyre i MeOH ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet i 1 til 12 timer. Reduksjonen kan utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel så som jernpulver i et egnet løsningsmiddel så som eddiksyre ved fra romtemperatur til 60 °C i 0,5 til 6 timer. Om ønsket kan aminogruppen alkyleres ved en velkjent metode. For eksempel kan metylesteren først behandles med trifluoreddiksyreanhydrid i nærvær av base så som Na2C03 i et egnet løsningsmiddel så som CH2CI2, deretter kan den alkyleres med et egnet alkyleringsmiddel så som jodmetan. En forbindelse med formel (Via) hvor Ar2 er substituert med klor og R<1> er alkyl, kan fremstilles fra en klorbenzosyre ved alkylering . Alkyleringen kan finne sted i nærvær av en base så som NaH med et egnet alkylhalogenid i et reaksjonsinert løsningsmiddel så
som DMF ved omtrent 0 °C i 1 til 24 timer.
C: En forbindelse med formel (Via), hvor Ar<2> er pyridyl; metylestergruppen er i 3-stillingen og R<I>HN- er i 6-stillingen i pyridinringen henholdsvis, kan fremstilles ved forestring av en 6-aminonikotinsyre. Den rå rest av den oppnådde metylester kan underkastes metylering av aminogruppen. Et egnet forestringsmiddel er for eksempel trimetylsilyldiazometan. Metyleringen av aminogruppen kan utføres i henhold til de samme prosedyrer i den ovenfor nevnte fremstilling av forbindelser (Via).
Alterativt kan en amidforbindelse med formel (Vid)
hvori Ar<2a>, X, R<1> , R<2> og R<3> er som definert ovenfor, kan underkastes koblingsreaksjonen med forbindelsene (Va) og (Vb) og direkte gi en forbindelse (1). Denne koblingsreaksjonen kan utføres i fravær eller nærvær av en base så som NaH i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
De fortrukne løsningsmidler er EtOH og DMF. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området -78 °C til løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 0,5 til 24 timer.
Amidforbindelsene med formelen (Vid) kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet nedenfor.
A: En forbindelse med formel (Vid) hvori Ar<2a> er fenyl, R<1> er hydroksy og X er hydrogen kan oppnås ved reduksjon av en kjent nitro-N-alkylbenzamidforbindelse. Egnede reduksjonsmidler innbefatter for eksempel sinkpulver. Reduksjonen kan utføres ved tilsetning av reduksjonsmiddelet til en blanding av nitro-N-alkylbenz-amidforbindelsen og ammoniumklorid ved omtrent romtemperatur (for eksempel
20-25 °C fra 1 til 3 timer).
B: En forbindelse med formelen (Vid) hvori Ar<2a> er fenyl, R<1> er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, R<2> er Ci-C7-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, R<3> er hydrogen og X er hydrogen eller halogen, kan fremstilles fra en kjent aminobenzosyre-forbindelse, hvori fenylringen eventuelt er substituert med halogen. Benzosyren kan underkastes amidering under liknende betingelser som de som er illustrerte i Skjema Ia. Om ønsket kan aminogruppen i benzamid-forbindelsen alkyleres. For eksempel er et foretrukket alkyleringsmiddel et alkylhalogenid, og denne alkyleringen kan utføres i nærvær av en base så som kaliumkarbonat ved omtrernt
romtemperatur i 12 til 24 timer.
C: En amidforbindelse (Vid) hvor Ar<2a> er pyridyl og -NHR<1> gruppe er i 5-stilling og amidgruppen er henholdsvis i 2-stilling i pyridinringen, kan fremstilles ved behandling av en amino-beskyttet pikolinsyre med oksalylklorid fulgt av amidering med et ønsket alkylamin. Behandlingen av den 5-beskyttete aminopikolinsyre og oksalylklorid kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som CH2CI2 eller DMF/CH2C12 i nærvær av en base så som trietylamin ved romtemperatur. Amideringen kan utføres i nærvær av en base i et reaksjonsinert løsningsmiddel. Basen er fortrinnsvis trietylamin, og reaksjonen kan utføres i et egnet løsnings-middel , f.eks., dikloretan ved omtrent 15 °C. Om nødvendig kan aminobeskyttelsesgruppen fjernes ved fremgangsmåtene som er kjent for fagfolk på området.
En alternativ metode for å fremstille forbindelsene med formel (1) er illustrert i det følgende Skjema lb.
Blandingen av forbindelsene (Va) og (Vb) kan behandles med metansulfonylklorid på en lignende måte som vist i Skjema la, fulgt av kobling med en cyanoforbindelse (Vie), hvilket gir forbindelsen med formel (Vllb). Denne koblings- reaksjon kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som DMF eller etanol, i nærvær eller fravær av base så som NaH, NaNH2 eller 2,6-lutidin. Denne reaksjon kan finne sted fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet i 30 minutter til 12 timer.
Deretter kan forbindelsen (Vllb) omsettes med et egnet alkoksyd så som r-BuOK i nærvær av vann, i et polart løsningsmiddel så som /-BuOH. Denne reaksjon kan finne sted ved tilbakeløpstemperatur for løsningsmiddelet i 5 minutter til 6 timer. Deretter kan et egnet alkylhalogenid settes til den resulterende reaksjonsblanding. Blandingen som således oppnåes, blir tilbakeløpskokt i 5 minutter til 5 timer. Målforbindelsen (I) kan bli isolert og renset fra en resulterende reaksjonsblanding ved standardteknikker.
Cyanoforbindelser med formel (Vie) hvor Ar er et substituert fenyl, kan
fremstilles ved behandling av kjente substituerte 4-aminobenzonitril-forbindelser med NaH eller K2CO3, fulgt av alkylering med et alkylhalogenid i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som DMF.
Forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er basiske og derfor vil de danne syre-addisjonssalter. Alle slike salter ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Imidlertid er det nødvendig å anvende et syreaddisjonssalt som er farmasøy-tisk godtagbart for administrering til et pattedyr. Syre-addisjonssalter kan fremstilles ved standardmetoder, f.eks., ved å kontakte de basiske og sure forbindelser i hovedsakelig ekvivalente andeler i vann eller et organisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol eller en blanding derav. Saltene kan isoleres ved inndamping av løsningsmiddelet. Typiske salter som kan dannes, er hydroklorid-, nitrat-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, acetat-, laktat-, citrat-, tartrat-, succinat-, malat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat-, p-toluensulfonat-, oksalat- og pamoat (l,l'-me1ylen-bis-(2-hydroksy-3-naphtoat))salter.
Forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor Ar<1> er fenyl substituert med karboksy-Ci-C4 alkoksy, er sure, og de vil danne base-salter. Alle slike salter ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Imidlertid er det nødvendig å anvende et base-salt som er farmasøytisk godtagbart for. administrering til et pattedyr. Base-saltene kan fremstilles ved standardmetoder, f.eks., ved å kontakte sure og basiske forbindelser i hovedsakelig ekvivalente forhold i vann eller et organisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol eller en blanding derav. Saltene som kan dannes, er natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene, og også salter med ammoniakk og aminer, så som etylamin-, dietylamin-, cykloheksylamin-, piperidin- eller morfolin-salter.
Biologiske forløpere (også kalt pro-medikamenter) av kappa-agonist-forbindelsene med formel (I) er en kappa-agonist med formel (I) og er et kjemisk derivat derav som lett omdannes tilbake til stamforbindelsen med formel (I) i biologiske systemer. Spesielt blir en biologisk forløper av en kappa-agonist med formel (I) omdannet tilbake til stamforbindelsen med formel (I) etter at den biologiske forløper har blitt administrert til og absorbert i et pattedyr, f.eks. et menneske. For eksempel er det mulig å lage en biologisk forløper av en kappa-agonist ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (I) hvor én eller begge A og R<1> er hydroksygrupper ved å fremstille en ester av hydroksygruppen. Når bare én av A og R<1> er en hydroksygruppe, er bare mono-estere mulige. Når både A og R<1> er hydroksy, kan mono- og di-estere (som kan være like eller forskjellige) fremstilles. Typiske estere er enkle alkanoatestere, så som acetat, propionat, butyrat, etc. I tillegg når A eller R<1> er en hydroksygruppe, kan biologiske forløpere fremstilles ved å overføre hydroksygruppen til et acyloksymetyl- derivat (for eksempel et pivaloyloksymetyl derivat) ved omsetning med et acyloksymetylhalogenid (f.eks. pivaloyloksymetylklorid).
Kappa-agonist-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (I) viser signifikant aktivitet mot opioid kappa-reseptor og er således nyttige som et analgetisk, anesthetisk, anti-inflammatorisk middel eller neurobeskyttende middel og også nyttige ved behandling av artritt, slag eller funksjonell tarmsykdom så som buk- smerte, for behandlingen av et pattedyr, spesielt et menneske.
Aktiviteten til kappa-agonist-forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse påvises ved opioid-reseptorbindingsaktivitet. Slik aktivitet kan bestemmes i homogenisat fra marsvins hele hjerne, som beskrevet av Regina, A. et al.,, i J. Reseptor Res., Vol. 12: pp. 171-180,1992. Sammenfattet blir vevshomogenisat inkubert ved 25 °C i 30 min i nærvær av merket ligande og testforbindelser. mu-setene blir merket med 1 nM (3 H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]enkefalin (DAMGO), delta-setene med 1 nM (3 H)-[D-Pen 2,5]enkefalin (DPDPE) og kappa-sitene med 0,5 nM (3 H)-CI-977. Den ikke-spesifikke binding måles ved anvendelse av 1 uM CI-977 (kappa), 1 uM (DAMGO) (mu), 1 uM (DPDPE) (delta). Data uttrykkes som IC50 verdiene oppnådd ved et ikke-lineært tilpasnings-program ved anvendelse av Cheng og Prusoff- ligningen. Noen forbindelser fremstilt i Eksemplene viste en sterk IC50 verdi mot kappa-reseptor i området 0,01 til 100 nM.
Den analgetiske aktivitet av kappa-agonistforbindelsene på sentralnervesystemet kan også påvises ved Formalin Testen som er beskrevet av Wheeler-Aceto, H. et al. i Psychopharmacology, Vol. 104: pp. 35-44, 1991. I denne testing injeseres SD hannrotter (80-100 g) s.c. med en testforbindelse løst i 0,1% metylcellulose saltvann eller bærer. Etter 30 min. injeseres 50 ul av 2% formalin i en bakpote. Antallet slikk av den injeserte pote pr. observasjonsperiode måles 15-30 min. etter injeksjonen av formalin og uttrykkes som % inhibering sammenlignet med den respektive bærergruppe. Noen forbindelser fremstilt i Eksemplene viste en kraftig ED50 verdi i området lavere enn 25 mg/kg p.o.
Aktiviteten til kappa-agonistene mot perifer akutt-smerte kan påvises med Randall-Selitto forsøket (M. E. Planas, Smerte, Vol,60, pp. 67-71, 1995). I denne testing ble SD hannrotter (100-120 g) anvendt, og den nociceptive terskel på den høyre pote ble målt ved Randall-Selitto (Ugo Basile) metoden. Etter tre dagers akklimatisering til forsøks-betingelsene ble eksperimentene utført. Hyperalgesi ble indusert med intraplantar injeksjon av en 0,1 ml/høyre pote 1% løsning av carrageenin. Smertefult trykk ble gitt til den høyre plantar via et kileformet stempel, og nivået for respons ble målt 3,5 og 4,5 timer etter carrageenin-injeksjon. Noen forbindelser fremstilt i eksemplene som er beskrevet nedenfor, ble testet i henhold til prosedyrene ovenfor og viste god aktivitet mot akutt-smerte (dvs. ED50 verdi mindre enn 10 mg/kg p.o.).
Aktiviteten til kappa-agonistene mot kronisk smerte ved periferien kan påvises ved den adjuvans-induserte hyperalgesi i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Judith S. Waker et al., som rapportert i Life Sciences, Vol. 57, PP. 371-378, 1995. I denne testing ble SD hannrotter som veide 180-230 g på tidspunktet for inokulering anvendt. For å fremkalle adjuvans-artritt ble rotter bedøvet med eter og inokulert intradermalt i fotputen av høyre bakpote med 0,05 ml Mycobacterium butyricum suspendert i paraffin-olje (2 mg/ ml). Nociceptiv terskel ble evaluert ved pote-trykk- test ved anvendelse av samme prosedyrer fra Randall-Selitto forsøket (som beskrevet ovenfor), og ødem ble målt som bredden av foten. Målinger ble gjort gjennom hele perioden.
Sedasjonsfunksjonen av kappa-agonister kan bestemmes ved Rotarod Test som beskrevet av Hayes, A.G. et al. i Br. J. Pharmacol, Vol. 79, pp. 731-736, 1983. I denne
5 testing velges en gruppe 6-10 SD hannrotter (100-120 g) for deres evne til å balansere på en roterende stav (diameter 9 cm, rotasjonshastighet 5 o.p.m.). De valgte rotter blir deretter injesert s.c. med en testforbindelse løst i 0,1% metylcellulose saltvann. Dyrene blir testet igjen 30 min. etter behandling; en grad på å falle av staven mer enn to ganger innenfor 150
sekunder blir ansett å vise motorisk påvirkning av dyrets adferd (dvs. tiden på dreie-staven) io blir registrert. ED50 verdien definert som dosen av medikamentet som har adferdstiden,
observeres i kontroll gruppen. Noen forbindelser fremstilt i eksemplene som er beskrevet nedenfor, ble testet i henhold til prosedyrene ovenfor.
Diurese-funksjonen til kappa-agonistene kan bestemmes i henhold til fremgangsmåten beskrevet av A. Barber et al., (Br. J. Pharmacol, Vol. 111, pp. 843-851, 1994). 15 Noen forbindelser fremstilt i eksemplene som er beskrevet nedenfor, ble testet i henhold til prosedyrene ovenfor.
Kappa-agonistforbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres via enten oral, parenteral eller topisk vei til pattedyr. En foretrukket dose kan
være i et område fra 0,01 mg til 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, selv om variasjoner
20 nødvendigvis vil opptre avhengig av vekten og tilstanden til individet som behandles, sykdomtilstanden som behandles og den spesielle valgte administreringsvei. Imidlertid ligger et dosenivå i området fra 0,01 mg til 1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, enkel eller oppdelt dose blir helst anvendt på mennesker for behandlingen av smerte hos en
postoperativ pasient og en smerte som hyperalgesi forårsaket av kroniske sykdommer.
25 Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler ved hver av veiene tidligere angitt ovenfor, og slik administrering kan utføres i enkelt- eller multiple doser. Mer spesielt kan de nye terapeutiske midler ifølge foreliggende oppfinnelse
administreres i mange forskjellige doseformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige
30 farmasøytiske godtagbare inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pastiller, drasjeer, harde drops, pulvere, sprays, kremer, salver, suppositorier, geler, pastaer, losjoner, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere omfatter faststoff-fortynningsmidler eller fyllmidler, sterile vandige medier og forskjellige ikke-giftige organiske løsningsmidler, etc. Videre kan orale farmasøytiske preparater hensiktsmessig søtes og/eller gis smak. Generelt er de terapeutisk-effektive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til stede i slike doseformer at konsentrasjonsnivåene ligger fra 5% til 70 vekt-%, fortrinnsvis 10 % til 50 vekt-%.
For oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige tilsetningsmidler så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikaliumfosfat og glycin anvendes sammen med forskjellige sprengningsmidler så som stivelse og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiocastivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og acacia. Videre er smøremidler så som magnesiumstearat, natrium- laurylsulfat og talkum ofte meget nyttige for tablettingsformål. Faste preparater av en lignende type kan også anvendes som fyllmidler i gelatinkapsler; foretrukket omfatter materialer i denne forbinelse også laktose eller melkesukker så vel som høy molekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering kan den aktive bestanddel kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, fargestoffer og, hvis det er ønsket, emulgerings- og/eller suspenderingsmidler også, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glyserol og forskjellige liknende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan løsninger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i enten sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol anvendes. De vandige løsninger bør hensiktsmessig buffres (fortrinnsvis pH>8) hvis nødvendig og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk. Disse vandige løsninger er egnet for intravenøse injeksjonsformål. De oljeaktige løsninger er egnet for intra-artikulære, intra-muskulære og subkutane injeksjonsformål. Fremstilling av alle disse løsninger under sterile betingelseer er lette å utføre ved farmasøytiske standardteknikker velkjente for fagfolk på området. Videre er det også mulig å administrere forbindelsene i foreliggende oppfinnelse topisk, når behandling av inflammatoriske tilsstander i huden skal behandles, og dette kan fortrinnsvis gjøres med kremer, jellies, geler, pastaer, salver og lignende, i henhold til standard farmasøytisk praksis.
Eksempler og mellomproukter
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler og mellom-produkter. Smeltepunkter ble tatt med et Buchi mikrosmeltepunktsapparat og ikke korrigert. Infrarøde absorpsjonsspectra (IR) ble målt med et Shimadzu infrarødt spektrometer (IR-470). 'H og <13>C nuclear magnetiske resonans-spektre (NMR) ble målt i CDC13 med et JEOL NMR spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz) med mindre annet er angitt, og topp-posisjoner uttrykkes i deler pr. million (ppm) nedfelts fra tetrametylsilan. Topp-formene er angitt som følger: s, singlet; d, dublett; t, triplet; m, multiplet; br, bred.
Mellomprodukt 1
2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- l- vl)- 2-( R)- fenyl etanol
Til en rørt løsning av (S)-(-)-l,2,4-butanetriol (10,61 g, 0,1 mol) i pyridin (50 ml) ble det sattp-toluensulfonylklorid (38,13 g, 0,2 mol) i porsjoner ved 0 °C. Etter 14 h omrøring ble reaksjonsblandingen helt i kons. vandig HC1 løsning omfattende is og surgjort til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med eter (100 ml x 3). Ekstraktene slått sammen ble vasket med saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga 18,58 g fargeløs olje. Til en rørt løsning av dette rå ditosylat (18,58 g, 45,7 mmol) og dimetoksymetan (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) ble det tilsatt P2O5 i porsjoner ved rt (romtemperatur) og rørt i 26 h. CH2CI2 sjiktet ble separert og P205 (50 g) faststoffet ble vasket med CH2C12 (50 ml x 4). CH2C12 sjikt sammenslått ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning og saltvann. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmiddelet avdampet og ga 18,01 g brun viskøs olje. En blanding av denne olje (18,00 g, 40 mmol), R-(-)-2-fenylglycinol (4,80 g, 35 mmol) og Et3N (11,3 ml, 80 mmol) i etanol (20 ml) ble tilbakeløpskokt under røring i 8 h. Løsningsmiddelet ble avdampet og residuet ble løst i CH2CI2 (200 ml). Denne løsning ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning og saltvann, tørket (T^SCv) og konsentrert, hvilket ga 16,69 g brun viskøs olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 200 g, CH2Cl2/MeOH: 20/1) og ga 5,13 g (20,4%, totalutbytte) klar brun viskøs olje.
<*>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 7,40-7,25 (5 h, m), 4,62 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,58(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,25-4,15 (1 H, m), 3,88 (1 H, dd, J=5,9, 10,6 Hz), 3,80 (1 H, dd, J=5,9, 10,6 Hz), 3,50 (1 H, t, J=5,9 Hz), 3,33 (3 H, s), 2,76 (1 H, dt, J=6,2, 8,4 Hz), 2,71 (1 H, dd, J=5,9, 10,3 Hz), 2,63 (1 H, dd, J=3,3, 10,3 Hz), 2,45 (1 H, dt, J=6,2, 8,1 Hz), 2,18 (1 H, br. s), 2,16-2,02 (1 H, m), 1,87-1,75 (1 H, m).
IR(ren): 3450cm_1 .
Mellomprodukt 2
2- C3- CSVMetoksymetoksvpyrrolidin- 1 - yl )- 1 -( S)- fenvletanol og 2-( 3-( S)- metoksymetoksypyrrolidin- 1 - vD- 2-( R)- fenvletanol
En blanding av 3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin (4,37 g, 33,3 mmol) og (S)-(-)-styren oksyd (4,00 g, 33,3 mmol) i EtOH (40 ml) ble tilbakeløpskokt med omrøring i 2 h. Etter inndamping av løsningsmiddelet, residuet ble renset ved kolonnekromatografi (slicagel: 120 g, CH2Cl2:MeOH=40:1-20:1) hvilket ga 4,91 g (58,7%) of pale gult olje som 0,65 til 0,35 blanding av title forbindelser.
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,40-7,27 (5 H, m), 4,68-4,63 (2,65 H, m), 4,35-4,15 (1 H, m), 3,90-3,75 (0,7 H, m), 3,49 (0,35 H, t, J=5,9 Hz), 3,38 (1,95 H,s), 3,32 (1,05 H, s), 3,10-2,90 (1,3 H, m), 2,80-2,40 (4 H, m), 2,20-2,00 (1 H, m), 1,95-1,75 (2 H, m)
Mellomprodukt 3
2-( 3-( S)- Metoksvmetoksypvrrolidin- l - yl)- l -( S)- fenyletanol og 2-( 3-( SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vl)- 2- fR)- fenyletanol
En blanding av 3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin (6,10 g, 46,5 mmol), (S)-(+)-l-fenyl-l,2-etandiol-2-tosylat (13,6 g, 46,5 mmol) og K2C03 (7,06 g, 51,1 mmol) i EtOH (80 ml) ble tilbakeløpskokt under omrøring i 4,5 h. Etter inndamping av løsningsmiddelet ble CH2C12 satt til residuet og vasket med mettet vandig NaHC03 løsning, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 14,94 g råprodukter, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: 150 g, CH2Cl2/MeOH=50:1-20:1) og ga 7,75 g (66,4%) brun olje som 0,65 til 0,35 blanding av tittelforbindelser.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,40-7,27 (5 H, m), 4,68-4,63 (2,65 H, m), 4,35-4,15 (1 H, m), 3,90-3,75 (0,7 H, m), 3,49 (0,35 H, t, J=5,9 Hz), 3,38 (1,95 H,s), 3,32 (1,05 H, s), 3,10-2,90 (1,3 H, m), 2,80-2,40 (4 H, m), 2,20-2,00 (1 H, m), 1,95-1,75 (2 H, m)
Mellomprodukt 4
2-( R)- Fenvl- 2-( 3-( SVtetrahvdropvran- 2- vloksvpyrrolidin- l- ynetanol og 1-( SV Fenyl- 2-( 3-( SV tetrahvdropyran- 2- vloksvpvrrolidin- 1 - vDetanol
Denne ble fremstilt fra 3-(S)-tetrahydropyranyloksypyrrolidin (3,00 g, 17,5 mmol) og (S)-(-)-styrenoksyd (2,10 g, 17,5 mmol) i 50% utbytte som 0,35 til 0,65 blanding av tittelforbindelser i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 2.
*H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,50-7,20 (5 H, m), 4,71 (0,65 H, dd, J=3,3,10,6 Hz), 4,65-4,50 (1 H, m), 4,45-4,25 (1 H, m), 3,95-3,75 (1,7 H, m), 3,60 - 3,42 (1,35 H, m), 3,20-2,40 (5,3 H, m), 2,25-1,45 (9 H, m).
5 Mellomprodukt 5
2-( R)- Fenyl- 2- pvrrolidin- 1 - vl- etanol og 1 -( S)- Fenyl- 2- pyrrolidin- 1 - vl- etanol
Dette ble fremstilt fra pyrrolidin (592 mg, 8,32 mmol) og (S)-(-)-styren oksyd (1,00 g, 8,32 mmol) i 96% utbytte som 0,3 til 0,7 blanding av tittelforbindelser i henhold til
en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 2.
10 'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,45-7,27 (5 H, m), 4,70 (0,7 H, dd, J=3,3, 10,6 Hz), 3,87 (0,3 H, dd, J-5,9, 10,6 Hz), 3,81 (0,3 H, dd, J=5,9, 10,6 Hz), 3,47 (0,3 H, t, J=5,9 Hz), 2,90-2,70 (1,4 H, m), 2,65-2,40 (4 H, m), 1,90-1,60(5 H, m).
Mellomprodukt 6
15 Metyl 3- metoksy - 4- metvlaminobenzoat
Til en suspensjon av NaH (2,43 g, 60,7 mmol) i DMF (20 ml) ble satt en løsning av 4-amino-3-hydroksybenzosyre (3,00 g, 19,6 mmol) i DMF(20 ml) ved 0 °C. Etter røring ved romtemperatur i 1 h ble jodmetan (3,78 ml, 60,7 mmol) satt til denne blanding ved 0 °C
og rørt ved romtemperatur i 16 h. Blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med n-Heks : 20 AcOEt: Et20 =1:1:1 (300 ml). Ekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga brun olje, som ble renset ved kolonne kromato-grafi (silikagel 190 g, n-Heks/AcOEt=10/l og silikagel 35 g, CH2C12 bare) og ga 481 mg (13%) tittelforbindelse.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,66 (1 H, dd, J=l,8, 8,4 Hz), 7,40 (1 H, d, J=l,8 Hz), 6,52 25 (1 H, d, J=8,4 Hz), 4,72 (1 H, br. s), 3,89 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 2,91 (3 H, d, J=5,l Hz).
Mellomprodukt 7
Metyl 2- metoksv- 4- metylaminobenzoat
Denne ble fremstilt fra 4-amino-2-hydroksybenzosyre (3,00 g, 19,6 mmol) i
30 22% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 6.
'H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 7,77 (1 H, d, J=8,8 Hz), 6,16 (1 H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 6,08 (1 H, d, J=l,8 Hz), 4,19 (1 H, br. s), 3,88 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 2,89 (3 H, d, J=5,l Hz).
Mellomprodukt 8
Metyl 2- klor- 4- metvlaminobenzoat
Denne ble fremstilt fra 4-amino-2-klorbenzosyre (2,00 g, 11,7 mmol) i 13% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 6.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,80 (1 H, d, J=8,8 Hz), 6,59 (1 H, d, J=2,6 Hz), 6,44 (1 H, dd, J=2,6, 8,8 Hz), 4,21 (1 H, br. s), 3,86 (3 H, s), 2,87 (3 H, d, J=5,l Hz).
Mellomprodukt 9
3 - Klor- 4- metvlaminobenzonitril
Dette ble fremstilt fra 4-amino-3-klorbenzonitril (2,00 g, 13,1 mmol) i 42% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 6.
<]>H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,50 (1 H, d, J=l,8 Hz), 7,43 (1 H, dd, J=l,8, 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J=8,4 Hz),4,92 (1 H, br. s), 2,96 (3 H, d, J=5,l Hz).
Mellomprodukt 10
Metyl 6- metvlaminonikotinat
Til en suspensjon av 6-aminonikotinsyre (1,00 g, 7,24 mmol) i MeOH (20 ml) og MeCN (10 ml) ble det tilsatt en 10% løsning av trimetylsilyldiazometan i CH2C12 (25 ml) ved romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i 0,5 h ble løsningsmiddelet avdampet, hvilket ga rått metyl-6-aminonikotinat som et gult, fast stoff. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra dette rå metyl-6-aminonikotinat i 17% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 6.
<!>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 8,75(1 H, d, J=2,2 Hz), 8,01(1 H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 6,36(1 H, d, J=9,2 Hz), 5,11(1 H, br. s), 3,87(3 H, s), 2,99(3 H, d, J=5,5 Hz).
Mellomprodukt 11
Metyl 3- metvlaminobenzoat
Til en suspensjon av NaH (1,54 g, 38,5 mmol) i DMF (20 ml) ble det satt en løsning av 3-acetamidbenzosyre (3,00 g, 16,7 mmol) i DMF (20 ml) ved 0 °C. Etter røring ved romtemperatur i 0,5 h ble jodmetan (2,40 ml, 38,5 mmol) satt til denne blanding ved 0 °C og rørt ved romtemperatur i 1,5 h. Blandingen ble helt i is/vandig 6N-HC1 løsning og ekstrahert med AcOEt: toluen = 2:1 (200 ml x 3). Ekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 3,08 g brun olje. En blanding av denne brune olje og CH2SO4 (5 ml) i MeOH (30 ml) ble tilbakeløpskokt med røring i 7 h. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet avdampet. Residuet ble gjort basisk med mettet vandig NaHC03 løsning og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 2,31 g (84 %) brun olje.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,37 (1 H, dt, J=l,4, 7,5 Hz), 7,28-7,20 (2 H, m), 6,78 (1 H, ddd, J=0,73, 2,6, 8,1 Hz), 3,89 (3 H, s), 2,87 (3 H, s).
Mellomprodukt 12
4- Amino- N'- propylftalimid
Til en suspensjon av NaH (493 g, 12,3 mmol) i DMF (10 ml) ble til en løsning av 4-aminoftalimid (2,00g, 12,3mmol) i DMF (10 ml) at 0 °C. Etter røring ved romtemperatur i 1 h ble jodpropan (1,20 ml, 12,3 mmol) satt til denne blanding ved 0 °C og rørt ved romtemperatur i 28 h. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med AcOEt: toluen = 2 : 1 (150 ml x 3). Ekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: 130 g, CH2Cl2 bare til CH2Cl2/MeOH=75/l) hvilket ga 1,14 g (45%) av et gult fast stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,59 (1 H, d, J=8,l Hz), 7,03 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,81 (1 H, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 4,32 (2 H, br. s), 3,65-3,55 (2 H, m), 1,80-1,60 (2 H, m), 0,93(3 H,t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 13
4- Metylamino- N'- propylftalimid
Denne ble fremstilt fra 4-amino-N'-propylftalimid i 11% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 12.
'H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 7,59 (1 H, d, J=8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,71 (1 H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 4,50 (1 H, br. s), 3,65-3,55 (2 H, m), 2,95 (3 H, d, J=5,l Hz), 1,80-1,60 (2 H, m), 0,93 (3 H,t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 14
5- Nitro- 2- tiofenkarboksvlsvre
Til en løsning av 5-nitro-2-tiofenkarboksaldehyd (1,00 g, 6,24 mmol) i aceton (50 ml) ble det satt Jones reagens (8N i aceton, 8,12 ml, 65 mmol) ved -20 °C. Etter røring i 1 h ble 30 ml isopropanol satt til blandingen. H20 ble satt til blandingen og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 967 mg (90%) av gult amorft stoff.
<*>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 7,88 (1 H, d, J=4,4 Hz), 7,66 (1 H, d, J=4,0 Hz), 5,14 (1 H, br. s).
Mellomprodukt 15
5- Nitro- N- propvl- 2- tiofenkarboksamid
Til en løsning av 5-nitro-2-tiofenkarboksylsyre (967 mg, 5,59 mmol) i DMF (0,745 ml) og CH2C12 (4 ml) ble det satt oksalylklorid ved 0 °C. Etter røring i 0,5 h ved rt (romtemperatur), ble løsningsmiddelet avdampet under 30 °C, hvilket ga gul olje og fast stoff. Til en løsning av n-propylamin (0,551 ml, 6,71 mmol) i Et3N (1,87 ml, 13,4 mmol) og CH2CI2 (25 ml) ble det satt en løsning av rått syreklorid i CH2C12 (10 ml) under 20 °C. Etter røring i 4 h ved rt ble blandingen vasket med vann, mettet vandig NaHC03 løsning, vann, saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga brunt fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 50 g, CH2Cl2/MeOH=100/l-30/l) og ga 815 mg (68%) hvitt fast stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,85 (1 H, d, J=4,0 Hz), 7,35 (1 H, d, J=4,4 Hz), 6,12 (1 H, br. s), 3,50-3,35 (2 H, m), 1,75-1,55 (2 H, m), 0,99 (3 H,t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 16
5- Amino- N'- propvl- 2- tiofenkarboksamid
En blanding av 5-nitro-N-propyl-2-tiofenkarboksamid (815 mg, 3,81 mmol), jernpulver (1,06 g, 19,0 mmol) og NH4CI (102 mg, 1,90 mmol) i EtOH (12 ml) og H20 (6 ml) ble tilbakeløpskokt med røring i 2 h. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med EtOH. Det samlede filtrat ble inndampet. Residuet ble løst i AcOEt og vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga brunt amorft stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 40 g, CH2Cl2/MeOH=40/l) og ga 411 mg (59%) brunt amorft stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,09 (1 H, d, J=3,7 Hz), 6,07 (1 H, d, J=4,0 Hz), 5,80-5,60 (1 H, m), 4,14 (2 H, br. s), 3,40-3,25 (2 H, m), 1,70-1,50 (2 H, m), 0,96 (3 H,t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 17
5- Metvlamino- N'- propvl- 2- tiofenkarboksamid
Til en løsning av 5-amino-N'-propyl-2-tiofenkarboksamid (411 mg, 2,23 mmol) i CH2C12(12 ml) ble det satt Na2C03 (710 mg, 6,70 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (0,631 ml, 4,47 mmol) ved rt. Etter røring i 5 h ble det faste stoffet filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga 396 mg gul olje. Til en løsning av denne olje i DMF (6,5 ml) ble det satt Na2C03 (2,35 g, 22,2 mmol) og jodmetan (2,90 ml, 46,6 mmol) ved rt. Etter røring i 22 h ble blandingen helt i is 1N-HC1 og ekstrahert med AcOEt: toluen = 2:1. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket(Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga 298 mg oransje fast stoff. Til en løsning av dette faste stoff i MeOH (3,5 ml) ble det satt 7% K2C03 vandig løsning (1,8 ml) ved rt. Etter røring i 18 h ble løsningsmiddelet avdampet. Residuet ble løst i AcOEt og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi(silikagel 15 g, CH2Cl2/MeOH=60/l-40/1) og ga 122,5 mg (44%) tittelforbindelse.
<!>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,16 (1 H, d, J=4,0 Hz), 5,89 (1 H, d, J=4,4 Hz), 5,68 (1 H, br. s), 4,32 (1 H, br. s), 3,40-3,30 (2 H, m), 2,91 (3 H, d, J=5,l Hz), 1,70-1,50 (2 H, m), 0,96 (3 H,t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 18
( S> 1 -( 3- Metoksymetoksvfenvl)- 1, 2- etandiol
En blanding av 3-metoksymetoksystyren (fremstilt ved metoksymetylering av 3-hydroksystyren ved en standardmetode) (1,54 g, 9,39 mmol) og AD-mix-D (13,18 g, 9,41 mmol) i vann (48 ml) og r-BuOH (48 ml) ble rørt ved 0 °C i 6,5 h. Til denne reaksjonsblanding ble det satt Na2S03 (14,13 g), og blandingen ble rørt ved rt i 1 h. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga lys brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: 90 g, etylacetat/heksan: 1/2-3/1) og ga 1,69 g (91%) ønsket produkt som fargeløs olje.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,25 (1 H, dd, J=7,7, 8,1 Hz), 7,03 (1 H, d, J=l,8 Hz), 6,98-6,92 (2 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,74 (1 H, dd, J=3,3, 8,1 Hz), 3,71 (1 H, br.d, J=9,9 Hz), 3,65-3,55 (2 H, m, omfattende 1 H, dd, J=8,l, 11,0 Hz ved 3,61ppm, CHCH20H), 3,44 (3 H, s ), 3,14(1 H, br.s, OH).
Mellomprodukt 19
( SV 1 -( 3 - MetoksvmetoksvfenvP- 1, 2- etandiol- 2- tosvlat
Til en rørt løsning av (S)-l-(3-metoksymetoksyfenyl)-l,2-etandiol (1,69 g, 8,54 mmol) i pyridin (20 ml) ble det satt p-toluensulfonylklorid (1,63 g, 8,54 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,04 g, 8,54 mmol) at 0 °C, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C til rt i 16 h ved 60 °C i 1 h. Reaksjonsblandingen ble surgjort med vandig 2N HC1 løsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: 150 g, etylacetat/heksan:l/2 til 2/1) og ga 2,01 g (67%) av det ønskete produkt som en fargeløs olje. Dets optiske renhet var 98%ee ifølge HPLC.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,77 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2 H, d, J=8,l Hz), 7,25 (1 H, dd, J=7,7, 8,4 Hz), 7,00-6,92 (3 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,95 (1 H, ddd, J=3,3, 3,3, 8,4 Hz), 4,15 (1 H, dd, J=3,3, 10,3 Hz), 4,03 (1 H, dd, J=8,4, 10,3 Hz), 3,46 (3 H, s), 2,65 (1 H, d, J=3,3 Hz), 2,45 (3 H, s).
Mellomprodukt 20
2-( R)-( 3 - Metoksvmetoksvfenyl)- 2-( 3 -( S)- metoksymetoksvpvrrolidin- 1 - vDetanol og 1 -( S)-( 3 - MetoksvmetoksyfenylV 2-( 3 -( S)- metoksymetoksypyrrolidin- 1 - vDetanol
Denne ble fremstilt fra (S)-l-(3-metoksymetyloksyfenyl)-l,2-etandiol-2-tosylat i 79% utbytte som 0,25 til 0,75 blanding av tittelforbindelser i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 3.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,29-7,21 (1 H, m), 7,09-6,91 (3 H, m), 5,22-5,13 (2 H, m), 4,80-4,55 (2,75 H, m), 4,33-4,15 (1 H, m), 3,90-3,72 (0,5 H, m), 3,51-3,45 (0,25 H, m), 3,48 (3 H, s), 3,38 (2,25 H, s), 3,33 (0,75 H, s), 3,05-2,90 (1,5 H, m), 2,80-2,43 (4 H, m), 2,23-2,02 (1 H, m), 1,95-1,70 (2 H, m).
Mellomprodukt 21
( Sl- 1 -( 3- Klorfenvn- 1. 2- etandiol
Denne ble fremstilt fra 3-klorstyren i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 18.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,40-7,20 (4 H, m), 4,90-4,75 (1 H, m), 3,85-3,75 (1 H, m), 3,75-3,60 (1 H, m), 2,66 (1 H, d, J=2,9 Hz), 2,20-2,05 (1 H, m).
Mellomprodukt 22
( SV 1 -( 3- KlorfenvD- 1. 2- etandiol- 2- tosvlat
Dette ble fremstilt fra (S)-l-(3-klorfenyl)-l,2-etandiol i 74% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 19. Dets optiske renhet var 98%ee ifølge HPLC.
'HNMPv (270 MHz, CDC13) 5 7,76 (2 H, d, J=8,l Hz), 7,32 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,17 (4 H, m), 5,00-4,92 (1 H, m), 4,14 (1 H, dd, J=3,3, 10,6 Hz), 4,02 (1 H, dd, J=8,4, 10,6 Hz), 2,63 (1 H, d, J=3,7 Hz), 2,46 (3 H, s).
Mellomprodukt 23
2-( R)-( 3- KlorfenvlV2- G-(' SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- l - vHetanol og 1 - fSVf3-klorfenylV2-( 3 -( SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vDetanol
Dette ble fremstilt fra (S)-l-(3-klorfenyl)-l,2-etandiol-2-tosylat i 62% utbytte som 0,15 til 0,85 blanding av tittelforbindelser i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 3.
!H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,40-7,20 (4 H, m), 4,80-4,57 (2,85 H, m), 4,32-4,15 (1 H, m), 3,85-3,80 (0,3 H, m), 3,48-3,40 (0,15 H, m), 3,38 (2,55 H, s), 3,34 (0,45 H, s), 3,05-2,92 (1,7 H, m), 2,80-2,62 (2 H, m), 2,58-2,40 (2 H, m), 2,23-2,05 (1 H, m), 1,95-1,80 (1 H, m).
Mellomprodukt 24
( Ryi- Benzyl- 3- pyrrolidinol- tosylat
Til en rørt løsning av (R)-l-benzyl-3-pyrrolidinol (1,77 g, 10 mmol) i pyridin(30 ml) ble det satt p-toluensulfonylklorid (9,53 g, 50 mmol) i porsjoner ved 0 °C. Etter 90 h røring ved romtemperatur ble vann satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med eter (150 ml). Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket(Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 3,06 g (92%) brun olje.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,76 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,35-7,20 (5 H, m), 5,05-4,90 (1 H, m), 3,61 (1 H, d, J=12,8 Hz), 3,54 (1 H, d, J=12,8 Hz), 2,76 (1 H, dd, J=6,0, 11,2 Hz), 2,75-2,60 (1 H, m), 2,55-2,35 (2 H, m), 2,44(3 H, s), 2,12-2,05 (1 H, m), 2,03-1,90(1 H, m).
Mellomprodukt 25
( S)- l- Benzyl- 3- fluorpvrrolidin
Til en løsning av (R)-l-benzyl-3-pyrrolidinol-tosylat (3,06 g, 9,24 mmol) i THF (30 ml) ble det satt 1,0 m løsning av tetrabutylammonium fluorid i THF (37,0 ml, 37,0 mmol) ved romtemperatur. Etter 1,5 h røring ved tilbakeløpstemperatur ble vann (150 ml) satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 mlx2). De samlede ekstrakter ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: 80 g, CH2Cl2/MeOH:50/l) og ga 1,18 g (71%) brun olje. •H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,45-7,20 (5 H, m), 5,29-5,00 (1 H, m), 3,68 (1 H, d, J=13,2 Hz), 3,63 (1 H, d, J=12,8 Hz), 2,95-2,60 (3 H, m), 2,55-2,38 (1 H, m), 2,30-1,90 (2 H, m).
Mellomprodukt 26
2- f 3- fSVFluorpvrrolidin- 1 - vl)- l- fSVfenvletanol og 2-(' 3-(, S)- Fruorpvrrolidin- 1 - vlV2-( RV fenvletanol
En suspensjonsblanding av (S)-l-benzyl-3-fluorpyrrolidin (1,18 g, 6,58 mmol) og 20% palladium hydroksyd på karbon (354 mg) i EtOH (20 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 21,5 h. Etter fjerning av katalysatoren med Celite-filtrering ble denne løsning tilsatt en løsning av (S)-(-)-styrenoksyd (791 mg, 6,58 mmol) i EtOH (5 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt med røring 3,5 h. Etter inndamping av løsnings-middelet ble residuet renset ved kolonnekromatografi (silikagel: 80 g, CH2Cl2:MeOH=40:l-30:1) hvilket ga 713 mg (51,8%) gul olje som 0,7 til 0,3 blanding av tittelforbindelser.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,45-7,20 (5 H, m), 5,35-5,05 (0,7 H, m), 5,25-4,95 (0,3 H, m), 4,71 (0,7 H, dd, JM3,3, 10,6 Hz), 3,95-3,75 (0,6 H, m), 3,52 (0,3 H, t, J=5,9 Hz), 3,15-2,40 (5,4 H, m), 2,30-1,80 (3 H, m).
Mellomprodukt 27
2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- l- vl)- l-( R)- fenvletanol og 2-( 3-( S)- metoksvmetoksypvrrolidin- 1 - yl)- 2-( S)- fenyletanol
Dette ble fremstilt fra 3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin og (R)-(-)-styren oksyd i 53% utbytte som 0,7 til 0,3 blanding av tittelforbindelser i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Mellomprodukt 2.
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,40-7,20 (5 H, m), 4,72 (0,7 H, dd, J=3,3, 10,6 Hz), 4,66 (0,7 H, d, J=7,0 Hz), 4,63 (0,7 H, d, J=7,0 Hz),4,63-4,56 (0,6 H, m), 4,35-4,17 (1 H, m), 3,92-3,77 (0,6 H, m), 3,50 (0,3 H, t, J=5,5 Hz), 3,37 (2,1 H,s), 3,33 (0,9 H, s), 3,10-2,50 (5,4 H, m), 2,25-2,00 (1 H, m), 1,95-1,70 (2 H, m)
Mellomprodukt 28
( R)- 1 -( 3- Metoksymetoksvfenyl)- 1, 2- etandiol
Dette ble fremstilt fra 3-metoksymetoksystyren og AD-mix-D i 100% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 18.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,31-7,25 (1 H, m), 7,06-6,96 (3 H, m), 5,18 (2 H, s), 4,80 (1 H, dd, J=3,7, 8,1 Hz), 3,78 (1 H, dd, J=3,7,11,4 Hz), 3,66 (1 H, dd, J=8,l, 11,4 Hz), 3,48 (3 H,s).
Mellomprodukt 29
( R)- 1 -( 3 - Metoksymetoksyfenyl)- 1, 2- etandiol- 2- tosylat
Dette ble fremstilt fra (R)-1-(3-metoksymetoksyfenyl)-1,2-etandiol i 77% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 19.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,77 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2 H, d, J=7,7 Hz), 7,28-7,18 (1 H, m), 7,00-6,92 (3 H, m), 5,15 (2 H, s), 5,00-4,90 (1 H, m), 4,20-4,00(2 H, m), 3,46 (3 H, s), 2,80-2,60 (1 H, m), 2,45 (3 H, s).
97%ee(ifølge HPLC)
Mellomprodukt 30
2-( RVFenvl- 2- Q - pyrrolin- 1 - vDetanol
Dette ble fremstilt fra R-(-)-2-fenylglycinol og cis-l,4-diklor-2-buten i 58% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 1.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,36-7,29(5 H, m), 5,77(2 H, s), 3,83(2 H, d, J=5,9 Hz), 3,66(1 H, m), 3,50(4 H, s).
Mellomprodukt 31
( SV 1 - Benzyl- 3 - pyrrolidinol- tosylat
Dette ble fremstilt fra (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinol og p-toluensulfonylklorid i 98%) utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 24.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,76(2 H, d, J=8,4 Hz), 7,33-7,26(7 H, m), 4,97(1 H, t, J=2,9 Hz), 3,69-3,58(2 H, m), 2,89-2,83(1 H, m), 2,73-2,68(2 H, m), 2,58-2,55(1 H, m), 2,44(3 H, s), 2,20-2,12(1 H, m), 1,99-1,93(1 H, m).
Mellomprodukt 32
( R)- 1 - Benzyl- 3 - lfuorpvrrolidin
Dette ble fremstilt fra (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinol-tosylat i 61% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 25.
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,33-7,23(5 H, m), 5,28-5,04(1 H, m), 3,71-3,61(2 H, m), 2,91-2,67(3 H, m), 2,50-2,42(1 H, m), 2,24-2,00(2 H, m).
Mellomprodukt 33
2- f3 -( RVFluorpvrrolidin- 1 - vlV 1 - CSVfenvletanol oe 2- G- fR>Fluorpvrrolidin- 1 - vlV 2- fRV fenyletanol
Dette ble fremstilt (R)-l-benzyl-3-fluorpyrrolidin i 76% totalutbytte som 0,6 til 0,4 blanding av tittelforbindelser i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 26.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,40-7,24(5 H, m), 5,32-5,27(0,3 H, m), 5,25-5,21(0,2 H, m), 5,11-5,07(0,3 H, m), 5,07-5,01(0,2 H, m), 4,71(0,6 H, dd, J=3,3, 10,3 Hz), 3,90-3,78(0,6 H, m), 3,55-3,51(0,4 H, m), 3,13-2,44(5,4 H, m), 2,23-1,94(2 H, m).
Mellomprodukt 34
2-( 3-( SVFluorpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( RVfenvletanol og 2-( 3-( SVFluorpvrrolidin- 1 - yl)- 2 -( S V fenyletanol
Dette ble fremstilt fra 3-(S)-fluorpyrrolidin og (R)-(+)-styrenoksyd i 72% utbytte som 0,7 til 0,3 blanding av tittelforbindelsene i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 26.
<*>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 7,39-7,24(5 H, m), 5,31-5,28(0,35 H, m), 5,28-5,22(0,15 H, m), 5,12-5,07(0,35 H, m), 5,06-5,01(0,15 H, m), 4,73-4,68(0,7 H, m), 3,88-3,79(0,7 H, m), 3,54-3,50(0,3 H, m), 3,13-2,44(5,3 H, m), 2,20-1,93(2 H, m).
Mellomprodukt 35
( SVI- Benzyl- 3- klorpyrrolidin
Til en rørt løsning av (R)-1-benzyl-3-pyrrolidinol (886 mg, 5,0 mmol) i CCLt(20 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin(l,574 g, 6,0 mmol) ved rt. Etter 20 h røring ved tilbakeløpstemperatur ble løsningsmiddelet fordampet. Mettet vandig NaHC03 løsning og vann ble satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 100 g, CH2Cl2/MeOH: 50/1-45/1) hvilket ga 706 mg (72%) lys gul olje.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,33-7,23(5 H, m), 4,42-4,33(1 H, m), 3,73-3,61(2 H, m), 3,09(1 H, dd, J=6,6, 10,6 Hz), 2,81-2,61(3 H, m), 2,48-2,35(1 H, m), 2,13-2,03(1 H, m).
Mellomprodukt 36
2-( 3-( SVKlorpvrrolidin- l- vlVl- rSVfenvletanol og 2- f3-( S>Klorpwolidin- l- vn- 2- CRV fen<y>letanol
Til en rørt løsning av (S)-l-benzyl-3-klorpyrrolidin(695 mg, 3,55 mmol) i dikloretan(10 ml) ble det satt 1-kloretyl klorformiat(0,38 ml, 3,55 mmol) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 10 min og tilbakeløpskokt i 1,5 h. Etter avkjøling til rt ble løsningsmiddelet fordampet. Residuet ble løst i MeOH(5 ml) og tilbakeløpskokt i 1 h. Etter avkjøling til rt ble løsningsmiddelet fordampet, hvilket ga 787 mg brunt fast stoff. Tittelforbindelser ble fremstilt fra det faste stoff ovenfor og (S)-(-)-styrenoksyd i 39% totalutbytte som 0,67 til 0,33 blanding av tittelforbindelsene i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 2.
<!>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,39-7,27(5 H, m), 4,70(0,67 H, dd, J=3,3, 10,3 Hz), 4,45-4,40(0,67 H, m), 4,38-4,32(0,33 H, m), 3,91-3,02(2,33 H, m), 2,88-2,56(4 H, m), 2,50-2,31(1 H, m), 2,17-2,03(1 H, m).
Mellomprodukt 37
Methlyl 3- fluor- 4- nitrobenzoat
En blanding av 3-fluor-4-nitrobenzosyre(2,07 g, 11,2 mmol) og cH2SO4(0,5 ml) i MeOH(10 ml) ble tilbakeløpskokt i 8 h. Løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble løst i AcOEt og vasket med mettet vandig NaHC03 løsning, vann, saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga 2,14 g(96%) mørkebrunt fast stoff.
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 8,15-8,07(1 H, m), 7,99-7,96(1 H, m), 7,95-7,92(1 H, m), 3,99(3 H, S).
Mellomprodukt 38
Methlyl 4- amino- 3- fluorbenzoat
En blanding av metyl-3-fluor-4-nitrobenzoat(2,14 g, 10,8 mmol) og jernpulver(2,63 g) i eddiksyre(22 ml) ble rørt ved 50 °C i 2,5 h. Etter avkjøling til romtemperatur ble CH2CI2 (100 ml) og vann (300 ml) satt til blandingen og filtrert for å fjerne jernpulver. Det organiske sjiktet ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2Cl2(70 mlx2). CH2CI2 løsningene ble slått sammen, vasket med vann, saltvann, tørket(Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 1,77 g (97%) lys brunt fast stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,70-7,62(2 H, m), 6,79-6,70(1 H, m), 4,13(2 H, br. s), 3,86(3 H, S).
Mellomprodukt 39
Methlyl 3 - fluor- 4- metvlaminobenzoat
Til en løsning av metyl-4-amino-3-fluorbenzoat( 1,77 g, 10,5 mmol) i CH2C12(50 ml) ble det satt Na2C03(3,33 g, 31,4 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid(2,96 ml, 20,9 mmol) ved romtemperatur. Etter røring i 2,5 h ble det faste stoffet filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 2,70 g(97%) hvitt fast stoff. Til en løsning av dette faste stoff (2,70 g, 10,2 mmol) i DMF (48 ml) ble det satt Na2C03(16,9 g, 160 mmol) og jodmetan(20,8 ml, 334 mmol) at 0 °C. Etter røring i 2 h ved 0°C, i 1 h ved romtemperatur ble blandingen helt i 2N HC1 med is og ekstrahert med AcOEt: toluen = 2:1(200 mlx2). Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket(Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 3,06 g(kvant) brun olje. Denne olje ble løst i MeOH(25 ml) og 7%K2C03 løsning(12,5 ml) ble tilsatt ved 0 °C. Etter røring i 2 h ved 0 °C og i 4 h ved romtemperatur, ble 7% K.2C03 løsning (12,5 ml) tilsatt. Etter røring i 1,5 h ved romtemperatur ble blandingen surgjort med 5N HC1 og MeOH ble fordampet. Residuet ble ekstrahert med AcOEt. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 1,83 g(98%) lys brunt fast stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,80-7,72(1 H, m), 7,62(1 H, dd, J=l,8, 12,5 Hz), 6,63(1 H, t, J=8,6 Hz), 4,40(1 H, br. s), 3,86(3 H, S), 2,94(3 H, d, J=5,l Hz).
Mellomprodukt 40
5~[ N-( tert- Butoksvkarbonvl)- N- metylamino]- N,- propvlpikolinamid
Til en løsning av 5-|N-(tert-butoksykarbonyl)-N-metylamino]pikolinsyre (1,93 g, 7,66 mmol) og trietylamin (1,60 ml, 11,5 mmol) i DMF (0,678 ml) og CH2C12 (14 ml) ble det satt oksalylklorid (0,989 ml, 11,3 mmol) dråpevis ved romtemperatur. Etter røring i 30 min ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet. Residuet ble løst i CH2CI2 (14 ml). Denne løsning ble tilsatt dråpevis til en rørt, avkjølt løsning av n-propylamin (0,756 ml, 9,19 mmol) og trietylamin (3,20 ml, 23,0 mmol) i CH2CI2 (28 ml) mens temperaturen ble holdt under 15°C. Etter røring i 15 h ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 100 g, CH2Cl2/MeOH: 60/1) hvilket ga 1,82 g(81%) lys brun olje.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 8,49(1 H, d, J=2,6 Hz), 8,16(1 H, d, J=8,4 Hz), 7,95(1 H, br. s), 7,71(1 H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 3,50-3,40(2 H, m), 3,32(3 H, S), 1,75-1,55(2 H, m), 1,48(9 H, s), 1,00(3 H, t, J=7,3Hz).
Mellomprodukt 41
5 - N- Metvlamino- N' - propvlpikolinamid
En løsning av 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)-N-metylamino]-N'-propylpikolinamid (1,82 g, 6,21 mmol) i trifluoreddiksyre (30 ml) ble rørt ved 0 °C i 2 h. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble residuet løst i CH2C12 og 25% ammoniakk- løsning. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 1,20 g (100%) brunt fast stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 8,01(1 H, d, J=8,4 Hz), 7,88(1 H, d, J=2,9 Hz), 7,78(1 H, br. s), 6,90(1 H, dd, J=2,9, 8,4 Hz), 4,17(1 H, br. s), 3,45-3,35(2 H, m), 2,91(3 H, d, J=5,l Hz), I, 75-1,55(2 H, m), 0,98(3 H, t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 42
4- N- Hvdroksyamino- N' - propylbenzamid
Til en løsning av 4-nitro-N-propylbenzamid(2,75 g, 13,2 mmol) og ammoniumklorid (812 mg, 15,2 mmol) i EtOH (20 ml) og vann (10 ml) ble det satt sinkpulver(l,70 g, 26,0 mmol) porsjonsvis med vannkjøling. Etter røring i 30 min ved romtemperatur ble sinkpulver (0,50 g, 7,65 mmol) satt til blandingen og rørt i 30 min ved romtemperatur. Det faste stoffet ble fjernet gjennom Celite og vasket med MeOH. Filtratet og vaskene ble samlet og konsentrert, hvilket ga gult, fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 130 g, CH2Cl2/MeOH: 25/1-10/1) hvilket ga 2,06 g(80%) mørkebrunt fast stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13-DMSO-d6) 5 8,32(1 H, d, J=2,2 Hz), 7,72(2 H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,10(1 H, m), 6,95(2 H, d, J=8,8 Hz), 3,45-3,30(2 H, m), 2,91(1 H, s), 1,70-1,55(2 H, m), 0,96(3 H, t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 43
4- Amino- 2- klor- N' - propylbenzamid
En blanding av 4-amino-2-klorbenzosyre (3,00 g, 17,5 mmol), n-propylamin (2,88 ml, 35,0 mmol) og WSC (6,71 g, 35,0 mmol) i CH2C12 (35 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 h. Blandingen ble vasket med vann, saltvann, tørket(Na2S04) og konsentrert, hvilket ga brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 180 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1-10/1) hvilket ga 2,32 g (62%) lysebrunt fast stoff. •H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,64(1 H, d, J=8,4 Hz), 6,64(1 H, d, J=2,6 Hz), 6,57(1 H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 6,44(1 H, br. s), 3,97(2 H, br. s), 3,50-3,30(2 H, m), 1,75-1,55(2 H, m), 0,99(3 H, t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 44
2- Klor- 4- metylamino - N' - propylbenzamid
En blanding av 4-amino-2-klor-N'-propylbenzamid (2,32 g, 10,9 mmol), jodmetan (0,68 ml, 10,9 mmol) og K2C03 (1,51 g, 10,9 mmol) i DMF (50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 20 h. Vann ble satt til blandingen og ekstrahert med AcOEt: toluen=l : 1. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga lysebrunt fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 120 g, CH2Cl2/MeOH: 40/1) hvilket ga 887 mg(36%) lysebrunt fast stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,57(1 H, d, J=8,4 Hz), 6,80(1 H, br. s), 6,53(1 H, d, J=2,2 Hz), 6,50(1 H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 5,00-4,80(1 H, m), 3,45-3,30(2 H, m), 2,82(3 H, d, J=5,l Hz), 1,75-1,55(2 H, m), 0,99(3 H, t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 45
4- Metylamino - N' -( 2-( S)- hydroksvpropyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-(metylamino)benzosyre og (S)-(+)-l-amino-2-propanol i 22% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 43.
'H NMR (270 MHz, CDC13-DMSO-d6) 5 7,69(2 H, d, J=8,4 Hz), 7,14(1 H, br. s), 6,56(2 H, d, J=8,8 Hz), 4,60-4,30(2 H, m), 3,98-3,94(1 H, m), 3,64-3,55(1 H, m), 3,28-3,18(1 H, m), 2,85(3 H, s), 1,20(3 H, d, J=6,2 Hz).
Mellomprodukt 46
4- Metylamino - N,-( 2-( R)- hydroksypropyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-(metylamino)benzosyre og (R)-(-)-l-amino-2-propanol i 41%) utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 43.
'H NMR (270 MHz, CDC13-DMSO-d6) 5 7,68(2 H, dd, J=l,8, 7,0 Hz), 7,12(1 H, br. s), 6,55(2 H, dd, J=l,8, 7,0 Hz), 4,50(1 H, br. s), 4,37(1 H, br. s), 3,98-3,93(1 H, m), 3,64-3,55(1 H, m), 3,28-3,18(1 H, m), 2,85(3 H, d, J=4,8 Hz), 1,20(3 H, d, J=6,2 Hz).
Mellomprodukt 47
4- Metvlamino - NP- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-(metylamino)benzosyre og n-propylamin i 82% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 43.
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,63(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,56(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,05(1 H, br. s), 4,11(1 H, br. s), 3,45-3,30(2 H, m), 2,86(3 H, s), 1,70-1,50(2 H, m), 0,97(3 H, t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 48
4-[ N-( Benzyloksykarbonvl)- N- metylamino]- N,-( 2, 2, 3, 3, 3,- pentafluorpropyl) benzamid
Til en løsning av 4-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]benzosyre (100 mg, 0,351 mmol) i CH2C12 (1 ml) ble det satt oksalylklorid (0,122 ml, 1,40 mmol) og DMF (0,026 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 4 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet. Residuet ble løst i CH2C12 (10 ml). Til denne løsning ble det satt 2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin (523 mg, 3,51 mmol) og trietylamin (0,372 ml, 2,67 mmol) ved romtemperatur. Etter røring i 18 h ved romtemperatur ble mettet vandig NaHC03 løsning satt til blandingen og ekstrahert med CH2C12. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi
(silikagel; 30 g, CH2C12 bare-CH2Cl2/MeOH: 50/1) hvilket ga 532 mg(72%) tittelforbindelse.
<!>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,75(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,39-7,31(7 H, m), 6,42-6,31(1 H, m), 5,19(2 H, s), 4,17(2 H, ddd, J=6,2, 14,7,14,7 Hz), 3,36(3 H, s).
Mellomprodukt 49
4- rN-( Benzvloksvkarbonvl)- N- metylamino]- N'- tert- amvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]benzosyre og tert-amylamin i 22% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 48.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,69 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,29 (7 H, m), 5,86-5,75 (1 H, m), 5,17(2 H, s), 3,33(3 H, s), 1,88-1,80(2 H, m), 1,40(6 H, s), 0,89(3 H, t, J=7,3 Hz).
Mellomprodukt 50
4-| N-( BenzyloksykarbonvlVN- metylamino~|- N'- tert- butylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-pS[-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]benzosyre og tert-butylamin i 93% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 48. •H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,69 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,32-7,29 (7 H, m), 5,89 (1 H, br. s), 5,17(2 H, s), 3,33(3 H, s), 1,46(9 H, s).
Mellomprodukt 51
4- Metylamino- N,-( 2, 2. 3, 33,- pentafluorpropvl) benzamid
En suspensjonsblanding av 4-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluorpropyl)benzamid (532 mg, 1,28 mmol) 0g 10% palladium-på- karbon (41 mg) i MeOH(5 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 6 h. Katalysatoren ble fjernet med Celite og vasket med MeOH. Filtratet og vaskene ble samlet og konsentrert, hvilket ga 345 mg (96%) tittelforbindelse.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,66 (2 H, d, J=8,4 Hz), 6,58 (2 H, d, J=8,4 Hz), 6,15-6,12(1 H, m), 4,23-4,09(3 H, m), 2,89(3 H, d, J=4,4 Hz).
Mellomprodukt 52
4- Metylamino- N' - tert- amylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]-N'-tert-amylbenzamid i 88% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 51.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,58(2 H, d, J=8,4 Hz), 6,56(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,70(1 H, br.
s), 4,00(1 H, br. s), 2,87(3 H, s), 1,83(2 H, q, J=7,7 Hz), 1,39(6 H, s), 0,89(3 H, t, J=7,7
Hz).
Mellomprodukt 53
4- Metylamino- N'- tert- butylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]-N'-tert-butylbenzamid i 100% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 51.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,58(2 H, d, J=8,4 Hz), 6,56(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,78(1 H, br.
s), 2,86(3 H, s), 1,45(9 H, s).
Eksempel 1
Fremstillin<g> av 4 - i N-[ 2-( 3-( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- l- yl)- l-( S)- fenyletyl]- N-metylamino} - N'- propvlbenzamid
( i) Metvl4- IN- r2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpyrrolidin- l- vn- l-( S)- fenvletvll- N-metvlamino} benzoat
Til en rørt løsning av blandingen of 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol (2,01 g, 8,00 mmol) og trietylamin (1,34 ml, 9,60 mmol) i CH2CI2 (35 ml) ble det satt metansulfonyl-
klorid (0,744 ml, 9,60 mmol) dråpevis at 0°C (isbad). Etter 5,5 h røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med mettet vandig NaHCC>3 løsning, saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga 2,16 g brun viskøs olje. Til denne olje ble det satt metyl-4-metylaminobenzoat (1,45 g, 8,80 mmol) og etanol (16 ml) og blandingen ble rørt ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 h. Løsningsmiddelet ble avdampet. Residuet ble løst i CH2CI2 og vasket med mettet vandig NaHC03 løsning og saltvann, tørket (T^SCv) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromato-grafi (silikagel 150
g, CH2Cl2/MeOH: 100/1-35/1) og ga 1,99 g (62,5%) brun olje.
<!>H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,89 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,20 (5 H, m), 6,78 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,17 (1 H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,12 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,10 (1 H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J = 8,4, 12,8 Hz), 2,86 (3 H, s), 2,85-2,80 (1 H, m), 2,77-2,67 (1 H, m), 2,65-2,53(2 H, m), 2,05 (1 H, ddd, J = 7,5, 13,9, 13,9 Hz), 1,83-1,70(1 H, m).
( ii) 4- ( N- f 2-( 3 -( S)- Metoksvmetoksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyll - N- metylamino I - benzosyre
En blanding av metyl 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat (1,99 g, 5,00 mmol) og 4N-NaOH (12,5 ml, 50,0 mmol) i MeOH (35 ml) ble rørt ved 75°C i 3 h. Blandingen ble neutralissert med 5N HC1 ved 0°C. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. CH2CI2 ble satt til residuet og uløselig fast stoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga 2,04 g (kvant.) lys brunt amorft stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,10 (5 H, m), 6,81 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 5,85 (1 H, br. s), 5,26 (1 H, dd, J = 6,2, 8,1 Hz), 4,60 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,20-3,05 (2 H, m), 2,97 (1 H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,87 (3 H, s), 2,80-2,65 (3 H, m), 2,15-2,00 (1 H, m), 1,90-1,75 (1 H, m)
( iip 4-{ N-[ 2- n-( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- l- yn- l-( S)- fenyletvl]- N- metylaminol- N'-prop<y>lbenzamid
Til en rørt løsning av 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre (2,04 g, 5,00 mmol) og n-propylamin (0,822 ml, 10,0 mmol) i CH2CI2 (35 ml) ble det satt l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid (1,92 g, 10 mmol) ved romtemperatur. Etter 15,5 hr røring ble reaksjonsblandingen vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 100 g, C^CLTMeOH: 25/1) hvilket ga 1,52 g(72%) lys brunt amorft stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,65 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,20 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,05-5,90 (1 H, m), 5,14 (1 H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,24-4,10 (1 H,m), 3,39 (2 H, dd, J=6,6,13,9 Hz), 3,30 (3 H, s), 3,14-2,96 (2 H, m), 2,90-2,80 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,78-2,52 (3 H, m), 2,14-1,96 (1 H, m), I, 84-1,70 (1 H, m), 1,68-1,56 (2 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz)
Eksempel 2
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- HydroksypyrTolidin- l- yl)- l-( S)- fenvletyl]- N- metvlamino}-N'- propylbenzamid
En blanding av 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid (1,52 g, 3,58 mmol) og 10% HC1 i MeOH (25 ml) ble rørt ved romtemperatur i 6 h. Løsningsmiddelet ble avdampet. Residuet ble gjort basisk med 25% ammoniumhydroksyd, ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga et lyst brunt amorft stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 65 g, CH2Cl2/MeOH: 20/1-15/1) hvilket ga 1,21 g (89%>) lyst brunt amorft stoff.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,66 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,40-7,20 (5 H, m), 6,81 (2 H, d, J=9,2 Hz), 6,05-5,90 (1 H, m), 5,15 (1 H, dd, J=5,9, 9,2 Hz), 4,28-4,16 (1 H, m), 3,46-3,32 (2 H, m), 3,13 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,90 (1 H, ddd, J=5,0, 8,5, 8,5 Hz), 2,84 (3 H, s), 2,73 (1 H, d, J=9,9 Hz), 2,56 (1 H, dd, J=4,6, 9,7 Hz), 2,32 (1 H, ddd, J=6,l, 9,0, 9,0 Hz), 2,18-2,00 (1 H, m), 1,90-1,50 (4 H, m), 0,98 (3 H, t, J=7,3 Hz)
600 mg av dette amorfe stoff ble løst i 10% HC1 i MeOH (10 ml). Løsnings-middelet ble konsentrert, hvilket ga 625 mg HCl-salt som lyst brunt amorft stoff. IR(KBr) : 3300, 1610cm"'.
MS m/z: 382(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23 H31N302-HCH,5 H20 : C, 62,08 ; H, 7,93; N, 9,44.
Funnet: C, 62,29 ; H, 8,01 ; N, 9,42 .
Eksempel 3
Fremstilling av 4- ( N- f2-( 3 -( SVMetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl] - N-metylamino} - N'- metylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og metylamin-hydroklorid i 26% utbytte i henhold til en
lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii). <*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,64 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20 (5 H, m), 6,79(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,02 (1 H, br. s), 5,13 (1 H, dd, J=6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,20-4,13 (1 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,15-3,00 (2 H, m), 2,97 (3 H, d, J=5,l Hz), 2,90-2,80 (1 H, m),
2,83 (3 H, s), 2,75-2,55 (3 H, m), 2,05 (1 H, ddd, J=7,7, 14,3, 13,9 Hz), 1,90-1,70 (1 H, m)
Eksempel 4
Fremstilling av 4- IN-[ 2-( 3 -( S)- Hvdroksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletyl]- N- metylamino}-N'- metylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino }-N'-metylbenzamid i 82% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 6 7,66 (2 H, d, 5=9, 2 Hz), 7,40-7,20 (5 H, m), 6,81 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,00-5,95 (1 H, m), 5,15 (1 H, dd, J=6,0, 9,0 Hz), 4,25-4,20 (1 H, m), 3,13 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,98 (3 H, d, J=5,l Hz), 2,95-2,80 (1 H, m), 2,83 (3 H, s), 2,74 (1 H, d, J=9,9 Hz), 2,55 (1 H, dd, J=4,6, 9,7 Hz), 2,35-2,25 (1 H, m), 2,17-2,05 (1 H, m), 1,80-1,60 (2 H, m)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, 1610cm-\
Anal. Beregnet for C2i H27N302-HCH,2 H20 : C, 61,29 ; H, 7,45 ; N, 10,21
Funnet: C, 61,68 ; H, 7,84 ; N, 10,20.
Eksempel 5
Fremstillin<g> av 4- IN-[ 2-( 3-( S)- Metoksymetoksypvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl]- N-metylamino} - N'- etvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og etylamin-hydroklorid i 33% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,64 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,24 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,95-5,83 (1 H, m), 5,13 (1 H, dd, J=7,0, 7,5 Hz), 4,59 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,25-4,14 (1 H, m), 3,52-3,42 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,10-3,01 (2 H, m), 2,89-2,80 (1 H, m), 2,83 (3 H, s), 2,75-2,53 (3 H, m), 2,11-2,01 (1 H, m), 1,80-1,74 (1 H,m), 1,23 (3 H, t, J=7,l Hz)
Eksempel 6
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpvrrolidin- l- yl)- l-( S)- fenyletyll- N- metylamino}-N'- etylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-etylbenzamid i 43% utbytte i henhold til en lignende fremgangs-
måte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,65 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,23 (5 H, m), 6,80 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,01 (1 H, br.s), 5,14 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,22-4,18 (1 H, m), 3,50-3,40 (2 H, m), 3,11 (1 H, dd, J=8,8, 12,8 Hz), 3,02 (1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,92-2,85 (1 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,70 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,57 (1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,37-2,29 (1 H, m), 2,12-2,01 (2 H, m), 1,68-1,60 (1 H,m), 1,21 (3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, 1610cm~\
Anal. Beregnet for C22 H29N302-HCl-4 H20 : C, 55,72 ; H, 7,70; N, 8,97
Funnet: C, 55,51 ; H, 8,05 ; N, 8,83.
Eksempel 7
Fremstillin<g> av 4- ( N- [ 2-( 3 -( S)- Metoksvmetoksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl] - N-metvlamino} - N'- butvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og n-butylamin i 40% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,63 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,34-7,24 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J=9,2 Hz), 6,00-5,85 (1 H, m), 5,12 (1 H, dd, J=6,6, 7,1 Hz), 4,59 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,19-4,15 (1 H, m), 3,50-3,40 (2 H, m), 3,29 (3 H, s), 3,07-3,02 (2 H, m), 2,90-2,80 (1 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,72-2,57 (3 H, m), 2,08-2,01 (1 H, m), 1,78-1,60 (1 H, m), 1,58-1,36 (4 H, m), 0,94 (3 H, t, J=7,3 Hz)
Eksempel 8
Fremstillin<g> av 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenvletyll- N- metvlaminol-N'- butvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-butylbenzamid i 59% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,65 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,24 (5 H, m), 6,80 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,82-5,78 (1 H, m), 5,15 (1 H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 4,26-4,24 (1 h.m), 3,43 (2 H, dd, J=7,0, 12,8 Hz), 3,13 (1 H, dd, J=8,8,12,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J=6,2,12,8 Hz), 2,93-2,85 (1 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,73 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,56 (1 H, dd, J=4,8, 9,5
Hz), 2,37-2,28 (1 H, m), 2,10-2,06 (1 H, m), 1,72-1,52 (4 H, m), 1,47-1,25 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr) : 3350, leiOcm"<1>.
MS m/z: 396(M+H)<+>.
Anal. Beregnet for C24H33N302HCH,4 H20 : C, 63,05; 8,11; N, 9,19
Funnet: C, 63,06 ; H, 8,04 ; N, 8,98.
Eksempel 9
Fremstillin<g> av 4-| N-[ l-( S)- Fenvl- 2- r3-( S)- tetrahvdropvran- 2- vloksvpvrrolidin- l- yl)- etyl]-N- metvlamino) - N'- pentylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol og 1-(S)- fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol i 33% totalutbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i)-(iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,70-7,60 (2 H, m), 7,40-7,20 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,00-5,90 (1 H, m), 5,20-5,10 (1 H, m), 4,60-4,55 (0,6 H, m), 4,50-4,40 (0,4 H, m), 4,35-4,20 (1 H, m), 3,90-3,72 (1 H, m), 3,50-3,35 (3 H, m), 3,15-2,90 (3 H, m), 2,84 (1,8 H, s), 2,83 (1,2 H, s), 2,80-2,50 (3 H, m), 2,20-1,95 (1 H, m), 1,90-1,25 (13 H, m), 0,91 (3 H, t, J=7,0 Hz).
Eksempel 10
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenyletyl") - N- metylamino )-N'- pentylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino}-N'-pentylbenzamid i 98% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,65 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,40-7,20 (5 H, m), 6,81 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,00-5,90 (1 H, m), 5,16 (1 H, dd, J=6,0, 9,0 Hz), 4,26-4,18 (1 h.m), 3,50-3,37 (2 H, m), 3,13 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, 6,3, 12,8 Hz), 2,93-2,80 (1 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,73 (1 H, d, J=9,2 Hz), 2,56 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,37-2,28 (1 H, m), 2,17-2,00 (1 H, m), 1,90-1,55 (4 H, m), 1,50-1,30 (4 H, m), 0,93 (3 H, t, J=7,3 Hz) HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, 161 Ocm"1.
Anal. Beregnet for C25 H35N3O2HCl-0,25 H20 : C, 66,65 ; H, 8,17; N, 9,33
Funnet: C, 66,57 ; H, 8,47 ; N, 9,31.
Eksempel 11
Fremstilling av 4-{ N-[ 2-( 3-( SVMetoksymetoksvpvrrolidin- l- ylVl-(, S)- fenvletvll- N-metvlamino ) - N'- isopropylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og isopropylamin i 15% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,63 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,34-7,21 (5 H, m), 6,78 (2 H, d, J=9,6 Hz), 5,75-5,72 (1 H, m), 5,12 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,59 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,30-4,23 (1 H, m), 4,18-4,14 (1 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,06-3,03 (2 H, m), 2,90-2,80 (1 H,m), 2,85 (3 H, s), 2,81-2,72 (1 H, m), 2,66-2,57 (2 H, m), 2,08-2,01 (1 H, m), 1,79-1,76 (1 H, m), 1,23 (6 H, d, J=6,6 Hz)
Eksempel 12
Fremstilling av 4- ( N- f2-( 3 -( S)- Hydroksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyll - N- metvlamino} - N'- isopropvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-isopropylbenzamid i 80% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
<*>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,64 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,22 (5 H, m), 6,80 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,79-5,77 (1 H, m), 5,15 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,30-4,19 (2 H, m), 3,13 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J=6,2, 12,8 Hz), 2,93-2,84 (1 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,72 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,57 (1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,38-2,29 (1 H, m), 2,14-2,02 (2 H, m), 1,68-1,58 (1 H, m), 1,23 (6 H, d, J=6,6 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, leiOcm"1.
MS m/z: 382(M+H)+.
Anal. Beregnet for C23 H31N302-HCM,9 H20 : C, 61,09 ; H, 7,98; N, 9,29
Funnet: C, 61,16 ; H, 7,61 ; N, 9,12.
Eksempel 13
Fremstillin<g> av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletvl]-N- metylamino} - N'- fenvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og anilin i 48% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel l(iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,63 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1 H, br. s), 7,62 (2 H, d, J=7,7 Hz), 7,40-7,24 (7 H, m), 7,11 (1 H, t, J=7,3 Hz), 6,88-6,80 (2 H, m), 5,18 (1 H, dd, J=7,7, 15,0 Hz), 4,60 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,25-4,10 (1 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,15-3,05 (2 H, m), 2,89 (3 H, s), 2,95-2,80 (1 H, m), 2,80-2,55 (3 H, m), 2,15-2,00 (1 H, m), 1,90-1,70(1 H, m)
Eksempel 14
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksypvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenyletyl]- N- metvlamino}-N'- fenvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyl-tyl]-N-metylamino}-N'-fenylbenzamid i 16% utbytte i henhold til en lignende fremgangs-åte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 6 7,84 (1 H, br. s), 7,76 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,66-7,60 (2 H, m), 7,40-7,24 (7 H, m), 7,10 (1 H, t, J=7,3 Hz), 6,84 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,18 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,30-4,17 (1 H, m), 3,15 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,05 (1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 3,00-2,85 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,74 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,59 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,45-2,30 (1 H, m), 2,25 (1 H, br. s), 2,15-2,00 (1 H, m), 1,80-1,60 (1 H, m) HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr) : 3400, 1600cm"'.
Anal. Beregnet for Cae^^CVHCl-HsO : C, 66,44 ; H, 6,86; N, 8,94
Funnet: C, 66,33 ; H, 7,16 ; N, 8,86.
Eksempel 15
Fremstillin<g> av 4-( N-|" 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpyrrolidin- l- vD- 1 -( S)- fenvletvl]- N-metvlamino} - N'-( 2- klorbenzyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og 2-klorbenzylamin i 88% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
lU NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,68 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,50-7,20 (9 H, m), 6,80 (2 H, d, J=9,2 Hz), 6,50-6,40 (1 H, m), 5,13 (1 H, dd, 3=6, 6, 8,1 Hz), 4,71 (2 H, d, J=5,9 Hz), 4,59 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,54 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,22-4,10 (1 H, m), 3,29 (3 H, s), 3,15-2,97 (2 H, m), 2,87-2,80 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,75-2,52 (3 H, m), 2,13-1,98 (1 H, m), 1,85-I, 70(1 H, m)
Eksempel 16
Fremstilling av 4- ( N- [ 2-( 3 -( S)- Hvdroksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl] - N- metylamino 1 - N'-( 2- klorbenzyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylamino }-N'-(2-klorbenzyl)benzamid i 98% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
<!>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 6 7,68 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,50-7,20 (9 H, m), 6,79 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,50-6,40 (1 H, m), 5,14 (1 H, dd, J=6,0, 9,0 Hz), 4,71 (2 H, d, J=5,9 Hz), 4,25-4,20 (1 H, m), 3,12 (1 H, dd, J=8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J=6,2, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,72 (1 H,d, J=9,9 Hz), 2,56 (1 H, dd, J=4,4, 9,9 Hz), 2,40-2,32 (1 H, m), 2,16-2,00 (1 H, m), 1,80-1,55 (2 H, m)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr) : 3300, 1630,1605cm_I.
Anal. Beregnet for C27 HsoNsC^Cl-HCl-HbO-CUCsHgO : C, 62,46 ; H, 6,65; N, 7,83 Funnet: C, 62,51 ; H, 7,02 ; N, 7,94.
Eksempel 17
Fremstilling av 4- { N- [ 2-( 3 -( S)- Metoksymetoksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl] - N-metvlaminol- N'. N'- dimetvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og dimetylamin-hydroklorid i 71% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,50-7,20 (7 H, m), 7,00-6,75 (2 H, m), 5,35-5,25 (1 H, m), 4,62 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,58 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,35-4,20 (1 H, m), 3,40-3,20 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,15-3,30 (1 H, m), 3,07 (6 H, s), 2,95-2,70 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,25-2,05 (1 H,m), 2,00-1,80 (1 H, m), 1,80-1,55 (1 H, m)
Eksempel 18
Fremstilling av 4-( N-|" 2-( 3-( S)- Hvdroksypvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletyl]- N- metvlamino\-N', N'- dimetylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N',N'-dimetylbenzamid i 88% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
<*>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,37 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,20 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,13 (1 H,dd, J=6,0, 9,0 Hz), 4,25-4,17 (1 H, m), 3,18-2,98 (2 H, m), 3,07 (6 H, s), 2,91 (1 H, ddd, J=5,l, 8,4, 8,4 Hz), 2,81 (3 H, s), 2,74 (1 H,d, J=9,2 Hz), 2,55 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,37-2,25 (1 H, m), 2,20-2,00 (1 H, m), 1,80-1,55 (2 H, m) HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3400, ^lOdn1.
Anal. Beregnet for C^HzgN^-HCl-^O : C, 62,62 ; H, 7,64; N, 9,96
Funnet: C, 62,52 ; H, 7,86 ; N, 9,98.
Eksempel 19
Fremstilling av 4- IN-[ l-( S)- Fenvl- 2-( 3-( S)- tetrahvdropyran- 2- yloksypyrrolidin- l- vl)- etyl]-N- metylamino I - N'- metvl- N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol og l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol i 32% totalutbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i)-(iii). •H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,40-7,20 (7 H, m), 6,77 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,11 (1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,60-4,55 (0,6 H, m), 4,53-4,47 (0,4 H, m), 4,38-4,25 (1 H, m), 3,90-3,75 (1 H, m), 3,55-3,30 (3 H, m), 3,15-2,92 (2 H, m), 3,03 (3 H, s), 2,81 (1,8 H, s), 2,80 (1,2 H, s), 2,80-2,70 (1 H, m), 2,68-2,50 (3 H, m), 2,15-1,95 (1 H, m), 1,90-1,45 (9 H, m), 1,00-0,80 (3 H, m).
Eksempel 20
Fremstilling av 4-( N-|" 2-( 3-( S)- Hydroksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl]- N- metylamino}-N'- metyl- N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino}-N'-metyl-N'-propylbenzamid i 83% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
<J>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,40-7,20 (7 H, m), 6,79 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,11 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,28-4,16 (1 H, m), 3,46-3,32 (2 H, m), 3,18-2,98 (1 H, m), 3,03 (3 H, s), 2,90 (1 H, ddd, J=5,l, 8,4, 8,5 Hz), 2,81 (3 H, s), 2,78-2,70 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J=4,6, 9,7 Hz), 2,32 (1 H, ddd, J=6,2, 9,2, 9,2 Hz), 2,18-2,00 (1 H, m), 1,90-1,50 (4 H, m), I, 00-0,80 (3 H,m)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, 1610cm_<1>.
Anal. Beregnet for C24H33N3O2-HCl-0,75 H20 : C, 64,70 ; H, 8,03; N, 9,43
Funnet: C, 64,68 ; H, 8,39 ; N, 9,49.
Eksempel 21
Fremstilling av 3 - IN- [ 2-( 3 -( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletyl]- N-metylamino} - N'- propylbenzamid
Ci) Metvl- 3-( N- f2-( 3-(' SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- l- vlVl-(, SVfenvletvl]- N-metvlamino I benzoat
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl 3-metylaminobenzoat i 78% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
<*>H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 7,51-7,48 (1 H, m), 7,39-7,34 (1 H, m), 7,33-7,20 (6 H, m), 7,04-6,98 (1 H, m), 5,15-5,05 (1 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,20-4,10 (1 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,15-2,97 (2 H, m), 2,90-2,80 (1 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,77-2,55 (3 H, m), 2,12-1,98 (1 H,m), 1,83-1,60 (1 H, m)
( ii) 3-( N-[ 2-( 3-( SVMetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vlV 1 -( SVfenvletvll- N- metvlamino I benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 3-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 7,98 (1 H, br. s), 7,47 (1 H, d, J=7,7 Hz), 7,30-7,10 (6 H,
m), 6,82 (1 H, d, J=2,2, 8,4 Hz), 5,70-5,60 (1 H, m), 4,63 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,40-4,30 (1 H, m), 4,04 (1 H, br. s), 3,77 (1 H, dd, J=5,9, 11,7 Hz), 3,68-3,58 (1 H, m), 3,48-3,28 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,12-3,00 (1 H, m), 2,96-2,84 (1 H, m), 2,71 (3 H, s), 2,26-2,12 (1 H, m), 2,06-1,92 (1 H, m)
( iii ) 3-( N-\ 2 -( 3- CSVMetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletvll- N- metvlaminoI- N'-propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 3-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 78% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,34-7,19 (7 H, m), 6,98 (1 H, d, J=7,3 Hz), 6,91 (1 H, dd, 3=2, 2, 8,1 Hz), 6,22 (1 H, br. s), 5,16-5,06 (1 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,22-4,12 (1 H, m), 3,46-3,32 (2 H, m), 3,28 (3 H, s), 3,16-2,96 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,86-2,52 (4 H, m), 2,14-1,98 (1 H,m), 1,82-1,56 (4 H, m), 0,98 (3 H, t, J=7,3 Hz)
Eksempel 22
Fremstilling av 3- ( N-[ 2-( 3-( S)- Hydroksypyrrolidin- l - yl)- 1 -( S)- fenvletvl]- N- metvlamino}-N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 3-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 90% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,42-7,37 (1 H, m), 7,36-7,19 (6 H, m), 6,97 (1 H, d, J=7,7
Hz), 6,92 (1 H, dd, 3=2, 6, 8,1 Hz), 6,21 (1 H, br. s), 5,13 (1 H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 4,26-4,14 (1 H, m), 3,48-3,32 (2 H, m), 3,18-3,00 (2 H, m), 2,92 (1 H, ddd, J=4,8, 8,4, 8,4 Hz), 2,86-2,72 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,50 (1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,36-2,22 (1 H, m), 2,20-2,02 (1 H, m), 2,00-1,70 (2 H,m), 1,63 (2 H, ddd, J=7,3, 14,7, 14,7 Hz), 0,98 (3 H, t, J=7,3 Hz) HCl-salt: brunt pulver.
Sm.p.: 105-114°C
IR(KBr): 3350, 1635cm-'.
MS m/z:381(M+).
Anal. Beregnet for C23H3iN3O2HCl-0,7 H2O0,3C6 H140 : C,64,58 ; H, 8,22; N, 9,11 Funnet: C, 64,42 ; H, 8,54 ; N, 9,34.
Eksempel 23 Fremstilling av 2- Klor- 4-{ N-[ l-( S)- fenvl- 2-( 3-(, S)- tetrahvdropvran- 2- vloksvpvrrolidin- l-yPetvll - N- metylamino} - N'- propylbenzamid
( i ) Metyl 2- klor- 4-{ N- ri-( S)- fenvl- 2- n-( S)- tetrahvdropvran- 2- vloksvpyrrolidin- l- vlV etyll - N- metylamino} benzoat
Dette ble fremstilt fra 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol og l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol og metyl 2-klor-4- metylaminobenzoat i 40% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,86-7,80 (1 H, m), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,83-6,78 (1 H, m), 6,72-6,65 (1 H, m), 5,10 (1 H, dd, J=6,6, 7,7 Hz), 4,60-4,55 (0,6 H, m), 4,50-4,45 (0,4 H, m), 4,38-4,22 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,85-3,75 (1 H, m), 3,50-3,37 (1 H, m), 3,13-2,90 (3 H, m), 2,85 (1,8 H, s), 2,84 (1,2 H, s), 2,80-2,50 (3 H, m), 2,20-1,95 (1 H, m), 1,95-1,40 (7 H, m).
( ii ) 2- Klor- 4-( N- ri-( SVfenvl- 2-(' 3- rSVtetrahvdropyran- 2- vloksvpvrrolidin- l- vnetvll- N-metvlamino ) benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 2-klor-4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino}benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
<!>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,86-7,75 (1 H, m), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,80-6,60 (2 H, m), 5,20-5,10 (1 H, m), 4,60-4,55 (0,6 H, m), 4,50-4,45 (0,4 H, m), 4,38-4,22 (1 H, m), 3,85-3,37 (3 H, m), 3,20-3,00 (2 H, m), 2,80-2,50 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 2,20-1,95 (1 H, m), I, 95-1,40 (7 H,m).
( iii ) 2- Klor- 4- IN- n-( S)- fenvl- 2-( 3- rSVtetrahvdropvran- 2- vloksvpvrrolidin- l- vlV etyl1- N- metylamino}- N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-klor-4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 68% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,78-7,72 (1 H, m), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,79-6,70 (2 H, m), 6,60-6,48 (1 H, m), 5,07 (1 H, dd, J=6,6, 7,3 Hz), 4,60-4,55 (0,6 H, m), 4,50-4,45 (0,4 H, m), 4,38-4,22 (1 H, m), 3,90-3,75 (1 H, m), 3,50-3,37 (3 H, m), 3,13-2,90 (2 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,80-2,50 (4 H, m), 2,20-1,95 (1 H, m), 1,95-1,40 (9 H, m), 0,99 (3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 24
Fremstilling av 2- Klor- 4-( N42- r3- rSVhvdroksypwolidin- l- vlV l-( S)- fenvletvl1- N-metvlamino) - N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-klor-4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 89% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
<!>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,76 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20 (5 H, m), 6,75 (1 H, dd, J=2,6, 8,8 Hz), 6,72 (1 H, d, J=2,6 Hz), 6,54 (1 H, br. s), 5,07 (1 H, dd, J=5,9, 9,2 Hz), 4,30-4,20 (1 H, m), 3,46-3,35 (2 H, m), 3,12 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,01 (1 H, dd, J=6,0, 13,0 Hz), 2,95-2,78 (1 H, m), 2,83 (3 H, s), 2,72 (1 H, d, J=9,9 Hz), 2,58 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,35 (1 H, ddd, J=6,0, 8,9, 9,0 Hz), 2,18-2,00 (1 H, m), 1,90-1,50 (4 H, m), 0,99(3 H, t, J=7,7 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr) : 3350, 1600cm"\
Anal. Beregnet for C23 H30N3O2Cl-HCl-0,2 H20 : C, 60,58 ; H, 6,94; N, 9,21
Funnet: C, 60,29 ; H, 7,13 ; N, 9,13.
Eksempel 25
Fremstilling av 2- Metoksy- 4-| N-[ 2-( 3-( SVmetoksymetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 - CSV fenyletyl] - N- metylamino} - N'- propylbenzamid
( i) Metyl 2- metoksv- 4-( N-[ 2-( 3-( SVmetoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl]- N-metylamino } benzoat
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl-2-metoksy-4-metylaminobenzoat i 41% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,79 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,36-7,20 (5 H, m), 6,40 (1 H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,27 (1 H, d, J=2,6 Hz), 5,13 (1 H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 4,60 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,25-4,15 (1 H,m), 3,86 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,14-2,96 (2 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,90-2,80 (1 H, m), 2,78-2,52 (3 H, m), 2,14-1,96 (1 H, m), 1,84-1,70(1 H, m)
( ii) 2- Metoksv- 4- ( N-[ 2-( 3-( S)- metoksvmetoksypvrrolidin- l - yl)- 1 -( S)- fenyletyl]-N- metylamino ) benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 2-metoksy-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-1 -yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,98 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38-7,16 (5 H, m), 6,54 (1 H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,35-6,25 (1 H,m), 5,20-5,05 (1 H, m), 4,60 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1 H,m), 3,99 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,14-3,05 (2 H, m), 2,91 (3 H, s), 2,90-2,52 (4 H, m), 2,14-2,00 (1 H, m), 1,90-1,70 (1 H, m),
f iii) 2- Metoksv- 4- ( N-[ 2-( 3-( SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vlV 1 - fS)- fenvletvl]- N-metylamino} - N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-metoksy-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 84% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 8,07 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,78-7,68 (1 H, m), 7,36-7,20 (5 H, m), 6,51 (1 H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,27 (1 H, d, J=2,2 Hz), 5,11 (1 H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,60 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,25-4,15 (1 H,m), 3,89 (3 H, s), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,14-2,96 (2 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,90-2,80 (1 H, m), 2,78-2,52 (3 H, m), 2,14-1,96 (1 H, m), 1,84-1,70 (1 H, m), 1,68-1,50 (2 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz)
Eksempel 26
Fremstilling av 4- ( N- [ 2-( 3 -( S)- Hvdroksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletyll - N- metylamino I - 2 - metoksy- N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-metoksy-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 85% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 8,07 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,78-7,68 (1 H, m), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,53 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,27 (1 H, d, J=2,2 Hz), 5,13 (1 H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,30-4,20 (1 H,m), 3,89 (3 H, s), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,20-3,00 (2 H, m), 2,95-2,80 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,74 (1 H,d, J=9,5 Hz), 2,58 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,40-2,27 (1 H, m), 2,18-2,02 (1 H, m), 1,95- 1,55 (4 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3400, 1600cm_1.
Anal. Beregnet for Ci^NsCVHCl-O^C^O : C, 62,89 ; H, 7,92; N, 8,87
Funnet: C, 63,16 ; H, 8,32 ; N, 9,20.
Eksempel 27
Fremstilling av 3 - Metoksv- 4- ( N- [ 2-( 3 -( S)- metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)-fenyletyl] - N- metylamino 1 - N'- propvlbenzamid
( i) Metyl 3- metoksy- 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- l- vl)- l-( SVfenvletyl]- N-metylamino I benzoat
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl 3-metoksy-4-metylaminobenzoat i 60% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,58-7,53 (2 H, m), 7,31-7,20 (5 H, m), 6,71 (1 H, d, J=8,4 Hz), 5,13 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,15-4,05 (1 H,m), 3,95 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,09 (2 H, d, J=7,3 Hz), 2,87 (1 H, dd, J=6,2, 9,9 Hz), 2,60 (3 H, s), 2,60-2,52 (2 H, m), 2,47 (1 H, dd, J=4,0, 9,9 Hz), 2,08-1,92 (1 H,m), 1,73-1,60(1 H,m)
( ii) 3- Metoksv- 4-( N-[ 2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyll- N-metvlamino} benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 3-metoksy-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
<J>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,52-7,45(2 H, m), 7,32-7,12 (5 H, m), 6,65 (1 H, d, J=8,4 Hz), 5,47 (1 H, dd, J = 6,6, 7,0 Hz), 4,64 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,45-4,35 (1 H,m), 4,02 (3 H, s), 3,85-3,70 (3 H, m), 3,68-3,57 (1 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,30-3,05 (2 H, m), 2,64 (3 H, s), 2,40-2,23 (1 H, m), 2,15-2,00 (1 H, m)
( iii) 3- Metoksy- 4-( N-[" 2-( 3-( S)- metoksymetoksvpyrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenyletyl]- N-metylamino} - N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 3-metoksy-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 64% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
<1>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,45 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,18 (5 H, m), 7,11 (1 H, dd, J=l,8,8,4 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,15-6,05 (1 H,m), 5,03 (1 H,t, J=7,7 Hz), 4,59 (1
H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,15-4,05 (1 H,m), 3,96 (3 H, s), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,08 (2 H, d, J=7,7 Hz), 2,95-2,85 (1 H, m), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,57 (3
H, s), 2,46 (1 H, dd, J=4,4, 9,9 Hz), 2,10-1,90 (1 H, m), 1,75-1,55 (3 H, m), 0,99 (3 H, t,
J=7,3 Hz)
Eksempel 28
Fremstilling av 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpvrrolidin- l - yl)- l -( S)- fenyletyl]- N- metylamino )-3 - metoksy- N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 3-metoksy-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylamino }-N'-propylbenzamid i 77% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 6 7,48 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,37-7,22 (5 H, m), 7,12
(1 H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,15-6,05 (1 H,m), 5,16 (1 H,dd, J=6,6,
8.8 Hz), 4,15-4,05 (1 H,m), 3,97 (3 H, s), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,23 (2 H, dd, J=8,8, 12,5
Hz), 2,99 (1 H, dd, J=6,4, 12,3 Hz), 2,80-2,70 (1 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,45 (1 H, dd, J=4,4,
9.9 Hz), 2,20-1,90 (2 H, m), 1,75-1,40 (4 H, m), 0,99 (3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr) : 3350, ^Ocrn<1.>
Eksempel 29
Fremstilling av 3- klor- 4-( N-[ 2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl]- N-metvlamino} - N'- propylbenzamid
( i) 3- klor- 4-( N-\ 2 -( 3-( S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vi)- 1 -( SVfenvletvlI- N- metvlamino 1 benzonitril
Til en rørt løsning av blandingen av 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol (251 mg,
I, 00 mmol) og trietylamin (0,167 ml, 1,20 mmol) i CH2C12 (4 ml) ble det satt metansulfonylklorid (0,093 ml, 1,20 mmol) dråpevis ved 0 °C (isbad). Etter 15,5 h røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med mettet vandig NaHC03 løsning, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 238 mg brun viskøs olje-(i). Til en suspensjon av NaH (48 mg, 1,20 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble det satt en løsning av 3-klor-4-metylaminobenzonitril (200 mg, 1,20 mmol) ved romtemperatur. Etter røring i 45 min ble det til denne blanding satt en løsning av den brune viskøse olje-(i) ovenfor i N,N-dimetylformamid (2 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4,5 h. H2O ble satt til denne blanding, den ble gjort basisk med 25%-NH4OH og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 20 g, CH2Cl2/MeOH: 100/1-50/1) og ga 244 mg (61%) brun olje.
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,61 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,43-7,25 (6 H, m), 6,98 (1 H, d, J=8,4 Hz), 5,03 (1 H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 4,58 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,10-3,97 (1 H,m), 3,31 (3 H, s), 3,10 (2 H, dd, J=l,5, 7,7 Hz), 2,75-2,65 (1 H, m), 2,69 (3 H, s), 2,55-2,43 (3 H, m), 2,03-1,85 (1 H, m), 1,70-1,60 (1 H, m)
( ii) 3- Klor- 4- IN- r2-( 3- CSVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vlV 1 -( S)- fenvletvn- N-metylamino) - N'- propvlbenzamid
Til en suspensjon av r-BuOK (381 mg, 3,05 mmol) og H20 (0,055 ml, 3,05 mmol) i f-BuOH (1,0 ml) ble det satt en løsning av 3-klor-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzonitril (244 mg, 0,611 mmol) i t-BuOH (1,0 ml) ved romtemperatur. Etter tilbakeløpskoking i 0,5 h fikk blandingen avkjøles til romtemperatur. «-Propyljodid (0,298 ml, 3,05 mmol) ble satt til blandingen, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 h. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsnings-middelet avdampet. Residuet ble løst i CH2CI2 og vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SC<4) og konsentrert, hvilket ga en lysebrun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 15 g, CH2Cl2/MeOH: 80/1-50/1) hvilket ga 206 mg (73%) mørkebrunt amorft stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,77 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1 H,dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,36-7,20 (5 H, m), 6,92 (1 H, d, J=8,4 Hz), 6,15-6,00 (1 H,m), 4,91 (1 H, dd, J=7,3, 7,7 Hz), 4,57 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,10-3,98 (1 H,m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,29 (3 H, s), 3,14 (1 H, dd, J=7,7, 12,5 Hz), 3,05 (1 H, dd, J=7,3, 12,5 Hz), 2,73 (1 H, dd, J=6,2, 9,9 Hz), 2,64 (3 H, s), 2,55-2,43 (3 H, m), 2,05-1,88 (1 H, m), 1,75-1,55 (3 H, m), 0,96 (3 H, t, J=7,3 Hz)
Eksempel 30
Fremstillin<g> av 3 - Klor- 4- ( N-\ 2 -( 3 - f SVhvdroksvpvrrolidin- 1 - ylV1 -( SVfenvletvl] - N-metvlamino} - N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 3-klor-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 96% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,81 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (1 H,dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,42-7,22 (5 H, m), 6,93 (1 H, d, J=8,4 Hz), 6,15-6,00 (1 H,m), 4,99 (1 H, dd, J=7,3, 7,9 Hz), 4,20-4,05 (1 H,m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,16 (1 H, dd, J=7,7, 12,5 Hz), 3,08 (1 H, dd, J=7,3, 12,5 Hz), 2,75-2,60 (2 H, m), 2,65 (3 H, s), 2,41 (1 H, dd, J=4,4, 9,5 Hz), 2,25-2,15 (1 H, m), 2,08-1,93 (1 H, m), 1,90-1,40 (4 H, m), 0,99 (3 H, t, J=7,3 Hz) Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr) : 3350, 1630cm_1.
MS m/z: 416, 418 (M+H)+.
Anal. Beregnet for C23 H^C^Cl-C, H404-H20 : C, 58,96 ; H, 6,60; N, 7,64
Funnet: C, 59,35 ; H,6,64 ; N, 7,55.
Eksempel 31
Fremstilling av 6-{ N-[ 2-( 3-( S)- metoksvmetoksypyrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenyletyll- N- metvlamino } - N'- propvlnikotinamid
( i) Metyl 6-( N-[ 2-( 3-( S)- metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl]- N- metvl-aminojnikotinat
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl 6-metylamino-nikotinat i 60% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 29 (i).
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 8,83 (1 H, d, J=2,2 Hz), 8,01 (1 H, dd, J=2,2, 9,2 Hz), 7,35-7,20 (5 H, m), 6,48 (1 H, d, J=9,2 Hz), 6,44-6,32 (1 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,22-4,12 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,17-2,92 (3 H, m), 2,83 (3 H, s), 2,80-2,70 (1 H, m), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,12-1,95 (1 H, m), 1,80-1,65 (1 H, m).
( ii) 6-( N- r2-( 3-( SVMetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvll- N- metvlamino } nikotinsvre
Dette ble fremstilt fra metyl 6-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}nikotinat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
!H NMR (270 MHz, CDC13) 5 8,80-8,75 (1 H, m), 7,95-7,87 (1 H, m), 7,35-7,15 (5 H, m), 6,57 (1 H, br.s), 6,42 (1 H, d, J=9,2 Hz), 4,62 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,35-4,00 (2 H, m), 3,50-3,25 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,18-3,08 (1 H, m), 3,02-2,70 (3 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,20-2,05 (1 H, m), 1,90-1,80 (1 H, m).
( iii) 6- ( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl]- N- metvlamino 1 - N'-propylnikotinamid
Dette ble fremstilt fra 6-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}nikotinsyre og n-propylamin i 65% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 8,57 (1 H, d, J=2,6 Hz), 7,89 (1 H, dd, J=2,6, 9,2 Hz), 7,35-7,20 (5 H, m), 6,50 (1 H, d, J=9,2 Hz), 6,40-6,35 (1 H, m), 6,00-5,90 (1 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,20-4,10 (1 H, m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,17-2,92 (3 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,80-2,70 (1 H, m), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,12-1,95 (1 H, m), 1,80-1,55 (3 H, m), 0,99 (3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 32
Fremstilling av 6-( N-[ 2-( 3-( S)- Hydroksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl]- N- metvlamino}-N'- propvlnikotinamid
Dette ble fremstilt fra 6-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylnikotinamid i 73% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 8,58 (1 H, d, J=2,6 Hz), 7,89 (1 H, dd, 3=2, 6, 8,8 Hz), 7,35-7,20 (5 H, m), 6,50 (1 H, d, J=9,5 Hz), 6,36 (1 H, dd, J=5,9, 9,9 Hz), 6,00-5,92 (1 H, m), 4,25-4,15 (1 H, m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,17 (1 H, dd, J=9,9, 12,5 Hz), 3,05-2,95 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,72 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,62 (1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,40-2,25 (1 H, m), 2,17-2,02 (1 H, m), 1,95-1,75 (2 H, m), 1,70-1,55 (2 H, m), 0,98 (3 H, t, J=7,3 Hz). Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, ^Ocrn"<1>.
MS m/z: 383(M+H) <+>.
Anal. Beregnet for Q^oNA^HAU H20 : C, 59,42 ; H, 7,10; N, 10,66
Funnet: C, 59,50 ; H, 7,43 ; N, 10,73.
Eksempel 33
Fremstilling av 4-{ N-| T -( S)-( 3- Metoksvmetoksyfenyn- 2-(' 3-(' S)- metoksvmetoksvpvrrolidin-l- yl)- etyl]- N- metvlamino}- N'- propylbenzamid
( i) Metvl- 4- IN- | T -( S)-( 3- metoksvmetoksvfenyl)- 2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)-etvll - N- metvlamino} benzoat
Dette ble fremstilt fra blandingen of 2-(R)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)etanol og l-(S)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)etanol og metyl-4-metylaminobenzoat i 60% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,89 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,27-7,19 (1 H, m), 6,98-6,88 (3 H, m), 6,77 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,14 (2 H, s), 5,14-5,08 (1 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 6,6 Hz),4,55 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,12 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,46 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,04 (2
H, d, J = 8,1 Hz), 2,88 (3 H, s), 2,85-2,53 (4 H, m), 2,10-1,98 (1 H, m), 1,83-1,70 (1 H, m).
( ii) 4- IN-[ 1 -( S)-( 3- Metoksvmetoksyfenvl)- 2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - ylVetvl]-N- metylamino} benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[l-(S)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,12 (1 H, m), 6,98-6,84 (3 H, m), 6,68 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,15-5,05 (1 H, m), 5,10 (2 H, s), 4,55 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,51 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,18-4,08 (1 H, m), 3,42 (3 H, s), 3,25 (3 H, s), 3,10-2,92 (2 H, m), 2,85 (1 H, dd, J=6,4, 9,9 Hz), 2,74 (3 H, s), 2,70-2,53 (3 H, m), 2,10-1,93 (1 H, m), I, 80-1,65 (1 H,m).
( iii) 4- IN-[ 1 -( S)-( 3- Metoksvmetoksvfenvl)- 2-( 3-( S)- metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- etyl]-N- metvlamino } - N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(S)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 80%) utbytte i
henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
lU NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,65 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,28-7,18 (1 H, m), 6,98-6,88 (3 H, m), 6,76 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,05-5,90 (1 H, m), 5,14 (2 H, s), 5,08 (1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,12 (1 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,03 (2 H, d, J=7,7 Hz), 2,86 (3 H, s), 2,85-2,80 (1 H, m), 2,75-2,50 (3 H, m), 2,12-1,95 (1 H, m), 1,85-1,52 (3 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 34
Fremstilling av 4-( N-[ l-( S)-( 3- Hvdroksyfenyl)- 2-( 3-( S)- hvdroksvpvrrolidin- l- vl)- etvl1- N-metylamino} - N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(S)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino }-N'-propylbenzamid i 97% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDCl3-DMSO-d6) 8 8,85 (1 H, br.s), 7,69 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1 H, t, J=7,7 Hz), 6,98-6,90 (1 H, m), 6,82-6,68 (5 H, m), 5,06 (1 H, dd, J=6,2, 8,4 Hz), 4,30-4,18 (1 H, m), 3,67 (1 H, br.s), 3,40-3,30 (2 H, m), 3,15-2,95 (2 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,85-2,67 (2 H, m), 2,63-2,56 (1 H, m), 2,55-2,43 (1 H, m), 2,15-1,98 (1 H, m), 1,70-1,52 (3 H, m), 0,96 (3 H, t, J=7,3 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, lélOcm"1.
MS m/z: 397(M<+>).
Anal. Beregnet for C23H3iN303-HCl-2,3H20 : C, 58,11 ; H, 7,76; N, 8,84
Funnet: C, 57,82 ; H, 8,06 ; N, 9,24.
Eksempel 35
Fremstilling av 4- ( N- 1" 2-( 3-( S)- Hvdroksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)-( 3- metoksvfenvl)- etvl]- N-metylamino I - N'- propylbenzamid
Til en løsning av 4-{N-[l-(S)-(3-hydroksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid (100 mg, 0,252 mmol) i MeOH (0,1 ml)-CH3CN (0,9 ml) ble det satt N,N-diisopropyletylamin (0,0641 ml, 0,353 mmol) og 10%-trimetylsilyl-diazometan i CH2CI2 (0,6 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 22 h ved romtemperatur ble 25%-NH4OH satt til blandingen, og den ble ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 5 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1-10/1) og ga 55,2 mg (53%) av hvitt amorft stoff.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 6 7,65 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1 H, t, J=7,7 Hz), 6,90-6,77 (5 H, m), 6,05-5,90 (1 H, m), 5,10 (1 H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 4,25-4,18 (1 H, m), 3,77 (3 H, s), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,11 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,01 (1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,72 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,56 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,38-2,25 (1 H, m), 2,16-2,00 (1 H, m), 1,85-1,55 (4 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,7 Hz). HCl-salt: amorft fast stoff.
lR(ren, fritt amin): 3350, 1610cm"'.
MS m/z: 412(M+H)<+>.
Anal. Beregnet for C24H33N3O3-HCl-0,5H2O : C, 63,08 ; H, 7,72; N, 9,19
Funnet: C,62,89 ; H, 7,77 ; N, 9,25.
Eksempel 36
Fremstilling av 4-{ N-[ l-( S)-( 3-/- Butoksvkarbonylmetoksvfenyl)- 2-( 3-( S)- hvdroksvpvrrolidin- l- vl)- etvll- N- metvlamino}- N'- propvlbenzamid
En blanding av 4-{N-[l-(S)-(3-hydroksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid (100 mg, 0,252 mmol), /-butyl bromacetat (0,0409 ml, 0,277 mmol) og K2C03 (38,3 mg, 0,277 mmol) i DMF (1,5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 h. H20 ble satt til blandingen og ekstrahert med AcOEt/toluen=2/l. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga lyst brunt amorft stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 6 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1-10/1) og ga 80,1 mg (62%) hvitt amorft stoff.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,65 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,23 (1 H, t, J=7,7 Hz), 6,94-6,86 (2 H, m), 6,82-6,72 (3 H, m), 6,05-5,90 (1 H, m), 5,09 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,48 (2 H, s), 4,25-4,18 (1 H, m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,09 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,00 (1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1 H, m), 2,83 (3 H, s), 2,71 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,54 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,38-2,25 (1 H, m), 2,16-2,00 (1 H, m), 1,85-1,50 (4 H, m), 1,46 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 37
Fremstilling av 4-{ N-[ l-( S)-( 3- Karboksvmetoksvfenvl)- 2-( 3-( S)- hydroksvpyrrolidin- l- vl)-etyl] - N- metylamino I - N'- propylbenzamid
En løsning av 4-{N-[l-(S)-(3-/-butoksykarbonylmetoksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid (80,1 mg, 0,157 mmol) i trifluoreddiksyre (1 ml) og CH2CI2 (0,5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1,5 h. Løsningsmiddelet ble avdampet. Residuet ble løst i CH2CI2 og 1,0 m hydrogenklorid- løsning i dietyleter (1 ml) ble satt til. Det hvite pulver ble oppsamlet og vasket med Et20 og tørket under redusert trykk i 6,5 h ved 45°C og ga 86,2 mg (kvant.) hvitt pulver.
HCl-salt: hvitt pulver.
<*>H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) 8 12,49 (1 H, br. s), 7,79 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1 H, br. s), 7,23 (1 H, t, J=7,7 Hz), 7,07 (2 H, d, J=8,4 Hz), 6,85-6,76 (3 H, m), 5,95-5,80 (1 H, m), 4,53 (2 H, s), 4,50-4,40 (1 H, m), 4,00-3,70 (4 H, m), 3,50-2,50 (3 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,50-2,00 (2 H, m), 1,75-1,55 (4 H, m), 0,96 (3 H, t, J=7,3 Hz).
IR(KBr) : 3400, 1730, leiOcm"1.
MS m/z: 456(M+H)<+>.
Sm.p.. 108-110°C
Anal. Beregnet for C25 H33N305-HC1-3,5H20 : C, 54,10 ; H, 7,45; N, 7,57
Funnet: C, 54,07 ; H, 7,49 ; N, 7,39
Eksempel 38
Fremstilling av 4-( N- f 1 -( S)- Fenvl- 2-( pyrrolidin- 1 - vDetvl]- N- metylaminoI - N'-propylbenzamid
( i) Met<y>l 4- ( N-| T - f SVfenvl- 2-( pvrrolidin- 1 - yPetvl] - N- metylamino I benzoat
Dette ble fremstilt fra blandingen of 2-(R)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)etanol og 1-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)etanol og metyl 4-metylaminobenzoat i 52% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,88 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,38-7,20 (5 H, m), 6,78 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,17 (1 H, t, J=7,3 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,04 (2 H, d, J=7,3 Hz), 2,86 (3 H, s), 2,65-2,45 (4 H, m), 1,80-1,65 (4 H, m)
( ii) 4-( N-[ l-( S)- Fenvl- 2-( pvrrolidin- l- vl) etvll- N- metylamino} benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino} benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) 8 7,92 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,38-7,20 (5 H, m), 7,02 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,80 (1 H, br.s), 4,00-3,00 (7 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,20-1,90 (4 H, m)
( iii) 4- { N- 1" 1 -( S)- Fenyl- 2-( pvrrolidin- 1 - vDetyll - N- metylamino} - N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)etyl]-N-metyl-amino}benzosyre og n-propylamin i 56% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, fritt amin CDC13) 8 7,65 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,36-7,20 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,05-5,90 (1 H, m), 5,14 (1 H, t, J=7,0 Hz), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,04 (2 H, d, J=7,0 Hz), 2,84 (3 H, s), 2,65-2,45 (4 H, m), 1,75-1,50 (6 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr) : 1610cm"\
MS m/z: 366(M+H)<+>.
Anal. Beregnet for C23 H3iN3O-HCl-0,5H2O : C, 67,22 ; H, 8,09; N, 10,22
Funnet: C, 67,48 ; H, 8,37 ; N, 10,32.
Eksempel 39
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hydroksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl"|- N- metylamino} - N'- propylftalimid
Dette ble fremstilt fra 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol og l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloksypyrrolidin-l-yl)etanol og 4-metylamino-N'-propylftalimid i 16% totalutbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i) og 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,63 (1 H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,22 (6 H, m), 6,94 (1 H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 5,19 (1 H, dd, J=5,9, 9,5 Hz), 4,30-4,20 (1 H, m), 3,59 (2 H, t, J=7,3 Hz), 3,18 (1 H, dd, J=9,5, 13,2 Hz), 3,03 (1 H, dd, J=5,5, 12,8 Hz), 2,95 (3 H, s), 2,95-2,85 (1 H, m), 2,71 (1 H, d, J=9,2 Hz), 2,61 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,37 (1 H, ddd, J=5,9, 8,8, 8,8 Hz), 2,20-2,05 (1 H, m), 1,75-1,60 (4 H,m), 0,93 (3 H, t, J=7,3 Hz) HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3400, 1760, 1700, 1620cm'1.
Anal. Beregnet for C24 H29N3O3-HCl-0,5H2O : C, 63,64 ; H,6,90; N, 9,28
Funnet: C,63,99 ; H, 7,18 ; N, 9,00.
Eksempel 40
Fremstilling av 5-( N-[ 2- r3-(" SVMetoksvmetoksvpvrrolidin- l- vl)- l-(' S')- fenvletvl]- N-metvlamino I - N'- propyl- 2- tiofenkarboksamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 5-metylamino-N'-propyl-2-tiofenkarboksamid i 49% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,35-7,25 (5 H, m), 7,18 (1 H, d, J=4,4 Hz), 5,83 (1 H, d, J=4,0 Hz), 5,68-5,60 (1 H, m), 4,86 (1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,62 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,58 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,25-4,15 (1 H, m), 3,40-3,30 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,13-3,00 (2 H, m), 2,94 (1 H, dd, J=6,2, 9,9 Hz), 2,83 (3 H, s), 2,80-2,70 (1 H, m), 2,67-2,55 (2 H, m), 2,15-2,00 (1 H, m), 1,87-1,73 (1 H, m), 1,70-1,50 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J=7,7 Hz)
Eksempel 41
Fremstilling av 5-{ N-[ 2-( 3-( S)- Hydroksypvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenvletvl~|- N- metvlamino}-N'- propvl- 2- tiofenkarboksamid
Dette ble fremstilt fra 5-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propyl-2-tiofenkarboksamid i 78% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,38-7,24 (5 H, m), 7,18 (1 H, d, J=4,0 Hz), 5,84 (1 H, d, J=4,4 Hz), 5,70-5,60 (1 H, m), 4,88 (1 H, dd, J=6,0, 9,0 Hz), 4,30-4,22 (1 H, m), 3,40-3,30 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,07-2,95 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,75 (1 H, d, J=9,5 Hz), 2,63 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,42-2,30 (1 H, m), 2,22-2,05 (1 H,m), 1,80-I, 50 (4 H, m), 0,96 (3 H, t, J=7,7 Hz).
Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3300, 1610cm-\
MS m/z=388(M+H)<+>
Anal. Beregnet for CaiH^NjOzS-CÆCVO^ H2OCH4O : C, 57,34 ; H, 7,03; N, 7,71 Funnet: C, 57,37; H, 7,31 ; N, 7,79.
Eksempel 42
Fremstilling av 4-( N-\ 2 -( 3 -( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvllaminol- N'-propvlbenzamid
Ci) Metyl- 4-( N-[ 2-( 3-( S)- metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl] amino)- benzoat
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl 4-aminobenzoat i 69% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel l(i).
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,75 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,37-7,27 (5 H, m), 6,47 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,56 (1 H, br. s), 4,65 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,61 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,35-4,28 (1 H,m), 4,26-4,23 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,36 (3 H, s), 2,90-2,76 (3 H, m), 2,62-2,51 (2 H, m), 2,48-2,42 (1 H, m), 2,18-2,10 (1 H, m), 1,84-1,82 (1 H, m).
( ii) 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksymetoksypvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl] aminolbenzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]amino} benzoat i 100%) utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,72 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,23 (5 H, m), 6,42 (2 H, d, J=8,4 Hz), 5,80 (1 H, br. s), 4,69-4,65 (1 H, m), 4,63 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 (1 H, d, J =7,0 Hz), 4,39-4,37 (1 H, m), 4,32-4,22 (1 H,m), 3,34 (3 H, s), 3,00-2,82 (3 H, m), 2,66-2,48 (3 H, m), 2,17-2,10 (1 H, m), 1,95-1,78 (1 H, m)
( iii) 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- Metoksymetoksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyllaminoI- N'-prop<y>lbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]amino}benzosyre og n-propylamin i 62% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,49 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,38-7,24 (5 H, m), 6,48 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,95-5,80 (1 H, m), 5,46 (1 H, br. s), 4,65 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,61 (1 H, d, J =7,0 Hz), 4,32-4,23 (2 H,m), 3,36 (3 H, s), 3,38-3,31 (2 H, m), 2,90-2,76 (3 H, m), 2,59 (1 H, dd, J=3,9, 10,8 Hz), 2,53-2,42 (2 H, m), 2,18-2,11 (1 H, m), 1,83-1,82 (1 H, m), 1,60-I, 50 (2 H, m), 0,93 (3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 43
Fremstillin<g> av 4- jN-[ 2-( 3-( S)- Hydroksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 - CSVfenvletyllaminol- N'-prop<y>lbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]amino}-N'-propylbenzamid i 67% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,50 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,48 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,95-5,80 (1 H, m), 5,39 (1 H, br. s), 4,39-4,29 (2 H, m), 3,40-3,28 (2 H, m), 2,99-2,84 (2 H, m), 2,73-2,53 (3 H, m), 2,40-2,31 (1 H, m), 2,26-2,13 (1 H, m), 1,90-1,67 (2 H, m), 1,65-1,50 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J=7,3 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, 1610cm-l.
Anal. Beregnet for Czi^NbCvHCH,! H20 : C, 62,44 ; H, 8,05; N, 9,72
Funnet: C, 62,36 ; H, 7,66 ; N, 9,92.
Eksempel 44
Fremstilling av 4-( N-[ l-( S)-( 3- Klorfenyn- 2-( 3-( S)- metoksymetoksvpyrrolidin- l- vl)- etyl1-N- metvlamino I - N'- propvlbenzamid
( i) Metvl- 4-( N- r 1 - fS)-( 3- klorfenvf)- 2-( 3 -( SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vlVetvll- N-metylamino} benzoat
Dette ble fremstilt fra blandingen of 2-(R)-(3-klorfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-1 -yl)etanol og 1 -(S)-(3-klorfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-1 -yl)-etanol og metyl 4-metylaminobenzoat i 66% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,14 (4 H, m), 6,77 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,11 (1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1 H, d, J =7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,13 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,12-2,94 (2 H, m), 2,90-2,78 (1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,76-2,52 (3 H, m), 2,15-1,98 (1 H, m), 1,85-1,70 (1 H, m).
( ii) 4-{ N-[ l-( S)-( 3- Klorfenvn- 2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- l- vlVetvll- N-metylamino 1 benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[l-(S)-(3-klorfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}benzoat i 96% utbytte i henhold til en lignende
fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
<l>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,93 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,32-7,10 (4 H, m), 6,82 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,40-5,25 (1 H,m), 4,62 (1 H, d, J =7,0 Hz), 4,58 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,30-4,18 (1 H, m), 3,40-3,00 (3 H, m), 3,31 (3 H, s), 2,95-2,65(3 H, m), 2,88 (3 H, s), 2,20-2,00 (1 H, m), 1,95-1,80(1 H, m).
( iii ) 4-{ N-[ T-( S)-( 3- Klorfenvl)- 2-( 3-( SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - vD- etyll- N- metvlamino} - N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(S)-(3-klorfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 77% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,66(2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,30-7,13 (4 H, m), 6,78 (2 H, d, J=9,2 Hz), 6,02-5,92 (1 H, m), 5,07 (1 H, dd, J=6,6, 7,7 Hz), 4,60 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,12 (1 H, m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,12-2,93 (2 H, m), 2,90-2,78 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,75-2,52 (3 H, m), 2,13-1,97 (1 H, m), 1,85-1,70 (1 H, m), 1,69-1,54 (2 H, m), 0,98(3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 45
Fremstilling av 4-( N- n-(' SVf3- Klorfenvn- 2-( 3- rSVhvdroksvpvrrolidin- l- vl)- etvll- N-metylamino ) - N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(S)-(3-klorfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl] -N-metylamino }-N'-propylbenzamid i 83% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,67 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,30-7,14 (4 H, m), 6,79 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,03-5,94 (1 H, m), 5,09 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,27-4,18 (1 H, m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,09 (1 H, dd, J=8,8, 12,8 Hz), 3,01 (1 H, dd, J=6,2, 12,8 Hz), 2,93-2,80 (1 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,72 (1 H, d, J=9,9 Hz), 2,57 (1 H, dd, J=5,0, 9,7 Hz), 2,38-2,27 (1 H, m), 2,17-2,02 (1 H, m), 1,80-1,55 (4 H, m), 0,98 (3 H, t, J=7,3 Hz).
Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, leiOcm"1.
MS m/z:416(M+H)+
Eksempel 46
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Fluorpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletvl]- N- metvlamino 1 - N'-propylbenzamid
( i) Metyl- 4-( N-[ 2-( 3-( S)- fluorpvrrolidin- l- vlVl- rSVfenvletvll- N- metvlaminolbenzoat
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl-4-metylaminobenzoat i 54% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,89 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,78 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,25-4,95 (1 H, m), 5,14 (1 H, dd, J=6,6, 8,8 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,18-3,00 (2 H, m), 2,95-2,75 (3 H, m), 2,89 (3 H, s), 2,60-2,50 (1 H, m), 2,15-1,85 (2 H, m).
( ii) 4-{ N-[" 2-( 3-( S)- Fluorpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenvletvl1- N- metvlaminojbenzosvre
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino} benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,10 (5 H, m), 6,83 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,40-5,00 (2 H, m), 3,40-3,15 (2 H, m), 3,10-2,70 (4 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,30-1,90 (2 H, m).
( iii) 4-( N- r2-( 3- rSVFluorpvrrolidin- l- vl)- l- rSVfenvletvll- N- metvlamino>- N'- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 73% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
<*>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,65 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,37-7,22 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,03-5,92 (1 H, m), 5,25-4,95 (1 H, m), 5,11 (1 H, dd, J=6,2, 8,4 Hz), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,18-3,02 (2 H, m), 2,95-2,72 (3 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,63-2,50 (1 H, m), 2,18-1,85 (2 H, m), 1,72-1,54 (2 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 1605cm"'.
MS m/z 384(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23H30N3OFHC1-0,3H2OCH40 : C, 63,02 ; H, 7,84; N, 9,19.
Funnet: C, 62,69 ; H, 8,17 ; N, 9,57 .
Eksempel 47
Fremstilling av 4- ( N- [ 2-( 3 -( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( R)- fenyletvl]- N-metylamino)- N'- propylbenzamid
( i) Metvl- 4- IN- r2-( 3-(' S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- l- vn- l-(' RVfenvletvn- N-metvlamino} benzoat
Dette ble fremstilt fra2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenyletanol og metyl-4-metylaminobenzoat i 49% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,23 (5 H, m), 6,78 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,17 (1 H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,58 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,22-4,15 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,68-3,52 (1 H, m), 3,28 (3 H, s), 3,08-3,04 (2 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,76-2,67 (1 H, m), 2,62-2,51 (2 H, m), 2,08-1,97 (1 H, m), 1,83-1,72 (1 H, m).
( ii) 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvn- olidin- l- yl)- l-( R)- fenyletvll- N- metvlaminol-benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat i 100% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
<l>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,89 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,33-7,18 (5 H, m), 6,75 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 7,0, 7,3 Hz), 4,57 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,05 (1 H, d, J=6,6 Hz), 2,88-2,84 (1 H, m), 2,85(3 H, s), 2,76-2,62 (1 H, m), 2,50-2,61 (3 H, m), 2,07-2,02 (1 H, m), 1,78-1,73 (1 H, m).
( iii) 4- ( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksypvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( R)- fenyletyl]- N- metylamino 1 - N'-propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 60% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
<l>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,63 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,24 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 5,98-5,82 (1 H, m), 5,13 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 4,58 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (1 H,
d, J = 7,0 Hz), 4,26-4,13 (1 H,m), 3,43-3,34 (2 H, m), 3,29 (3 H, s), 3,06 (2 H, d, J=7,3 Hz), 2,91-2,88 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,73-2,67 (1 H, m), 2,61-2,54 (2 H, m), 2,11-1,98 (1 H, m), 1,84-1,72 (1 H, m), 1,65-1,57 (2 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 48
Fremstillin<g> av 4-{ N-[ 2-(, 3-( S)- Hydroksvpvrrolidin- l- vl)- l-( R)- fenvlervl]- N- metylamino>-N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 15% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,59 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,28-7,16 (5 H, m), 6,75 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,07-5,94 (1 H, m), 5,12 (1 H, t, J=7,3 Hz), 4,18-4,13 (1 H, m), 3,35-3,27 (2 H, m), 3,03 (2 H, d, J=7,8 Hz), 2,92-2,86 (1 H, m), 2,73 (3 H, s), 2,66 (1 H, d, J=9,9 Hz), 2,50 (1 H, dd, J=4,8, 9,7 Hz), 2,38-2,33 (1 H, m), 2,09-1,96 (2 H, m), 1,67-1,46 (3 H, m), 0,90 (3 H, t, J=7,3 Hz)
IR(ren) : 3350, leiOcm"1.
HCl-salt: amorft fast stoff.
Anal. Beregnet for C23H3iN302HCH,9H20 : C, 61,52 ; H, 8,37; N, 9,20.
Funnet: C, 61,33 ; H, 7,97 ; N, 9,33 .
Eksempel 49
Fremstillin<g> av 4- ( N- r2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl]- N-metylamino} - pyrrolidinebenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og pyrrolidin i 77% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,47 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,21 (5 H, m), 6,77 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,11 (1 H, dd, J=6,6, 7,3 Hz), 4,60 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,56 (1 H, dd, J=7,0 Hz), 4,21-4,15 (1 H, m), 3,62-3,52 (4 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,12-2,97 (2 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,75-2,54 (4 H, m), 2,09-1,74 (6 H, m)
Eksempel 50
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpyrrolidin- l- yl)- l-( S)- fenvletvll- N- metvlamino}-pyrrolidinebenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylamino }-pyrrolidinebenzamid i 51% utbytte i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,49 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,46-7,23 (5 H, m), 6,79 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,14 (1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,24-4,20 (1 H, m), 3,68-3,52 (4 H, m), 3,12 (1 H, dd, J=8,8, 12,6 Hz), 3,03 (1 H, dd, J=6,2, 12,8 Hz), 2,95-2,87 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,75 (1 H, d, J=10,3 Hz), 2,55 (1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,35-2,27 (1 H, m), 2,17-2,03 (1 H, m), 1,98-1,82 (6 H, m)
IR(ren): 3400, 1610cm"'.
HCl-salt: amorft fast stoff.
Anal. Beregnet for C24H3iN302-HCl-2H20 : C, 61,65 ; H, 8,08; N, 8,83
Funnet: C,61,86 ; H, 7,79 ; N,9,02.
Eksempel 51
Fremstilling av 4- IN-\ 2 -( 3 -( SVtert- Butvldimetvlsilvloksypvrrolidin- 1 - ylV1 -( SVfenvletvll - N- metylamino} - N' - etoksybenzamid
( i) Metyl- 4-( N- 1" 2-( 3-( S)- hvdroksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletvl]- N- metvlamino}- benzoat
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat i 100%» utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,90(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,36-7,23(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,18(1 H, dd, J=5,9, 9,0 Hz), 4,24-4,20(1 H, m), 3,85(3 H, s), 3,13(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,94-2,88(2 H, m), 2,85(3 H, s), 2,73(1 H, d, J=9,9 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,36-2,30(1 H, m), 2,27-2,05(1 H, m), 1,80-1,50(2 H,m).
( ii) Metvl- 4-( N- r2-( 3- rS)- tert- butyldimetylsilvloksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvll- N-metylamino } benzoat
Til en rørt løsning av metyl-4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1-yl)-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat (865 mg, 2,44 mmol) i DMF (10 ml) ble det satt imidazol
(1,54 g, 24,4 mmol) og tert-butyldimetylsilylklorid (1,83 g, 12,2 mmol) ved 0°C. Etter 3 h røring ble mettet vandig NaHC03 løsning satt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 40 g, CH2Cl2/MeOH: 100/1-50/1) hvilket ga 760 mg(66%) tittelforbindelse.
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,79(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,24-7,14(5 H, m), 6,68(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,05(1 H, dd, J=6,2, 7,3 Hz), 4,21-4,12(1 H, m), 3,75(3 H, s), 2,97-2,92(2 H, m), 2,82-2,76(1 H, m), 2,75(3 H, s), 2,58-2,53(2 H, m), 2,27(1 H, dd, J=4,4, 9,2 Hz), 1,93-1,86(1 H, m), 1,58-1,47(1 H,m), 0,74(9 H, s), 0,01(6 H, s).
( iii) 4-{ N-|~ 2-( 3-( S)- tetr- Butvldimetvlsilvloksvpvrrolidin- 1 - yll- 1 - fSVfenvletyll- N-metylamino 1 benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl-4-{N-[2-(3-(S)-tert-butyldimetylsilyloksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat i 32% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel l-(ii).
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,90(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,32-7,23(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,29-5,26(1 H,m), 4,32-4,25(1 H, m), 3,26-3,12(2 H, m), 3,12-3,06(1 H, m), 2,85(3 H, s), 2,73-2,65(2 H, m), 2,46-2,41(1 H, m), 2,07-2,00(1 H, m), 1,71-1,62(1 H, m), 0,84(9 H, s), 0,01(6 H, s).
( iv) 4- 1N- [ 2- f3 -( S Vtert- Butvldimetvlsilvloksvpvrrolidin- 1 - vlV 1 -( SVfenvletyll - N-metvlamino I - N' - etoksvbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-tert-butyldimetylsilyloksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og O-etylhydroksylamin i 41% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel l-(iii).
'H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 8,39(1 H, br.s), 7,62(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,24(5 H, m), 6,78(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,11-5,09(1 H,m), 4,32-4,23(1 H, m), 4,07(2 H, q, J=7,0 Hz), 3,06-3,02(1 H, m), 2,92-2,86(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,68-2,63(2 H, m), 2,38(1 H, dd, J=4,4, 9,2 Hz), 2,03-1,96(1 H, m), 1,68-1,62(2 H, m), 1,32(3 H, t, J=7,0 Hz), 0,84(9 H, s), 0,01(6 H, s).
Eksempel 52
Fremstilling av 4-{ N-[ 2- G-( S)- Hvdroksvpwolidin- l- yl)- l-( SVfenvletyll- N- metvlamino)-N' - etoksybenzamid
Til en rørt løsning av 4-{N-[2-(3-(S)-tert-butyldimetylsilyloksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-etoksybenzamid (44,7 mg, 0,0901 mmol) i THF(1 ml) ble det satt 1,0 m løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF(0,273 ml, 0,273 mmol) ved romtemperatur. Etter 18 h røring ble mettet vandig NaHC03 løsning satt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 20 g, CH2Cl2/MeOH: 25/1-10/1) hvilket ga 28,4 mg(82%) tittelforbindelse.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 8,60(1 H, br.s), 7,64(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,36-7,24(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,16(1 H,dd, J=5,9, 9,2 Hz), 4,24-4,20(1 H, m), 4,06(2 H, q, J=7,0 Hz), 3,14(1 H, dd, J=9,2, 13,2 Hz), 3,04(1 H, dd, J=5,9, 12,0 Hz), 2,89-2,83(1 H, m), 2,83(3 H, s), 2,76(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,57(1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,38-2,29(1 H, m), 2,16-2,03(1 H, m), 1,90-1,56(2 H, m), 1,32(3 H, t, J=7,0 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
Anal. Beregnet for C22H29N3O3-HCl-0,7 H20 : C, 58,04 ; H, 8,00 ; N, 8,46
Funnet: C, 58,26 ; H, 8,40 ; N, 8,58.
Eksempel 53
Fremstilling av 4- { N-[ 2-( 3 -( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S Vfenvletyll- N-metvlamino} - morfolinebenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og morfolin i 54% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,32(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,29-7,28(5 H, m), 6,78(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,10(1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,60(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,22-4,13(1 H, m), 3,68-3,67(8 H, m), 3,30(3 H, s), 3,07-3,02(2 H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,75-2,57(3 H, m), 2,07-2,02(1 H, m), 1,81-1,72(1 H, m)
Eksempel 54
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3- CSVHvdroksvpvrrolidin- 1 - ylV1 -( SVfenyletyl]- N- metylamino}-morfolinebenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-morfolinebenzamid i 76% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
<*>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,34(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,30-7,24(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,13(1 H, dd, J=6,6, 8,8 Hz), 4,27-4,21(1 H, m), 3,81-3,58(8 H, m), 3,16-2,96(2 H, m), 2,92-2,87(1 H, m), 2,82(3 H, s), 2,75(1 H, d, J=9,2 Hz), 2,55(1 H, dd, J=4,4, 9,5 Hz), 2,36-2,27(1 H, m), 2,12-2,09(1 H, m), 1,75-1,60(2 H, m)
IR(ren): 3400, lélOcm"1.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:410(M+H)+
Eksempel 55
Fremstilling av 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- Metoksymetoksvpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenyletyl]- N-metylamino } - N' -( 3- hydroksvpropyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og 3-amino-l-propanol i 48% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,66(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,40-6,30(1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,60(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,55(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,25-4,13(1 H, m), 3,73-3,55(4 H, m), 3,30(3 H, s), 3,13-3,00(2 H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,86(3 H, s), 2,78-2,52(3 H, m), 2,13-1,98(1 H, m), 1,81-1,45(4 H, m)
Eksempel 56
Fremstilling av 4- IN-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksypvrrolidin- 1 - vi)- 1 -( S)- fenyletyl]- N- metylamino}-N' -( 3 - hydroksypropyPbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(3-hydroksypropyl)benzamid i 82% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
<*>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,66(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,35-7,26(5 H, m), 6,81(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,42-6,33(1 H, m), 5,15(1 H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 4,27-4,17(1 H, m), 3,66(2
H, t, J=5,5 Hz), 3,59(2 H, t, J=5,9 Hz), 3,13(1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,94-2,86(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,72(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,36-2,28(1 H, m), 2,13-2,03(1 H, m), 1,79-1,61(5 H, m)
IR(ren): 3350, 1610CIT1"<1>.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:398(M+H)<+>
Eksempel 57
Fremstilling av 4- ( N- [ 2-( 3 -( S)- Metoksymetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl] - N-metvlaminol- N'-( 2-( R)- hydroksypropvl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og (R)-(-)-l-amino-2-propanol i 83% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,67(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,50-6,40(1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,59(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,23-4,13(1 H, m), 4,07-3,95(1 H, m), 3,66-3,55(1 H, m), 3,40-3,20(1 H, m), 3,30(3 H, s), 3,13-3,00(2 H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,85(3 H, s), 2,76-2,52(3 H, m), 2,13-1,98(1 H, m), 1,85-1,45(2 H, m), 1,23(3 H, d, J=6,2 Hz).
Eksempel 58
Fremstilling av 4- IN-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksypyrrolidin- l- yl)- l-( S)- fenyletyl]- N- metvlamino}-N,-( 2-( R)- hydroksvpropyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid i 84% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
<!>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,68(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,82(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,50-6,38(1 H, m), 5,16(1 H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 4,28-4,18(1 H, m), 4,10-3,95(1 H, m), 3,66-3,55(1 H, m), 3,40-3,35(1 H, m), 3,16-3,00(2 H, m), 2,95-2,80(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,74(1 H, d, J=9,2 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,4, 9,5 Hz), 2,40-2,25(1 H, m), 2,17-2,00(1 H, m), 1,90-1,40(3 H, m), 1,24(3 H, d, J=6,6 Hz).
IR(ren): 3350, 1610cm-'.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:398(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23H3iN3O3-HCl-0,85CH4O : C, 62,11 ; H, 7,74 ; N, 9,11
Funnet: C, 62,50 ; H, 8,13 ; N, 9,37.
Eksempel 59
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( SVMetoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletvl]- N-metylamino} - N' - isobutylbenzamid
Dette ble fremstilt fra4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og isobutylamin i 72% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,65(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,24(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,04-5,92(1 H, m), 5,18-5,08(1 H, m), 4,59(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,22-4,13(1 H, m), 3,29(3 H, s), 3,28-3,23(2 H, m), 3,10-3,02(2 H, m), 2,84-2,80(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,72-2,57(3 H, m), 2,12-1,98(1 H, m), 1,89-1,79(1 H, m), 1,78-1,69(1 H, m), 0,96(6 H, d, J=6,6 Hz).
Eksempel 60
Fremstilling av 4-( N- 1" 2-( 3-( S)- Hydroksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl]- N- metvlaminol-N' - isobutylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-isobutylbenzamid i 86% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
<*>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,66(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,26(5 H, m), 6,81(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,06-5,96(1 H, m), 5,15(1 H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 4,26-4,18(1 H, m), 3,26(2 H, t, J=6,2 Hz), 3,13(1 H, dd, J=8,8,12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9,12,8 Hz), 2,92-2,85(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,73(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,6, 9,7 Hz), 2,36-2,28(1 H, m), 2,16-2,04(1 H, m), 1,96-1,58(3 H, m), 0,97(6 H, d, J=7,0 Hz).
IR(ren): 3350, 1610cm
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:396(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C24H33N3O2 -HCl-0,5 H20 : C, 65,36 ; H, 8,00 ; N, 9,53
Funnet: C,65,58 ; H, 8,17 ; N.9,48.
Eksempel 61
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksypyrrolidin- l- ylVl-( S')- fenvletvl1- N-metylamino} - N' - all vlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og allylamin i 33% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,67(2 H, d, J-8,8 Hz), 7,31-7,26(5 H, m), 6,79(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,01-5,88(2 H, m), 5,28-5,27(1 H, m), 5,21-5,11(2 H, m), 4,59(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,25-4,13(1 H, m), 4,09-4,04(2 H, m), 3,29(3 H, s), 3,07-3,03(2 H, m), 2,85-2,80(1 H, m), 2,85(3 H, s), 2,75-2,67(1 H, m), 2,64-2,56(1 H,m), 2,06-2,01(1 H, m), 1,76-1,60(1 H, m), 1,60-1,52(1 H, m).
Eksempel 62
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyll- N- metvlamino\-N' - allvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-allylbenzamid i 52% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,68(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,26(5 H, m), 6,81(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,01-5,89(2 H, m), 5,28-5,12(3 H, m), 4,27-4,19(1 H, m), 4,09-4,05(2 H, m), 3,13(1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,92-2,86(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,73(1 H, d, J=9,2 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,33-2,30(1 H,m), 2,27-2,08(1 H,m), 1,67-1,48(2 H, m).
IR(ren): 3350, 1610cm-\
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:380(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23 H29N3O2 -HCl-0,1 H2OCH40 : C, 64,09 ; H, 7,66 ; N, 9,34 Funnet: C,63,86 ; H, 7,85 ; N,9,32.
Eksempel 63
Fremstillin<g> av 4- { N- [ 2-( 3 -( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl] - N-metylamino} - NP - cvklopropylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og cyklopropylamin i 48% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,61(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,22(5 H, m), 6,78(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,11-6,02(1 H, m), 5,15-5,11(1 H, m), 4,59(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,55(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,19-4,14(1 H, m), 3,29(3 H, s), 3,07-3,03(2 H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,72-2,66(1 H, m), 2,64-2,56(2 H,m), 2,08-2,01(1 H, m), 1,79-1,73(1 H, m), 1,37-1,25(1 H, m), 0,94-0,80(2 H, m), 0,60-0,54(2 H, m).
Eksempel 64
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hydroksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl]- N- metylamino}-N'- cyklopropvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-cyklopropylbenzamid i 76% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
<*>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,63(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,35-7,23(5 H, m), 6,79(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,12-6,04(1 H, m), 5,15(1 H, dd, 5=5, 9, 8,8 Hz), 4,24-4,19(1 H, m), 3,13(1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz),. 3,03(1 H, dd, J=5,9, 10,3 Hz), 2,94-2,84(2 H, m), 2,83(3 H, s), 2,78(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,58-2,53(1 H,m), 2,33-2,31(1 H, m), 2,11-2,08 (1 H, m), 1,68-I, 61(2 H, m), 0,87-0,80(2 H, m), 0,60-0,54(2 H, m).
IR(ren): 3350, 1610cm"'.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:380(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23H29N302- HCl-0,8 H20 : C, 64,19 ; H, 7,40 ; N, 9,76
Funnet: C,64,04 ; H, 7,50 ; N,9,83.
Eksempel 65
Fremstilling av 4- ( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksymetoksypvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl]- N-metylamino I - N' -( S)- sek- butylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og (S)-sek-butylamin i 18% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
lU NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,65(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,79(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,74(1 H, d, J=8,4 Hz), 5,13(1 H, dd, J=6,6, 8,1 Hz), 4,59(1 H, d, J=7,0 Hz),
4,55(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,25-4,05(2 H, m), 3,30(3 H, s), 3,15-2,95(2 H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,85(3 H, s), 2,76-2,55(3 H, m), 2,13-1,98(1 H, m), 1,85-1,70(1 H, m), 1,65-1,50(2 H, m), 1,20(3 H, d, J=6,6 Hz), 0,95(3 H, t, J=7,7 Hz).
Eksempel 66
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenvletyll- N- metvlaminol-N'- CSVsek- butvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino }-N'-(S)-sek-butylbenzamid i 100% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,65(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,76(1 H, d, J=8,4 Hz), 5,14(1 H, dd, J=6,2, 8,8 Hz), 4,25-4,05(2 H, m), 3,17-2,98(2 H, m), 2,95-2,78(1 H, m), 2,83(3 H, s), 2,72(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,57(1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,40-2,28(1 H, m), 2,20-1,95(2 H, m), 1,70-1,50(3 H, m), 1,20(3 H, d, J=6,6 Hz), 0,95(3 H, t, J=7,3 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:396(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C24H33N302 -HCl-0,3 H2OCH40 : C, 63,96 ; H, 8,29 ; N, 8,95
Funnet: C,64,14 ; H, 8,01 ; N,8,70.
Eksempel 67
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenvletvl]- N-metvlamino} - NT -( R)- sek- butvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og (R)-sek-butylamin i 18% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,65(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,23(5 H, m), 6,79(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,74(1 H, d, J=8,l Hz), 5,13(1 H, dd, J-6,6, 7,7 Hz), 4,59(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,55(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,19-4,08(2 H, m), 3,29(3 H, s), 3,09-2,98(2 H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,72-2,57(3 H, m), 2,13-1,98(1 H, m), 1,78-1,75(1 H, m), 1,60-1,49(2 H, m), 1,20(3 H, d, J=6,6 Hz), 0,94(3 H, t, J=7,7 Hz).
Eksempel 68
Fremstilling av 4-( N-[ 2-(' 3- rS)- Hvdroksvpvrrolidin- l- vl)- l- rS)- fenvletvl]- N- metvlaminol-N'-( R)- sek- butvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(R)-sek-butylbenzamid i 95% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,65(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,78(1 H, d, J=8,3 Hz), 5,14(1 H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 4,25-4,03(2 H, m), 3,17-2,98(2 H, m), 2,95-2,78(1 H, m), 2,83(3 H, s), 2,71(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,58(1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,42-2,30(1 H, m), 2,23(1 H, br.s), 2,15-2,00(1 H, m), 1,70-1,50(3 H, m), I, 20(3 H, d, J=6,6 Hz), 0,95(3 H, t, J=7,3 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:396(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C24H33N3O2 -HCl-0,4 H2OCH4O : C, 63,72 ; H, 8,30 ; N, 8,92
Funnet: C, 63,96 ; H, 8,08 ; N, 9,08.
Eksempel 69
Fremstilling av 4- ( N- [ 2-( 3 -( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl] - N-metylamino } - N' - propar gylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og propargylamin i 18%) utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,65(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,24(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,12-6,03(1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=6,6, 7,3 Hz), 4,59(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,23(2 H, q, J=2,6 Hz), 4,19-4,14(1 H, m), 3,29(3 H, s), 3,07-3,03(2 H, m), 2,85-2,80(1 H, m), 2,85(3 H, s), 2,75-2,70(1 H, m), 2,67-2,56(2 H, m), 2,25(1 H, t, J=2,6 Hz), 2,08-2,01(1 H, m), 1,87-1,70(1 H, m).
Eksempel 70
Fremstilling av 4- IN- 1" 2-( 3 -( S)- Hvdroksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl] - N- metylamino I - N' - propar gylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyl-tyl]-N-metylamino}-N'-propargyIbenzamid i 77% utbytte i henhold til fremgangsmåter som
er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,67(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,24(5 H, m), 6,81(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,13-6,03(1 H, m), 5,16(1 H, dd, J=5,9, 9,0 Hz), 4,24-4,21(3 H, m), 3,13(1 H, dd, J=9,5, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,93-2,86(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,73(1 H, d, J=8,3 Hz), 2,58-2,53(1 H, m), 2,32-2,24(2 H, m), 2,11-2,05(1 H, m), 1,76-I, 58(2 H, m).
IR(ren): 3300, leiOcm'<1>.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:378(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23H27N302 -HCl-0,8 H2OCH40 : C, 62,61 ; H, 7,36 ; N, 9,13
Funnet: C, 62,23 ; H, 7,26 ; N, 9,50.
Eksempel 71
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpvrrolidin- l- yl)- l-( S)- fenvletyl]- N-metvlamino} - N' -( 3. 3, 3 ,- trifluorpropvl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og 3,3,3,-trifluorpropylamin i 39% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,63(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,31-7,24(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,21-6,12 (1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=7,0, 8,1 Hz), 4,59(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,21-4,12(1 H, m), 3,69(2 H, q, J=6,2 Hz), 3,29(3 H, s), 3,07-3,03(2 H, m), 2,85(3 H, s), 2,84-2,80(1 H, m), 2,72-2,67(1 H, m), 2,64-2,56(2 H, m), 2,50-2,38(2 H, m), 2,08-2,01(1 H, m), 1,77-1,76(1 H, m).
Eksempel 72
Fremstilling av 4- ( N-|" 2-( 3-( S)- Hvdroksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletyl"|- N- metvlamino}-N' -( 3. 3. 3 ,- trifluorpropyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(3,3,3,-trifluorpropyl)benzamid i 69% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDCI3) 6 7,65(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,36-7,26(5 H, m), 6,81(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,26-6,20 (1 H, m), 5,16(1 H, dd, J=5,9, 9,2 Hz), 4,25-4,19(1 H, m), 3,69(2 H, q, J=6,2 Hz), 3,17-3,02(2 H, m), 2,99-2,88(1 H,m), 2,84(3 H,s), 2,80-2,72(1 H, m), 2,59-
2,53(1 H, m), 2,52-2,38(2 H, m), 2,37-2,28(1 H, m), 2,16-2,05(1 H, m), 1,80-1,75(2 H, m). IR(ren): 3350, 1610cm-'.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:436(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23H28N302F3 -HCl-0,4 H20: C, 57,65 ; H, 6,27 ; N, 8,77
Funnet: C, 57,60 ; H, 6,26 ; N, 8,50.
Eksempel 73
Fremstilling av 4- IN- [ 2-( 3 -( S)- Metoksvmetoksypyrrolidin- 1 - yll- 1 -( SVfenyletvl] - N-metvlamino } - N' -( 2 -( S)- hydroksvpropyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og (S)-(+)-l-amino-2-propanol i 55% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,67(2 H, d, J=9,2 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,50-6,40(1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 4,60(1 H, d, J=6,6 Hz), 4,55(1 H, d, J=7,0 Hz), 4,23-4,13(1 H, m), 4,07-3,95(1 H, m), 3,66-3,55(1 H, m), 3,40-3,25(1 H, m), 3,30(3 H, s), 3,13-3,00(2 H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,86(3 H, s), 2,76-2,52(3 H, m), 2,13-1,98(1 H, m), 1,85-1,45(2 H, m), 1,23(3 H, d, J=6,2 Hz).
Eksempel 74
Fremstilling av 4- ( N-[ 2-( 3 -( S VHvdroksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl]- N- metylamino I - N'-( 2 -( S VhvdroksypropyDbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid i 81%) utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,68(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,60-6,50(1 H, m), 5,15(1 H, dd, J=5,9, 9,2 Hz), 4,28-4,18(1 H, m), 4,07-3,93(1 H, m), 3,66-3,55(1 H, m), 3,35-3,23(1 H, m), 3,13(1 H, dd, J=9,2,12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,80(1 H, m), 2,83(3 H, s), 2,72(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,40-2,25(1 H, m), 2,20-1,75(3 H, m), 1,70-1,55(1 H, m), 1,22(3 H, d, J=6,2 Hz).
IR(ren): 3350, 1610cm-'.
Maleinsyre-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:396(M-HV
Anal. Beregnet for CzsHsiNaCVC^CyO^HiO : C, 62,49 ; H, 6,91 ; N, 8,10
Funnet: C, 62,65 ; H, 7,24 ; N, 7,90.
Eksempel 75
Fremstilling av 4- IN- [ 1 -( R)-( 3 - Metoksymetoksyfenyl)- 2-( 3 -( S)- metoksvmetoksypvrrolidin-1 - yl)- etvl] - N- metylaminoI - N' - propylbenzamid
( i) Metyl 4-( N-| T - fRV( 3- metoksvmetoksyfenylV2-( 3-( S)- metoksymetoksvpyrrolidin- 1 - vl)-etyl] - N- metylamino} benzoat
2-(S)-(3-Metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)etanol og l-(R)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)etanol ble fremstilt fra (R)-1 -(3 -metoksymetoksyfenyl)-1,2-etandiol-2-tosylat i 58% utbytte som en blanding i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Mellomprodukt 3. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av blandingen av 2-(S)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-1 -yl)etanol og 1 -(R)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3 -(S)-metoksymetoksypyrrolidin-1 -yl)etanol med metyl-4-metylaminobenzoat i 54% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
*H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,19 (1 H, m), 6,95-6,90(3 H, m), 6,77(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,13(2 H, s), 5,12-5,08(1 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,22-4,15 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,45(3 H, s), 3,28 (3 H, s), 3,13-2,92(2 H, m), 2,88 (3 H, s), 2,90-2,84(1 H, m), 2,75-2,66(1 H, m), 2,61-2,50(2 H, m), 2,06-1,99(1 H, m), 1,83-1,74(1 H, m).
( ii) 4-( N-[ l-( R)-( 3- Metoksvmetoksvfenvl)- 2-( 3-( S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- l- vl)- etvl]-N- metylamino} benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 4-{N-[l-(R)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}benzoat i 91% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 8 7,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,12(1 H, m), 6,98-6,84(3 H, m), 6,82(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,35-5,25(1 H, m), 5,14(2 H, s), 4,60(1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,30-4,20(1 H, m), 3,45(3 H, s), 3,30(3 H, s), 3,25-3,05(2 H, m), 2,90(3 H, s), 2,90-2,60(4 H, m), 2,20-2,00(1 H, m), 1,90-1,80(1 H, m).
( iii ) 4-{ N- n-( RVO- Metoksymetoksvf^ N- metylamino 1 - N' - propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(R)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 71% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,64(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,28-7,18(1 H, m), 6,98-6,88(3 H, m), 6,78(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,00-5,90(1 H, m), 5,14(2 H, s), 5,09(1 H, t, J=7,7 Hz), 4,58(1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,54(1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,12(1 H, m), 3,46(3 H, s), 3,45-3,35(2 H, m), 3,29(3 H, s), 3,08-2,96(2 H, m), 2,92-2,80(1 H, m), 2,86(3 H, s), 2,75-2,50(3 H, m), 2,12-1,95(1 H, m), 1,85-1,52(3 H, m), 0,97(3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 76
Fremstilling av 4- ( N-[ 1 -( R)-( 3- t- Butoksykarbonvlmetoksyfenyl)- 2-( 3-( S)- hvdroksypyrrolidin- l- vl)- etyl]- N- metvlamino|- N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(R)-(3-metoksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 11% totalutbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2 og Eksempel 36.
'H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 7,65(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,26-7,20(1 H, m), 6,92-6,89 (2 H, m), 6,79(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,79-6,75(1 H, m), 6,01-5,92(1 H, m), 5,11(1 H, dd, J=7,0, 7,2 Hz), 4,47(2 H, s), 4,26-4,17(1 H, m), 3,45-3,35(2 H, m), 3,04(2 H, d, J=7,3 Hz), 2,98-2,91(1 H, m), 2,81(3 H, s), 2,69(1 H, d, J=9,2 Hz), 2,49(1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,40-2,25(1 H, m), 2,17-2,06(1 H, m), 1,75-1,52(4 H, m), 1,45(9 H, s), 0,98(3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 77
Fremstilling av 4- ( N- [ 1 -( R)-( 3 - Karboksymetoksyfenyl)- 2-( 3 -( S)- hvdroksypyrrolidin- 1 - vD-etvl] - N- metvlamino > - N' - propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[l-(R)-(3-t-butoksykarbonylmetoksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 86% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 37.
HCl-salt: lyst brunt fast stoff.
<*>HNMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 10,55-10,15(1 H, m), 8,32-8,24(1 H, m), 7,91-7,80(2 H, m), 7,34(1 H, t, J=7,7 Hz), 7,21-7,09(2 H,m), 6,98-6,84(3 H, m), 5,95-5,80(1 H, m), 4,72(2
H, s), 4,60-4,40(1 H, m), 4,40-3,20(7 H, m), 2,82(1,2 H, s), 2,81(1,8 H,s), 2,50-2,30(2 H, m), 2,15-1,85(2 H, m), 1,70-1,50(2 H, m), 0,96(3 H, t, J=7,3 Hz).
IR(KBr): 3400, 1730, 1610 cm-<1>.
MS m/z: 456(M+H)+.
Anal. Beregnet for C25H33N3O5 HC1-3,5H20 : C, 54,10 ; H, 7,45; N, 7,57
Funnet: C, 54,49 ; H, 7,85 ; N, 7,76
Eksempel 78
Fremstilling av 3- Fluor- 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- metoksymetoksypyrrolidin- l- yl)- l-( S)- fenvletvl]- N-metylamino 1 - N' - propylbenzamid
Ti) Metyl 3- fluor- 4-( N-\ 2 -( 3-( S)- metoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yll- 1 -( SVfenvletyll- N-metylaminolbenzoat
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl-3-fluor-4-metylaminobenzoat i 52% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 29 (i).
<!>H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 7,72-7,62(2 H, m), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,81(1 H, t, J=8,8 Hz), 5,12-5,02(1 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,15-4,03(1 H,m), 3,88(3 H, s), 3,30(3 H, s), 3,18-2,95(2 H, m), 2,88-2,78(1 H, m), 2,71(3 H, d, J=0,7 Hz), 2,67-2,45(3 H, m), 2,05-1,90(1 H, m), 1,75-1,60(1 H, m)
( ii) 3- Fluor- 4-( N-[ 2-( 3-( SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletyll- N- metvlamino} benzosyre
Dette ble fremstilt fra metyl 3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzoat i 100% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (ii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,63-7,54(2 H, m), 7,38-7,22 (5 H, m), 6,76(1 H, t, J=8,4 Hz), 5,27-5,17(1 H,m), 4,61 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,58(1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,30-4,20(1 H,m), 3,55-3,43(1 H, m), 3,40-3,15(3 H, m), 3,31(3 H, s), 2,95-2,73(2 H, m), 2,74(3 H, s), 2,22-2,05(1 H, m), 1,95-1,80(1 H, m)
( iii) 3- Fluor- 4- ( N-[ 2-( 3-( SVmetoksvmetoksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyll- N- metvlamino ] - N' - propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-
(S)-fenyletyl]-N-metylamino}benzosyre og n-propylamin i 80% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,48 (1 H, dd, J = 1,8, 14,3 Hz), 7,41-7,20(6 H, m), 6,80(1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,08-6,00(1 H,m), 5,03-4,92(1 H,m), 4,58 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,54(1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,13-4,03(1 H,m), 3,45-3,35(2 H, m), 3,30(3 H, s), 3,18-3,07(1 H, m), 3,02(1 H, dd, 3=6, 6, 12,8 Hz), 2,83(1 H, dd, 3=6, 2, 9,9 Hz), 2,68(3 H, s), 2,65-2,45((3 H, m), 2,07-I, 93 (1 H, m), 1,75-1,55(3 H, m), 0,99(3 H, t, J=7,3 Hz)
Eksempel 79
Fremstillin<g> av 3- Fluor- 4-( N-" 2-( 3-( SVhvdroksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletvll- N-metylamino } - N' - propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 40% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
<!>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,53 (1 H, dd, J = 2,2, 14,3 Hz), 7,41-7,24(6 H, m), 6,83(1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,11-6,02(1 H,m), 5,12-5,02(1 H,m), 4,22-4,13(1 H,m), 3,45-3,35(2 H, m), 3,35-3,23(1 H, m), 3,00(1 H, dd, J=5,5, 12,5 Hz), 2,92-2,73(2 H, m), 2,68(3 H, s), 2,60-2,50(1 H, m), 2,33-2,18(1 H, m), 2,13-1,95(1 H, m), 1,90 (1 H, br. s), 1,70-I, 48(3 H, m), 0,99(3 H, t, J=7,3 Hz)
Maleinsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3350, 1620 cm<*1>.
MS : 400(M+H) <+>
Anal. Beregnet for C23H3oN302F-C4H404-0,5H20 : C, 61,82 ; H, 6,72; N, 8,01
Funnet: C, 61,52 ; H,6,70 ; N, 8,02.
Eksempel 80
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl"|- N-metylamino 1 - N* -( 2. 2. 3, 3, 3 .- pentafluorpropyDbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluorpropyl)benzamid i 32% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,67(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,25 (5 H, m), 6,81(2 H, d,
J=9,2 Hz), 6,30-6,13(1 H, m), 5,15(1 H, t, J=7,7 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,55(1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,23-4,10(3 H,m), 3,30(3 H, s), 3,07-3,04(2 H, m), 2,87(3 H, s), 2,84-2,80(1 H, m), 2,76-2,67(1 H, m), 2,64-2,53(2 H, m), 2,09-2,01(1 H, m), 1,77-1,70(1 H, m)
Eksempel 81
Fremstilling av 4- ( N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyll- N- metylamino 1 - N' -( 2, 2. 3, 3. 3 ,- pentafluorpropvDbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluorpropyl)benzamid i 97% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,69(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,36-7,26 (5 H, m), 6,82(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,20-6,16(1 H, m), 5,16(1 H, dd, J=5,5, 8,8 Hz), 4,25-4,21(1 H, m), 4,14(2 H, dd, J=6,2, 14,7 Hz), 3,14(1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,04(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,88(1 H, m), 2,86(3 H, s), 2,73(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,57(1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,37-2,29(1 H, m), 2,16-2,05(1 H, m), 1,80-1,60(2 H, m)
IR(ren): 3350, 1610 cm"<1>.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 470(M-HV
Anal. Beregnet for CzsHzeNaOzFj-HCl-O^C^O : C, 53,63 ; H, 5,44 ; N, 8,16
Funnet: C, 53,90 ; H, 5,33 ; N, 7,79.
Eksempel 82
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Metoksymetoksypyrrolidin- l- yn- l-( S)- fenvletvl1- N-metylamino I - N' - tert- amylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-tert-amylbenzamid i 36% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,60(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,23 (5 H, m), 6,78(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,73-5,62(1 H, m), 5,13(1 H, dd, J=6,2, 8,4 Hz), 4,60 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,55(1 H, d, J =7,0 Hz), 4,17-4,15(1 H, m), 3,30(3 H, s), 3,07-3,02(2 H, m), 2,83(3 H, s), 2,86-2,80(1 H, m), 2,72-2,64(1 H, m), 2,63-2,57(2 H, m), 2,09-2,01(1 H, m), 1,87-1,79(1 H, m), I, 83(2 H, q, J=7,3 Hz), 1,39(6 H, s), 0,88(3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 83
Fremstillin<g> av 4-{ N-[ 2-( 3-( SVHvdroksvpvrrolidin- l- ylVl-( Ss)- fenvletvll- N- metylamino>-N' - tert- amylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-tert-amylbenzamid i 88% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,62(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,22 (5 H, m), 6,79(2 H, d, J=8,8 Hz), 5,73-5,63(1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=5,9, 9,2 Hz), 4,24-4,20(1 H,m), 3,12(1 H, dd, J=8,8, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,93-2,86(1 H, m), 2,83(3 H, s), 2,73(1 H, d, J=9>9 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,36-2,27(1 H, m), 2,14-2,04(1 H, m), I, 83(2 H, q, J=7,3 Hz), 1,80-1,60(2 H,m), 1,40(6 H, s), 0,88(3 H, t, J=7,3 Hz).
IR(ren): 3350, 1610 cm'<1>.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:410(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C25H35N302- HCl-0,2CH4O : C, 66,78 ; H, 8,16 ; N, 9,35
Funnet: C, 66,67 ; H, 8,43 ; N, 9,33.
Eksempel 84
Fremstilling av 4-( N-[" 2-( 3-( S)- Metoksvmetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenvletvl]- N-metylamino ) - N' - tert- butylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-tert-butylbenzamid i 66% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
<!>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,61(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20 (5 H, m), 6,78(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,90-5,65(1 H, m), 5,18-5,10(1 H, m), 4,60 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,56(1 H, d, J =7,0 Hz), 4,24-4,14(1 H,m), 3,30(3 H, s), 3,10-2,98(2 H, m), 2,90-2,78(1 H, m), 2,84(3 H, s), 2,76-2,54(3 H, m), 2,15-1,95(1 H, m), 1,80-1,60(1 H, m), 1,45(9 H, s).
Eksempel 85
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Hydroksvpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletyl]- N- metvlamino 1 - N' - tert- butylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-tert-butylbenzamid i 52% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,62(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,24 (5 H, m), 6,79(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,83-5,77(1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=5,5, 8,8 Hz), 4,26-4,18(1 H,m), 3,13(1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,92-2,86(1 H, m), 2,83(3 H, s), 2,74(1 H, d, J=9,9 Hz), 2,55(1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,36-2,27(1 H, m), 2,11-2,08(1 H, m), I, 72-1,54(2 H, m), 1,45(9 H, s).
IR(ren): 3350, 1610 cm-<1>.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:396(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C24H33N3O2 HCH,2H20 : C, 63,55 ; H, 8,09 ; N, 9,26
Funnet: C,63,34 ; H,7,93 ; N,9,01.
Eksempel 86
Fremstilling av 5-{ N-[ 2-( 3-( S)- Hvdroksvpvrrolidin- l- vlVl-( S)- fenvletvll- N- metvlaminol-N"- propvlpikolinamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 5-metylamino-N'-propylpikolinamid i 24% totalutbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i) og Eksempel 2.
<>>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 8,12(1 H, d, J=3,3 Hz), 8,02(1 H, d, J=8,8 Hz), 7,82-7,74(1 H, m), 7,38-7,24 (5 H, m), 7,13(1 H, dd, J=3,3, 8,8 Hz), 5,10(1 H, dd, J=5,5, 9,5 Hz), 4,30-4,20(1 H, m), 3,45-3,35(2 H, m), 3,17(1 H, dd, J=9,5, 12,8 Hz), 3,01(1 H, dd, J=5,5, 12,8 Hz), 2,95-2,84(1 H, m), 2,91(3 H, s), 2,70(1 H, d, J=9,2 Hz), 2,61(1 H, dd, J=4,8, 9,5 Hz), 2,42-2,30(1 H, m), 2,18-2,02(1 H, m), 1,80-1,55(4 H,m), 0,98(3 H, t, J=7,3 Hz).
Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3400, 1650 cm<*1>.
MS m/z:383(M+H)<+>
Anal. Beregnet for 022^0^02^4^04-0,5^0 : C, 61,52 ; H, 6,95 ; N, 11,04
Funnet: C, 61,75 ; H, 7,09 ; N, 10,95.
Eksempel 87
Fremstilling av 4-{ N- Hvdroksv- N-[ 2-( 3-( S)- metoksvmetoksypyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)-fenvletyl] amino} - N' - propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og metyl-4-hydroksyamino-benzoat i 33% totalutbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i),(ii) og (iii).
lU NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,55(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,43-7,18 (5 H, m), 6,90(2 H, d, J=8,8 Hz), 6,05-5,95(1 H, m), 4,87(1 H, dd, J=5,l, 10,3 Hz), 4,63 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,60(1 H, d, J =7,0 Hz), 4,30-4,20(1 H, m), 3,58-3,46(2 H, m), 3,43-3,25(2 H, m), 3,35(3 H, s), 2,95-2,50(4 H, m), 2,20-1,80(2 H, m), 1,70-1,50(2 H, m), 0,96(3 H, t, J=7,3 Hz).
Eksempel 88
Fremstilling av 4-( N- Hvdroksy- N-[ 2-( 3-( S)- hvdroksvpyrrolidin- 1 - yl)- 1 -( S)- fenyletvl]-amino|- N"- propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-hydroksy-N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]amino}-N'-propylbenzamid i 63% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 8,86(1 H, s), 8,18-8,08(1 h ,m), 7,64(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,42(2 H, d, J=6,6 Hz). 7,27-7,12 (3 H, m), 7,07(2 H, d, J=8,8 Hz), 4,96(1 H, dd, J=6,6, 7,3 Hz), 4,62 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 4,15-4,05(1 H,m), 3,20-3,10(2 H, m), 3,07-2,92(2 H, m), 2,74(1 H, dd, J=6,2, 9,5 Hz), 2,56(2 H, t, J=7,3 Hz), 2,36(1 H, dd, J=4,0, 9,5 Hz), 2,00-1,80(1 H, m), 1,55-1,40(3 H, m), 0,86(3 H, t, J=7,3 Hz).
Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 3300, 1630 cm"<1>.
MS m/z:384(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C22H29N3O3-C4H4O4-0,5H2O : C, 61,40 ; H, 6,74 ; N, 8,26
Funnet: C, 61,40 ; H, 6,78 ; N, 8,08.
Eksempel 89
Fremstilling av 4- IN-[ 2-( 3-( S)- Fluorpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenvletyl]- N- metylaminol- N"-( 2-( S)- hydroksvpropyl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino} benzosyre og (S)-(+)-l-amino-2-propanol i 38% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (iii).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,67(2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,23 (5 H, m), 6,78(2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,47-6,42 (1 H, m), 5,21-4,94(1 H, m), 5,11(1 H, dd, J=6,2, 8,4 Hz), 4,03-3,97(1 H, m), 3,64-3,56(1 H, m), 3,35-3,25(1 H, m), 3,16-3,01(2 H, m), 2,89-2,76(3 H, m), 2,87(3 H, s), 2,58-2,50(1 H, m), 2,11-1,90(1 H, m), 1,76-1,55(2 H, m), 1,22(3 H, d, J=6,6 Hz)
Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 400(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C23H3oN302F-C4H404-0,8CH40 : C, 61,70 ; H, 6,93; N, 7,76.
Funnet: C, 61,52 ; H, 6,59 ; N,7,64 .
Eksempel 90
Fremstillin<g> av 2- Klor- 4- IN- r2-( 3-(' S)- fluorpvrrolidin- l- vl)- l-( SVfenvletvn- N-metvlamino > - N' - propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 2-klor-4-metylamino-N'-propylbenzamid i 13% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel l(i).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,75(1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,20 (5 H, m), 6,78-6,70(2 H, m), 6,58-6,50 (1 H, m), 5,25-4,95(1 H, m), 5,04(1 H, dd, J=6,2, 8,4 Hz), 3,50-3,37(2 H, m), 3,12(1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,90-2,75(2 H, m), 2,85(3 H, s), 2,60-2,50(1 H, m), 2,17-1,85 (2 H, m), 1,70-1,55(3 H, m), 0,99(3 H, t, J=7,3 Hz).
Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:418(M+H)+
Anal. Beregnet for C^^^OFClAHtCvO,! H20 : C, 60,52 ; H, 6,25; N, 7,84.
Funnet: C, 60,16 ; H, 6,61 ; N, 7,64 .
Eksempel 91
Fremstilling av 4-( N-[ 2-( 3-( S)- Fluorpvrrolidin- l- yl)- l-( S)- fenvletyl]- N- hvdroksyamino)-N' - propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-hydroksyamino-N'propylbenzamid i 56% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel l(i).
HCl-salt:.
Sm.p.: 195-200°C
<!>H NMR (270 MHz, DMSO) 5 10,67(1 H, br. s), 9,35-9,20(1 H, m), 8,30-8,20(1 H, m), 7,70(2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,50-7,15 (7 H, m), 5,70-5,35(2 H, m), 4,25-3,30(6 H, m), 3,25-3,10(2 H, m), 2,70-2,10(2 H, m), 1,60-1,40(2 H, m), 0,86(3 H, t, J=7,3 Hz)
IR(KBr) : 1600 cm-<1>
MS m/z: 384(M-HV
Anal. Beregnet for C22H28N302F-HC1: C, 62,63 ; H, 6,93; N, 9,96.
Funnet: C, 62,23 ; H, 7,10 ; N, 9,79 .
Eksempel 92
Fremstilling av 5-( N-\ 2 -( 3- fSVFluorpvrrolidin- 1 - vlV 1 - fS Vfenvletyll- N- metvlamino>- N'-propvlpikolinamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 5-metylamino-N'-propylpikolinamid i 26% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel l(i).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 8,10(1 H, d, J=2,9 Hz), 8,01(1 H, d, J=8,8 Hz), 7,82-7,74(1 H, m), 7,38-7,24 (5 H, m), 7,11(1 H, dd, J=2,9, 8,8 Hz), 5,23-4,95(1 H, m), 5,07(1 H, dd, J=5,9, 9,5 Hz), 3,45-3,35(2 H, m), 3,18(1 H, dd, J=9,5, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,75(2 H, m), 2,93(3 H, s), 2,60-2,50(1 H, m), 2,18-1,90(2 H, m), 1,70-1,55(3 H, m), 0,98(3 H, t, J=7,3 Hz)..
Fumarsyre-salt: amorft fast stoff.
IR(KBr): 1650 cm'<1>.
MS m/z:385(M+H)<+>
Anal. Beregnet for Czz^NjOF-C^CvO^ H20 : C, 61,07 ; H, 6,74 ; N, 10,96
Funnet: C, 60,87 ; H, 6,35 ; N, 10,89.
Eksempel 93
Fremstilling av 4-( N- Metvlamino- N-[ 2-( 3- pyrrolin- 1 - yl)- 1 -( SVfenvletyll >- N'- propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(R)-fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)etanol og 4-metylamino-N'-propylbenzamid i 12% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,65(2 H, d, J =9,2 Hz), 7,35-7,24 (5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 5,97 (1 H,br. s), 5,72(2 H, s), 5,12(1 H, dd, J=7,0, 7,7 Hz), 3,58-3,49(4 H, m), 3,38(2 H, dd, J=5,9, 7,3 Hz), 3,25-3,21(2 H, m), 2,86(3 H, s), 1,61(2 H, dd, J=7,3, 14,7 Hz), 0,97(3 H, t, J=7,3 Hz)
IR(ren): 2950, ^Ocrn'<1>.
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 363(M<+>)
Anal. Beregnet for C23H29N3OHCl-0,lCH4O0,9 H20 : C, 66,16 ; H, 7,74; N, 10,02. Funnet: C, 66,56 ; H, 7,64 ; N, 9,65 .
Eksempel 94
Fremstilling av 4-{ N-[ 2-( 3-( R)- fluorpyrrolidinel- yl)- l-( S)- fenvletyll- N- metvlaminol- N'-propvlbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-propylbenzamid i 47% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,67(2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,24 (5 H, m), 6,79(2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1 H, br. s), 5,25-4,95(1 H, m), 5,13(1 H, dd, J=6,2, 8,4 Hz), 3,41-3,34(2 H, m), 3,17-3,05(2 H, m), 3,02-2,77(3 H, m), 2,82(3 H, s), 2,59-2,51(1 H, m), 2,09-1,91(2 H, m), 1,72-1,54(2 H, m), 0,95(3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 383(M<+>)
Anal. Beregnet for C23H30N3OF-HCl-0,5H2O : C, 64,40 ; H, 7,52; N, 9,80.
Funnet: C, 64,51 ; H, 7,74 ; N, 9,46.
Eksempel 95
Fremstilling av 4-( N-\ 2 -( 3 - CSVfluorpvrrolidin- 1 - yl)- 1 -( RVfenvletvl]- N- metylamino} - N"-propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenyletanol og 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-propylbenzamid i 28% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,65(2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,24 (5 H, m), 6,80(2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,00 (1 H, br. s), 5,25-4,95(2 H, m), 3,43-3,36(2 H, m), 3,13-3,07(2 H, m), 3,01-2,89(2 H, m), 2,83(3 H, s), 2,58-2,55(1 H, m), 2,10-2,00(1 H, m), 2,00-1,92(1 H, m), 1,73-1,55(3 H, m), 0,97(3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 383(M<+>)
Anal. Beregnet for C23H3oN3OFHCl-2H20 : C, 60,58 ; H, 7,74; N, 9,21.
Funnet: C, 60,59 ; H, 7,36 ; N, 9,23.
Eksempel 96
Fremstilling av 4-( N- r2-( 3- fSVKlorpvrrolidin- 1 - vlV 1 -( SVfenvletyll- N- metvlamino}- N'-propylbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-propylbenzamid i 40% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,68(2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,27 (5 H, m), 6,78(2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,23 (1 H, br. s), 5,08(1 H, dd, J=7,3, 7,7 Hz), 4,30-4,25(1 H„ m), 3,40-3,33(2 H, m), 3,13-3,08(3 H, m), 2,84(3 H, s), 2,81-2,65(3 H, m), 2,36-2,22(1 H, m), 2,02-1,95(1 H, m), 1,63-1,53(2 H, m), 0,94(3 H, t, J=7,3 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 399(M<+>)
Anal. Beregnet for C23H3oN3OCl-HCl-2,5 H20 : C, 57,38 ; H, 7,54; N, 8,73.
Funnet: C, 57,10 ; H, 7,42 ; N, 8,48.
Eksempel 97
Fremstilling av 4-( N-\ 2 -( 3 - fSVKlorpvrrolidin- 1 - yl V 1 -( SVfenvletyll- N- metvlamino}- N' - f 2-( SVhydroksvpropvl) benzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-1 -yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N' -(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid i 45% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 6 7,68(2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,28 (5 H, m), 6,79(2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,52 (1 H, br. s), 5,10(1 H, t, J=7,3 Hz), 4,32-4,27(1 H, m), 4,02-3,97(1 H, m), 3,64-3,56(1 H, m), 3,35-3,24(1 H, m), 3,14-3,10(3 H, m), 2,86(3 H, s), 2,82-2,76(2 H, m), 2,74-2,69(1 H, m), 2,38-2,27(1 H, m), 2,05-1,80(2 H, m), 1,22(3 H, d, J=6,2 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
MSm/z:415(M<+>)
Eksempel 98
Fremstillin<g> av 4-( N- 12- f3- f S VKlorpvrrolidin- 1 - vlV 1 -( S Vfenvletyll - N- metvlamino ) - N' - f 2-( RVhydroksypropvDbenzamid
Dette ble fremstilt fra 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-1 -yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid i 44% utbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i).
<l>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,68(2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,23 (5 H, m), 6,79(2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,53 (1 H, br. s), 5,11(1 H, t, J=7,3 Hz), 4,33-4,27(1 H, m), 4,03-3,98(1 H, m), 3,64-3,56(1 H, m), 3,35-3,25(1 H, m), 3,16-3,11(1 H, m), 3,12(2 H, d, J=7,3 Hz), 2,85(3 H, s), 2,83-2,71(3 H, m), 2,36-2,27(1 H, m), 2,04-1,98(1 H, m), 1,22(3 H, d, J=6,2 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 416(M+H)+
Anal. Beregnet for C23H3oN302Cl-HCl-H20 : C, 58,72 ; H,7,07; N,8,93.
Funnet: C, 58,56 ; H, 7,00 ; N,8,76 .
Eksempel 99
Fremstilling av 4-( N- f2-( 3- Oksopyrrolidin- l - yl)- 1 -( S)- fenyletyl~|- N- metylamino I- N'-propylbenzamid
Til en rørt løsning av oksalylklorid (0,26 ml, 3,0 mmol) i CH2CI2 (15 ml) ble det satt en løsning av DMSO (0,29 ml, 4,0 mmol) i CH2C12 (1 ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 min., og en løsning av 4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid (573 mg, 1,5 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble tilsatt, og røring fortsatte i ytterligere 15 min ved -78°C, 60 min ved -45°C. Trietylamin (1,6 ml, 11,0 mmol) ble tilsatt, og deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Mettet vandig NH4C1 løsning ble tilsatt, og det ble ekstrahert med AcOEt. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 70 g, CE^Cb/MeOH: 50/1-40/1) hvilket ga 195 mg(34%) of lys gul olje.
<]>H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 8 7,66(2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,36-7,25 (5 H, m), 6,80(2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,01 (1 H, br. s), 5,17(1 H, t, J=7,3 Hz), 3,43-3,36(2 H, m), 3,17-3,13(2 H, m), 3,07-2,92(4 H, m), 2,85(3 H, s), 2,35(2 H, t, J=7,0 Hz), 1,6-1,53(2 H, m), 0,97(3 H, t, J=7,7 Hz).
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z: 379(M<*>)
Eksempel 100
Fremstilling av 4-{ N-[ 2-( 3-( S)- Hydroksvpvrrolidin- l- vl)- l-( S)- fenvletvl]- N- metylaminol-N' - propylbenzamid
4-{N-[2-(3-(S)-Metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid ble fremstilt fra 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol og 2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol og 4-metylamino-N'-propylbenzamid i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 1 (i). Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{N-[2-(3-(S)-metoksymetoksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid i 65% totalutbytte i henhold til fremgangsmåter som er lignende til dem som er beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen var den samme som den som ble oppnådd i Eksempel 2.
'H NMR (270 MHz, fritt amin, CDC13) 5 7,66(2 H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,20(5 H, m), 6,80(2 H, d, J=9,2 Hz), 6,05-5,90(1 H, m), 5,14(1 H, dd, J=5,9, 9,2 Hz), 4,28-4,16(1 H, m), 3,46-3,32(2 H, m), 3,12(1 H, dd, J=9,2, 12,8 Hz), 3,03(1 H, dd, J=5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,80(1 H,m), 2,83(3 H, s), 2,72(1 H, d, J=9,5 Hz), 2,56(1 H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,33(1 H, ddd, J=6,2, 8,8, 8,8 Hz), 2,18-2,00(1 H, m), 1,89(1 H, br. s), 1,70-1,50(3 H, m), 0,97(3 H, t, J=7,3 Hz)
HCl-salt: amorft fast stoff.
MS m/z:382(M+H)<+>
Anal. Beregnet for C^HaiNsCb -HCl-U^O-CHA : C, 60,43 ; H, 8,24 ; N, 8,81
Funnet: C, 60,23 ; H, 8,62 ; N, 9,03.
De kjemiske strukturer for forbindelsene fremstilt i Eksemplene 1 til 100 er sammenfattet i de følgende tabeller. I tabellene representerer H- hydrogen; Me-, Et-, Pr-, Bu-, Pe- og Am- representerer henholdsvis metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl og amyl; F- og Cl- representerer henholdsvis fluor og klor; All- og Prp- representerer henholdsvis allyl og propargyl; MeO-og EtO- representerer henholdsvis metoksy og etoksy; HO- representerer hydroksy; Car- representerer karboksy; Ph-, Py-, Th- og Bn- representerer henholdsvis fenyl, pyridyl, tienyl og benzyl; MOM-, t-Boc-, 2-THP- og TBDMS- representerer henholdsvis metoksymetyl, t-butoksykarbonyl, tetrahydropyran-2-yl og t-butyldimetylsilyl; tri-F-Pr-, penta-F-Pr- og 2-HO-Pr-representerer 3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl og 2-hydroksypropyl henholdsvis; 0= representerer okso; og cyc representerer cyklus.
TERAPEUTISKE DATA
Claims (13)
1. Forbindelse, karakterisert ved den følgende formel:
og saltene derav, hvor
A er hydrogen, halogen, hydroksy, okso, OY hvor Y er C1-C4 alkosy, C1-C4 alkoksy (C1-C6 alkyl)3Si eller tetrahydropyranyl;
den brutte linje representerer en eventuell dobbeltbinding, med det forbehold at hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, da mangler A;
Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkoksy-Ci-C4 alkoksy, karboksy-Ci-C4 alkoksy og C1-C4 alkoksykarbonyl-Ci-C4 alkoksy;
Ar<2> er aryl eller heteroaryl valgt fra fenyl, pyridyl eller tienyl, idet aryl eller heteroaryl er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen eller C1-C4 alkoksy;
R<1> er hydrogen, hydroksy eller C1-C4 alkyl; og
R<2> og R<3> er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eventuelt substituert med én eller flere hydroksy eller halogen, C3-C6 cykloalkyl eller C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C7 alkoksy eller halogensubstituert fenyl C1-C7 alkyl, eller når AT er fenyl, er -Ar -C(=0)-N(R<2>)- en ftalimidgruppe og R<3> er C1-C7 alkyl, eller
R<2> og R<3>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinring, eventuelt substituert med C1-C3 alkyl eller halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at
A er hydrogen, halogen, hydroksy, okso eller OY; eller hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, da mangler A;
Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra halogen, hydroksy, C1-C4 alkoksy, karboksy C1-C4 alkoksy og C1-C4 alkoksykarbonyl-Ci-C4 alkoksy;
Ar2 er fenyl, pyridyl eller tienyl, eventuelt substituert med ett til to halogen eller C1-C4 alkoksy;
R<1> er hydrogen, hydroksy eller C1-C4 alkyl; og
R2 og R3 er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C7 alkyl eventuelt substituert med én eller flere hydroksy eller halogen, C3-C6 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C4 alkoksy og halogensubstituert fenyl C1-C7 alkyl, når Ar<2> er fenyl, -Ar<2->C(=0)-N(R<2>)- er en ftalimidgruppe og R<3> er C1-C7 alkyl, eller
R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidin-eller morfolinring.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at
A er hydrogen, fluor, klor, hydroksy eller OY, eller hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, da mangler A;
Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med klor, hydroksy, metoksy eller karboksymetoksy;
Ar2 er fenyl, pyridyl eller tienyl, eventuelt substituert med klor, fluor eller metoksy; R<1> er CrC4 alkyl;
R2 er C1-C7 alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fluor, C2-C6 alkenyl, halogensubstituert fenylmetyl eller fenyl; og
R3 er hydrogen eller metyl; eller
R2 og R<3> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidin-eller morfolinring.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at
A er hydroksy, fluor eller klor; eller hvis den brutte linje er en dobbeltbinding, da mangler A; Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med karboksymetoksy; Ar2 er fenyl eventuelt substituert med metoksy; R<1> er C1-C4 alkyl; R<2> er C1-C7 alkyl eventuelt substituert med hydroksy; og R<3> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er valgt fra 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} -2-metoksy-N'-propylbenzamid;
6-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylnikotinamid;
4-{N-[l-(S)-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino} -N'-propylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} - N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid; 5- {N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylpikolinamid;
4-{N-metylamino-N-[2-(3-pyrrolin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]}-N'-propylbenzamid; og 4-{N-[2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid.
6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } -N'-isopropylbenzamid; 3- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid;
2-klor-4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metyl-amino} - N'-propylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -3-metoksy-N'-propylbenzamid; 3 -klor-4- {N- [2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metyl-amino } - N'-propylbenzamid; 4- {N-[ 1 -(S)-(3-hydroksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l -yl)-etyl]-N-metylamino} -N'-propylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l -yl)-1 -(S)-(3-metoksyfenyl)-etyl]-N-metylamino} -N'-propylbenzamid; 4- {N-[ 1 -(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl]-N-metylamino} -N'-propylbenzamid; 4-{N-[l-(S)-(3-klorfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metyl-amino} -N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(R)-fenyletyl] -N-metylamino } -N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } - pyrrolidinebenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} - morfolinebenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid; 4- (N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } - N' - isobutylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-allylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N' - (3,3,3 ,-trifluorpropyl)benzamid; 3 -fluor-4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metyl-amino } - N' -propylbenzamid; 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } -N' - (2,2,3,3,3,-pentafluorpropyl)benzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N'-tert-amylbenzamid; 5- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylpikolinamid;
4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid;
2-klor-4- {N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N' - propylbenzamid; og
4-{N-[2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er valgt fra 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } -N'-metylbenzamid; 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N'-etylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-butylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino }-N'-pentylbenzamid; 4- {N- [2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N'-fenylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-(2-klorbenzyl)benzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} -N',N'-dimetylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N'-metyl-N'-propylbenzamid; 5 - {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N'-propyl-2-tiofenkarboksamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]amino} -N'-propylbenzamid; 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} -N'-propylftalimid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-etoksybenzamid;
4-{N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino} - N'-(3-hydroksypropyl)benzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino } - N' - cyklopropylbenzamid; 4- {N- [2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} - N' -(S)-sek-butylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino} - N'-(R)-sek-butylbenzamid; 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino} -N' - propargylbenzamid;
4-{N-[l-(R)-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-N-metylamino} -N' -propylbenzamid; 4- {N-[2-(3 -(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl] -N-metylamino } -N' -tert-butylbenzamid; 4- {N-hydroksy-N- [2-(3-(S)-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]amino} -N' - propylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-hydroksyamino}-N'-propylbenzamid;
4-{N-[2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid; 4- {N- [2-(3 -(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(R)-fenyletyl] -N-metylamino } -N' - propylbenzamid; 4- {N-[2-(3-(S)-klorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletyl]-N-metylamino }-N'-(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid; og
4-{N-[2-(3-oksopyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino }-N'-propylbenzamid.
8. Farmasøytisk preparat for forebygging eller behandling av en medisinsk tilstand for hvilken agonist-aktivitet mot opioid-kappa-reseptor behøves i et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk inert bærer.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, som er nyttig som et analgetisk, anesthetisk, anti-inflammatorisk eller neurobeskyttende middel eller nyttig ved behandling av artritt, slag eller funksjonell tarmsykdom.
10. Forbindelse karakterisert ved den følgende formel:
hvor
Ar<2a> er fenyl, pyridyl eller tienyl;
X er hydrogen, halogen eller C1-C7 alkoksy;
R<1> er hydrogen, eventuelt beskyttet hydroksy eller C1-C4 alkyl; og R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller C1-C7 alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller halogen.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er valgt fra 4-metylamino-N' -propylbenzamid; 5 -N-metylamino-N' -propylpikolinamid; 2 -klor-4-metylamino-N' -propylbenzamid; 4-metylamino-N'-(2-(S)-hydroksypropyl)benzamid; 4-metylamino-N'-(2-(R)-hydroksypropyl)benzamid; 4-metylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid; og 4-metylamino-N' -tert-amylbezamid.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol; 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-2-(R)-fenyletanol; 2-(R)-fenyl-2-(3-pyrrolin-1 -yl)etanol; 2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletanol; 2-(3 -(R)-fluorpyrrolidin-1 -yl)-2-(R)-fenyletanol;
2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenyletanol; 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenyletanol 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-1 -yl)-1 -(S)-fenyletanol; og 2-(3-(S)-klorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), karakterisert ved at den omfatter omsetning av en amidforbindelse med formel (Vid):
med en etanolforbindelse valgt fra forbindelser (Va), (Vb) og (Vc) og en blanding av forbindelser (Va) og (Vb):
i fravær eller nærvær av en base i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IBPCT/IB96/00957 | 1996-09-18 | ||
PCT/IB1997/001021 WO1998012177A1 (en) | 1996-09-18 | 1997-08-21 | Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991294D0 NO991294D0 (no) | 1999-03-17 |
NO991294L NO991294L (no) | 1999-03-17 |
NO313550B1 true NO313550B1 (no) | 2002-10-21 |
Family
ID=11004480
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991294A NO313550B1 (no) | 1996-09-18 | 1999-03-17 | Pyrrolidinyl- og pyrrolinyl etylaminforbindelser som kappa- agonister og fremgangsmåte for fremstilling derav, samtfarmasöytisk preparat |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6201007B1 (no) |
EP (1) | EP0934264B1 (no) |
JP (2) | JP3195368B2 (no) |
KR (1) | KR100339666B1 (no) |
CN (1) | CN1237962A (no) |
AP (1) | AP1016A (no) |
AR (1) | AR008168A1 (no) |
AT (1) | ATE249433T1 (no) |
AU (1) | AU719895B2 (no) |
BG (1) | BG64194B1 (no) |
BR (1) | BR9711506A (no) |
CA (1) | CA2266006C (no) |
CO (1) | CO4920224A1 (no) |
DE (1) | DE69724805T2 (no) |
DK (1) | DK0934264T3 (no) |
DZ (1) | DZ2309A1 (no) |
EA (1) | EA001341B1 (no) |
ES (1) | ES2205248T3 (no) |
HR (1) | HRP970509A2 (no) |
ID (1) | ID19611A (no) |
IL (3) | IL128959A0 (no) |
IS (1) | IS4992A (no) |
MA (1) | MA26441A1 (no) |
NO (1) | NO313550B1 (no) |
NZ (1) | NZ334439A (no) |
OA (1) | OA10996A (no) |
PA (1) | PA8437201A1 (no) |
PE (1) | PE109998A1 (no) |
PL (1) | PL332546A1 (no) |
PT (1) | PT934264E (no) |
SK (1) | SK32799A3 (no) |
TN (2) | TNSN97092A1 (no) |
TR (1) | TR199900590T2 (no) |
TW (1) | TW432047B (no) |
UA (1) | UA60310C2 (no) |
WO (1) | WO1998012177A1 (no) |
YU (1) | YU13899A (no) |
ZA (1) | ZA978358B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20020009383A (ko) * | 1998-04-01 | 2002-02-01 | 우에노 도시오 | 축합 티오펜 유도체 및 이의 유도체를 유효 성분으로 하는약제 |
EP0982297A3 (en) * | 1998-08-24 | 2001-08-01 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of hydroxy-pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives being opioid kappa receptor agonists |
AU2002247886A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-11 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists |
WO2003072544A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Pfizer Products Inc. | Crystalline anhydrous and monohydrate benzoate salts of (2's,3s)-3-hydroxy-n-{2{n-methyl-n-4-(n-propylamino-carbonyl)phenyl]amino-2-phenyl}-ethylpyrrolidine |
AU2003269399A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination |
CN1972914A (zh) * | 2004-03-31 | 2007-05-30 | 詹森药业有限公司 | 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物 |
US7746514B2 (en) * | 2004-04-14 | 2010-06-29 | Hung-Yi Hsu | Scanner and exposure control method thereof |
WO2007081978A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Angion Biomedica Corporation | Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity |
MX2008015365A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina. |
CA2656072A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor |
KR101546712B1 (ko) | 2007-11-20 | 2015-08-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스타민 h3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8801304D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Diamine compounds |
US5232978A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines |
DE3935371A1 (de) | 1988-12-23 | 1990-07-05 | Merck Patent Gmbh | Stickstoffhaltige ringverbindungen |
DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
WO1994018165A1 (en) * | 1993-02-12 | 1994-08-18 | Pfizer Inc. | Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists |
IL117440A0 (en) * | 1995-03-31 | 1996-07-23 | Pfizer | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process |
-
1997
- 1997-05-27 TN TNTNSN97092A patent/TNSN97092A1/fr unknown
- 1997-08-20 TW TW086111948A patent/TW432047B/zh active
- 1997-08-21 NZ NZ334439A patent/NZ334439A/xx unknown
- 1997-08-21 YU YU13899A patent/YU13899A/sh unknown
- 1997-08-21 SK SK327-99A patent/SK32799A3/sk unknown
- 1997-08-21 KR KR1019997002287A patent/KR100339666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 PT PT97934676T patent/PT934264E/pt unknown
- 1997-08-21 ES ES97934676T patent/ES2205248T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-21 EP EP97934676A patent/EP0934264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-21 IL IL12895997A patent/IL128959A0/xx unknown
- 1997-08-21 JP JP51443398A patent/JP3195368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-21 CA CA002266006A patent/CA2266006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-21 US US09/254,805 patent/US6201007B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-21 TR TR1999/00590T patent/TR199900590T2/xx unknown
- 1997-08-21 UA UA99031459A patent/UA60310C2/uk unknown
- 1997-08-21 DE DE69724805T patent/DE69724805T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-21 AT AT97934676T patent/ATE249433T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 WO PCT/IB1997/001021 patent/WO1998012177A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-21 AU AU37812/97A patent/AU719895B2/en not_active Ceased
- 1997-08-21 IL IL14736797A patent/IL147367A0/xx unknown
- 1997-08-21 EA EA199900209A patent/EA001341B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 IL IL14736897A patent/IL147368A0/xx unknown
- 1997-08-21 BR BR9711506A patent/BR9711506A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-21 CN CN97199817A patent/CN1237962A/zh active Pending
- 1997-08-21 DK DK97934676T patent/DK0934264T3/da active
- 1997-08-21 PL PL97332546A patent/PL332546A1/xx unknown
- 1997-08-29 PA PA19978437201A patent/PA8437201A1/es unknown
- 1997-09-04 AR ARP970104054A patent/AR008168A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 AP APAP/P/1997/001082A patent/AP1016A/en active
- 1997-09-15 MA MA24796A patent/MA26441A1/fr unknown
- 1997-09-16 TN TNTNSN97156A patent/TNSN97156A1/fr unknown
- 1997-09-16 ID IDP973203A patent/ID19611A/id unknown
- 1997-09-17 ZA ZA978358A patent/ZA978358B/xx unknown
- 1997-09-17 CO CO97054286A patent/CO4920224A1/es unknown
- 1997-09-17 DZ DZ970159A patent/DZ2309A1/xx active
- 1997-09-18 PE PE1997000834A patent/PE109998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 HR HRPCT/IB96/00957A patent/HRP970509A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-03-05 IS IS4992A patent/IS4992A/is unknown
- 1999-03-11 BG BG103239A patent/BG64194B1/bg unknown
- 1999-03-12 OA OA9900057A patent/OA10996A/en unknown
- 1999-03-17 NO NO19991294A patent/NO313550B1/no unknown
-
2001
- 2001-01-26 US US09/770,514 patent/US6294569B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-26 US US09/770,513 patent/US6313302B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-26 US US09/771,030 patent/US6294557B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-26 US US09/770,512 patent/US6303602B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-26 US US09/771,029 patent/US6307061B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-26 US US09/770,515 patent/US6310061B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 JP JP2001092342A patent/JP2001316344A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100678999B1 (ko) | 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물 | |
KR100640984B1 (ko) | 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물 | |
EP1664031A2 (en) | Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives process of their preparation and their use as dpp-iv inhibitors | |
NO313550B1 (no) | Pyrrolidinyl- og pyrrolinyl etylaminforbindelser som kappa- agonister og fremgangsmåte for fremstilling derav, samtfarmasöytisk preparat | |
NZ518934A (en) | Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis | |
CA2645154C (en) | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof | |
CZ92199A3 (cs) | Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob | |
JP3154884B2 (ja) | 脂環式アミン誘導体 | |
NO177931B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater | |
MX2008002491A (en) | Derivative having ppar agonistic activity | |
AU2984101A (en) | Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists |