HRP970509A2 - Pyrrolidinyl and pyrrolinylethylamine compounds as kappa agonists - Google Patents

Pyrrolidinyl and pyrrolinylethylamine compounds as kappa agonists

Info

Publication number
HRP970509A2
HRP970509A2 HRPCT/IB96/00957A HRP970509A HRP970509A2 HR P970509 A2 HRP970509 A2 HR P970509A2 HR P970509 A HRP970509 A HR P970509A HR P970509 A2 HRP970509 A2 HR P970509A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methylamino
phenylethyl
hydroxypyrrolidin
propylbenzamide
methoxymethoxypyrrolidin
Prior art date
Application number
HRPCT/IB96/00957A
Other languages
English (en)
Inventor
Kondo Hiroshi
Original Assignee
Kondo Hiroshi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kondo Hiroshi filed Critical Kondo Hiroshi
Publication of HRP970509A2 publication Critical patent/HRP970509A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Područje tehnike
Ovaj izum se odnosi na nove spojeve pirolidinil i pirolinil etilamina i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i na farmaceutske preparate koji ih sadrže. Farmaceutski aktivni spojevi iz ovog izuma mogu se koristiti kao selektivni kapa-receptor agonisti.
Stanje tehnike
Opijski analgetici takvi kao morfij su terapeutski korisni, ali je njihova primjena striktno ograničena zbog njihovih sporednih efekata takvih kao ovisnost o lijeku i zloupotreba. Tako, poželjni su analgetici s visokom korisnošću i reduciranom tendencijom izazivanja ovisnosti o lijeku. Značajne farmakološke i biokemijske studije su izvršene radi otkrića opijskih peptida i opijskih receptora, i otkriće ovog podtipa opijskog receptora takvog kao mi (μ), delta (δ), kapa (κ) kod mnoštva vrsta, uključujući čovjeka, predstavljalo je početak stvaranja novih analgetika. Kako se smatra da opijski analgetici takvi kao morfij djeluju kao mi-receptor agonist, istraživano je izdvajanje djelovanja temeljenog na kapa-receptor agonistu od djelovanja temeljenog na mi-receptor agonistu. Nedavno su opisani kapa-selektivni agonisti (kapa-agonisti) iz gornjeg gledišta na primjer, EMD-61753: A. Barber et al., Br. J. Pharmacol., Vol. 113, str. 1317-1327, 1994. Neki od njih aktualno su istraživani u kliničkim ispitivanjima (Med. Res. Rev., Vol. 12, str. 525, 1992).
Europski patent br. EP 0254.545 B1 opisuje mnoštvo spojeva etilendiamina. Europski patent br. EP 0483580 A2 opisuje mnoštvo spojeva pirolidina kao analgetika. Međunarodna publikacija WO opisuje veliko mnoštvo spojeva pirolidinil hidroksaminske kiseline kao selektivnih kapa-receptor agonista.
Kratak opis izuma
Ovaj izum osigurava spoj slijedeće formule:
[image]
i njegove soli, gdje
A je vodik, halo, hidroksi, C1-C6 (poželjno C1-C4) alkil, halo, C1-C6 (poželjno C1-C4 )alkoksi, halo C1-C6 (poželjno C1-C4) alkoksi, okso, OY gdje Y je hidroksi zaštitna grupa, ili nije prisutan;
isprekidana linija predstavlja po izboru dvostruku vezu pod uvjetom da ako isprekidana linija je dvostruka veza, tada A nije prisutan;
Ar1 je fenil po izboru supstituiran s jednim ili više (poželjno jedan do dva) supstituenata odabranim od halo, hidroksi, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, CF3, karboksi-C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkoksi-karbonil-C1-C4 alkoksi;
Ar2 je aril ili heteroaril odabran od fenila, naftila, piridila, tienila, furila, pirolila i pirimidila, gdje aril ili heteroaril je po izboru supstituiran s jednim ili više (poželjno jedan do dva) supstituenata odabrana od halo, hidroksi, amino, nitro, karboksi, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkilamino, di C1-C4 alkilamino, halo C1-C4 alkila, C1-C4 alkiltio i sulfonil metila;
R1 je vodik, hidroksi, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili OY gdje Y je hidroksi zaštitna grupa; i
R2 i R3 su nezavisno odabrani od vodika, hidroksi, C1-C7 alkila po izboru supstituiranog s jednim ili više (poželjno jedan do pet) hidroksi ili halo, C3-C6 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C1-C7 (poželjno C1-C5)alkoksi, fenila po izboru supstituiranog s halo (poželjno supstituiran s jednim ili dva atoma halogena), fenila C1-C7 (poželjno C1-C5) alkila, halo supstituiranog fenil C1-C7 alkila, i (CH2)nX-R4 gdje n je jedan ili dva, X je O, NH ili S i R4 je C1-C3 alkil, ili kada Ar2 je fenil, -Ar2-C(=O)-N(R2)- je ftalimid grupa i R3 je C1-C7 alkil, ili
R2 i R3, zajedno s atomom dušika na koji su vezani formiraju prsten pirolidina, piperidina ili morfolina, po izboru supstituiran s C1-C3 alkilom ili halo.
Kada Ar2 je fenil, R2R3N-C(=O)- je poželjno na meta ili para položaju na prstenu fenila u vezi s 2-(A-prirolidinil)-1-Ar1-etil-N(R1)-. Kada okso je odabran kao "A" grupa, jasno je da atom kisika treba biti povezan s pirolidinil grupom preko dvostruke veze.
Spojevi pirolidinil i pirolinil etilamina iz ovog izuma formule (I) pokazuju dobru aktivnost kao kapa-receptor agonisti, i tako su korisni kao analgetički, anestetički, anti-upalni ili neurozaštitni agens, i također su korisni u tretmanu artritisa, udarnog ili funkcionalnog oboljenja crijeva takvog kao abdominalni bol, za tretman subjekta sisavca, posebno subjekta čovjeka. Specifično, ovi spojevi su korisni kao analgetički za akutnu i kroničnu bol. Posebno, ovi spojevi su korisni kao analgetik na centralnom nervnom sustavu kod subjekta sisavca. Također, ovi spojevi su korisni kao analgetik za periferalnu izazvanu upalnu bol uzrokovanu, na primjer opeklinama (izazvanim kontaktom s toplinom, kiselinom ili drugim agensima), oparivanje (izazvano vrućom tekućinom ili strujom), reumatizam ili slično, u spomenutom subjektu.
Prema tome, ovaj izum osigurava farmaceutski preparat, koji je koristan kao analgetik, anestetik, anti-upalni ili neurozaštitni agens, i također koristan u tretmanu gore spomenutih oboljenja, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spojeva formule (I), i farmaceutski inertni nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak za tretman medicinskog stanja za koje je potrebna aktivnost agonista prema opioidnom kapa-receptoru, kod subjekta sisavca, koji obuhvaća unošenje u spomenuti subjekt terapeutski efikasne količine spoja formule (I).
Detaljan opis izuma
U ovoj specifikaciji, termin "hidroksi zaštitna grupa" označava funkcionalnu grupu za zaštitu hidroksi grupe protiv neželjenih reakcija tokom sintetičkih postupaka, uključujući, ali nije ograničen na, benzil, benzoil, metoksimetil, tetrahidropiranil i trialkilsilil.
Termin "C1-C6 alkil" koristi se ovdje da označi normalni ili račvasti alkil uključujući, ali nije ograničen na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, tert-butil i slično.
Termin "C1-C6 alkoksi" koristi se ovdje za označavanje normalnog ili račvastog -OR (R je C1-C6 alkil) uključujući, ali nije ograničen na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, tert-butoksi i slično.
Termin "halo" označava F, Cl, Br ili I, poželjno F ili Cl.
Termin "halo C1-C6 alkil" označava normalni ili račvasti, halo-supstituiran alkil s 1 do 6 atoma ugljika, uključujući ali nije ograničen na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil i tert-butil, supstituiran s 1 do 13 (poželjno jedan do pet) atoma halogena.
Termin "halo C1-C6 alkoksi" označava C1-C6 alkoksi susptituiran s 1 do 13 (poželjno jedan do tri) atoma halogena.
Termin "halo supstituiran fenil C1-C7 alkil" označava C1-C7 alkil koji ima fenil grupu vezanu na njegov krajnji atom ugljika, gdje je fenil grupa supstituirana s jednim do pet (poželjno jedan do dva) atoma halogena.
Poželjna grupa spojeva iz ovog izuma uključuje spojeve formule (I) gdje
A je vodik, halo, hidroksi, okso ili OY; ili ako isprekidana linija je dvostruka veza tada A nije prisutan;
Ar1 je fenil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranim od halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, karboksi C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkoksi-karbonil-C1-C4 alkoksi;
Ar2 je fenil, piridil ili tienil, po izboru supstituiran s jednim do dva halo ili C1-C4 alkoksi;
R1 je vodik, hidroksi ili C1-C4 alkil; i
R2 i R3 su nezavisno odabrani od vodika, hidroksi, C1-C7 alkila po izboru supstituiranog s jednim ili više hidroksi ili halo, C3-C6 (poželjno C3-C4) cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 (poželjno C2-C3) alkinila, C1-C4 alkoksi fenila i halo supstituiranog fenil C1-C7 alkila, kada Ar2 je fenil, -Ar2-C(=O)-N(R2)- je ftalimid grupa i R3 je C1-C7 alkil, ili
R2 i R3, zajedno s atomom dušika na koji su vezani formiraju prsten pirolidina ili morfolina.
Poželjnija grupa iz ovog izuma uključuje spojeve formule (I) gdje
A je vodik, fluor, klor, hidroksi ili OY gdje Y je metoksimetil ili tetrahidropiranil; ili ako isprekidana linija je dvostruka veza tada A nije prisutan ili;
Ar1 je fenil po izboru supstituiran s klorom, hidroksi, metoksi ili karboksimetoksi;
Ar2 je fenil, piridil ili tienil, po izboru supstituiran s klorom, fluorom ili metoksi;
R1 je C1-C4 alkil;
R2 je C1-C7 (poželjno C1-C5) alkil po izboru supstituiran s hidroksi ili fluorom, C2-C6 (poželjno C2-C3) alkenil, halo supstituiran fenilmetil ili fenil; i
R3 je vodik ili metil; ili
R2 i R3, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, formiraju prsten pirolidina ili morfolina.
Poželjnija grupa iz ovog izuma uključuje spojeve formule (I) gdje
A je hidroksi, fluor ili klor; ili ako isprekidana linija je dvostruka veza, tada A nije prisutan; Ar1 je fenil po izboru supstituiran s karboksimetoksi; Ar2 je fenil po izboru supstituiran s metoksi ili piridilom; R1 je C1-C4 alkil; R2 je C1-C7 alkil po izboru supstituiran s hidroksi; i R3 je vodik.
Poželjni pojedinačni spojevi su:
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-2-metoksi-N'-propilbenzamid;
6-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilnikotinamid;
4-(N-(1-(S)-(3-karboksimetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid;
5-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilpikolinamid;
4-(N-metilamino-N-(2-(3-pirolin-1-il)-1-(S)-feniletil))-N'-propilbenzamid; i
4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid.
Drugi poželjni pojedinačni spojevi su:
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izopropilbenzamid;
3-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
2-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-3-metoksi-N'-propilbenzamid;
3-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino-N'-propilbenzamid;
4-(N-(1-(S)-(3-hidroksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-(3-metoksifenil)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-pirolidinbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-morfolinbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izobutilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-alilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3,3,3,-trifluoropropil)benzamid;
3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-amilbenzamid;
5-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilpikolinamid;
4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid;
2-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il-(S)feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; i
4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid.
Drugi poželjni spojevi su:
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-butilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-pentilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-fenilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-klorobenzil)benzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N',N'-dimetilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metil-N'-propilbenzamid;
5-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propil-2-tiofenkarboksamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilftalimid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etoksibenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3-hidroksipropil)benzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-ciklopropilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(S)-sek-butilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(R)-sek-butilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propargilbenzamid;
4-(N-(1-(R)-(3-karboksimetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-butilbenzamid;
4-(N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-hidroksiamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid;
4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamid; i
4-(N-(2-(3-oksopirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid.
Dalje ovaj izum osigurava spoj slijedeće formule:
[image]
gdje
Ar2a je fenil, piridil ili tienil;
X je vodik, halo ili C1-C7 alkoksi;
R1 je vodik, po izboru zaštićen hidroksi ili C1-C4 alkil; i
R2 i R3 su nezavisno vodik ili C1-C7 alkil po izboru supstituiran s hidroksi ili halo.
Poželjni pojedinačni spojevi formule (VId) su:
4-metilamino-N'-propilbenzamid;
5-N-metilamino-N'-propilpikolinamid;
2-kloro-4-metilamino-N'-propilbenzamid;
4-metilamino-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid;
4-metilamino-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamid;
4-metilamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamid; i
4-metilamino-N'-tert-amilbenzamid.
Dalje, ovaj izum osigurava spojeve odabrane od
2-(3-(S)-fluoropiridin-1-il)-1-(S)-feniletanol;
2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol;
2-(R)-fenil-(3-pirolin-1-il)etanol;
2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol;
2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol;
2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol;
2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(S)-feniletanol;
2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol; i
2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol.
Dalje ovaj izum osigurava postupke za dobivanje spoja formule (I), koji obuhvaća reagiranje spoja amida formule (VId):
[image]
sa spojem etanola odabranim od spojeva (Va), (Vb) i (Vc), i smjesom spojeva (Va) i (Vb):
[image]
u odsutnosti ili prisutnosti baze u reakcijski inertnom otapalu.
Opća sinteza
Kapa agonisti (kapa-receptor agonisti) formule (I) iz ovog spoja mogu se dobiti kako je opisano u slijedećim shemama. Ako nije drugačije naznačeno, u reakcijskim shemama koje slijede, A, Ar1, Ar2, R1, R2 i R3 su definirani kao gore.
[image]
U gornjoj shemi 1a, po izboru supstituiran stiren oksid (II) ili po izboru supstituiran fenil-1,2-etandiol 2-tozilat (III) može reagirati s pirolidin spojem (IV) u odsutnosti ili prisutnosti baze takve kao K2CO3 radi formiranja smjese supstituiranih pirolidinil etanola (Va) i (Vb). Ova reakcija može se vršiti u odsutnosti ili prisutnosti inertnog otapala reakcije (t. j., metanol (MeOH), etanol (EtOH), izopropil alkohol, tetrahidrofuran (THF), dioksan, N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), metilen klorid (CH2Cl2), voda, benzen, toluen, n-heksan ili cikloheksan). Ova reakcija može se vršiti na temperaturi od -78ºC do temperature refluksa otapala, poželjno od sobne temperature do temperature refluksa otapala tokom 5 minuta do 48 sati, poželjno od 0.5 do 12 sati. Spoj (Va) ili smjesa spojeva (Va) i (Vb), može se tretirati s metansulfonil kloridom u prisutnosti baze takve kao trietilamin u prikladnom otapalu takvom kao dikloroetan, praćeno sprezanjem sa spojem metil estera formule (VIa) radi dobivanja srednjeg spoja (VII). Reakcija sprezanja može se vršiti, u odsutnosti ili prisutnosti baze takve kao natrij hidrid (NaH), u prikladnom polarnom otapalu takvom kao voda, EtOH ili DMF, na temperaturi od sobne do temperature refluksa otapala, tokom 15 minuta do 6 sati.
Zatim, srednji spoj (VII) može se tretirati s bazom takvom kao NaOH u inertnom reakcijskom otapalu takvom kao metanol, na temperaturi od 0 do 100ºC tokom 5 minuta do 12 sati radi dobivanja spoja karboksilne kiseline (VIII).
Karboksilna kiselina (VIII) može reagirati s alkil aminom u prisutnosti spoja karbodiimida radi dobivanja spoja pirolidinil etilamina (I). Prikladni spoj karbodiimida je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (WSC). Ova reakcija se može vršiti kontaktiranjem bitno ekvivalentnih količina karboksilne kiseline i alkilamina s malim viškom količine karbodiimida u prikladnom otapalu. Prikladna otapala su inertni aromatični ugljikovodici, eteri, halogenizirani ugljikovodici, posebno diklorometan. Reakcija se može vršiti na temperaturi u opsegu od -30 do 100ºC, obično od 0 do 30ºC tokom 30 minuta do 24 sata, obično tokom 12 do 16 sati na sobnoj temperaturi. Rezultirajući proizvod može se izolirati i pročistiti standardnim tehnikama.
Ako se zahtijeva, hidroksi zaštitna grupa u A dobivenog spoja (I) (t.j., Y od -OY), može se ukloniti prikladnim postupkom za određenu izabranu zaštitinu grupu. Na primjer, tipična zaštitna grupa metoksimetil, može se ukloniti hidrolizom katalizirane kiseline u prisutnosti katalizatora kiseline takve kao HCl. Slijedeća prikladna zaštitna grupa u A je tetrahidropiranil grupa (THP). Ova se može također ukloniti hidrolizom katalizirane kiseline. Prikladni katalizatori kiseline su organske kiseline, neorganske kiseline, ili Lewis kiseline takve kao octena kiselina (AcOH), p-toluensulfonska kiselina (p-TsOH), klorovodična kiselina (HCl), i dimetilaluminij klorid (Me2AlCl). Prikladni katalizator kiselina je HCl.
Optički neaktivni spoj (I) gdje Ar1 je po izboru supstituiran fenil, može se dobiti podvrgavanjem odgovarajućeg optički neaktivnog 1-fenil-1,2-etandiol 2-tozilata formule (III) ili 1-fenil-2-2-pirolidiniletanola (Vb) reakcijama opisanim u shemi 1a. Optički neaktivni spojevi (III), gdje Ar1 je po izboru supstituiran fenil, mogu se dobiti prema postupcima opisanim u na primjer Tetrahedron, Vol. str. 9861-9866, 1991, Cehm. Rev., Vol. 80, str. 187-213, 1980 ili J. Org. Chem., Vol. 47, str. 1229-1232, 1982, praćeno s tozilacijom takvom kao reakcija s p-toluansulfonil kloridom u piridinu na 00C. Optički neaktivni (Vb) može se dobiti prema postupcima opisanim na primjer u Tetrahedron Lett., Vol. 35, str. 1511-1514, 1994 praćeno s konvencionalnom redukcijom.
Spoj formule (I) gdje A je hidroksi, R2 je alkoksi i R3 je vodik, može se dobiti iz metilbenzoata formule (VII) gdje A je hidroksi. Prva hidroksi grupa spojeva metilbenzoata može se zaštititi prikladnom zaštitnom grupom takvom kao tertbutildimetilsilil grupa. Drugi spoj hidroksi-zaštićenog metil estera može se podvrgnuti hidrolizi radi dobivanja odgovarajuće karboksilne kiseline. Zatim karboksilna kiselina se može podvrgnuti amidaciji radi dobivanja spoja (I). Hidroksi zaštita se može izvršiti podvrgavanjem spoja formule (VII) u DMF reakciji s tert-butilmetilsililkloridom i otopinom imidazola na oko 0ºC tokom 1 do 6 sati. Hidroliza se može vršiti u prisutnosti baze takve kao natrij hidroksid u polarnom otapalu takvom kao metanol na približnoj temperaturi refluksa otapala tokom 1 do 10 sati. Amidacija se može vršiti s željenim O-alkilhidroksilaminom u prisutnosti karbodiimida takvog kao WSC na sobnoj temperaturi tokom od 1 do 24 sata. Ako se zahtjeva skidanje zaštite, koriste se konvencionalni postupci. Na primjer, kada je hidroksi grupa zaštićena s tert-butildimetilsilil grupom, spoj amida se može tretirati s tetrabutilamonij fluoridom u prikladnom otapalu takvom kao THF na sobnoj temperaturi.
Spoj formule (I), gdje A nije prisutan i isprekidana linija je dvostruka veza, može se također dobiti podvrgavanjem 2-fenil-2-(3-pirolin-1-il)etanol spoja (Vc) a spojevi benzamida reakcijama sprezaja ilustriranim u shemi 1a.
[image]
Spoj etanola (Vc) može se dobiti reagiranjem odgovarajućeg fenilglicinola i 1,4-diklorobutena u prisutnosti baze takve kao Et3N u reakcijski inertnom otapalu takvom kao etanol na temperaturi refluksa tokom 1 do 24 sata.
Spoj formule (I) gdje A je okso (=O), može se dobiti oksidacijom odgovarajućeg pirolidinol spoja. Prikladna oksidacija je Swern oksidacija.
Dalje, spojevi formule (I) gdje -Ar2-C(=O)-N(R2)-, je ftalimidna grupa, mogu se dobiti korištenjem spoja formule (VIb):
[image]
umjesto spoja (VIa) u gore spomenutoj shemi 1a.
Spojevi formule (I) gdje Ar2 je tienil, mogu se dobiti korištenjem metilaminotiofenkarboksamida formule (VIc):
[image]
umjesto spoja (VIa) u gore spomenutoj shemi 1a. Spojevi (VIc) mogu se dobiti, prvo, reagiranjem nitrotiofenkarboksaldehida s Jones reagensom radi dobivanja nitrotiofenkarboksilne kiseline. Zatim, dobivena karboksilna kiselina može se podvrgnuti kondenzaciji sa spojem formule: NHR2R3, i zatim redukciji nitro grupe s prahom željeza i amonij klorida, praćeno metilacijom amino grupe.
Spojevi formule (II), (III) i (IV) su ili poznati spojevi, koji se mogu dobiti poznatim postupcima, ili su analozi poznatih spojeva, koji se mogu dobiti postupcima analognim poznatim postupcima.
Prema poznatim postupcima ili slijedećim postupcima, R, S konfiguracija spojeva (Va) i (Vb) može se selektivno odrediti podvrgavanjem 3-pirolidinola s odgovarajućom R,S konfiguracijom.
Spojevi formule (Va) i (Vb) gdje A je fluor i Ar1 je fenil, mogu se dobiti od komercijalno raspoloživih 1-benzil-3-pirolidinola. Prvo, hidroksi grupa pirolidinola može se konvertirati u prikladnu odlazeću grupu takvu kao p-toluensulfonat. Konverzija se može izvršiti podvrgavanjem pirolidinola reakciji s p-toluensulfonil klorida u piridinu. Drugo, odlazeća grupa može se zamijeniti s fluorom reakcijom prikladnim agensom fluorinacije takvim kao tetrabutilamonij fluorid u reakcijski inertnom otapalu takvom kao THF. Zatim, 3-fluoropirolidon može se podvrgnuti hidrogenaciji praćenoj sprezanjem sa stilen oksidom formule (II). Hidrogenacija se može vršiti u prisutnosti prikladnog katalizatora takvog kao paladij hidroksid na ugljiku pod atmosferom vodika u reakcijski otvorenim inertnim otapalima takvim kao EtOH na od 0ºC do sobne temperature tokom 5 minuta do 48 sati poželjno 12 do 36 sati. Reakcija sprezanja se može vršiti u odsutnosti ili prisutnosti reakcijski inertnog otapala takvog kao EtOH.
Spojevi formule (Va) i (Vb) gdje A je klor i Ar1 je fenil, mogu se dobiti od 1-benzil-3-pirolidinola. Na primjer, 1-benzil-3-pirolidinol može se povrgnuti kloriranju radi dobivanja 1-benzil-3-kloropirolidina. Benzil grupa 1-benzil-3-kloropirolidina može se ukloniti tretiranjem 1-benzil-3-kloropirolidina s 1-kloroetil kloroformata praćeno sprezanjem sa stiren oksidom formule (II). Kloriranje 1-benzil-3-pirolidinila može se vršiti pod konvencionalnim uvjetima, na primjer u prisutnosti prikladnog reagensa takvog kao trifenilfosfina u prikladnom otapalu takvom kao CCl4 na sobnoj temperaturi. Debenzilacija se može vršiti prema dobro poznatim postupcima. Debenzilacija se tipično vrši u reakcijski inertnom otapalu takvom kao dikloroetan na temperaturi refluksa otapala tokom 5 minuta do 3 sata. Zatim otapalo se može ispariti i ostatak se može podvrgnuti reakciji sprezanja sa stiren oksidom u prikladnom otapalu takvom kao EtOH na temperaturi refluksa otapala tokom 5 minuta do 4 sata.
Spojevi (Va) i (Vb) gdje Ar1 je po izboru supstituiran fenil, mogu se dobiti od željenog N-zaštićenog 3-pirolidinol spoja preko odgovarajućeg N-zaštićenog 3-halopirolidina. Prvo, 1-benzil-3-pirolidinol se može tretirati s prikladnim reagensom halogenacije u reakcijski inertnom otapalu na primjer, trifenilfosfin u CCl4 na temperaturi refluksa otapala tokom od 3 do 36 sati. Drugo, 1-benzil-3-kloropirolidin može se pročistiti, i skidanje zaštite se može vršiti pod uvjetima poznatim stručnjacima (t.j., s 1-kloroetil kloroformat u dikloroetanu na 0ºC tokom 30 minuta do 6 sati). Treće, 3-kloropirolidin se može tretirati sa stiren oksid spojem radi dobivanja etanola (Va) i (Vb) prema postupcima ilustriranim u shemi 1a.
Spojevi metil estera (VIa), gdje Ar2 je po izboru supstituiran fenil, su poznati spojevi ili se mogu dobiti tretiranjem spojeva supstituirane 4-aminobenzoeve kiseline s alkilhalidom u prisutnosti baze takve kao NaH ili Na2CO3 u reakcijski inertnom otapalu takvom kao DMF.
Specifičnije, spojevi formule (VIa) mogu se dobiti slijedećim postupcima.
A. Metil 3-metilaminobenzoat formule (VIa) može se dobiti prvo podvrgavanjem 3-acetamidbenzoeve kiseline metilaciji u prisutnosti baze takve kao NaH u reakcijski inertnom otapalu takvom kao DMF, praćeno deacetilacijom u prisutnosti kiseline katalizatora takve kao konc. sumporna kiselina (H2SO4).
B. Spoj formule (VIa) gdje Ar2 je supstituiran s fluorom a R1 je vodik, može se dobiti od nitrobenzoeve kiseline podvrgavanjem nitrobenzoeve kiseline esterifikaciji praćenoj redukcijom. Esterifikacija se može izvršiti u prisutnosti kiseline katalizatora takve kao sumporna kiselina u MeOH na temperaturi refluksa otapala tokom 1 do 12 sati. Redukcija se može vršiti u prisutnosti agensa reduciranja takvog kao prah željeza u prikladnom otapalu takvom kao octena kiselina na temperaturi od sobne do 60ºC tokom 0.5 do 6 sati. Ako je poželjno, amino grupa se može alkilirati dobro poznatim postupkom. Na primjer, prvo metil ester može se tretirati s trifluorooctenim anhidridom u prisutnosti baze takve kao Na2CO3 u prikladnom otapalu takvom kao CH2Cl2, zatim može se alkilirati s prikladnim agensom alkiliranja takvim kao jodometan. Spoj formule (VIa) gdje Ar2 je supstituiran s klorom i R1 je alkil, može se dobiti od klorobenzoeve kiseline alkiliranjem. Alkiliranje se može vršiti u prisutnosti baze takve kao NaH s prikladnim alkil halidom u reakcijski inertnom otapalu takvom kao DMF na oko 0ºC tokom 1 do 24 sata.
C. Spoj formule (VIa), gdje Ar2 je piridil; metilester grupa je na 3-položaju i R1NH- je na 6-položaju prstena piridina respektivno, može se dobiti esterifikacijom 6-aminonikotinskom kiselinom. Sirovi ostatak dobivenog metil estera može se podvrgnuti metilaciji amino grupe. Prikladni agens esterifikacije je, na primjer, trimetilsilildiazometan. Metilacija amino grupe može se vršiti prema postupcima jednakim gore spomenutom dobivanju spojeva (VIa).
Alternativno, spoj amida opće formule (VId)
[image]
gdje Ar2a, X, R1, R2 i R3 su definirani kao gore, može se podvrgnuti reakciji sprezanja sa spojevima (Va) i (Vb) radi direktnog dobivanja spoja (I). Ova reakcija sprezanja može se vršiti u odsutnosti ili prisutnosti baze takve kao NaH u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala uključuju EtOH i DMF. Reakcija se može vršiti na temperaturi u opsegu od -78ºC do temperature refluksa otapala, poželjno od sobne temperature do temperature refluksa, tokom 5 minuta do 48 sati, poželjno 0.5 do 24 sata.
Spojevi amida formule (VId) mogu se dobiti prema postupcima niže opisanim.
A. Spoj formule (VId) gdje Ar2a je fenil; R1 je hidroksi i X je vodik, može se dobiti redukcijom poznatog spoja nitro N-alkilbenzamida. Prikladni agensi redukcije uključuju na primjer, prah cinka. Ova reakcija može se vršiti dodavanjem agensa redukcije u smjesu spojeva N-alkilbenzamida i amonij klorida na temperaturi oko sobne (t.j., 20-25ºC) tokom od 1 do 3 sata.
B. Spoj formule (VId) gdje Ar2a je fenil; R1 je vodik ili C1-C4 alkil; R2 je C1-C7 alkil po izboru supstituiran s hidroksi; R3 je vodik i X je vodik ili halo, može se dobiti od poznatog spoja amino benzoeve kiseline, gdje fenil prsten je po izboru supstituiran s halo. Benzoeva kiselina može se podvrgnuti amidaciji pod uvjetima sličnim onim ilustriranim u shemi 1a. Ako se želi, amino grupa dobivenog spoja benzamida može se alkilirati. Na primjer, poželjni agens alkiliranja je alkilhalid, i ovo alkiliranje može se vršiti u prisutnosti baze takve kao kalij karbonat na temperaturi oko sobne tokom 12 do 24 sata.
C. Spoj amida (VId) gdje Ar2a je piridil, i -NHR1 grupa je na 5-položaju a amid grupa je na 2-položaju prstena piridina respektivno, može se dobiti tretiranjem amino-zaštićene pikolinske kiseline s oksalil kloridom praćeno amidacijom s željenim alkil aminom. Tretman 5-zaštićene-amino pikolinske kiseline i oksalil klorida može se vršiti u reakcijski inertnom otapalu takvom kao CH2Cl2 ili DMF/CH2Cl2 u prisutnosti baze takve kao trietilamin na sobnoj temperaturi. Amidacija se može vršiti u prisutnosti baze u reakcijski inertnom otapalu. Baza je poželjno trietilamin i reakcija se može vršiti u prikladnom otapalu, t.j., dikloroetanu na oko 15ºC. Ako se zahtijeva, amino zaštitna grupa može se ukloniti postupcima poznatim stručnjacima.
Alternativni postupak za dobivanje spojeva formule (I) ilustriran je u slijedećoj shemi 1b.
[image]
Smjesa spojeva (Va) i (Vb) može se tretirati s metansulfonil kloridom na sličan način kako je pokazano u shemi 1a, praćeno sprezanjem s cijano spojem (VIe) radi dobivanja spoja formule (VIIb). Ova reakcija sprezanja može se vršiti u reakcijski inertnom otapalu takvom kao DMF ili etanol, u prisutnosti ili odsutnosti baze takve kao NaH, NaNH2 ili 2,6-lutidin. Ova reakcija može se vršiti na temperaturi od sobne do temperature refluksa otapala tokom 30 minuta do 12 sati.
Zatim, spoj (VIIb) može reagirati s prikladnim alkoksidom takvim kao t-BuOK u prisutnosti vode, u polarnom otapalu takvom kao t-BuOH. Ova reakcija može se vršiti na temperaturi refluksa otapala tokom 5 minuta do 6 sati. Zatim, prikladni alkil halid može se dodati u rezultirajuću reakcijsku smjesu. Smjesa tako dobivena se refluksira tokom 5 minuta do 5 sati. Ciljni spoj (I) može se izolirati i pročistiti iz rezultirajuće reakcijske smjese standardnim postupcima.
Cijano spojevi formule (VIe), gdje Ar2 je supstituiran fenil mogu se dobiti tretiranjem poznatih supstituiranih 4-aminobenzonitril spojeva s NaH ili K2CO3, praćeno alkiliranjem s alkilhalidom u reakcijski inertnom otapalu takvom kao DMF.
Spojevi formule (I) iz ovog izuma su bazni, i zato će oni formirati adicijske soli kiseline. Sve takve soli su unutar opsega ovog izuma. Ali, potrebno je koristiti adicijske soli kiseline koje su farmaceutski prihvatljive za unošenje u sisavace. Adicijske soli kiseline mogu se dobiti standardnim postupcima, t.j. kontaktiranjem baznih i kiselih spojeva u bitno ekvivalentnim dijelovima u vodi ili organskom otapalu takvom kao metanol ili etanol, ili njihova smjesa. Soli se mogu izolirati isparavanjem otapala. Tipične soli koje se mogu formirati su hidroklorid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, malat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, p-toluensulfonat, oksalat i pamoat (1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Spojevi formule (I) iz ovog izuma, gdje Ar1 je fenil supstituiran s karboksi-C1-C4 alkoksi su kiseli, i oni će formirati bazne soli. Sve takve soli su unutar opsega ovog izuma. Ali, potrebno je koristiti baznu sol koja je farmaceutski prihvatljiva za unošenje u sisavace. Bazne soli mogu se dobiti standardnim postupcima, t.j. kontaktiranjem kiselih i baznih spojeva u bitno ekvivalentnim dijelovima u vodi ili organskom otapalu takvom kao metanol ili etanol, ili njihova smjesa. Soli koje se mogu formirati su natrij, kalij, kalcij i magnezij soli, i također soli s amonijakom i aminima, takvim kao etilamin, dietilamin, cikloheksilamin, piperidin ili morfolin soli.
Također uključeni unutar opsega ovog izuma su bioprekursori (također nazvani pro-lijekovi) kapa agonist spojeva formule (I). Bioprekursor kapa agonist formule (I) je njegov kemijski derivat koji se lako konvertira natrag u spoj roditelja formule (I) u biloškim sustavima. Posebno, bioprekursor kapa agonista formule (I) konvertira se natrag u spoj roditelja formule (I) nakon unošenja bioprekursora, i apsorbiranja u subjekt sisavaca, t.j. subjekt čovjeka. Na primjer, moguće je proizvesti bioprekursor kapa agonista iz izuma formule (I) gdje jedan ili oba A i R1 su hidroksi grupa stvaranjem estera od hidroksi grupe. Kada samo jedan od A i R1 je hidroksi grupa, mogući su samo mono-esteri. Kada oba A i R1 su hidroksi, mono- i di-esteri (koji mogu biti isti ili različiti) mogu se proizvesti. Tipični esteri su jednostavni alkanoat esteri, takvi kao acetat, propionat, butirat, itd. Dalje, kada A ili R1 je hidroksi grupa, bioprekursori mogu se proizvesti konvertiranjem hidroksi grupe u aciloksimetil derivat (t.j., pivaloiloksimetil derivat) reakcijom s aciloksimetil halidom (t.j., pivaloiloksimetil klorid).
Kapa agonisti spojevi iz ovog izuma formule (I) pokazuju značajnu aktivnost agonista prema opioidnom kapa receptoru i tako su korisni kao analgetik, anestetik, anti-upalni agens ili neurozaštitni agens, i također su korisni u tretmanu artritisa, udarnog ili funkcionalnog oboljenja crijeva takvog kao trbušni bol, za tretman subjekta sisavaca, posebno subjekta čovjeka.
Aktivnost kapa-agonist spojeva formule (I) iz ovog izuma, demonstrirana je aktivnošću vezivanja opijskog receptora. Takva aktivnost može se odrediti u homogenatu cijelog mozga morske svinje, kako je opisao Regina, A. et al., u J. Receptor Res., Vol. 12: str. 171-180, 1992. Sumarno, tkivo homogenata se inkubira na 25ºC tokom 30 minuta u prisutnosti označenog liganda i testiranih spojeva. Mi- mjesta su označena s 1 nM od (3H)-(D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5)enkfalina (DAMGO), delta-mjesta s 1 nM od (3H)-(D-Pen2,5)enkfalina (DPDE) i kapa-mjesta s 0.5 nM (3H)-CI-977. Nespecifično vezivanje se mjeri primjenom 1 :M CI-977 (kapa), 1 :M (DAMGO) (mi), 1 :M (DPDE) (delta). Podaci se izražavaju kao IC50 vrijednosti dobivene nelinearnim programom fitiranja korištenjem jednadžbe Cheng i Prusoff. Neki spojevi dobiveni u primjerima pokazali su jaku IC50 vrijednost prema kapa receptoru u opsegu od 0.01 do 100 nM.
Analgetska aktivnost kapa-agonist spojeva u centralnom nervnom sustavu može se demonstrirati Formalin testom kako je opisano od Wheeler-Aceto H. et al. u Psychopharmacology, Vol. 104: str. 35-44, 1991. U ovom testiranju, u muške SD štakore (80-100 g) ubrizgava se testirani spoj otopljen u 0.1% slaništa metil celuloze ili nosača. Nakon 30 minuta, 50 :l 2% formalina ubrizgava se u zadnju šapu. Broj nadvladanih ubrizganih šapa po razdoblju promatranja mjeri se 15-30 minuta nakon ubrizgavanja formalina i izražava se kao % inhibicije koji se uspoređuje s respektivnom grupom nosača. Neki spojevi dobiveni u primjerima pokazali su veliku ED50 vrijednost u opsegu manjem od 25 mg/kg p.o.
Aktivnost kapa agonista, prema perifernoj akutnoj boli, može se demonstrirati s Randall-Selitto ispitivanjem (M. E. Planas, Pain, Vol. 60, str. 67-71, 1995). U ovom testiranju, muški SD štakori (100-120 g) su korišteni i nociceptivni prag na desnoj šapi je mjeren s Randall-Selitto (Ugo Dasile) postupkom. Nakon tri dana aklimatizacije uvjetima ispitivanja, izvršeni su eksperimenti. Hiperalgezija je izazvana intraplantarnim ubrizgavanjem 0.1 ml/desna šapa 1% otopine karaginina. Bolan tlak je isporučen u desni plantar preko čepa oblika klina i razina odziva je mjerena na 3.5 i 4.5 sata nakon ubrizgavanja karaginina. Neki spojevi, dobiveni u radnim primjerima kako je niže opisano, testirani su u skladu s gornjim postupcima, i pokazali su dobru aktivnost protiv akutne boli (t.j., ED50 vrijednost manja od 10 mg/kg p.o.).
Aktivnost kapa agonista, protiv kronične boli na periferiji, može se demonstrirati s hiperalgezijom izazvanom pomoćnim sredstvom, prema postupku opisanom od Judith S. Waker et al., kako je navedeno u Life Sciences, Vol. 57, str. 371-378, 1995. U ovom testiranju, muški SD štakori težine 180 - 230 g su korišteni u vremenu cijepljenja. Da bi se izazvao artritis s pomoćnim sredstvom, štakori su dobili anesteziju s eterom i cijepljeni su intrakožno u stopalo desne zadnje šape s 0.05 ml Mycobacterium butyricum suspendiranim u parafinskom ulju (2 mg/ml0 Nociceptivni prag je ispitivan testom tlaka šape, korištenjem istih postupaka Randall-Selitto ispitivanja (kako je gore opisano), i edem je mjeren kao širina šape. Ispitivanja su izvršena kroz cijelo razdoblje.
Funkcija smirivanja kapa agonista određena je s Rotarod testom opisanim od Hayes, A.G. et al. u Br. J. Pharmacol., Vol. 79, str. 731-736, 1983. U ovom testiranju, grupa od 6-10 muških SD štakora (100-120 g) je odabrana za njihovu sposobnost za balansiranje na rotirajućoj palici (promjer 9 cm, brzina rotacije 5 obrtaja u minuti). U odabrane štakore ubrizgano s.c. je testirani spoj otopljen u 0.1% slaništa metil celuloze. životinje su testirane opet 30 minuta, nakon tretmana; padanje štakora s palice veće od dva puta unutar 150 sekundi smatra se da pokazuje motornu nesavršenost i peformanse životinje su zabilježene (t.j., vrijeme na rotirajućoj palici). ED50 vrijednost, definirana kao doza lijeka koja ima vrijeme ispunjavanja bilježi se u kontrolnoj grupi. Neki spojevi, dobiveni u radnim primjerima kako je niže opisano, testirani su u skladu s gornjim postupcima.
Funkcija mokrenja kapa agonista može se odrediti prema postupku opisanom od A. Barber et al., (Br. J. Pharmacol., Vol. 111, str. 843-851, 1994). Neki spojevi, dobiveni u radnim primjerima kako je niže opisano, testirani su prema gornjim postupcima.
Spojevi kapa agonista formule (I) iz ovog izuma mogu se unositi preko oralnih, parenteralnih ili mesnih puteva u sisavce. Poželjna razina doziranja može biti u opsegu od 0.01 mg do 10 mg po kg tjelesne težine po danu, iako će se varijacije pojaviti ovisno o težini i stanju i subjektu koji se tretira, stanju oboljenja koje se tretira i određenom izabranom putu. Ali, razina doziranja koja je u opsegu od 0.01 mg do 1 mg po kg tjelesne težine po danu, pojedinačno ili podijeljeno doziranje je najpoželjnije korišteno kod ljudi za tretman bola kod postoperativnog pacijenta i bola sličnog hiperalgeziji izazvanog kroničnim oboljenjima.
Spojevi iz ovog izuma mogu se unositi pojedinačno ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima bilo kojim od puteva prethodno označenih, i takvo unošenje može se vršiti u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Određenije, novi terapeutski agensi iz izuma mogu se unositi u velikoj raznovrsnosti različitih doznih oblika, t.j., oni se mogu kombinirati s raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u formi tableta, kapsula, pastila, pilulica, čvrstih slatkiša, prahova, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih otopina, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilnu vodenu sredinu i razna netoksična organska otapala, itd. Osim toga, oralni farmaceutski preparati mogu se prikladno zaslađivati i/ili namirisati. Generalno, terapeutski-efikasni spojevi iz ovog izuma su prisutni u takvim doznim oblicima u koncentracijskim razinama u opsegu 5% do 70% težinskih, poželjno 10% do 50% težinskih.
Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razne ekscipijente takve kao mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno s raznim dezintegratorima takvim kao škrob i poželjno žito, krumpir ili škrob tapioke, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno s granulacijskim vezivima sličnim polivinilpirolidonu, sukrozi, želatinu i akaciji. Dodatno, agensi za podmazivanje takvi kao magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk su često vrlo korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjne tvari u ovoj vezi također uključuju laktozu ili mliječni šećer kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri željeni za oralno unošenje, aktivni sastojak može se kombinirati s raznim agensima zaslađivanja ili mirisanja, tvarima za bojenje ili bojama, i ako se želi, agensima emulgiranja i/ili suspendiranja isto tako, zajedno s takvim razblaživačima kao voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne slične njihove kombinacije.
Za parenteralno unošenje, mogu se korisitit otopine spojeva iz ovog izuma u ulju kikirikija ili sezama. Vodene otopine trebaju biti prikladno puferirane (poželjno pH > 8) ako je potrebno i tekući razblaživač se prvo vraća izotonski. Ove vodene otopine su prikladne za potrebe intravenoznog unošenja. Uljne otopine su prikladne za potrebe intra-artikularnog, intra-muskularnog i potkožnog unošenja. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima se lako obavlja standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima. Dodatno, također je moguće unositi spojeve iz ovog izuma mesno kada se tretiraju upalna stanja kože i ovo se može provesti pomoću krema, želea, pasta, pomasti i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Primjeri i dobivanja
Ovaj izum je ilustriran slijedećim primjerima i dobivanjima. Ali, treba razumjeti da izum nije ograničen na specifične detalje ovih primjera i dobivanja. Točke topljenja su uzete s Buchi aparatom mikro točke topljenja i nisu korigirane. Spektri infracrvene apsorpcije (IR) su mjereni sa shimadzu infracrvenim spektrometrom (IR-470). 1H i 13C spektri magnetne rezonance (NMR) su mjereni u CDCl3 s JEOL NMR spektrometrom (JNM-GX270, 270MHz) ako nije drugačije naznačeno i vršne pozicije su izražene u dijelovima po milijunu (ppm) donjeg polja tetrametilsilana. Oblici vrhova su označeni kako slijedi: s, jednostruki; d, dvostruki; t, trostruki; m, višestruki; br, široki.
Dobivanje 1
2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
U izmješanu otopinu (S)-(-)-1,2,4-butantriola (10.61 g, 0.1 mol) u piridinu (50 ml) dodan je p-toluensulfonil klorid (38.13 g, 0.2 mol) u dijelovima na 0ºC. Nakon 14 h miješanja, reakcijska smjesa je dodana u vodenu otopinu konc. HCl uključujući led i zakiseljena je na pH 2. Smjesa je ekstrahirana s eterom (100 ml x 3). Kombinirani ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 18.58 g bezbojnog ulja. U izmješanu otopinu ovog sirovog ditozilara (18.58 g, 45.7 mmol) i dimetoksimetana (50 ml) u CH2Cl2 (50 ml) dodan je P2O2 u dijelovima na sobnoj temperaturi i miješan je tokom 26 h. CH2Cl2 sloj je izdvojen i čvrsti P2O5 (50 g) je ispran s CH2Cl2 (50 ml x 4). CH2Cl2 kombinirani sloj je ispran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. Nakon sušenja (Na2SO4), otapalo je ispareno radi prinosa 18.01 g smeđeg viskoznog ulja. Smjesa ovog ulja (18.00 g, 40 mmol), R-(-)-2-fenilglicinol (4.80 g, 35 mmol), i Et3N (11.3 ml, 80 mmol) u etanolu (20 ml) je refluksirana s miješanjem tokom 18 sati. Otapalo je ispareno i ostatak je otopljen u CH2Cl2 (200 ml). Ova otopina je isprana zasićenim NaHCO3 vodenom otopinom i slanom vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrirana radi dobivanja 16.69 g smeđeg viskoznog ulja, koje je pročišćeno s kromatografijom na stupu (silika gel 200 g, CH2Cl2/MeOH: 20/1) radi dobivanja 5.13 g (20.4%, preko cijelog polja) svijetlo smeđeg viskoznog ulja.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (5H, m), 4.62 (1H, d, J=7.0Hz), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J=5.9, 10.62 Hz), 3.80 (1H, dd, J=5.9, 10.6 Hz), 3.50 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.33 (3H, s), 2.76 (1H, dt, J=6.2, 8.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J=5.9, 10.3 Hz), 2.63 (1H, dd, 10.3 Hz), 2.45 (1H, dt, J=6.2, 8.1 Hz), 2.18 (1H, br. s), 2.16-2.02 (1H, m), 1.87-1.75 (1H, m).
IR(neto): 3450 cm-1.
Dobivanje 2
2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Smjesa 3-(S)-metoksimetoksipirolidina (4.37 g, 33.3 mmol) i (S)-(-)-stiren oksida (4.00 g, 33.3 mmol) u EtOH (40 ml) refluksirana je s miješanjem tokom 2 h. Nakon isparavanja otapala, ostatak je pročišćen kromatografijom na stupu (silika gel 120 g, CH2Cl2: MeOH=40:1-20:1) radi dobivanja 4.91 g (58.7%) blijedo žutog ulja kao 0.65 do 0.35 smjese spojeva iz naslova.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (5H, m), 4.68-4.63 (2.65H, m), 4.35-4.15 (1H, m), 3.90-3.75 (0.7 H, m), 3.49 (0.35H, t, J=5.9 Hz), 3.38 (1.95H, s), 3.32 (1.05H, s), 3.10-2.90 (1.3H, m), 2.80-2.40 (4H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.95-1.75 (2H, m).
Dobivanje 3
2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Smjesa 3-(S)-metoksimetoksipirolidina (6.10 g, 46.5 mmol), (S)-(+)-1-fenil-1,2-etandiol-2-tozilata (13.6 g, 46.5 mmol) i K2CO3 (7.06 g, 51.1 mmol) u EtOH (80 ml) refluksirana je s miješanjem tokom 4.5 h. Nakon isparavanja otapala, CH2Cl2 je dodan u ostatak i ispran je zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 14.94 g sirovog proizvoda, koji je pročišćen kromatografijom na stupu (silika gel: 150 g, CH2Cl2/MeOH=50:1-20:1) radi dobivanja 7.75 g (66.4 %) smeđeg ulja kao 0.65 do 0.35 smjese spojeva iz naslova.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (5H, m), 4.68-4.63 (2.65H, m), 4.35-4.15 (1H, m), 3.90-3.75 (0.7H, m), 3.49 (0.35H, t, J=5.9 Hz), 3.38 (1.95H, s), 3.32 (1.05H, s), 3.10-2.90 (1.3H, m), 2.80-2.40 (4H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.95-1.75 (2H, m).
Dobivanje 4
2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanol i 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanol
Ovaj je dobiven od 3-(S)-tetrahidropiraniloksipirolidina (3.00 g, 17.5 mmol) i (S)-(-)stiren oksida (2.10 g, 17.5 mmol) u 50% prinosu kao 0.35 do 0.65 smjese spojeva iz naslova prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 2.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.20 (5H, m), 4.71 (0.65H, dd, J=3.3, 10.6 Hz), 4.65-4.50 (1H, m), 4.45-4.25 (1H, m), 3.95-3.75 (1.7H, m), 3.60-3.42 (1.35, m), 3.20-2.40 (5.3H, m), 2.25-1.45 (9H, m).
Dobivanje 5
2-(R)-fenil-2-pirolidin-1-il-etanol i 1-(S)-fenil-2-pirolidin-1-il-etanol
Ovaj je dobiven od pirolidina (592 mg, 8.32 mmol) i (S)-(-)-stiren oksida (1.00 g, 8.32 mmol) u 96% prinosu kao 0.3 do 0.7 smjese spojeva iz naslova prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 2.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.27 (5H, m), 4.70 (0.7H, dd, J=3.3, 10.6 Hz), 3.87 (0.3H, dd, J=5.9, 10.6 Hz), 3.81 (0.3H, dd, J=5.9, 10.6 Hz), 3.47 (0.3H, t, J=5.9 Hz), 2.90-2.70 (1.4H, m), 2.65-2.40 (4H, m), 1.90-1.60 (5H, m).
Dobivanje 6
Metil 3-metoksi-4-metilaminobenzoat
U suspenziju NaH (2.43 g, 60.7 mmol) u DMF (20 ml) dodana je otopina 4-amino-3-hidroksibenzoeve kiseline (3.00 g, 19.6 mmol) u DMF (20 ml) na 00C. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tokom 1 H, jodometan (3.78 ml, 60.7 mmol) je dodan u ovu smjesu na 00C i miješana je na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smjesa je dodana u vodu s ledom i ekstrahirana s nHex:AcOEt : AcOEt : Et2O = 1 : 1 : 1 (300 ml). Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4) i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel 190 g, nHex/AcOEt = 10/1 i silika gel 35 g, CH2Cl2 samo) radi prinosa 481 mg (13%) spojeva iz naslova.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.66 (1H, dd, J=1,8, 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.72 (1H, br, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 2.91 (3H, d, J=5.1 Hz).
Dobivanje 7
Metil 2-metoksi-4-metilaminobenzoat
Ovaj je dobiven od 4-amino-2-hidroksibenzoeve kiseline (3.00 g, 19.6 mmol) u 22% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 6.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.16 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.08 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.19 (1H, br. s), 3.88 (3H, s), 2.89 (3H, d, J=5.1 Hz).
Dobivanje 8
Metil 2-kloro-4-metilaminobenzoat
Ovaj je dobiven od 4-amino-2-klorobenzoeve kiseline (2.00 g, 11.7 mmol) u 13% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 6.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 4.21 (1H, br. s), 3.86 (3H, s), 2.87 (3H, d, J=5.1 Hz).
Dobivanje 9
3-kloro-4-metilaminobenzonitril
Ovaj je dobiven od 4-amino-2-klorobenzonitrila (2.00 g, 13.1 mmol) u 42% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 6.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.43 (1H, dd=1.8, 8.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.92 (1H, br. s), 2.96 (3H, d, J=5.1 Hz).
Dobivanje 10
Metil 6-metilaminonikotinat
U suspenziju 6-aminonikotinske kiseline (1.00 g, 7.24 mmol) u MeOH (20 ml) i MeCN (10 ml) dodana je 10% otopina trimetilsilildiazometana u CH2Cl2 (25 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h, otapalo je ispareno radi dobivanja sirovog žutog čvrstog metil 6-aminonikotinata. Spoj iz naslova je dobiven iz ovog sirovog metil 6-aminonikotinata u 17% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u postupku 6.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.11 (1H, br. s), 3.87 (3H, s), 2.99 (3H, d, J=5.5 Hz).
Dobivanje 11
Metil 3-metilaminobenzoat
U suspenziju NaH (1.54 g, 38.5 mmol) u DMF (20 ml) dodana je otopina 3-acetamidobenzoeve kiseline (3.00 g, 16.7 mmol) u DMF (20 ml) na 0°C. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h, jodometan (2.40 ml, 38.5 mmol) je dodan u ovu smjesu na 0°C i ona je miješana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Smjesa je dodana u ledenu vodenu otopinu 6N-HCl i ekstrahirana je AcOEt : toluen = 2 : 1 (200 ml x 3). Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 3.08 g smeđeg ulja. Smjesa ovog smeđeg ulja i CH2SO4 (5 ml) u MeOH (30 ml) je refluksirana s miješanjem tokom 7 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, otapalo je ispareno. Ostatak je učinjen baznim sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i ekstrahiran s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 2.31 g (84%) smeđeg ulja.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.37 (1H, dt, J=1.4, 7.5 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 6.78 (1H, ddd, J=0.73, 2.6, 8.1 Hz), 3.89 (3H, s), 2.87 (3H, s).
Dobivanje 12
4-amino-N'-propilftalimid
U suspenziju NaH (493 g, 12.3 mmol) u DMF (10 ml) dodana je otopina 4-aminoftalimida (2.00 g, 12.3 mmol) u DMF (10 ml) na 0°C. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, jodopropan (1.20 ml, 12.3 mmol) je dodan u ovu smjesu na 00C i miješana je na sobnoj temperaturi tokom 28 h. Smjesa je dodana u vodu i ekstrahirana s AcOEt : toluen = 2 : 1 (150 ml x 3). Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja čvrstog žutog proizvoda, koji je pročišćen kromatografijom na stupu (silika gel: 130 g, CH2Cl2 samo na CH2Cl2/MeOH = 75/1) radi dobivanja 1.14 g (45%) žutog čvrstog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 4.32 (2H, br. s), 3.65-3.55 (2H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz).
Dobivanje 13
4-metilamino-N'-propilftalimid
Ovaj je dobiven od 4-amino-N'-propilftalimida u 11% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 12.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 4.50 (1H, br. s), 3.65-3.55 (2H, m), 2.95 (3H, d, J=5.1 Hz), 1.80-1.60 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz).
Dobivanje 14
5-nitro-2-tiofenkarboksilna kiselina
U otopinu 5-nitro-2tiofenkarboksaldehida (1.00 g, 6.24 mmol) u acetonu (50 ml) dodan je Jones reagens (8N u acetonu, 8.12 ml, 65 mmol) na -20°C. Nakon miješanja tokom 1H, 30 ml izopropanola dodano je u smjesu. H2O je dodana u smjesu i ekstrahirana je s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 967 mg (90%) žutog amorfnog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.14 (1H, br. s).
Dobivanje 15
5-nitro-N-propil-2-tiofenkarboksamid
U otopinu 5-nitro-2-tiofenkarboksilne kiseline (967 mg, 5.59 mmol) u DMF (0.754 ml) i CH2Cl2 (4 ml) dodan je oksalil klorid na 0°C. Nakon miješanja tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi (s.t.), otapalo je ispareno ispod 300C radi dobivanja žutog ulja i čvrste tvari. U otopinu n-propilamina (0.551 ml, 6.71 mmol) u Et3N (1.87 ml, 13.4 mmol) i CH2Cl2 (25 ml) dodana je otopina sirovog klorida kiseline u CH2Cl2 (10 ml) ispod 200C. Nakon miješanja tokom 4 h na s.t., smjesa je isprana s vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, vodom, slanom vodom, osušena (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja smeđeg čvrstog proizvoda, koji je pročišćen kromatografijom na stupu (slika gel 50 g, CH2Cl2/MeOH=100/1-30/1 radi dobivanja 815 mg (68%) bijelog čvrstog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J=4.0Hz), 7.35(1H, d, J=4.4 Hz), 6.12 (1H, br. s), 3.50-3.35 (2H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Dobivanje 16
5-amino-N'-propil-2-tiofenkarboksamid
Smjesa 5-nitro-N-propil-2-tiofenkarboksamid (815 mg, 3.81 mmol), praha željeza (1.06 g, 19.0 mmol) i NH4Cl (102 mg, 1.90 mmol) u EtOH (12 ml) i H2O (6 ml) refluksirana je s miješanjem tokom 2 h. Reakcijska smjesa je filtrirana i isprana s EtOH. Kombinirani filtrat je isparen. Ostatak je otopljen u AcOEt i ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg amorfnog proizvoda koji je pročišćen kromatografijom na stupu (silika gel 40 g, CH2Cl2/MeOH=40/1) radi prinosa 411 mg (59%) smeđeg amorfnog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.09 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.07 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.80-5.60 (1H, m), 4.14 (2H, br. s), 3.40-3.25 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).
Dobivanje 17
5-metilamino-N'-propil-2-tiofenkarboksamid
U otopinu 5-amino-N'-propil-2-tiofenkarboksamida (411 mg, 2.23 mmol) u CH2Cl2 (12 ml) dodan je Na2CO3 (710 mg, 6.70 mmol) i trifluoroocteni anhidrid (0.63 ml, 4.47 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 5 h, čvrsta tvar je filtrirana. Filtrat je ispran s vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4) i koncentriran radi dobivanja 396 mg žutog ulja. U otopinu ovog ulja u DMF (6.5 ml) dodan je Na2CO3 (2.35 g, 22.2 mmol) i jodometan (2.90 ml, 46.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 22 h, smjesa je dodana u ledeni 1N-HCl i ekstrahirana s AcOEt : toluen = 2 : 1. Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 298 mg oranž čvrste tvari. U otopinu ove čvrste tvari u MeOH (3.5 ml) dodana je vodena otopina 7% K2CO3 (1.8 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 18 h, otapalo je ispareno. Ostatak je otopljen u AcOEt i vodi. Organski sloj je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel 15 g, CH2Cl2/MeOH = 60/1 - 40/1 ) radi prinosa 122.5 mg (44%) spoja iz naslova.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.16 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.89 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.68 (1H, br. s), 4.32 (1H, br. s), 3.40-3.30 (2H, m), 2.91 (3H, d, J=5.1 Hz), 1.70-1.50 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).
Dobivanje 18
(S)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiol
Smjesa 3-metoksimetoksistirena (dobivenog s metoksimetiliranjem 3-hidroksistirena 3-hidroksistirena na standradni način) (1.54 g, 9.39 mmol), i AD-mix-" (13.18 g, 9.41 mmol) u vodi (48 ml) i t-BuOH (48 ml) miješana je na 0°C tokom 0.5 h. U ovu reakcijsku smjesu dodan je Na2SO3 (14.13 g) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcijska smjesa je ekstrahirana s etil acetatom. Ekstrakt je ispran slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja svijetlo žutog ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel: 90 g, etil acetat/heksan: 1/2-3/1) radi dobivanja 1.69 g (91%) željenog prizvoda kao bezbojnog ulje.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.25 (1H, dd, J=7.7, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.98-6.92 (2H, m), 5.15 (2H, s), 4.74 (1H, dd, J=3.3, 8.1 Hz), 3.71 (1H, br. d, J=9.9 Hz), 3.65-3.55 (2H, m, uključujući 1H, dd, J=8.1, 11.0 Hz na 3.6 ppm, CHCH2OH), 3.44 (3H, s), 3.14 (1H, br. s, OH).
Dobivanje 19
(S)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiol-2-tozilat
U izmiješanu otopinu (S)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiola (1.69 g, 8.54 mmol) u piridinu (20 ml) dodan je p-toluensulfonil klorid (1.63 g, 8.54 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (1.04 g, 8.54 mmol) na 0°C i reakcijska smjesa je miješana na 0°C do sobnoj temperaturi tokom 16 h na 60°C tokom 1 h. Reakcijska smjesa je zakiseljena s vodenom otopinom 2N HCl i ekstrahirana s etil acetatom. Ekstrakt je ispran s vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel: 150 g, etil acetat/heksan: 1/2 do 2/1) radi prinosa 2.01 g (67%) željenog proizvda kao bezbojno ulje. Njegova optička čistoća bila je 98% ee s HPLC.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.7, 8.4 Hz), 7.00-6.92 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.95 (1H, ddd, J=3.3, 3.3, 8.4 Hz), 4.15 (1H, dd, J=3.3, 10.3 Hz), 4.03 (1H, dd, J=8.4, 10.3 Hz), 3.46 (3H, s), 2.65 (1H, d, J=3.3 Hz), 2.45 (3H, s).
Dobivanje 20
2-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanol i
1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanol
Ovaj je dobiven od (S)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiol-2-tozilata u 79% prinosu kao 0.25 do 0.75 smjese spojeva iz naslova prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 3.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.21 (1H, m), 7.09-6.91 (3H, m), 5.22-5.13 (2H, m), 4.80-4.55 (2.75H, m), 4.33-4.15 (1H, m), 3.90-3.72 (0.5H, m), 3.51-3.45 (0.25H, m), 3.48 (3H, s), 3.38 (2.25H, s), 3.33 (0.75H, s), 3.05-2.90(1.5H, m), 2.80-2.43 (4H, m), 2.23-2.02 (1H, m), 1.95-1.70 (2H, m).
Dobivanje 21
(S)-1-(3-klorofenil)-1,2-etandiol
Ovaj je dobiven od 3-klorostirena u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 18.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (4H, m), 4.90-4.75 (1H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.75-3.60 (1H, m), 2.66 (1H, d, J=2.9 Hz), 2.20-2.05 (1H, m).
Dobivanje 22
(S)-1-(3-klorofenil)-1,2-etandiol-2-tozilat
Ovaj je dobiven od (S)-1-(3-klorofenil)-1,2-etandiola u 74% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 19. Njegova optička čistoća bila je 98% ee s HPLC.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.31-7.17 (4H, m), 5.00-4.92 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=3.3, 10.6 Hz), 4.02 (1H, dd, J=8.4, 10.6 Hz), 2.63 (1H, d, J=3.7Hz), 2.46 (3H, s).
Dobivanje 23
2-(R)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanol i 1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanol
Ovaj je dobiven od (S)-1-(3-klorofenil)-1,2-etandiol-2-tozilata u 62% prinosu kao 0.15 do 0.85 smjese spojeva iz naslova prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 3.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (4H, m), 4.80-4.57 (2.85H, m), 4.32-4.15 (1H, m), 3.85-3.80 (0.3H, m), 3.48-3.40 (0.15H, m), 3.38 (2.55H, s), 3.34 (0.45H, s), 3.05-2.92 (1.7H, m), 2.80-2.62 (2H, m), 2.58-2.40 (2H, m), 2.23-2.05 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m).
Dobivanje 24
(R)-1-benzil-3-pirolidinil-tozilat
U izmiješanu otopinu (R)-1-benzil-3-pirolidinol (1.77 g, 10 mmol) u piridinu (30 ml) dodan je p-toluensulfonilklorid (9.53 g, 50 mmol) u dijelovima na 0°C. Nakon 90 h miješanja na sobnoj temperaturi, voda je dodana u reakcijsku smjesu i smjesa je ekstrahirana s eterom (150 ml). Ekstrakt je ispran vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 3.06 g (92%) smeđeg ulja.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 5.05-4.90 (1H, m), 3.61 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.54 (1H, d, J=12.8Hz), 2.76 (1H, dd, J=6.0, 11.2 Hz), 2.75-2.60 (1H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 3.03-1.90 (1H, m).
Dobivanje 25
(S)-1-benzil-3-fluoropiridin
U izmiješanu otopinu (R)-1-benzil-3-pirolidinol-tozilata (3.06 g, 9.24 mmol) u THF (30 ml) dodan je 1.0M otopine tetrabutilamonij fluorida u THF (37.0 ml, 37.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1.5 h miješanja na temperaturi refluksa, voda (150 ml) je dodana u reakcijsku smjesu i smjesa je ekstrahirana s etil acetatom (100 ml x 2). Kombiniran organski ekstrakt je ispran vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel: 80 g, CH2Cl2/MeOH : 50/1) radi dobivanja 1.18 g (71%) smeđeg ulja.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.20 (5H, m), 5.29-5.00 (1H, m), 3.68 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=12.8 Hz), 2.95-2.60 (3H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.30-1.90 (2H, m).
Dobivanje 26
2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol i 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Suspenzija smjese (S)-1-benzil-3-fluoropirolidina (1.18 g, 6.58 mmol) i 20% paladij hidroksida na ugljiku (354 mg) u EtOH (20 ml) miješana je pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tokom 21.5 h. Nakon uklanjanja katalizatora s Celite filtriranjem, u ovu otopinu je dodana otopina (S)-(-)-stiren oksida (791 mg, 6.58 mmol) u EtOH (5 ml). Smjesa je refluksirana s miješanjem tokom 3.5 h. Nakon isparavanja otapala, ostatak je pročišćen kromatografijom na stupu (silika gel: 80 g, CH2Cl2: MeOH = 40:1 - 30:1) radi dobivanja (713 mg (51.8%) žutog ulja kao 0.7 do 0.3 smjese spojeva iz naslova.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.20 (5H, m), 5.35-5.05 (0.7H, m), 5.25-4.95 (0.3H, m), 4.71 (0.7H, dd, J=3.3, 10.6 Hz), 3.95-3.75 (0.6H, m), 3.52 (0.3H, t, J=5.9 Hz), 3.15-2.40 (5.4H, m), 2.30-1.80 (3H, m).
Dobivanje 27
2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(S)-feniletanol
Ovaj je dobiven od 3-(S)-metoksimetoksipirolidina i (R)-(-)-stiren oksida u 53% prinosu kao 0.7 do 0.3 smjese spojeva iz naslova prema postupku sličnom onom opisanom u dobivanju 2.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (4H, m), 4.72 (0.7H, dd, J=3.3, 10.6 Hz), 4.66 (0.7H, d, J=7.0 Hz), 4.63 (0.7H, d, J=7.0 Hz), 4.63-4.56 (0.6H, m), 4.35-4.17 (1H, m), 3.92-3.77 (0.6H, m), 3.50 (0.3H, t, J=5.5 Hz), 3.37 (2.1H, s), 3.33 (0.9H, s), 3.10-2.50 (5.4H, m), 2.25-2.00 (1H, m), 1.95-1.70 (2H, m).
Dobivanje 28
(R)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiol
Ovaj je dobiven od 3-metoksimetoksistirena i AD-miks-$ u 100% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 18.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.25 (1H, m), 7.06-6.96 (3H, m), 5.18 (2H, s), 4.80 (1H, dd, J=3.7, 8.1 Hz), 3.78 (1H, dd, J=3.7, 11.4 Hz), 3.66 (1H, dd, J=8.1, 11.4 Hz), 3.48 (3H, s).
Dobivanje 29
(R)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiol-2-tozilat
Ovaj je dobiven od (R)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiola u 77% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 19.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.28-7.18 (1H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.00-4.90 (1H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.46 (3H, s), 2.80-2.60 (1H, m), 2.45 (3H, s).
97% ee (s HPLC)
Dobivanje 30
2-(R)-fenil-2-(3-pirolin-1-il)etanol
Ovaj je dobiven od (R)-(-)-2-fenilglicinola i cis-1,4-dikloro-2-butena u 58% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 1.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (5H, m), 5.77 (2H, s), 3.83 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.66 (1H, m), 3.50 (4H, s).
Dobivanje 31
(S)-1-benzil-3-pirolidinol-tozilat
Ovaj je dobiven od (S)-1-benzil-3-pirolidinola i p-toluensulfonil klorida u 98% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 24.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33-7.26 (7H, m), 4.97 (1H, t, J=2.9 Hz), 3.69-3.58 (2H, m), 2.89-2.83 (1H, m), 2.73-2.68 (2H, m), 2.58-2.55 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.12 (1H, m), 1.99-1.93 (1H, m).
Dobivanje 32
(R)-1-benzil-3-fluoropirolidin
Ovaj je dobiven od (S)-1-benzil-3-pirolidinol-tozilata u 61% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 25.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (5H, m), 5.28-5.04 (1H, m), 3.71-3.61 (2H, m), 2.91-2.67 (3H, m), 2.50-2.42 (1H, m), 2.24-2.00 (2H, m).
Dobivanje 33
2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol i 2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Ovaj je dobiven od (R)-1-benzil-3-fluroropirolidina u ukupnom 61% prinosu kao 0.6 do 0.4 smjese spojeva iz naslova prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 26.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.24 (5H, m), 5.32-5.27 (0.3H, m), 5.25-5.21 (0.2H, m), 5.11-5.07 (0.3H, m), 5.07-5.01 (0.2H, m), 4.71 (0.6H, dd, J=3.3, 10.3 Hz), 3.90-3.78 (0.6H, m), 3.55-3.51 (0.4H, m), 3.13-2.44 (5.4H, m), 2.23-1.94 (2H, m).
Dobivanje 34
2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol i 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(S)-feniletanol
Ovaj je dobiven od 3-(S)-fluroropirolidina i (R)-(+)-stirenoksida u 61% prinosu kao 0.7 do 0.3 smjese spojeva iz naslova prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 26.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) * 7.39-7.24 (5H, m), 5.31-5.28 (0.35H, m), 5.28-5.22 (0.15H, m), 5.12-5.07 (0.35H, m), 5.06-5.01 (0.15H, m), 4.73-4.68 (0.7H, m), 3.88-3.79 (0.7H, m), 3.54-3.50 (0.3H, m), 3.13-2.44 (5.3H, m), 2.20-1.93 (2H, m). ;Dobivanje 35 ;(S)-1-benzil-kloropirolidin ;U izmiješanu otopinu (R)-1-benzil-3-pirolidinola (886 mg, 5.0 mmol) u CCl4 (20 ml) dodan je trifenilfosfin (1.574 g, 6.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 20 h miješanja na temperaturi refluksa, otapalo je ispareno. Zasićena vodena otopina NaHCO3 i voda su dodani u ostatak, i smjesa je ekstrahirana s AcOEt. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel; 100 g, CH2Cl2/MeOH: 50/1 - 45/1) radi dobivanja 706 mg (72%) blijedo žutog ulja. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (5H, m), 4.42-4.33 (1H, m), 3.73-3.61 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=6.6, 10.6 Hz), 2.81-2.61 (3H, m), 2.48-2.35 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m). ;Dobivanje 36 ;2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol i 2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol ;U izmiješanu otopinu (S)-1-benzil-3-kloropirolidina (695 mg, 3.55 mmol) u dikloroetanu (10 ml) dodan je 1-kloroetil kloroformat (0.38 ml, 3.55 mmol) na 0ºC. Smjesa je miješana na 0ºC tokom 10 minuta i refluksirana tokom 1.5 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, otapalo je ispareno. Ostatak je otopljen u MeOH (5 ml) i refluksiran tokom 1 h. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, otapalo je ispareno radi dobivanja 787 mg smeđeg čvrstog proizvoda. ;Spojevi iz naslova su dobiveni iz gornjeg čvrstog proizvoda i (S)-(-)stirenoksida u 39% ukupnom prinosu kao 0.67 do 0.33 smjese spojeva iz naslova prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 2. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 )5H, m), 4.70 (0.67 H, dd, J=3.3, 10.3 Hz), 4.45-4.40 (0.67H, m), 4.38-4.32 (0.33H, m), 3.91-3.02 (2.33H, m), 2.88-2.56 (4H, m), 2.50-2.31 (1H, m), 2.17-2.93 (1H, m). ;Dobivanje 37 ;Metil 3-fluro-4-nitrobenzoat ;Smjesa 3-fluoro-4-nitrobenzoeve kiseline (2.07 g, 11.2 mmol) i CH2SO4 (0.5 ml) u MeOH (10 ml) refluksirana je tokom 8 h. Otapalo je ispareno. Ostatak je otopljen u AcOEt i ispran s zasićenom vodenom otopinom, vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 2.14 g (96%) čvrstog proizvoda boje slonovače. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.07 (1H, m), 7.99-7.96 (1H, m), 7.95-7.92 (1H, m), 3.99 (3H, s). ;Dobivanje 38 ;Metil 4-amino-3-fluorobenzoat ;Smjesa metil 3-fluoro-4-nitrobenzoata (2.14 g, 10.8 mmol) i praha željeza (2.63 g) u octenoj kiselini (22 ml) miješana je na 500C tokom 2.5 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, CH2Cl2 (100 ml) i voda (300 ml) su dodani u smjesu i smjesa je filtrirana radi uklanjanja praha željeza. Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahiran s CH2Cl2 (70 ml x 2). Otopina CH2Cl2 je kombinirana, isprana vodom, slanom vodom, osušena (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja 1.77 g (97%) blijedo smeđeg čvrstog proizvoda. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.62 (2H, m), 6.79-6.70 (1H, m), 4.13 (2H, br. s), 3.86 (3H, s). ;Dobivanje 39 ;Metil 3-fluoro-4-metilaminobenzoat ;U otopinu metil 4-amino-3-fluorobenzoata (1.77 g, 10.5 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) dodani su Na2CO3 (3.33 g, 31.4 mmol) i trifluoroocteni anhidrid (2.96 ml, 20.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 2.5 h, čvrsta tvar je filtrirana. Filtrat je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 2.70 g (97%) bijele čvrste tvari. U otopina ove čvrste tvari (2.70 g, 10.2 mmol) u DMF (48 ml) dodani su Na2CO3 (16.9 g, 160 mmol) i jodometan (20.8 ml, 334 mmol) na 0ºC. Nakon miješanja tokom 2 h na 0ºC, tokom 1 h na sobnoj temperaturi, smjesa je dodana u 2NHCl s ledom i ekstrahirana je s AcOEt: toluen = 2 : 1 (200 ml x 2). Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 3.06 g (kvant) smeđeg ulja. Ovo ulje je otopljeno u MeOH (25 ml) i 7% K2CO3 otopina (12.5 ml) je dodan na 0ºC. Nakon miješanja tokom 2 h na 00C, tokom 4 h na sobnoj temperaturi, 7% K2CO3 otopina (12.5 ml) je dodana. Nakon miješanja tokom 1.5 h na sobnoj temperaturi, smjesa je zakiseljena s 5NHCl i MeOH je isparen. Ostatak je esktrahiran s AcOEt. Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja 1.83 g (98%) blijedo smeđeg čvrstog proizvoda. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.72 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 12.5 Hz), 6.63 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.40 (1H, br. s), 3.86 (3H, s), 2.94 (3H, d, J=5.1 Hz). ;Dobivanje 40 ;5-(N-(tert-butoksikarbonil)-N-metilamino)-N'-Propilpikolinamid ;U otopina 5-(N-(tert-butoksikarbonil)-N-metilamino)pikolinske kiseline (1.93 g, 7.66 mmol) i trietilamina (1.60 ml, 11.5 mmol) u DMF (0.678 ml) i CH2Cl2 (14 ml) dodan je oksalil klorid (0.969 ml, 11.3 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, otapalo je isparen. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 (14 ml). Ova otopina je dodan ukapavanjem u izmiješanu, ohlađenu otopinu n-propilamina (0.756 ml, 9.19 mmol) i trietilamina (3.20 ml, 20.0 mmol) u CH2Cl2 (28 ml) dok je temperatura držana ispod 150C. Nakon miješanja tokom 15 h na sobnoj temperaturi, smjesa je isprana s vodom, slanom vodom, osušena (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno s kromatografijom na stupu (silika gel; 100 g, CH2Cl2/MeOH: 60/1) radi dobivanja 1.82 g (81%) blijedo smeđeg ulja. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (1H, br. s), 7.71 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 3.50-3.40 (2H, m), 3.32 (3H, S), 1.75-1.55 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.00(3H, t, J=7.3 Hz). ;Dobivanje 41 ;5-N-metilamino-N'-propilpikolinamid ;Otopina 5-(N-(tert-butoksikarbonil)-N-metilamino)-N'-propilpikolinamida (1.82 g, 6.2 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (30 ml) miješana je na 0°C tokom 2 h. nakon uklanjanja otapala, ostatak je otopljen u CH2Cl2 i 25% otopini amonijaka. Organski sloj je izdvojen i ispran slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran da se dobije 1.20 g (100%) smeđeg čvrstog proizvoda. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.78 (1H, br. s), 6.90 (1H, dd, J=2.9, 8.4 Hz), 4.17 (1H, br. s), 3.45-3.35 (2H, m), 2.9 (3H, d, J=5.1 Hz), 1.75-1.55 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz). ;Dobivanje 42 ;4-N-hidroksiamino-N'-propilbenzamid ;U otopinu 4-nitro-N-propilbenzamida (2.75 g, 13.2 mmol) i amonij klorida (812 mg, 15.2 mmol) u EtOH (20 ml) i vode (10 ml) dodan je prah cinka (1.70 g, 26.0 mmol) u dijelovima uz hlađenje vodom. Nakon miješanja tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, u smjesu je dodan prah cinka (0.50 g, 7.65 mmol) i smjesa je miješana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrst tvar je uklonjena preko celite i ispran s MeOH. Filtrat i isprana tvar su kombinirani i koncentrirani radi dobivanja žute čvrste tvari koja je pročišćena kromatografijom na stupu (silika gel; 130 g, CH2Cl2/MeOH : 25/1 - 10/1) radi dobivanja 2.06 g (80%) čvrstog proizvoda boje slonove kosti. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.32 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.10 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.45-3.30(2H, m), 2.91(1H, s), 1.70-1.55 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz). ;Dobivanje 43 ;4-amino-2-kloro-N'-propilbenzamid ;Smjesa 4-amino-2-klorobenzoeve kiseline (3.00 g, 17.5 mmol), n-propilamina (2.88 ml, 35.0 mmol) i WSC (6.71 g, 35.o mmol) u CH2Cl2 (35 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smjesa je isprana vodom, slanom vodom, osušena (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel; 180 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1-10/1) radi dobivanja 2.32 g (62%) čvrstog proizvoda boje blijede slonove kosti. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 6.44 (1H, br. s), 3.97 (2H, br. s), 3.50-3.30 (2H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz). ;Dobivanje 44 ;2-kloro-4-metilamino-N'-propilbenzamid ;Smjesa 4-amino-2-kloro-N'-propilbenzamida (2.32 g, 10.9 mmol), jodometana (0.68 ml, 10.9 mmol) i K2CO3 (1.51 g, 10.9 mmol) u DMF (50 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Voda je dodana u smjesu i ekstrahirana je s AcOEt : toluen = 1 : 1. Ekstrakt je ispran vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja blijedo smeđe čvrste tvari, koja je pročišćena kromatografijom na stupu (silika gel; 120 g, CH2Cl2/MeOH: 40/1) radi dobivanja 887 mg (36%) blijedo smeđeg čvrstog proizvoda. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (1H, br. s), 6.53 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 5.00-4.80 (1H, m), 3.45-3.30 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=5.1 Hz), 1.75-1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz). ;Dobivanje 45 ;4-metilamino-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid ;Ovaj je dobiven od 4-(metilamino)benzoeve kiseline i (S)-(+)-1-amino-2-propanola u 22% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u dobivanju 43. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (1H, br. s), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.60-4.30 (2H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.64-3.55 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.20 (3H, d, J=6.2 Hz). ;Dobivanje 46 ;4-metilamino-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamid ;Ovaj je dobiven od 4-(metilamino)benzoeve kiseline i (R)-(-)-1-amino-2-propanola u 41% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 43. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7.6.68 (2H, dd, J=1.8, 7.0 Hz), 7.12 (1H, br. s), 6.55 (2H, dd, J=1.8, 7.0 Hz), 4.50 (1H, br. s), 4.37 (1H, br. s), 3.98-3.93 (1H, m), 3.64-3.55 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.2 Hz). ;Dobivanje 47 ;4-metilamino-N'-propilbenzamid ;Ovaj je dobiven od 4-(metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 82% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 43. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.05 (1H, br. s), 4.11 (1H, br. s), 3.45-3.30 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.70-1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz). ;Dobivanje 48 ;4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil(benzamid ;U otopina 4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)benzoeve kiseline (100 mg, 0.351 mmol) u CH2Cl2 (1 ml) dodani su oksalil klorid (0.122 mk, 1.40 mmol) i DMF (0.026 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 4 h na sobnoj temperaturi, otapalo je ispareno. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 (10 ml). U ovu otopinu dodani su 2,2,3,3,3,-pentafluoropropilamin (523 mg, 3.51 mmol) i trietilamin (0.372, 2.67 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 18 h na sobnoj temperaturi, zasićena vodena otopina NaHCO3 je dodana u smjesu i ekstrahirana s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel; 30 g, CH2Cl2 samo-CH2Cl2/MeOH: 50/1) radi dobivanja 532 mg (72%) spoja iz naslova. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39-7.31 (7H, m), 6.42-6.31 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.17 (2H, ddd, J=6.2, 14.7, 14.7 Hz), 3.36 (3H, s). ;Dobivanje 49 ;4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)-N'-tert-amilbenzamid ;Ovaj je dobiven od 4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i tert-amilamina u 22% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 48. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.32-7.29 (7H, m), 5.86-5.75 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.33 (3H, s), 1.88-1.80 (2H, m), 1.40 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=7.3 Hz). ;Dobivanje 50 ;4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)-N'-tert-butilbenzamid ;Ovaj je dobiven od 4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i tert-butilamina u 93% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 48. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.29 (7H, m), 5.89 (1H, br. s), 5.17 (2H, s), 3.33 (3H, s), 1.46 (9H, s). ;Dobivanje 51 ;4-metilamino-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamid ;Suspenzija smjese 4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamida (532 mg, 1.28 mmol) i 10% paladij ugljika (41 mg) u MeOH (5 ml) miješana je pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Katalizator je uklonjen preko Celite i ispran s MeOH. Filtrat i isprani dijelovi su kombinirani i koncentrirani radi dobivanja 345 mg (96%) spoja iz naslova. ;1H NMR (270 MHz, CDCl3) * 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.15-6.12 (1H, m), 4.23-4.09 (3H, m), 2.89 (3H, d, J=4.4 Hz).
Dobivanje 52
4-metilamino-N'-tert-amilbenzamid
Ovaj je dobiven od 4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)-N'-tert-amilbenzamida u 88% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 51.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.70 (1H, br. s), 4.00 (1H, br. s), 2.87 (3H, s), 1.83 (2H, q, J=7.7 Hz), 1.39 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=7.7 Hz).
Dobivanje 53
4-metilamino-N'-tert-butilbenzamid
Ovaj je dobiven od 4-(N-(benziloksikarbonil)-N-metilamino)-N'-tert-butilbenzamida u 100% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 51.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.78 (1H, br. s), 2.86 (3H, s), 1.45 (9H, s).
Primjer 1
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
U izmiješanu otopinu smjese 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola (2.01 g, 8.00 mmol) i trietilamina (1.34, 9.60 mmol) u CH2Cl2 (35 ml) dodan je metansulfonil klorid (0.744 ml, 9.60 mmol) ukapavanjem na 00C (ledena kupka). Nakon 5.5 h miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, osušena (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja 2.16 g smeđeg viskoznog ulja. U ovo ulje dodani su metil 4-metilaminobenzoat (1.45 g, 8.80 mmol) i etanol (16 ml) i smjesa je miješana na temperaturi refluksa tokom 1.5 h. Otapalo je ispareno. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 i ispran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel 150 g, CH2Cl2/MeOH: 100/1 - 35/1) radi dobivanja 1.99 g (62.5%) smeđeg ulja.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.89 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.17 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=6.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=8.4, 12.8 Hz), 2.86 (3H, s), 2.85-2.80 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.65-2.53 (2H, m), 2.05 (1H, ddd, J=7.5, 13.9 Hz), 1.83-1.70 (1H, m).
(ii) 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Smjesa metil 4-(N-(2-(S)-metoksimetoksipirolidina-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata (1.99g, 5.00 mmol) i 4N-NaOH (12.5 ml, 50.0 mmol) u MeOH (35 ml) miješana je na 75°C tokom 3 h. Smjesa je neutralizirana s 5N-HCl na 0°C. Otapalo je uklonjeno u vakumu. CH2Cl2 je dodan u ostatak i netopljivi čvrsti dio je uklonjen filtriranjem. Filtrat je koncentriran radi dobivanja 2.04 g (kvant) blijedo smeđeg amorfnog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.10 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.85 (1H, br. s), 5.26 (1H, dd, J=6.2, 8.1 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.20-3.05 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J=6.2, 9.9 Hz), 2.87 (3H, s), 2.80-2.65 (3H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m).
(iii) 4-(N-(2-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
U izmiješanu otopinu 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline (2.04 g, 5.00 mmol) i n-propilamina (0.822 ml, 10.0 mmol) u CH2Cl2 (35 ml) dodan je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (1.92 g, 10 mmol) na sobnoj temperaturi.
Nakon 15.5 h miješanja, reakcijska smjesa je isprana s vodom i slanom vodom, osušena (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel; 100 g, CH2Cl2/MeOH: 25/1) radi dobivanja 1.52 g (72%) blijedo smeđeg amorfnog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.05-5.90 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.24-4.10 (1H, m), 3.39 (2H, dd, J=6.6, 13.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.14-2.96 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.78-2.52 (3H, m), 2.14-1.96 (1H, m), 1.84-1.70 (1H, m), 1.68-1.56 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 2
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidina-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Smjesa 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida (1.52 g, 3.58 mmol) i 10% HCl u MeOH (25 ml) miješana je na sobnoj tempearturi tokom 16 h. Otapalo je ispareno. Ostatak je učinjen baznim s 25% amonij hidroksidom, ekstrahiran s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen (Na2SO4) i koncentriran radi dobivanja blijedo smeđeg amorfnog proizvoda, koji je pročišćen kromatografijom na stupu (silika gel; 65g, CH2Cl2/MeOH: 20/1 - 15/1) radi dobivanja 1.21 g (89%) blijedo smeđeg amorfnog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.05-5.90 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=5.9, 9.2 Hz), 4.28-4.16 (1H, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.90 (1H, ddd, J=5.0, 8.5, 8.5 Hz), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.6, 9.7 Hz), 2.32 (1H, ddd, J=6.1, 9.0, 9.0 Hz), 2.18-2.00 (1H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
600 mg ovog amorfnog proizvoda je otopljeno u 10% HCl u MeOH (10 ml). Otapalo je koncentrirano radi dobivanja 625 mg HCl soli kao blijedo smeđeg amorfnog proizvoda.
1R(KBr): 3300, 1610 cm-1.
MS m/z: 382(M+H)+
Anal. izrač. za C23H31N3O2.HCl.1.5H2O: C, 62.08; H, 7.93; N, 9.44.
Nađeno: C, 62.29; H, 8.01; N, 9.42.
Primjer 3
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i metilamin hidroklorida u 26% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.02 (1H, br. s), 5.13 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.20-4.13 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.15-3.00 (2H, m), 2.97 (3H, d, J=5.1 Hz, 2.90-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.75-2.55 (3H, m), 2.05 (1H, ddd, J=7.7, 14.3, 13.9 Hz), 1.90-1.70 (1H, m).
Primjer 4
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipiridin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metilbenzamida u 82% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.00-5.95 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=6.0, 9.0 Hz), 4.25-4.20 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz, 2.96 (3H, d, J=5.1 Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.6, 9.7 Hz), 2.35-2.25 (1H, m), 2.17-2.05 (1H, m), 1.80-1.60 (2H, m).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R (KBr): 3350, 1610 cm-1.
Anal. izrač. za C21H27N3O2.HCl.1.2H2O: C, 61.29; H, 7.45; N, 10.21.
Nađeno: C, 61.68; H, 7.84; N, 10.20.
Primjer 5
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i etilamin hidroklorida u 33% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.95-5.83 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J=7.0, 7.5 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.25-4.14 (1H, m), 3.52-3.42 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.10-3.01 (2H, m), 2.89-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.75-2.53 (3H, m), 2.11-2.01 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz).
Primjer 6
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il-(S)feniletil)-N-metilamino)-N'-etilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etilbenzamida u 43% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.01 (1H, br. s), 5.14 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.22-4.18 (1H, m), 3.50-3.40 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=8.8, 12.8 Hz), 3.02 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.37-2.29 (1H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.68-1.60 (1H, m), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl s0: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610-1.
Anal. izrač. za C22H29N3O2.HCl.4H2O: C, 55.72; H, 7.70; N, 8.97.
Nađeno: C, 55.51; H, 8.05; N, 8.83.
Primjer 7
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-butilamina u 40% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.00-5.85 (1H, m), 5.12 (1H, dd, J=6.6, 7.1 Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.15 (1H, m), 3.50-3.40 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.02 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.57 (3H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.78-1.60 (1H, m), 1.58-1.36 (4H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 8
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-butilbenzamida u 59% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.82-5.78 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.26-4.24 (1H, m), 3.43 (2H, dd, J=7.0, 12.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J=8.8, 12.8 Hz), 3.3 (1H, dd, J=6.2, 12.8 Hz), 2.93-2.85 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.37-2.28 (1H, m), 2.10-2.06 (1H, m), 1.72-1.52 (4H, m), 1.47-1.25 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610 cm-1.
MS m/z: 396(M+H)+.
Anal. izrač. za C24H23N3O2.HCl.1.4H2O: C, 63.05; 8.11; N, 9.19.
Nađeno: C, 63.06; H, 8.04; N, 8.98.
Primjer 9
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-pentilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola i 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola u 33% ukupnom prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i)-(iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.60 (2H, m), 7.40-7.20 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.00-5.90 (1H, m), 5.20-5.10 (1H, m), 4.60-4.55 (0.6H, m), 4.50-4.40 (0.4H, m), 4.35-4.20 (1H, m), 3.90-3.72 (1H, m), 3.50-3.35 (3H, m), 3.15-2.90 (3H, m), 2.84 (1.8H, s), 2.83 (1.2H, s), 2.80-2.50 (3H, m), 2.20-1.95 (1H, m), 1.90-1.25 (13H, m), 0.91 (3H, t, J=7.0 Hz).
Primjer 10
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-pentilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(1-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-pentilbenzamida u 98% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.00-5.90 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=6.0, 9.0 Hz), 4.26-4.18 (1H, m), 3.50-3.17 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, 6.3, 12.8 Hz), 2.93-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.37-2.28 (1H, m), 2.17-2.00 (1H, m), 1.90-1.55 (4H, m), 1.50-1.30 (4H, m). 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610 cm-1.
Anal. izrač. za C25H35N3O2.HCl.0.25H2O: C, 66.65; 8.17; N, 9.33.
Nađeno: C, 66.57; H, 8.47; N, 9.31.
Primjer 11
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izopropilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i izopropilamina u 15% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.34-7.21 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.6 Hz), 5.75-5.72 (1H, m), 5.12 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.30-4.23 (1H, m), 4.18-4.14 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.06-3.03 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.81-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (2H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79-1.76 (1H, m), 1.23 (6H, d, J=6.6 Hz).
Primjer 12
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipiridin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izopropilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izopropilbenzamida u 80% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.22 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.79-5.77 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.30-4.19 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=6.2, 12.8 Hz), 2.93-2.84 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.38-2.29 (1H, m), 2.14-2.02 (2H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.23 (6H, d, J=6.6 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610 cm-1.
MS m/z: 382(M+H)+.
Anal. izrač. za C23H31N3O2.HCl.1.9H2O: C, 61.09; 7.98; N, 9.29.
Nađeno: C, 61.16; H, 7.61; N, 9.12.
Primjer 13
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-fenilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i anilina u 48% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, br. s), 7.62 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.40-7.24 (7H, m), 7.11 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.88-6.80 (2H, m), 5.18 (1H, dd, J=7.7, 15.0 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.10 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.15-3.05 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-2.80 (1H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.90-1.70 (1H, m).
Primjer 14
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-fenilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-fenilbenzamida u 16% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.84 (1H, br. s), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66-7.60 (2H, m), 7.40-7.24 (7H, m), 7.10 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.18 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.30-4.17 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 3.00-2.85 (1H, m), 2.85 (#H, s), 2.74 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.45-2.30 (1H, m), 2.25 (1H, br. s), 2.15-2.00 (1H, m), 1.80-1.60 (1H, m).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3400, 1600 cm-1.
Anal. izrač. za C26H29N3O2.HCl.H2O: C, 66.44; H, 6.86; N, 8.94.
Nađeno: C, 66.33; H, 7.16; N, 8.86.
Primjer 15
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-klorobenzil) benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i 2-klorobenzilamina u 88% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.50-7.20 (9H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.50-6.40 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 4.71 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.54 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.22-4.10 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.15-2.97 (2H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.52 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m).
Primjer 16
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-klorobenzil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-klorobenzil) benza mida u 96% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50-7.20 (9H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.50-6.40 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=6.0, 9.0 Hz), 4.71 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.25-4.20 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J=8.8, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=6.2, 12.8 Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.4, 9.9 Hz), 2.40-2.32 (1H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.80-1.55 (2H, m).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3300, 1630, 1605 cm-1.
Anal. izrač. za C27H30N3O2Cl.HCl.H2O.0.3C3H8O : C, 62.46; H, 6.65; N, 7.83.
Nađeno: C, 62.51; H, 7.02; N, 7.94.
Primjer 17
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N',N'-dimetilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i dimetilamin hidroklorida u 71% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.20 (7H, m), 7.00-6.75 (2H, m), 5.35-5.25 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.35-4.20 (1H, m), 3.40-3.20 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.15-3.30 (1H, m), 3.07 (6H, s), 2.95-2.70 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.25-2.05 (1H, m), 2.00-1.80 (1H, m), 1.80-1.55 (1H, m).
Primjer 18
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N',N'-dimetilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N',N'-dimetilbenzamida u 88% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.13 (1H, dd, J=6.0, 9.0 Hz), 4.25-4.17 (1H, m), 3.18-2.98 (2H, m), 3.07 (6H, s), 2.91 (1H, ddd, J=5.1, 8.4, 8.4 Hz), 2.81 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.37-2.25 (1H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.80-1.55 (2H, m).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3400, 1610 cm-1.
Anal. izrač. za C22H29N3O2.HCl.H2O: C, 62.62; H, 7.64; N, 9.96.
Nađeno: C, 62.52; H, 7.86; N, 9.98.
Primjer 19
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-metil-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola i 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola u 32% ukupnom prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i)-(iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (7H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.60-4.55 (0.6H, m), 4.53-4.47 (0.4H, m), 4.38-4.25 (1H, m), 3.90-3.75 (1H, m), 3.55-3.30 (3H, m), 3.15-2.92 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.81 (1.8H, s), 2.80 (1.2H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.68-2.50 (3H, m), 2.15-1.95 (1H, m), 1.90-1.45 (9H, m), 1.00-0.80 (3H, m).
Primjer 20
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metil-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 83% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.40-7.20 (7H, m), 6.79 (2H, d, J=8,8 Hz), 5.11 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.28-4.16 (1H, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.18-2.98 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.90 (1H, ddd, J=5.1, 8.4, 8.5 Hz), 2.81 (3H, s), 2.78-2.70 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=4.6, 9.7 Hz), 2.32 (1H, ddd, J=6.2, 9.2, 9.2 Hz), 2.18-2.00 (1H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 1.00-0.80 (3H, m).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610 cm-1.
Anal. izrač. za C24H33N3O2.HCl.0.75H2O: C, 64.70; H, 8.03; N, 9.43.
Nađeno: C, 64.68; H, 8.39; N, 9.49.
Primjer 21
Dobivanje 3-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil-3-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i metil 3-metilaminobenzoata u 78% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.48 (1H, m), 7.39-7.34 (1H, m), 7.33-7.20 (6H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 5.15-5.05 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.15-2.97 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.77-2.55 (3H, m), 2.12-1.98 (1H, m), 1.83-1.60 (1H, m).
(ii) 3-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od 3-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, br. s), 7.47 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.30-7.10 (6H, m), 6.82 (1H, d, J=2.2, 8.4 Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.40-4.30 (1H, m), 4.04 (1H, br. s), 3.77 (1H, dd, J=5.9, 11.7 Hz), 3.68-3.58 (1H, m), 3.48-3.28 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.12-3.00 (1H, m), 2.96-2.84 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.26-2.12 (1H, m), 2.06-1.92 (1H, m).
(iii) 3-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od 3-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 78% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.19 (7H, m), 6.98 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.2, 8.1 hz), 6.22 (1H, br. s), 5.16-5.06 (1H, m), 4.57 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.16-2.96 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.86-2.52 (4H, m), 2.14-1.98 (1H, m), 1.82-1.56 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 22
Dobivanje 3-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirodidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 3-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilenamida u 90% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (1H, m), 7.36-7.19 (6H, m), 6.97 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.6, 8.1 Hz), 6.21 (1H, br. s), 5.13 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.26-4.14 (1H, m), 3.48-3.32 (2H, m), 3.18-3.00 (2H, m), 2.92 (1H, ddd, J=4.8, 8.4, 8.4 Hz), 2.86-2.72 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.50 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.36-2.22 (1H, m), 2.20-2.02 (1H, m), 2.00-1.70 (2H, m), 1.63 (2H, ddd, J=7.3, 14.7, 14.7 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: smeđi prah.
t.t. : 105-1140C
1R(KBr): 3350, 1635-1.
MS m/z: 381(M+).
Anal. izrač. za C23H31N3O2.HCl.0.7H2O.0.3C6H14O : C, 64.58; H, 8.22; N, 9.11.
Nađeno: C, 64.42; H, 8.54; N, 9.34.
Primjer 23
Dobivanje 2-kloro-4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 2-kloro-4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola i 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola i metil 2-kloro-4-metilaminbenzoata u 40% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.80 (1H, m), 7.38-7.22 (5H, m), 6.83-6.78 (1H, m), 6.72-6.65 (1H, m), 5.10 (1H, dd, J=6.6, 7.7 Hz), 4.60-4.55 (0.6H, m), 4.50-4.45 (0.4H, m), 4.38-4.22 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.85-3.75 (1H, m), 3.50-3.37 (1H, m), 3.13-2.90 (3H, m), 2.85 (1.8H, s), 2.84 (1.2H, s), 2.80-2.50 (3H, m), 2.20-1.95 (1H, m), 1.95-1.40 (7H, m).
(ii) 2-kloro-4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil0-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 2-kloro-4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil)-N-metilamino) benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.75 (1H, m), 7.38-7.22 (5H, m), 6.80-6.60 (2H, m), 5.20-5.10 (1H, m), 4.60-4.55 (0.6H, m), 4.50-4.45 (0.4H, m), 4.38-4.22 (1H, m), 3.85-3.37 (3H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.80-2.50 (4H, m), 2.69 (3H, s), 2.20-1.95 (1H, m), 1.95-1.40 (7H, m).
(iii) 2-kloro-4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od metil 2-kloro-4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil)-N-metilamino) benzoeve kiseline i n-propilamina u 68% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.72 (1H, m), 7.38-7.22 (5H, m), 6.79-6.70 (2H, m), 6.60-6.48 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 4.60-4.55 (0.6H, m), 4.50-4.45 (0.4H, m), 4.38-4.22 (1H, m), 3.90-3.75 (1H, m), 3.50-3.37 (3H, m), 3.13-2.90 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.80-2.50 (4H, m), 2.20-1.95 (1H, m), 1.95-1.40 (9H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 24
Dobivanje 2-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od metil 2-kloro-4-(N-(1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 89% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.75 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.54 (1H, br. s), 5.07 (1H, dd, J=5.9, 9.2 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.46-3.35 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J=6.0, 13.0 Hz), 2.95-2.78 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.58 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.35 (1H, ddd, J=6.0, 8.9, 9.0 Hz), 2.18-2.00 (1H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.7 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1600 cm-1.
Anal. izrač. za C23H30N3O2Cl.HCl.0.2H2O: C, 60.58; H, 6.94; N, 9.21.
Nađeno: C, 60.29; H, 7.13; N, 9.13.
Primjer 25
Dobivanje 2-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 2-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i metil 2-metoksi-4-metilaminobenzoata u 41% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.36-7.20 (5H, m), 6.40 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.6 Hz), 5.13 (1H, dd, J=7.0, 8.1 Hz), 4.60 (1H, d, J= 7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.14-2.96 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.90-2.80 (1H, m), 2.78-2.52 (3H, m), 2.14-1.96 (1H, m), 1.84-1.70 (1H, m).
(ii) 2-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 2-metoksi-4-(N-(2-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38-7.16 (5H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.35-6.25 (1H, m), 5.20-5.05 (1H, m), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.14-3.05 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.90-2.52 (4H, m), 2.14-2.00 (1H, m), 1.90-1.70 (1H, m).
(iii) 2-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od metil 2-metoksi-4-(N-(2-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 84% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78-7.68 (1H, m), 7.36-7.20 (5H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.11 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.14-2.96 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.90-2.80 (1H, m), 2.78-2.52 (3H, m), 2.14-1.96 (1H, m), 1.84-1.70 (1H, m), 1.68-1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 26
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-2-metoksi-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od metil 2-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 85% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78-7.68 (1H, m), 7.38-7.22 (5H, m), 6.53 (1H, dd, J=2,2, 8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.13 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.95-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.58 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.40-2.27 (1H, m), 2.18-2.02 (1H, m), 1.95-1.55 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3400, 1600-1.
Anal. izrač, za C24H33N3O3.HCl.0.8CH4O: C, 62.89; H, 7.92; N, 8.87.
Nađeno: C, 63.16; H, 8.32; N, 9.20.
Primjer 27
Dobivanje 3-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 3-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od metil 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i metil 3-metoksi-4-metilaminobenzoata u 60% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (2H, m), 7.31-7.20 (5H, m), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.13 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.15-4.05 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.09 (2H, d, J=7.3 Hz), 2.87 (1H, dd, J=6.2, 9.9 Hz), 2.60 (3H, s), 2.60-2.52 (2H, m), 2.47 (1H, dd, J=4.0, 9.9 Hz), 2.08-1.92 (1H, m), 1.73-1.60 (1H, m).
(ii) 3-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 3-metoksi-4-(N)-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (2H, m), 7.32-7.12 (5H, m), 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.47 (1H, dd, J=6.6, 7.0 Hz), 4.64 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.60 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.45-4.35 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.85-3.70 (3H, m), 3.68-3.57 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30-3.05 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.40-2.23 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m)
(iii) 3-metoksi-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzmid
Ovaj je dobiven od metil 3-metoksi-4-(N)-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 64% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 7.11 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.15-6.05 (1H, m), 5.03 (1H, t, J=7.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.54 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.15-4.05 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.08 (2H, d, J=7.7 Hz), 2.95-2.85 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J=4.4, 9.9 Hz), 2.10-1.90 (1H, m), 1.75-1.55 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 28
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-3-metoksi-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 3-metoksi-4-(N)-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenz amina u 77% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.48 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.37-7.22 (5H, m), 7.12 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.15-6.05 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=6.6, 8.8 Hz), 4.15-4.05 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.23 (2H, dd, J=8.8, 12.5 Hz), 2.99 (1H, dd, J=6.4, 12.3 Hz), 2.80-2.70 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J=4.4, 9.9 Hz), 2.20-1.90 (2H, m), 1.75-1.40 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz)
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1630 cm-1.
Primjer 29
Dobivanje 3-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) 3-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzonitril
U izmiješanu otopinu smjese 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola (251 mg, 1.00 mmol) i trietilamina (0.167 ml, 1.20 mmol) u CH2Cl2 (4 ml) dodan je metansulfonil klorid (0.093 ml, 1.20 mmol) ukapavanjem na 00C (ledena kupka). Nakon 15.5 h miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, osušena (Na2SO4), i koncentrirana radi dobivanja 238 mg smeđeg viskoznog ulja-(i). U suspenziju NaH (48 mg, 1.20 mmol)m u N,N-dimetilformamidu (2 ml) dodana je otopina 3-kloro-4-metilaminobenzonitrila (200 mg, 1.20 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 45 minuta, u ovu smjesu je dodana otopina gornjeg smeđeg viskoznog ulja-(i) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) na sobnoj temperaturi i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 4.5 h. H2O je dodana u ovu smjesu, koja je učinjena baznom s 25%-NH4OH i ekstrahirana je s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran s vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel 20 g, CH2Cl2/MeOH: 100/1-50/1) radi prinosa 244 mg (61%) smeđeg ulja.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.43-7.25 (6H, m), 6.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.03 (1H, dd, J=7.3, 7.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.10-3.97 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.10 (2H, dd, J=1.5 Hz), 2.75-2.65 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.55-2.43 (3H, m), 2.03-1.85 (1H, m), 1.70-1.60 (1H, m).
(ii) 3-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
U suspenziju t-BuOK (381 mg, 3.05 mmol) i H2O (0.055 ml, 3.05 mmol) u t-BuOH (1.0 ml) dodana je otopina 3-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzonitrila (244 mg, 0.611 mmol) u t-BuOH (1.0 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon refluksiranja tokom 0.5 h, smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. n-propiljodid (0.298 ml, 3.05 mmol) je dodan u smjesu, i smjesa je refluksirana tokom 3 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, otapalo je ispareno. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 i ispran s vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja blijedo smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel; 15 g, CH2Cl2/MeOH: 80/1-50/1) radi dobivanja 206 mg (73 %) amorfnog proizvoda boje slonove kosti.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.36-7.20 (5H, m), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.15-6.00 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J=7.3, 7.7 Hz), 4.57 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.10-3.98 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=7.7, 12.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J=7.3, 12.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=6.2, 9.9 Hz), 2.64 (3H, s), 2.55-2.43 (3H, m), 2.05-1.88 (1H, m), 1.75-1.55 (3H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 30
Dobivanje 3-kloro-4-(N-(2-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 3-kloro-4-(N-(2-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 96% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.42-7.22 (5H, m), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.15-6.00 (1H, m), 4.99 (1H, dd, J=7.3, 7.9 Hz), 4.20-4.05 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J=7.7, 12.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=7.3, 12.5 Hz), 2.75-2.60 (2H, m). 2.65 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J=4.4, 9.5 Hz), 2.25-2.15 (1H, m), 2.08-1.93 (1H, m), 1.90-1.40 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1630 cm-1.
MS m/z: 416, 418 (M+H)+.
Anal. izrač. za C23H30N3O2Cl.C4O4.H2O: C, 58.96; H, 6.60; N, 7.64.
Nađeno: C, 59.35; H, 6.64; N, 7.55.
Primjer 31
Dobivanje 6-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propinilnikotinamida
(i) Metil 6-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)nikotinat
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i metil 6-metilaminonikotinata u 60% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 29 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.83 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.2, 9.2 Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.48 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.44-6.32 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.17-2.92 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.12-1.95 (1H, m), 1.80-1.65 (1H, m).
(ii) 6-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)nikotinska kiselina
Ova je dobivena od 6-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)nikotinata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.75 (1H, m), 7.95-7.87 (1H, m), 7.35-7.15 (5H, m), 6.57 (1H (1H, br. s), 6.42 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.62 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.35-4.00 (2H, m), 3.50-3.25 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.18-3.08 (1H, m), 3.02-2.70 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.20-2.05 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m).
(iii) 6-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propinilnikotinamid
Ovaj je dobiven od 6-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)nikotinske kiseline i n-propilamina u 65% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.57 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.50 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.40-6.35 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.17-2.92 (3H, m), 2.82 (3H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.12-1.95 (1H, m), 1.80-1.55 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 32
Dobivanje 6-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propinilnikotinamida
Ovaj je dobiven od 6-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propinilnikotinamida u 73% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 8.58 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.36 (1H, dd, J=5.9, 9.9 Hz), 6.00-5.92 (1H, m), 4.25-4.15 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J=9.9, 12.5 Hz), 3.05-2.95 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.62 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.40-2.25 (1H, m), 2.17-2.02 (1H, m), 1.95-1.75 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1630 cm-1.
MS m/z: 383(M+H)+.
Anal. izrač. za C22H30N4O2.C4H4O4.1.5H2O: C, 59.42; H, 7.10; N,10.66.
Nađeno: C, 59.50; H, 7.43; N, 10.73.
Primjer 33
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od smjese 2-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanola i 1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanola i metil 4-metilaminobenzoata u 60% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.89 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.27-7.19 (1H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 6.77 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.14 (2H, s), 5.14-5.08 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 2.88 (3H, s), 2.85-2.53 (4H, m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.83-1.70 (1H, m).
(ii) 4-(N-((1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 4-(N-(1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino) benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.12 (1H, m), 6.98-6.84 (3H, m), 6.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.15-5.05 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.18-4.08 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.10-2.92 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J=6.4, 9.9 Hz), 2.74 (3H, s), 2.70-2.53 (3H, m), 2.10-1.93 (1H, m), 1.80-1.65 (1H, m).
(iii) 4-(N-(1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od smjese 4-(N-(1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 80% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.28-7.18 (1H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 6.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.05-5.90 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.08 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.03 (2H, d, J=7.7 Hz), 2.86 (3H, s), 2.85-2.80 (1H, m), 2.75-2.50 (3H, m), 2.12-1.95 (1H, m), 1.85-1.52 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 34
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-(3-hidroksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od smjese 4-(N-(1-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 97% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3-d6) δ 8.85 (1H, br. s), 7.69 (2H, d, j=9.2 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.98-6.90 (1H, m), 6.82-6.68 (5H, m), 5.06 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 4.30-4.18 (1H, m), 3.67 (1H, br. s), 3.40-3.30 (2H, m), 3.15-2.95 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.85-2.67 (2H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.55-2.43 (1H, m), 2.15-1.98 (1H, m), 1.70-1.52 (3H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610-1.
MS m/z: 397(M+).
Anal. izrač. za C23H31N3O3.HCl.2H2O: C, 58.11; H, 7.76; N, 8.84
Nađeno: C, 57.82; H, 8.06; N, 9.24.
Primjer 35
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-(3-metoksifenil)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
U otopinu 4-(N-(1-(S)-(3-hidroksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida (100 mg, 0.252 mmol) u MeOH (0.1 ml)-CH3CN (0.9 ml) dodan je N,N-diizopropiletilamin (0.064 ml, 0.353 mmol) i 10%-trimetilsilil-diazometan u CH2Cl2 (0.6 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 22 h na sobnoj temperaturi, 25%-NH4OH dodano je u smjesu i ekstrahirano s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran slanom vodom, osušen (Na2SO4) i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel 5g, CH2Cl2/MeOH: 30/1 - 10/1) radi dobivanja 55.2 mg (53%) bijelog amorfnog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.90-6.77 (5H, m), 6.05-5.90 (1H, m), 5.10 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=9.2, 12.8 hz), 3.01 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.38-2.25 (1H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.85-1.55 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.7 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(neto, slobodni amin): 3350, 1610-1.
MS m/z: 412(M+H)+.
Anal. izrač. za C24H33N3O3.HCl.0.5H2O: C, 63.08; H, 7.72; N, 9.19
Nađeno: C, 62.89; H, 7.77; N, 9.25.
Primjer 36
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-(3-t-butoksikarbonilmetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Smjesa 4-(N-(1-(S)-(3-hidroksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida (100 mg, 0.252 mmol), t-butil bromoacetata (0.0409 ml, 0.277 mmol) i K2CO3 (38.3 mg, 0.277) u DMF (1.5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tokom 2 h. H2O dodan u smjesu i ekstrahirana je s AcOEt/toluen=2/1. Ekstrakt je ispran vodom, slanom vodom, osušen (Na2SO4) i koncentriran radi dobivanja blijedo smeđeg amorfnog proizvoda koji je pročišćen kromatografijom na stupu (silika gel 6 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1 - 10/1) radi dobivanja 80.1 mg (62%) bijelog amorfnog proizvoda.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.23 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.94-6.86 (2H, m), 6.82-6.72 (3H, m), 6.05-5.90 (1H, m), 5.09 (1H, dd, J=6.2 Hz), 4.48 (2H, s), 4.25-4.18 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.71 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.54 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.38-2.25 (1H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.85-1.50 (4H, m), 1.46 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 37
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-(3-karboksimetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Otopina 4-(N-(1-(S)-(3-t-butoksikarbonilmetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenz amida (80.1 mg, 0.157 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (1 ml) i CH2Cl2 (0.5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Otapalo je ispareno. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 i dodan je 1.0M otopina vodik klorida u dietil eteru (1 ml). Bijeli prah je sakupljen i ispran s Et2O i osušen pod sniženim tlakom tokom 6.5 h na 450C radi dobivanja 86.2 mg (kvant) bijelog praha.
HCl sol: bijeli prah.
1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 12.49 (1H, br. s), 7.79 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, br. s), 7.23 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.85-6.76 (3H, m), 5.95-5.80 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.50-4.40 (1H, m), 4.00-3.70 (4H, m), 3.50-2.50 (3H, m), 2.80 (3H, s), 2.50-2.00 (2H, m), 1.75-1.55 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).
1R(KBr): 3400, 1730, 1610 cm-1.
MS m/z: 456(M+H)+.
t.t. 108-1100C
Anal. izrač. za C25H33N3O5.HCl.3.5H2O: C, 54.10; H, 7.45; N, 7.57.
Nađeno: C, 54.07; H, 7.49; N, 7.39.
Primjer 38
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od smjese 2-(R)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etanola i 1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etanola i metil 4-metilamino benzoata u 52% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.88 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.38-7.20 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.04 (2H, d, J=7.3 Hz), 2.86 (3H, s), 2.65-2.45 (4H, m), 1.80-1.65 (4H, m).
(ii) 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)benzoata u 100% prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38-7.20 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.80 (1H, br. s), 4.00-3.00 (7H, m), 2.85 (3H, s), 2.20-1.90 (4H, m).
(iii) 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od metil 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 56% prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.20 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.05-5.90 (1H, m), 5.14 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.45-3.35 (2H, m), 3.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.84 (3H, s), 2.65-2.45 (4H, m), 1.75-1.50 (6H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 1610 cm-1.
MS m/z: 366(M+H)+.
Anal. izrač. za C23H31N3O.HCl.0.5H2O: C, 67.22; H, 8.09; N, 10.22.
Nađeno: C, 67.48; H, 8.37; N, 10.32.
Primjer 39
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidina-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilftalimida
Ovaj je dobiven od 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola i 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloksipirolidin-1-il)etanola i 4-metilamino-N'-propilftalimida u ukupnom prinosu od 16% prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i) i 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin CDCl3) δ 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.22 (6H, m), 6.94 (1H, dd, J=2.6, 8.4 MHz), 5.19 (1H, dd, J=5.9, 9.5 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.59 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.18 (1H, dd, J=9.5, 13.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.5, 12.8 Hz), 2.95 (3H, s), 2.95-2.85 (1H, m), 2.71 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.37 (1H, ddd, J=5.9, 8.8, 8.8 Hz), 2.20-2.05 (1H, m), 1.75-1.60 (4H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3400, 1760, 1700, 1620 cm-1.
Anal. izrač. za C24H29N3O3.HCl.0.5H2O: C, 63.64; H, 6.90; N, 9.28.
Nađeno: C, 63.99; H, 7.18; N, 9.00.
Primjer 40
Dobivanje 5-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propil-2-tiofenkarboksamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 5-metilamino-N'-propil-2-tiofenkarboksamida u 49% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.83 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.68-5.60 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.62 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.13-3.00 (2H, m), 2.94 (1H, dd, J=6.2, 9.9 Hz), 2.83 (3H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.67-2.55 (2H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.87-1.73 (1H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.7 Hz).
Primjer 41
Dobivanje 5-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propil-2-tiofenkarboksamida
Ovaj je dobiven od 5-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propil-2-tiofenkarbo ksamida u 78% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.38-7.24 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.84 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 4.88 (1H, dd, J=6.0, 9.0 Hz), 4.30-4.22 (1H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=9.2 Hz), 3.07-2.95 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.75 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.42-2.30 (1H, m), 2.22-2.05 (1H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.7 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3300, 1610 cm-1.
MS m/z = 388(M+H)+.
Anal. izrač. za C21H29N3O2S.C4H4O4.0.5H2O.CH4O: C, 57.34; H, 7.03; N, 7.71.
Nađeno: C, 57.37; H, 7.31; N, 7.79.
Primjer 42
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)benzoat
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i metil 4-aminobenzoata u 69% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37-7.27 (5H, m), 6.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.56 (1H, br. s), 4.65 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.61 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.35-4.28 (1H, m), 4.26-4.23 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.90-2.76 (3H, m), 2.62-2.51 (2H, m), 2.48-2.42 (1H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.84-1.82 (1H, m).
(ii) 4-(N-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36-7.23 (5H, m), 6.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.80 (1H, br. s), 4.69-4.65 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.39-4.37 (1H, m), 4.32-4.22 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.00-2.82 (3H, m), 2.66-2.48 (3H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 1.95-1.78 (1H, m).
(iii) 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 62% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.49 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38-7.24 (5H, m), 6.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.95-5.80 (1H, m), 5.46 (1H, br. s), 4.65 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.61 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.32-4.23 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.90-2.76 (3H, m), 2.59 (1H, dd, J=3.9, 10.8 hz), 2.53-2.42 (1H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 43
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamida u 67% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38-7.22 95H, m), 6.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.95-5.80 (1H, m), 5.39 (1H, br. s), 4.39-4.29 (2H, m), 3.40-3.28 (2H, m), 2.99-2.84 (2H, m), 2.73-2.53 (3H, m), 2.40-2.31 (1H, m), 2.26-2.13 (1H, m), 1.90-1.67 (2H, m), 1.65-1.50 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610 cm-1.
Anal. izrač. za C22H29N3O2.HCl.1.1H2O: C, 62.44; H, 8.05; N, 9.72.
Nađeno: C, 62.36; H, 7.66; N, 9.92.
Primjer 44
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od smjese 2-(R)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etanola i 1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanola i 4-metilaminobenzoata u 66% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.14 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.11 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.22-4,13 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.12-2.94 (2H, m), 2.90-2.78 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.76-2.52 (3H, m), 2.15-1.98 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m).
(ii) 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino) benzoeva kiselina
Ova je dobivena od 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoata u 96% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.93 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.32-7.10 (4H, m), 6.82 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.40-5.25 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.30-4.18 (1H, m), 3.40-3.00 (3H, m), 3.31 (3H, s), 2.95-2.65 (3H, m), 2.88 (3H, s), 2.20-2.00 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m).
(iii) 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 77% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.30-7.13 (4H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.02-5.92 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=6.6, 7.7 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.12 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.12-2.93 (2H, m), 2.90-2.78 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.52 (3H, m), 2.13-1.97 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m), 1.69-1.54 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 45
Dobivanje 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-hidroksipiridin-1-il)-etil-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propil benz amida u 83% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.30-7.14 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.03-5.94 (1H, m), 5.09 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.27-4.18 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=8.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J=6.2, 12.8 Hz), 2.93-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.57 (1H, dd, J=5.0, 9.7 Hz), 2.38-2.27 (1H, m), 2.17-2.02 (1H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.13 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3350, 1610 cm-1.
MS m/z: 416(M+H)+.
Primjer 46
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i metil 4-metilaminobenzoata u 54% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.89 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.38-7.22 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.25-4.95 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=6.6, 8.8 Hz), 3.84 (3H, s), 3.18-3.00 (2H, m), 2.95-2.75 (3H, m), 2.89 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.15-1.85 (2H, m).
(ii) 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.10 (5H, m), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.40-5.00 (2H, m), 3.40-3.15 (2H, m), 3.10-2.70 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.30-1.90 (2H, m).
(iii) 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 73% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37-7.22 (5H, m), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.03-5.92 (1H, m), 5.25-4.95 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 3.45-3.35 (2H, m), 3.18-3.02 (2H, m), 2.95-2.72 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.63-2.50 (1H, m), 2.18-1.85 (2H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 1605 cm-1.
MS m/z 384(M+H)+
Anal. izrač. za C23H30N3OF.HCl.0.3H2O.ch4O: C, 63.02; H, 7.84; N, 9.19.
Primjer 47
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(S)feniletanola i metil 4-metilaminobenzoata u 49% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.17 (1H, dd, J=7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.68-3.52 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.08-3.04 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.76-2.67 (1H, m), 2.62-2.51 (2H, m), 2.08-1.97 (1H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
(ii) 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ovaj je dobiven od metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)benzoata u 100% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.89 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.33-7.18 (5H, m), 6.75 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J=7.0, 7.3 Hz), 4.57 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.52 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.05 (1H, d, J=6.6 Hz), 2.88-2.84 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.76-2.62 (1H, m), 2.50-2.61 (3H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.78-1.73 (1H, m).
(iii) 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 60% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.98-5.82 (1H, m), 5.13 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.58 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.26-4.13 (1H, m), 3.43-3.34 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.06 (2H, d, J=7.3 Hz), 2.91-2.88 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.73-2.67 (1H, m), 2.61-2.54 (2H, m), 2.11-1.98 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 48
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 15% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.59 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.07-5.94 (1H, m), 5.12 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.18-4.13 (1H, m), 3.35-3.27 (2H, m), 3.03 (2H, d, J=7.8 Hz), 2.92-2.86 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.66 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.50 (1H, dd, J=4.8 Hz, 9.7 Hz), 2.38-2.33 (1H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.67-1.46 (3H, m), 0.90 (3H, t, J=7.3 Hz).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
Anal. izrač. za C23H31N3O2.HCl.1.9H2O: C, 61.52; H, 8.37; N, 9.20.
Nađeno: C, 61.33; H, 7.97; N, 9.33.
Primjer 49
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-pirolidinbenzamida
Ovaj je dobiven od metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i pirolidina u 77% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.21 (5H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (1H, dd, J=6.6 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J=7.0 Hz), 4.21-4.15 (1H, m), 3.62-3.52 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.12-2.97 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.75-2.54 (4H, m), 2.09-1.74 (6H, m).
Primjer 50
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-pirolidinbenzamida
Ovaj je dobiven od metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-pirolidinbenzamida u 51% prinosu prema postupku sličnom onom opisanom u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.49 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.46-7.23 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.14 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.24-4.20 (1H, m), 3.68-3.52 (4H, m), 3.12 (1H, dd, J=8.8, 12.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J=6.2, 12.8 Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.75 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.35-2.27 (1H, m), 2.17-2.03 (1H, m), 1.98-1.82 (6H, m).
1R(neto): 3400, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
Anal. izrač. za C24H31N3O2.HCl.2H2O: C, 61.65; H, 8.08; N, 8.83.
Nađeno: C, 61.86; H, 7.79; N, 9.02.
Primjer 51
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-tert-butildimetilsililoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etoksibenzamida
(i) Metil 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od metil 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata u 51% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.90 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36-7.23 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.18 (1H, dd, J=5.9, 9.0 Hz), 4.24-4.20 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.94-2.88 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.36-2.30 (1H, m), 2.27-2.05 (1H, m), 1.80-1.50 (2H, m).
(ii) Metil 4-(N-(2-(3-(S)-tert-butildimetilsililoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
U izmiješanu otopinu metil 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata (865 mg, 2.44 mmol) u DMF (10 ml) dodan je imidazol (1.54 g, 24.4 mmol) i tert-butildimetilsililklorid (1.83 g, 12.2. mmol) na 00C. Nakon miješanja tokom 3 h, dodana je vodena otopina NaHCO3 u reakcijsku smjesu i ekstrahirana je s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran s vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel; 40 g, CH2Cl2/MeOH: 100/1 - 50/1) radi dobivanja 760 mg (66%) spoja iz naslova.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.24-7.14 (5H, m), 6.68 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.05 (1H, dd, J=6.2, 7.3 Hz), 4.21-4.12 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.97-2.92 (2H, m), 2.82-2.76 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.58-2.53 (2H, m), 2.27 (1H, dd, J=4,4, 9.2 Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.58-1.47 (1H, m), 0.74 (9H, s), 0.0 (6H, s).
(iii) 4-(N-(2-(3-(S)-tert-butildimetilsililoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benozoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 4-(N-(2-(3-(S)-tert-butildimetilsililoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoata u 32% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1-(ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.90 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.32-7.23 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.29-5.26 (1H, m), 4.32-4.25 (1H, m), 3.26-3.12 (2H, m), 3.12-3.06 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.73-2.65 (2H, m), 2.46-2.41 (1H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.71-1.62 (1H, m), 0.84 (9H, s), 0.01 (6H, s).
(iv) 4-(N-(2-(3-(S)-tert-butildimetilsililoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'--etoksibenzamid
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-tert-butildimetilsililoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i O-etilhidroksilamina u 41% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1-(iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, br. s), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.11-5.09 (1H, m), 4.32-4.23 (1H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.06-3.02 (1H, m), 2.92-2.86 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.38 (1H, dd, J=4.4, 9.2 Hz), 2.03-1.96 (1H, m), 1.68-1.62 (2H, m), 1.32 (3H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.84 (9H, s), 0.01 (6H, s).
Primjer 52
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etoksibenzamida
U izmiješanu otopinu 4-(N-(2-(3-(S)-tert-butildimetilsililoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etoksibenzamida (44.7 mg, 0.090 mmol) u THF (1 ml) dodan je 1.0 M otopine tetrabutilamonij fluorida u THF (0.273 ml, 0.273 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h miješanja, u reakcijsku smjesu dodana je zasićena vodena otopina NaHCO3 i ekstrahirana je s CH2Cl2. Ekstrakt je ispran s vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4) i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel; 20 g, CH2Cl2/MeOH: 25/1 - 10/1) radi dobivanja 28.4 mg (82%) spoja iz naslova.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 8.60 (1H, br. s), 7.64 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.9, 9.2 Hz), 4.24-4.20 (1H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.14 (1H, dd, J=9.2, 13.2), 3.04 (1H, dd, J=5.9, 12.0 Hz), 2.89-2.83 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.76 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.38-2.29 (1H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.90-1.56 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
Anal. izrač. za C22H29N3O3.HCl.0.7H2O: C, 58.04; H, 8.00; N, 8.46.
Nađeno: C, 58.26; H, 8.40; N, 8.58.
Primjer 53
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-morfolinbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i morfolina u 54% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1-(iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.32 (2H, D, J=8.8 Hz), 7.29-7.28 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.10 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.60(1Hz, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.22-4.13 (1H, m), 3.68-3.67 (8H, m), 3.30 (3H, s), 3.07-3.02 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.75-2.57 (3H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m).
Primjer 54
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-morfolinbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-morfolinbenzamida u 56% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.34 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.30-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.13 (1H, dd, J=6.6, 8.8 Hz), 4.27-4.21 (1H, m), 3.81-3.58 (8H, m), 3.16-2.96 (2H, m), 2.92-2.87 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.75 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.4, 9.5 Hz), 2.36-2.27 (1H, m), 2.12-2.09 (1H, m), 1.75-1.60 (2H, m).
1R(neto): 3400, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 410(M+H)+.
Primjer 55
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-benzoeve kiseline i 3-amino-1-propanola u 48% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.40-6,30 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.60 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.25-4.13 (1H, m), 3.73-3.55 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.13-3.10 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.78-2.52 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.81-1.45 (4H, m).
Primjer 56
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-((3-hidroksipropil) benz amida u 82% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.26 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.42-6.33 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.27-4.17 (1H, m), 3.66 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.59 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.94-2.86 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.36-2.28 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.79-1.61 (5H, m).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 398(M+H)+.
Primjer 57
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-benzove kiseline i (R)-(-)-1-amino-2-propanola u 83% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.50-6.40 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.23-4.13 (1H, m), 4.07-3.95 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.40-3.20 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.13-3.00 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.76-2.52 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.85-1.45 (2H, m), 1.23 (3H, d, J=6.2 Hz).
Primjer 58
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil) benzamida u 84% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.50-6.38 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.28-4.18 (1H, m), 4.10-3.95 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.40-3.35 (1H, m), 3.16-3.00 (2H, m), 2.95-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.4, 9.5 Hz), 2.40-2.25 (1H, m), 2.17-2.00 (1H, m), 1.90-1.40 (3H, m), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 398(M+H)+.
Anal. izrač za C23H31N3O3.HCl.0.85CH4O: C, 62.11; H, 7.74; N, 9.11.
Nađeno: C, 62.50; H, 8.13; N, 9.37.
Primjer 59
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izobutilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-mmetilamino)benzoeve kiseline i izobutilamina u 72% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.04-5.92 (1H, m), 5.18-5.08 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.22-4.13 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.28-3.23 (2H, m), 3.10-3.02 (2H, m), 2.84-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.57 (3H, m), 2.12-1.98 (1H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.78-1.69 (1H, m), 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz).
Primjer 60
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izobutilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izobutilbenzamida u 86% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.26 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.06-5.96 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.26-4.18 (1H, m), 3.26 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.13 (1H, dd, J=8.8, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.6, 9.7 Hz), 2.36-2.28 (1H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.96-1.58 (3H, m), 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 396(M+H)+.
Anal. izrač za C24H33N3O2.HCl.0.5H2O: C, 65.36; H, 8.00; N, 9.53.
Nađeno: C, 65.58; H, 8.17; N, 9.48.
Primjer 61
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-alilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i alilamina u 33% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.26 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.01-5.88 (2H, m), 5.28-5.27 (1H, m), 5.21-5.11 (2H, m), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.25-4.13 (1H, m), 4.09-4.04 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.85-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.67 (1H, m), 2.64-2.56 (1H, m), 2.06-2.01 (1H, m), 1.76-1.60 (1H, m), 1.60-1.52 (1H, m).
Primjer 62
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil0-N-metilamino)-N'-alilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-alilbenzamida u 52% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.26 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.01-5.89 (2H, m), 5.28-5.12 (3H, m), 4.27-4.19 (1H, m), 4.09-4.05 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=12.8 Hz), 2.92-2.86 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.33-2.30 (1H, m), 2.27-2.08 (1H, m), 1.67-1.48 (2H, m).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 380(M+H)+.
Anal. izrač za C23H29N3O2.HCl.0.1H2O.CH4O: C, 64.09; H, 7.66; N, 9.34.
Nađeno: C, 63.86; H, 7.85; N, 9.32.
Primjer 63
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil0-N-metilamino)-N'-ciklopropilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i ciklopropilamina u 48% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.22 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.11-6.02 (1H, m), 5.15-5.11 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.66 (1H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79-1.73 (1H, m), 1.37-1.25 (1H, m), 0.94-0.80 (2H, m), 0.60-0.54 (2H, m).
Primjer 64
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-ciklopropilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-ciklopropilbenzamida u 48% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.23 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.12-6.04 (1H, m),5.15 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.24-4.19 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (2H, dd, J=5.9, 10.3 Hz), 2.94-2.84 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.78 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.58-2.53 (1H, m), 2.33-2.31 (1H, m), 2.11-2.08 (1H, m), 1.68-1.61 (2H, m), 0.87-0.80 (2H, m), 0.60-0.54 (2H, m).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 380(M+H)+.
Anal. izrač za C23H29N3O2.HCl.0.8H2O: C, 64.19; H, 7.40; N, 9.76.
Nađeno: C, 64.04; H, 7.50; N, 9.83.
Primjer 65
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(S)-sek-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i (S)-sek-butilamina u 18% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.13 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.05 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.15-2.95 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.76-2.55 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m), 1.65-1.50 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.7 Hz).
Primjer 66
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(S)-sek-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(S)-sek-butilbezamida u 100% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.76 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.14 (1H, dd, J=6.2, 8.8 Hz), 4.25-4.05 (2H, m), 3.17-2.98 (2H, m), 2.95-2.78 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.40-2.28 (1H, m), 2.20-1.95 (2H, m), 1.70-1.50 (3H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 396(M+H)+.
Anal. izrač za C24H33N3O2.HCl.0.3H2O.CH4O: C, 63.96; H, 8.29; N, 8.95.
Nađeno: C, 64.14; H, 8.01; N, 8.70.
Primjer 67
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(R)-sek-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i (R)-sek-butilamina u 18% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.23 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.74 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.13 (1H, dd, J=6.6 Hz, 7.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.08 (2H, m), 3.29 (2H, s), 3.09-2.98 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.57 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.78-1.75 (1H, m), 1.60-1.49 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, t,J=7.7 Hz).
Primjer 68
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(R)-sek-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(R)-sek-butilbenzamida u 95% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.14 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.25-4.03 (2H, m), 3.17-2.98 (2H, m), 2.95-2.78 (1H, m), 2.83 (3h, s), 2.71 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.58 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.42-2.30 (1H, m), 2.23 (1H, br. s), 2.15-2.00 (1H, m), 1.70-1.50 (3H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz). 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 396(M+H)+.
Anal. izrač za C24H33N3O2.HCl.0.4H2O.CH4O: C, 63.72; H, 8.30; N, 8.92.
Nađeno: C, 63.96; H, 8.08; N, 9.08.
Primjer 69
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propargilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i propargilamina u 18% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.12-6.03 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J=2.6 Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.85-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.70 (1H, m), 2.67-2.56 (2H, m), 2.25 (1H, t, J=2.6 Hz), 2.08-2.01 (1H, m), 1.87-1.70 (1H, m).
Primjer 70
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksiprirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propargilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(R)-propargilbenzamida u 77% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.24 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.13-6.03 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=5.9, 9.0 Hz), 4.24-4.21 (3H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.5 Hz, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.93-2.86 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 2.58-2.53 (1H, m), 2.32-2.24 (2H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.76-1.58 (2H, m).
1R(neto): 3300, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 378(M+H)+.
Anal. izrač za C23H27N3O2.HCl.0.8H2O.CH4O: C, 62.61; H, 7.36; N, 9.13.
Nađeno: C, 63.23; H, 7.26; N, 9.50.
Primjer 71
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3,3,3,-trifluoropropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i 3,3,3,-trifluoropropilamina u 39% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.21-6.12 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=7.0, 8.1 Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.21-4.12 (1H, m), 3.69 (2H, q, J=6.2 hz), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.84-2.80 (1H, m), 2.72-2.67 (1H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.50-2.38 (2H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.77-1.76 (1H, m).
Primjer 72
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3,3,3,-trifluoropropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3,3,3,-trifluoropropil) benzamida u 69% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.26 (5H, m), 6.26-6.20 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=5.9, 9.2 Hz), 4.25-4.19 (1H, m), 3.69 (2H, q, J=6.2 Hz), 3.17-3.02 (2H, m), 2.99-2.88 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.80-2.72 (1H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.52-2.38 (2H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.80-1.75 (2H, m).
1R(neto): 3300, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 436 (M+H)+.
Anal. izrač za C23H28N3O2F3.HCl.04H2O: C, 57.65; H, 6.27; N, 8.77.
Nađeno: C, 57.60; H, 6.26; N, 8.50.
Primjer 73
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i (S)-(+)-1-amino-2-propanola u 55% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.50-6.40 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 4.60 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.23-4.13 (1H, m), 4.07-3.95 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.40-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.13-3.00 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.76-2.52 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.85-1.45 (2H, m), 1.23 (3H, d, J=6.2 Hz).
Primjer 74
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamina
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamida u 81% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.60-6.50 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=5.9, 9.2 Hz), 4.28-4.18 (1H, m), 4.07-3.93 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.35-3.23 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.40-2.25 (1H, m), 2.20-1.75 (3H, m), 1.70-1.55 (1H, m), 1.22 (3H, d, J=6.2 Hz).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
Sol maleinske kiseline: amorfna čvrsta.
MS m/z: 396 (M+H)4+.
Anal. izrač za C23H31N3O3.C4H4O4.03H2O: C, 62.49; H, 6.91; N, 8.10.
Nađeno: C, 62.65; H, 7.24; N, 7.90.
Primjer 75
Dobivanje 4-(N-(1-(R-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 4-(N-(1-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoat
2-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanol i 1-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanol su dobiveni od (R)-1-(3-metoksimetoksifenil)-1,2-etandiol-2-tozilata u 58% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u dobivanju 3. Spoj iz naslova je dobiven reagiranjem smjese 2-(S)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)etanola i 1-(R)-(3--metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksi metoksipirolidin-1-il)etanola s metil 4-metilaminobenzoataom u 54% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 6.95-6.90 (3H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.12-5.08 (1H, m), 4.58 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.22-4.25 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.23-2.92 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.90-2.84 (1H, m), 2.75-2.66 (1H, m), 2.61-2.50 (2H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m).
(ii) 4-(N-(1-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 4-(N-(1-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino) benzoata u 9% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.12 (1H, m), 6.98-6.84 (3H, m), 6.82 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.35-5.25 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.25-3.05 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.90-2.60 (4H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m).
(iii) 4-(N-(1-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od 4-(N-(1-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino) benzoeve kiseline i n-propilamina u 71% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.18 (1H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.00-5.90 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.09 (1H, t, J=7.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.54 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.25-4.12 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.08-2.96 (2H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.75-2.50 (3H, m), 1.85-1.52 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 76
Dobivanje 4-(N-(1-(R)-(3-t-butoksikarbonilmetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(1-(R)-(3-metoksimetoksifenil)-2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 11% ukupnom prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2 i primjeru 36.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.20 (1H, m), 6.92-6.89 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.79-6.75 (1H, m), 6.01-5.92 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J=7.0, 7.2 Hz), 4.47 (2H, s), 4.26-4.17 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.04 (2H, d, J=7.3 Hz), 2.98-2.91 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.69 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.49 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.40-2.25 (1H, m), 2.17-2.06 (1H, m), 1.75-1.52 (4H, m), 1.45 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 77
Dobivanje 4-(N-(1-(R)-(3-karboksimetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(1-(R)-(3-t-butoksikarbonilmetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 86% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 37.
HCl sol: svijetlo smeđa čvrsta.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 10.55-10.15 (1H, m), 8.32-8.24 (1H, m), 7.91-7.80 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.21-7.09 (2H, m), 6.98-6.84 (3H, m), 5.95-5.80 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.60-4.40 (1H, m), 4.40-3.20 (7H, m), 2.82 (1, 2H, s), 2.81 (1.8H, s), 2.50-2.30 (2H, m), 2.15-1.85 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).
1R(Kbr): 3400, 1730, 1610 cm-1.
MS m/z: 456 (M+H)+.
Anal. izrač za C25H33N3O5.HCl.3.5H2O: C, 54.10; H, 7.45; N, 7.57.
Nađeno: C, 54.49; H, 7.85; N, 7.76.
Primjer 78
Dobivanje 3-fluoro-4-(N-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
(i) Metil 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoat
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-Ž-(R)-feniletanola i metil 3-fluoro-4-metilaminobenzoata u 52% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 29 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.62 (2H, m), 7.38-7.22 (5H, m), 6.81 (1H, t, J=8.8 Hz), 5.12-5.02 (1H, m), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.15-4.03 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.18-2.95 (2H, m), 2.88-2.78 (1H, m), 2.71 (3H, d, J=0.7 Hz), 2.67-2.45 (3H, m), 2.05-1.90 (1H, m), 1.75-1.60 (1H, m).
(ii) 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeva kiselina
Ova je dobivena od metil 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-maetilamino)benzoata u 100% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (ii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.54 (2H, m), 7.38-7.22 (5H, m), 6.76 (1H, t, J=8.4 Hz), 5.27-5.17 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.55-3.43 (1H, m), 3.40-3.15 (3H, m), 3.31 (3H, s), 2.95-2.73 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.22-2.05 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m).
(iii) 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid
Ovaj je dobiven od 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i n-propilamina u 80% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.48 (1H, dd, J=1.8, 14.3 Hz), 7.41-7.20 (6H, m), 6.80 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.08-6.00 (1H, m), 5.03-4.92 (1H, m), 4.58 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.54 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.13-4.03 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.18-3.07 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=6.6, 12.8 Hz), 12.83 (1H, dd, J=6.2, 9.9Hz), 2.68 (3H, s), 2.65-2.45 (3H, m), 2.07-1.93 (1H, m), 1.75-1.55 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 79
Dobivanje 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 40% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.53 (1H, dd, J=2.2, 14.3 Hz), 7.41-7.24 (6H, m), 6.83 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.11-6.02 (1H, m), 5.12-5.02 (1H, m), 4.22-4.13 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.35-3.23 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=5.5, 12.5 Hz), 2.92-2.73 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.33-2.18 (1H, m), 2.13-1.95 (1H, m), 1.90 (1H, br. s), 1.70-1.48 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Sol maleinske kiseline: amorfna čvrsta.
1R(Kbr): 3350, 1620 cm-1.
MS: 400 (M+H)+.
Anal. izrač za C23H30N3O2F.C4H4O4.0.5H2O: C, 61.82; H, 6.72; N,8.01.
Nađeno: C, 61.52; H, 6.72; N, 8.02.
Primjer 80
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamida u 32% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.25 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.30-6.13 (1H, m), 5.15 (1H, t, J=7.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.23-4.10 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.07-3.04 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.84-2.80 (1H, m), 2.76-2.67 (1H, m), 2.64-2.53 (2H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.77-1.70 (1H, m).
Primjer 81
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamida u 97% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.26 (5H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.20-6.16 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=5.5, 8.8 Hz), 4.25-4.21 (1H, m), 4.14 (2H, dd, J=6.2, 14.7 Hz), 3.14 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.04 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.95-2.88 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.37-2.29 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.80-1.60 (2H, m).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m.z: 470 (M+H)+.
Anal. izrač za C25H26N3O2F5.HCl.0.4CH4O: C, 53.63; H, 5.44; N, 8.16.
Nađeno: C, 53.90; H, 5.33; N, 7.79.
Primjer 82
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil0-N-metilamino)-N'-tert-amilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-tert-amilbenzamida u 36% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.73-5.62 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.17-4.15 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.07-3.02 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.86-2.80 (1H, m), 2.72-2.64 (1H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.83 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 83
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-amilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-amilbenzamida u 88% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.22 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.73-5.63 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=5.9, 9.2 Hz), 4.24-4.20 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J=8.8, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.93-2.86 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.36-2.27 (1H, m), 2.14-2.04 (1H, m), 1.83 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.80-1.60 (2H, m), 1.40 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m.z: 410 (M+H)+.
Anal. izrač za C25H35N3O2.HCl.0.2CH4O: C, 66.78; H, 8.16; N, 9.35.
Nađeno: C, 66.67; H, 8.43; N, 9.33.
Primjer 84
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-tert-butilbenzamida u 66% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.90-5.65 (1H, m), 5.18-5.10 (1H, m), 4.60 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.14-4.14 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.10-2.98 (2H, m), 2.90-2.78 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.76-2.54 (3H, m), 2.15-1.95 (1H, m), 1.80-1.60 (1H, m), 1.45 (9H, s).
Primjer 85
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-butilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-butilbenzamida u 52% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.24 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.83-5.77 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=5.5, 8.8 Hz), 4.26-4.18 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.92-2.86 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=9.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.36-2.27 (1H, m), 2.11-2.08 (1H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 1.45 (9H, s).
1R(neto): 3350, 1610 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m.z: 396 (M+H)+.
Anal. izrač za C24H33N3O2.HCl.1.2H2O: C, 63.55; H, 8.09; N, 9.26.
Nađeno: C, 63.34; H, 7.93; N, 9.01.
Primjer 86
Dobivanje 5-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilpikolinamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 5-metilamino-N'-propilpikolinamida u 24% ukupnom prinosu prema postupcima sličnim onim opisanima u primjeru 1 (i) i primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82-7.74 (1H, m), 7.38-7.24 (5H, m), 7.13 (1H, dd, J=3.3, 8.8 Hz), 5.10 (1H, dd, J=5.5, 9.5 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J=9.5, 12.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J=5.5, 12.8 Hz), 2.95-2.84 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J=4.8, 9.5 Hz), 2.42-2.30 (1H, m), 2.18-2.02 (1H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3400, 1650 cm-1.
MS m.z: 383 (M+H)+.
Anal. izrač za C22H30N4O2.C4H4O4.0.5H2O: C, 61.52; H, 6.95; N, 11.04.
Nađeno: C, 61.75; H, 7.09; N, 10.95.
Primjer 87
Dobivanje 4-(N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i metil 4-hidroksiaminobenzoata u 33% ukupnom prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i), (ii) i (iii).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43-7.18 95H, m), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.05-5.95 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=5.1, 10.3 Hz), 4.63 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.58-3.46 (2H, m), 3.43-3.25 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.95-2.50 (4H, m), 2.20-1.80 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).
Primjer 88
Dobivanje 4-(N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamida u 63% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 8.86 (1H, s), 8.18-8.08 (1H, m), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.27-7.12 (3H, m), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.96 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 4.62 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.15-4.05 (1H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 3.07-2.92 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=6.2, 9.5 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.36 (1H, dd, J=4.0, 9.5 Hz), 2.00-1.80 (1H, m), 1.55-1.40 (3H, m), 0.86 (3H, t, J=7.3 HZ).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 3300, 1630 cm-1.
MS m.z: 384 (M+H)+.
Anal. izrač za C22H29N3O3.C4H4O4.0.5H2O: C, 61.40; H, 6.74; N, 8.26.
Nađeno: C, 61.40; H, 6.78; N, 8.08.
Primjer 89
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)benzoeve kiseline i (S)-(+)-1-amino-2-propanola u 38% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (iii).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.23 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.47-6.42 (1H, m), 5.21-4.94 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 4.03-3.97 (1H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 3.16-3.01 (2H, m), 2.89-2.76 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.58-2.50 (1H, m), 2.11-1.90 (1H, m), 1.76-1.55 (2H, m), 1.22 (3H, d, J=6.6 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
MS m.z: 400 (M+H)+.
Anal. izrač za C23H30N3O2F.C4H4O4.0.8CH4O: C, 61.70; H, 6.93; N, 7.76.
Nađeno: C, 61.52; H, 6.59; N, 7.64.
Primjer 90
Dobivanje 2-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-fluoropiridin-1-il)-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 2-kloro-4-metilamino-N'-propilbenzamida u 38% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin, CDCl3) δ 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.20 (5H, m), 6.78-6.70 (2H, m), 6.58-6.50 (1H, m), 5.25-4.95 (1H, m), 5.04 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 3.50-3.37 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.90-2.75 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.17-1.85 (2H, m), 1.70-1.55 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
MS m/z: 418 (M+H)+.
Anal. izrač za C23H29N3OFCl.C4H4O4.0.1H2O: C, 60.52; H, 6.25; N, 7.84.
Nađeno: C, 60.16; H, 6.61; N, 7.64.
Primjer 91
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-hidroksiamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-hidroksiamino-N'-propilbenzamida u 56% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
HCl sol:
t.t.: 195 - 2000C
1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 10.67 (1H, br. s), 9.35-9.20 (1H, m), 8.30-8.20 (1H, m), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.50-7.15 (7H, m), 5.70-5.35 (2H, m), 4.25-3.30 (6H, m), 3.25-3.10 (2H, m), 2.70-2.10 (2H, m), 1.60-1.40 (2H, m), 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz).
1R(KBr): 1600 cm-1.
MS m/z: 384 (M-H)-.
Anal. izrač za C22H28N3O2F.HCl: C, 62.63; H, 6.93; N, 9.96.
Nađeno: C, 62.23; H, 7.10; N, 9.79.
Primjer 92
Dobivanje 5-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilpikolinamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 5-metilamino-N'-propilpikolinamida u 26% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82-7.74 (1H, m), 7.38-7.24 (5H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 5.23-4.95 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=5.9, 9.5 Hz), 3.45-3.35 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=9.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.95-2.75 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.18-1.90 (2H, m), 1.70-1.55 (3H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
Sol fumarne kiseline: amorfna čvrsta.
1R(KBr): 1650 cm-1.
MS m/z: 385 (M+H)+.
Anal. izrač za C22H29N4OF.C4H4O4.0.6H2O: C, 61.07; H, 6.74; N, 10.96.
Nađeno: C, 60.87; H, 6.35; N, 10.89.
Primjer 93
Dobivanje 4-(N-metilamino-N-(2-(3-pirolin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(R)-fenil-2-(3-pirolin-1-il)etanola i 4-metilamino-N'-propilbenzamida u 12% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.97 (1H, br. s), 5.72 (2H, s), 5.12 (1H, dd, J=7.0, 7.7 Hz), 3.58-3.49 (4H, m), 3.38 (2H, dd, J=5.9, 7.3 Hz), 3.25-3.21 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J=7.3, 14.7 Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
1R(neto): 2950, 1650 cm-1.
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 363 (M+).
Anal. izrač za C23H29N3O.HCl.0.1C4H4O.0.9H2O: C, 66.16; H, 7.74; N, 10.02.
Nađeno: C, 66.56; H, 7.64; N, 9.65.
Primjer 94
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(R)-fluoropirolidin-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-propilbenzamida u 47% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.13 (1H, br. s), 5.25-4.95 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 3.41-3.34 (2H, m), 3.17-3.05 (2H, m), 3.02-2.77 (3H, m), 2.82 (3H, s), 2.59-2.51 (1H, m), 2.09-1.91 (2H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 383 (M+).
Anal. izrač za C23H30N3OF.HCl.0.5H2O: C, 64.40; H, 7.52; N, 9.80.
Nađeno: C, 64.51; H, 7.74; N, 9.46.
Primjer 95
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino0-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(R)-feniletanola i 2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-2-(S)-feniletanola i 4-metilamino-N'-propilbenzamida u 28% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.24 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.00 (1H, br. s), 5.25-4.95 (2H, m), 3.13-3.07 (2H, m), 3.01-2.89 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.58-2.55 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 2.00-1.92 (1H, m), 1.73-1.55 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 383 (M+).
Anal. izrač za C23H30N3OF.HCl.2H2O: C, 60.58; H, 7.74; N, 9.21.
Nađeno: C, 60.59; H, 7.36; N, 9.23.
Primjer 96
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-kloropilidin-1-il)-1-(R)-feniletanola i 2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-propilbenzamida u 40% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.27 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.23 (1H, br. s), 5.08 (1H, dd, J=7.3, 7.7 Hz), 4.30-4.25 (1H, m), 3.40-3.33 (2H, m), 3.13-3.08 (3H, m), 2.84 (3H, s), 2.81-2.65 (3H, m), 2.36-2.22 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 399 (M+).
Anal. izrač za C23H30N3OCl.HCl.2.5H2O: C, 57.38; H, 7.54; N, 8.73.
Nađeno: C, 57.10; H, 7.42; N, 8.48.
Primjer 97
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-(2(S)-hidroksipropil)benzamida u 45% prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.28 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.52 (1H, br. s), 5.10 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.32-4.27 (1H, m), 4.02-3.97 (1H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.35-3.24 (1H, m), 3.14-3.10 (3H, m), 2.86 (3H, s), 2.82-2.76 (2H, m), 2.74-2.69 (1H, m), 2.38-2.27 (1H, m), 2.05-1.80 (2H, m), 1.22 (3H, d, J=6.2 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 425 (M+).
Primjer 98
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamida
Ovaj je dobiven od 2-(3-(S)-kloropilidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamida u 44% prinosu prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (i).
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.68 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.23 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.53 (1H, br. s), 5.11 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.33-4.27 (1H, m), 4.03-3.98 (1H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 3.16-3.11 (1H, m), 3.12 (2H, d, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 2.83-2.71 (3H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.04-1.98 (1H, m), 1.22(3H, d, J=6.2 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 416 (M+H)+.
Anal. izrač za C23H30N3O2Cl.HCl.H2O: C, 58.72; H, 7.07; N, 8.93.
Nađeno: C, 58.56; H, 7.00; N, 8.76.
Primjer 99
Dobivanje 4-(N-(2-(3-oksopirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
U izmiješanu otopinu oksalklorida (0.26 ml, 3.0 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) dodana je otopina DMSO (0.29 ml, 4.0 mmol) u CH2Cl2 (1ml) na -780C. Reakcijska smjesa je miješana tokom 10 minuta i dodana je otopina 4-(N-(2-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida (573 mg, 1.5 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) i miješanje je nastavljeno dodatnih 15 minuta na -78°C, 60 minuta na -45°C. Trietilamin (1.6 ml, 11.0 mmol) je dodan i zatim je reakcijska smjesa ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Zasićena vodena otopina NH4Cl je dodana i ekstrahirana s AcOEt. Ekstrakt je ispran s vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4), i koncentriran radi dobivanja smeđeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupu (silika gel, 70 g, CH2Cl2/MeOH: 50/1 - 40/1) radi dobivanja 195 mg (34%) blijedo žutog ulja.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36-7.25 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.01 (1H, br. s), 5.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.43-3.36 (2H, m), 3.17-3.13 (2H, m), 3.07-2.92 (4H, m), 2.85 (3H, s), 2.35 (2H, s), 2.35 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.6-1.53 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.7 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 379 (M+).
Primjer 100
Dobivanje 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida
4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il0-1-(S)-feniletil0-N-metilamino)-N'-propilbenzamid je dobiven od 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletanola i 2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-2-(R)-feniletanola i 4-metilamino-N'-propilbenzamida prema postupcima sličnim onim opisanim u primjeru 1 (i). Spoj iz naslova je dobiven od 4-(N-(2-(3-(S)-metoksimetoksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamida u 65% ukupnom prinosu prema postupcima sličnim onima opisanim u primjeru 2. Spoj iz naslova bio je isti kao onaj dobiven u primjeru 2.
1H NMR (270 MHz, slobodni amin. CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.05-5.90 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=5.9 Hz), 4.28-4.16 (1H, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=9.2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8 Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.9 Hz), 2.33 (1H, ddd, J=6.2, 8.8 Hz), 2.18-2.00 (1H, m), 1.89 (1H, br. s), 1.70-1.50 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz).
HCl sol: amorfna čvrsta.
MS m/z: 382 (M+H)+.
Anal. izrač za C23H31N3O2.HCl.1.5H2O.C4O: C, 60.43; H, 8.24; N, 8.81.
Nađeno: C, 60.23; H, 8.62; N, 9.03.
Kemijske strukture spojeva dobivenih u primjerima 1 do 100 su sumirane u slijedećim tablicama. U tablicama, H- predstavlja vodik; Me-, Et-, Pr-, Bu-, Pe- i Am- predstavljaju metil, etil, propil, butil, pentil i amil respektivno; F- i Cl- predstavljaju fluor i klor respektivno; All- i Prp- predstavljaju alil i propargil respektivno; MeO- i EtO- predstavljaju metoksi i etoksi respektivno; HO- predstavlja hidroksi; Car- predstavlja karboksi; Ph-, Th- i Bn- predstavljaju fenil, piridil, tienil i benzil respektivno; MOM-, t-Boc-, 2-THP- i TBDMS- predstavljaju metoksimetil, t-butoksikarbonil, tetrahidropiran-2-il i t-butildimetilsilil respektivno; tri-F-Pr-, penta-F-Pr- i 2-HO- predstavljaju 3,3,3-trifluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil i 2-hidroksipropil respektivno; O- predstavlja okso; i cyc predstavlja ciklični.
Tablica 1
[image]
[image]
Tablica 1 (nastavak)
[image]
Tablica 2
[image]
Tablica 2 (nastavak)
[image]

Claims (12)

1. Spoj formule: [image] i njegove soli, naznačeni time što A je vodik, halo, hidroksi, C1-C6 alkil, halo, C1-C6 alkoksi, halo C1-C6 alkoksi, okso, OY gdje Y je hidroksi zaštitna grupa, ili nije prisutan; isprekidana linija predstavlja po izboru dvostruku vezu pod uvjetom da ako isprekidana linija je dvostruka veza, tada A nije prisutan; Ar1 je fenil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranim od halo, hidroksi, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksi-C1-C4 alkoksi, CF3, karboksi-C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkoksi-karbonil-C1-C4 alkoksi; Ar2 je aril ili heteroaril odabran od fenila, naftila, piridila, tienila, furila, pirolila i pirimidila, gdje aril ili heteroaril je po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabrana od halo, hidroksi, amino, nitro, karboksi, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkilamino, di C1-C4 alkilamino, halo C1-C4 alkila, C1-C4 alkiltio i sulfonil metila; R1 je vodik, hidroksi, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili OY gdje Y je hidroksi zaštitna grupa; i R2 i R3 su nezavisno odabrani od vodika, hidroksi, C1-C7 alkila po izboru supstituiranog s jednim ili više hidroksi ili halo, C3-C6 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C1-C7 alkoksi, fenil po izboru supstituiranog s halo fenil C1-C7 alkilom, halo supstituiranog fenil C1-C7 alkila, i (CH2)nX-R4 gdje n je jedan ili dva, X je O, NH ili S i R4 je C1-C3 alkil, ili kada Ar2 je fenil, -Ar2-C(=O)-N(R2)- je ftalimid grupa i R3 je C1-C7 alkil, ili R2 i R3, zajedno s atomom dušika na koji su vezani formiraju prsten pirolidina, piperidina ili morfolina, po izboru supstituiran s C1-C3 alkilom ili halo.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što A je vodik, halo, hidroksi, okso ili OY; ili ako isprekidana linija je dvostruka veza tada A nije prisutan; Ar1 je fenil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranim od halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, karboksi C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkoksi-karbonil-C1-C4 alkoksi; Ar2 je fenil, piridil ili tienil, po izboru supstituiran s jednim do dva halo ili C1-C4 alkoksi; R1 je vodik, hidroksi ili C1-C4 alkil; i R2 i R3 su nezavisno odabrani od vodika, hidroksi, C1-C7 alkila po izboru supstituiranog s jednim ili više hidroksi ili halo, C3-C6 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C1-C4 alkoksi fenila i halo supstituiranog fenil C1-C7 alkila, kada Ar2 je fenil, -Ar2-C(=O)-N(R2)- je ftalimid grupa i R3 je C1-C7 alkil, ili R2 i R3, zajedno s atomom dušika na koji su vezani formiraju prsten pirolidina ili morfolina.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što A je vodik, fluor, klor, hidroksi ili OY gdje Y je metoksimetil ili tetrahidropiranil; ili ako isprekidana linija je dvostruka veza tada A nije prisutan ili; Ar1 je fenil po izboru supstituiran s klorom, hidroksi, metoksi ili karboksimetoksi; Ar2 je fenil, piridil ili tienil, po izboru supstituiran s klorom, fluorom ili metoksi; R1 je C1-C4 alkil; R2 je C1-C7 alkil po izboru supstituiran s hidroksi ili fluorom, C2-C6 alkenil, halo supstituiran fenilmetil ili fenil; i R3 je vodik ili metil; ili R2 i R3, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, formiraju prsten pirolidina ili morfolina.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što A je hidroksi, fluor ili klor; ili ako isprekidana linija je dvostruka veza, tada A nije prisutan; Ar1 je fenil po izboru supstituiran s karboksimetoksi; Ar2 je fenil po izboru supstituiran s metoksi ili piridil; R1 je C1-C4 alkil; R2 je C1-C7 alkil po izboru supstituiran s hidroksi; i R3 je vodik.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što je odabran od 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-2-metoksi-N'-propilbenzamid; 6-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilnikotinamid; 4-(N-(1-(S)-(3-karboksimetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid; 5-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilpikolinamid; 4-(N-metilamino-N-(2-(3-pirolin-1-il)-1-(S)-feniletil))-N'-propilbenzamid; i 4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid.
6. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što je odabran od 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izopropilbenzamid; 3-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 2-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-3-metoksi-N'-propilbenzamid; 3-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino-N'-propilbenzamid; 4-(N-(1-(S)-(3-hidroksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-(3-metoksifenil)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(1-(S)-fenil-2-(pirolidin-1-il)etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(1-(S)-(3-klorofenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-pirolidinbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-morfolinbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-izobutilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-alilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3,3,3,-trifluoropropil)benzamid; 3-fluoro-4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-amilbenzamid; 5-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'propilpikolinamid; 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid; 2-kloro-4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il-(S)feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; i 4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid.
7. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što je odabran od 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-butilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-pentilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-fenilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-klorobenzil)benzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N',N'-dimetilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-metil-N'-propilbenzamid; 5-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propil-2-tiofenkarboksamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilftalimid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-etoksibenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(3-hidroksipropil)benzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-ciklopropilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(S)-sek-butilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(R)-sek-butilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propargilbenzamid; 4-(N-(1-(R)-(3-karboksimetoksifenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-etil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-tert-butilbenzamid; 4-(N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)amino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-hidroksiamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(R)-fluoropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-fluoropirolidin-1-il)-1-(R)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid; 4-(N-(2-(3-(S)-kloropirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamid; i 4-(N-(2-(3-oksopirolidin-1-il)-1-(S)-feniletil)-N-metilamino)-N'-propilbenzamid.
8. Farmaceutski pripravak za prevenciju ili tretman medicinskog stanja za koje je potrebna aktivnost agonista prema opioidnom kapa-receptoru, kod subjekta sisavaca, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spojeva iz zahtjeva 1, i farmaceutski inertni nosač.
9. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time što je koristan kao analgetik, anestetik, anti-upalni ili neurozaštitni agens, ili je koristan u tretmanu artritisa, udarnog ili funkcionalnog oboljenja crijeva.
10. Spoj slijedeće formule: [image] naznačen time što Ar2a je fenil, piridil ili tienil; X je vodik, halo ili C1-C7 alkoksi; R1 je vodik, po izboru zaštićen hidroksi ili C1-C4 alkil; i R2 i R3 su nezavisno vodik ili C1-C7 alkil po izboru supstituiran s hidroksi ili halo.
11. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time da je odabran od 4-metilamino-N'-propilbenzamid; 5-N-metilamino-N'-propilpikolinamid; 2-kloro-4-metilamino-N'-propilbenzamid; 4-metilamino-N'-(2-(S)-hidroksipropil)benzamid; 4-metilamino-N'-(2-(R)-hidroksipropil)benzamid; 4-metilamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamid; i 4-metilamino-N'-tert-amilbenzamid.
12. Postupak za dobivanje spojeva formule (I), naznačen time što obuhvaća reagiranje spojeva amida formule (VId): [image] sa spojem etanola odabranim od spojeva (Va), (Vb) i (Vc), i smjesom spojeva (Va) i Vb): [image] u odsutnosti ili prisutnosti baze u reakcijski inertnom otapalu.
HRPCT/IB96/00957A 1996-09-18 1997-09-18 Pyrrolidinyl and pyrrolinylethylamine compounds as kappa agonists HRP970509A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB96/00957 1996-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970509A2 true HRP970509A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=11004480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRPCT/IB96/00957A HRP970509A2 (en) 1996-09-18 1997-09-18 Pyrrolidinyl and pyrrolinylethylamine compounds as kappa agonists

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6201007B1 (hr)
EP (1) EP0934264B1 (hr)
JP (2) JP3195368B2 (hr)
KR (1) KR100339666B1 (hr)
CN (1) CN1237962A (hr)
AP (1) AP1016A (hr)
AR (1) AR008168A1 (hr)
AT (1) ATE249433T1 (hr)
AU (1) AU719895B2 (hr)
BG (1) BG64194B1 (hr)
BR (1) BR9711506A (hr)
CA (1) CA2266006C (hr)
CO (1) CO4920224A1 (hr)
DE (1) DE69724805T2 (hr)
DK (1) DK0934264T3 (hr)
DZ (1) DZ2309A1 (hr)
EA (1) EA001341B1 (hr)
ES (1) ES2205248T3 (hr)
HR (1) HRP970509A2 (hr)
ID (1) ID19611A (hr)
IL (3) IL147368A0 (hr)
IS (1) IS4992A (hr)
MA (1) MA26441A1 (hr)
NO (1) NO313550B1 (hr)
NZ (1) NZ334439A (hr)
OA (1) OA10996A (hr)
PA (1) PA8437201A1 (hr)
PE (1) PE109998A1 (hr)
PL (1) PL332546A1 (hr)
PT (1) PT934264E (hr)
SK (1) SK32799A3 (hr)
TN (2) TNSN97092A1 (hr)
TR (1) TR199900590T2 (hr)
TW (1) TW432047B (hr)
UA (1) UA60310C2 (hr)
WO (1) WO1998012177A1 (hr)
YU (1) YU13899A (hr)
ZA (1) ZA978358B (hr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999051587A1 (fr) 1998-04-01 1999-10-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
EP0982297A3 (en) * 1998-08-24 2001-08-01 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of hydroxy-pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives being opioid kappa receptor agonists
AU2002247886A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-11 Pfizer Products Inc. Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
WO2003072544A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystalline anhydrous and monohydrate benzoate salts of (2's,3s)-3-hydroxy-n-{2{n-methyl-n-4-(n-propylamino-carbonyl)phenyl]amino-2-phenyl}-ethylpyrrolidine
AU2003269399A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
CN1972914A (zh) * 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
US7746514B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-29 Hung-Yi Hsu Scanner and exposure control method thereof
US20070213319A1 (en) * 2006-01-11 2007-09-13 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
CA2653940C (en) 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
CN101511807A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 组胺h3受体的取代的苯甲酰胺调节剂
CN105712977B (zh) 2007-11-20 2021-06-29 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801304D0 (en) 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE3935371A1 (de) 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
WO1994018165A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
IL117440A0 (en) * 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Also Published As

Publication number Publication date
AU3781297A (en) 1998-04-14
PT934264E (pt) 2004-01-30
PE109998A1 (es) 1999-01-13
DK0934264T3 (da) 2004-01-26
JP2001316344A (ja) 2001-11-13
EA001341B1 (ru) 2001-02-26
IS4992A (is) 1999-03-05
AP9701082A0 (en) 1997-10-31
EP0934264B1 (en) 2003-09-10
ZA978358B (en) 1999-03-17
US20010009921A1 (en) 2001-07-26
IL147367A0 (en) 2002-08-14
AR008168A1 (es) 1999-12-09
DE69724805D1 (de) 2003-10-16
AU719895B2 (en) 2000-05-18
US20010011091A1 (en) 2001-08-02
ES2205248T3 (es) 2004-05-01
CO4920224A1 (es) 2000-05-29
US20010014683A1 (en) 2001-08-16
OA10996A (en) 2001-11-06
JP3195368B2 (ja) 2001-08-06
DZ2309A1 (fr) 2002-12-28
NO313550B1 (no) 2002-10-21
EP0934264A1 (en) 1999-08-11
PL332546A1 (en) 1999-09-13
NO991294D0 (no) 1999-03-17
UA60310C2 (uk) 2003-10-15
DE69724805T2 (de) 2004-07-01
US6303602B1 (en) 2001-10-16
EA199900209A1 (ru) 1999-10-28
US6313302B2 (en) 2001-11-06
US6201007B1 (en) 2001-03-13
WO1998012177A1 (en) 1998-03-26
TW432047B (en) 2001-05-01
US6307061B2 (en) 2001-10-23
ATE249433T1 (de) 2003-09-15
BG103239A (en) 1999-09-30
CA2266006C (en) 2003-11-04
US20010020024A1 (en) 2001-09-06
US6294569B2 (en) 2001-09-25
CA2266006A1 (en) 1998-03-26
MA26441A1 (fr) 2004-12-20
SK32799A3 (en) 2000-09-12
BR9711506A (pt) 1999-08-24
TR199900590T2 (xx) 1999-07-21
TNSN97156A1 (fr) 2005-03-15
IL147368A0 (en) 2002-08-14
AP1016A (en) 2001-10-08
ID19611A (id) 1998-07-23
BG64194B1 (bg) 2004-04-30
JP2000516634A (ja) 2000-12-12
US20010008890A1 (en) 2001-07-19
PA8437201A1 (es) 1999-12-27
CN1237962A (zh) 1999-12-08
YU13899A (sh) 2000-03-21
TNSN97092A1 (ar) 1999-12-31
US6310061B2 (en) 2001-10-30
KR20000036225A (ko) 2000-06-26
NZ334439A (en) 2000-09-29
US6294557B1 (en) 2001-09-25
KR100339666B1 (ko) 2002-06-05
IL128959A0 (en) 2000-02-17
NO991294L (no) 1999-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6303602B1 (en) Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists
CZ20021906A3 (cs) Antipikornavirální sloučeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu
US20120122950A1 (en) Libraries of 1-(sulfonyl)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamides for drug discovery
US5837720A (en) N-2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenethyl) acetamides as kappa receptor antagonists
AU739367B2 (en) Indolomorphinan derivative and agent for curing and preventing cerebral disorder
JP5199087B2 (ja) ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
SK288016B6 (sk) Use of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamide or its salt as hydrochloride for the manufacture of a medicament for the treatment of Irritable Bowel Syndrome.
IE904230A1 (en) Azacyclic derivatives
CZ92199A3 (cs) Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
JPH06234736A (ja) 脂環式アミン誘導体
MXPA00010234A (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20020918

Year of fee payment: 6

ODBC Application rejected