ES2205248T3 - Compuestos de pirrolidinil y pirroliniletiamina como agonistas de receptor kappa`. - Google Patents

Compuestos de pirrolidinil y pirroliniletiamina como agonistas de receptor kappa`.

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ES2205248T3 ES97934676T ES97934676T ES2205248T3 ES 2205248 T3 ES2205248 T3 ES 2205248T3 ES 97934676 T ES97934676 T ES 97934676T ES 97934676 T ES97934676 T ES 97934676T ES 2205248 T3 ES2205248 T3 ES 2205248T3
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Hiroshi Kondo
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I) Y A LAS SALES DEL MISMO, DONDE A ES HALO, HIDROXI O SIMILAR; LA LINEA DISCONTINUA REPRESENTA UN ENLACE DOBLE OPCIONAL, CON LA CONDICION DE QUE SI LA LINEA DISCONTINUA ES UN ENLACE DOBLE, ENTONCES A ESTA AUSENTE; AR 1 ES UN FENILO OPCIONALMENTE SUS TITUIDO O SIMILAR; AR 2 ES ARILO O HETEROARILO SELECCIONADO A PARTIR DE FENILO, NAFTILO, PIRIDILO O SIMILAR, ESTANDO DICHO ARILO O HETEROARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R 1 ES HIDROGENO, HIDROXI, ALQUILO C 1 - C 4 O SIMILARES; Y R 2 Y R 3 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE ALQUILO C 1 - C 7 CICLOALQUILO C 3 - C 6, ALQUENILO C 2 - C 6 , ALQUINILO C 2 - C 6 Y SIMILARES, O R 2 Y R 3 , CONJUNTAMENTE CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE ESTAN UNIDOS, FORMAN UN ANILLO DE PIRROLIDINA, PIPERIDINA O MORFOLINA, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES COMO AGONISTAS DE RECEPTORES DE TIPO KAPPA.

Description

Compuestos de pirrolidinil y pirroliniletiamina como agonistas de receptor \kappa.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos de pirrolidinil y pirroliniletilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden usar como un agonista selectivo de receptores kappa.
Técnica anterior
Los analgésicos opioides tales como morfina son terapéuticamente útiles, pero su uso está estrictamente limitado debido a sus efectos secundarios tales como dependencia y abuso de fármacos. De este modo, son deseables los analgésicos con alta utilidad y reducida tendencia a producir dependencia a fármacos. Se han llevado a cabo considerables estudios farmacológicos y bioquímicos para descubrir los péptidos opioides y receptores opioides, y el descubrimiento del subtipo de receptor opioide tal como mu (\mu), delta (\delta), kappa (\kappa) en una diversidad de especies, incluyendo los seres humanos, ha proporcionado un comienzo hacia la creación de nuevos analgésicos. Ya que se piensa que los analgésicos opioides tales como morfina actúan como un agonista de receptores mu, se ha investigado separando la acción basada en un agonista de receptores kappa a partir de la acción basada en agonista de receptores mu. Recientemente los agonistas selectivos de kappa (agonistas kappa) se han descrito desde el punto de vista anterior, por ejemplo, el documento EMD-61753: A. Barber y col., Br. J. Pharmacol., Vol. 113, pp. 1317-1327, 1994. Algunos de ellos se han estudiado realmente en ensayos clínicos (Med Res. Rev., Vol. 12, p. 525, 1992).
La patente europea Nº EP 0254545 B1 describe una diversidad de compuestos de etilendiamina. La patente europea Nº EP 0483580 A2 describe una diversidad de compuestos de pirrolidina como analgésicos. La publicación internacional WO 96/30339 describe una amplia diversidad de compuestos del ácido pirrolidinilhidroxámico como agonistas selectivos de receptores kappa.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula siguiente:
1
y las sales del mismo, en la que
A es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferiblemente (C_{1}-C_{4})), halo alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferiblemente (C_{1}-C_{4})), alcoxi (C_{1}-C_{6}) (preferiblemente (C_{1}-C_{4})), halo alcoxi (C_{1}-C_{6}) (preferiblemente (C_{1}-C_{4})), oxo, OY en el que Y es un grupo protector de hidroxi, o está ausente;
la línea discontinua representa un doble enlace opcional con la condición de que si la línea discontinua es un doble enlace, entonces A está ausente;
Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más (preferiblemente uno a dos) sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, carboxi-alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonil-alcoxi (C_{1}-C_{4});
Ar^{2} es arilo o heteroarilo seleccionado entre fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo y pirimidilo, el arilo o heteroarilo estando opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente uno a dos) sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4}) amino, dialquil (C_{1}-C_{4}) amino, haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio y sulfonilmetilo;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) u OY en el que Y es un grupo protector de hidroxi; y
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o más (preferiblemente uno a cinco) hidroxi o halo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{7}) (preferiblemente (C_{1}-C_{5}), fenilo opcionalmente sustituido con halo (preferiblemente sustituido con uno o más átomos de halógeno), fenilalquilo (C_{1}-C_{7}) (preferiblemente (C_{1}-C_{5}), fenil alquilo (C_{1}-C_{7}) halo sustituido, y (CH_{2})nX-R^{4} en el que n es uno o dos, X es O, NH o S y R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{3}), o cuando Ar^{2} es fenilo, -Ar^{2}-C(=O)-N(R^{2})- es un grupo ftalimida y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{7}), o
R^{2} y R^{3}, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo.
Cuando Ar^{2} es fenilo, R^{2}R^{3}N-(C=O)- está preferiblemente en la posición meta o para en el anillo fenilo con respecto a 2-(A-pirrolidinil)-1-Ar^{1}-etil-N(R^{1})-. Cuando oxo se selecciona como grupo "A", es evidente que el átomo de oxígeno se debe unir al grupo pirrolidinilo mediante un doble enlace.
Los compuestos de pirrolidinil y pirroliniletilamina de la presente invención de fórmula (I) exhiben buena actividad agonista de receptores kappa y de este modo son útiles como un agente analgésico, anestésico, antiinflamatorio o neuroprotector, y también son útiles en el tratamiento de artritis, accidente cerebrovascular o enfermedad intestinal funcional tal como dolor abdominal, para tratamiento de un sujeto mamífero, especialmente un sujeto humano. Específicamente, estos compuestos son útiles como un analgésico para dolor agudo y crónico. Especialmente, estos compuestos son útiles como un analgésico en el sistema nervioso central en el sujeto mamífero. También, estos compuestos son útiles como analgésico para el dolor inflamatorio mediado periférico producido, por ejemplo, por quemaduras (inducido por un contacto con calor, ácido u otros agentes), escaldadura (inducida por un contacto con líquido o vapor caliente), reumatismo o similares, en dichos sujetos.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que es útil como agente analgésico, anestésico, antiinflamatorio o neuroprotector, y también útil en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriores, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), y un vehículo farmacéuticamente inerte.
La presente invención también prevé el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección médico para la que se necesita la actividad hacia receptor kappa opioide en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
En esta memoria descriptiva, la expresión "grupo protector de hidroxi" significa un grupo funcional para proteger un grupo hidroxi contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis, que incluye, pero no se limita a bencilo, benzoílo, metoximetilo, tetrahidropiranilo y trialquilsililo.
La expresión "alquilo (C_{1}-C_{6})" se usa en esta memoria descriptiva para referirse a un alquilo lineal o ramificado que incluye pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo y similares.
La expresión "alcoxi (C_{1}-C_{6})" se usa en esta memoria descriptiva para referirse a un -OR (R es alquilo (C_{1}-C_{6})) lineal o ramificado que incluye pero no se limita a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "halo" significa F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.
La expresión "halo alquilo (C_{1}-C_{6})" significa un alquilo lineal o ramificado halo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butil, sustituido con 1 a 13 (preferiblemente uno a cinco) átomos de halógeno.
La expresión "halo alcoxi (C_{1}-C_{6})" significa alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con 1 a 13 (preferiblemente uno a tres) átomos de halógeno.
La expresión "fenil alquilo (C_{1}-C_{7}) halo sustituido" significa alquilo (C_{1}-C_{7}) que tiene un grupo fenilo unido a su átomo de carbono terminal, el grupo fenilo estando sustituido con uno a cinco (preferiblemente uno a dos) átomos de halógeno.
Un grupo preferido de compuestos de esta invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
A es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo u OY; o si la línea discontinua es un doble enlace entonces A está ausente;
Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxi-alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonil-alcoxi (C_{1}-C_{4});
Ar^{2} es fenilo, piridilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halo o alcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{1} es hidrógeno, hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{4}); y
\newpage
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi o halo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) (preferiblemente (C_{3}-C_{4})), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) (preferiblemente (C_{2}-C_{3})), alcoxi (C_{1}-C_{4}) fenilo y fenilalquilo (C_{1}-C_{7}) halo sustituido, cuando Ar^{2} es fenilo, -Ar^{2}-C(=O)-N(R^{2})- es un grupo ftalimida y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{7}), o
R^{2} y R^{3}, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o morfolina.
Un grupo más preferido de esta invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
A es hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi u OY en el que Y es metoximetilo o tetrahidropiranilo; o si la línea discontinua es un doble enlace entonces A está ausente o;
Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con cloro, hidroxi, metoxi o carboximetoxi;
Ar^{2} es fenilo, piridilo o tienilo, opcionalmente sustituido con cloro, flúor o metoxi;
R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{7}) (preferiblemente (C_{1}-C_{5})) sustituido opcionalmente con hidroxi o flúor, alquenilo (C_{2}-C_{6}) (preferiblemente (C_{2}-C_{3})), fenilmetilo o fenilo halo sustituido; y
R^{3} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} y R^{3}, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o morfolina.
Un grupo más preferido de esta invención incluye los compuestos de la fórmula (I) en la que
A es hidroxi, flúor o cloro; o si la línea discontinua es un doble enlace entonces A está ausente; Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con carboximetoxi; Ar^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con metoxi o piridilo; R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con hidroxi; y R^{3} es hidrógeno.
Los compuestos individuales preferidos son:
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-2-metoxi-N'-propilbenzamida;
6-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilnicotinamida;
4-{N-[1-(S)-3-carboximetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
5-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilpicolinamida;
4-{N-metilamino-N-[2-(3-pirrolin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N'-propilbenzamida; y
4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
Otros compuestos individuales preferidos son:
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isopropilbenzamida;
3-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
2-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-3-metoxi-N'-propilbenzamida;
3-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[1-(S)-hidroxifenil-1-il)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il]etil-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-(3-metoxifenil)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il]etil-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il]etil-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-pirrolidinabenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-morfolinabenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isobutilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-alilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-3,3,3-trifluoropropil)benzamida;
3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-terc-amilbenzamida;
5-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilpicolinamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
2-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida; y
4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida.
Otros compuestos preferidos son:
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-metilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-butilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-pentilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-fenilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-clorobencil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-N'-dimetilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-metil-N'-propilbenzamida;
5-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propil-2-tiofenocarboxamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilftalimida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etoxibenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3-hidroxipropil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ciclopropilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(S)-sec-butilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(S)-sec-butilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propargilbenzamida;
4-{N-[1-(S)-(3-carboximetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-terc-butilbenzamida;
4-{N-hidroxi-N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-hidroxiamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida; y
4-{N-[2-(3-oxopirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
Además, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:
2
en la que
Ar^{2a} es fenilo, piridilo o tienilo;
X es hidrógeno, halo o alcoxi (C_{1}-C_{7});
R^{1} es hidrógeno, opcionalmente hidroxi protegido o alquilo (C_{1}-C_{4}); y
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con hidroxi o halo.
Los compuestos individuales preferidos de fórmula (VId) son:
4-metilamino-N'-propilbenzamida;
5-N-metilamino-N'-propilpicolinamida;
2-cloro-4-metilamino-N'-propilbenzamida;
4-metilamino-N'-2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
4-metilamino-N'-2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
4-metilamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; y
4-metilamino-N'-terc-amilbenzamida.
Además, la presente invención proporciona procedimientos para producir un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de amida de fórmula (VId):
3
con un compuesto de etanol seleccionado de los compuestos (Va), (Vb) y (Vc) y una mezcla de compuestos (Va) y (Vb):
4
en la ausencia o presencia de una base en un disolvente inerte de reacción.
Síntesis general
Los agonistas kappa (agonistas de receptores kappa) de fórmula (I) de esta invención se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas. Salvo que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción que siguen A, Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Esquema 1a
5
En el esquema anterior 1a, un óxido de estireno opcionalmente sustituido (II) o un 2-tosilato de fenil-1,2-etanodiol (III) opcionalmente sustituido se puede hacer reaccionar con un compuesto de pirrolidona (IV) en la ausencia o presencia de una base tal como K_{2}CO_{3} para formar una mezcla de etanoles pirrolidinilo sustituidos (Va) y (Vb). Esta reacción se puede llevar a cabo en ausencia o presencia de un disolvente inerte de reacción (por ejemplo, metanol (abreviadamente MeOH), etanol (abreviadamente EtOH), alcohol isopropólico, tetrahidrofurano (abreviadamente THF), dioxano, N,N-dimetilformamida (abreviadamente DMF), dimetilsulfóxido (abreviadamente DMSO), cloruro de metileno (abreviadamente CH_{2}Cl_{2}), agua, benceno, tolueno, n-hexano o ciclohexano). Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre -78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre temperatura ambiente y una temperatura de reflujo del disolvente durante entre 5 minutos y 48 horas, preferiblemente entre 0,5 y 12 horas. El compuesto (Va) o la mezcla de los compuestos (Va) y (Vb), se pueden tratar con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como dicloroetano, seguido de acoplamiento con un compuesto de éster metílico de fórmula (VIa) para proporcionar un compuesto intermedio (VII). Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo, en presencia o ausencia de una base tal como hidruro sódico (NaH), en un disolvente polar adecuado tal como agua, EtOH o DMF, entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente, durante entre 15 minutos y 6 horas.
Después, el compuesto intermedio (VII) se puede tratar con una base tal como NaOH en un disolvente inerte de reacción tal como metanol, a una temperatura entre 0 y 100ºC durante entre 5 minutos y 12 horas para proporcionar un compuesto de ácido carboxílico (VIII).
El ácido carboxílico (VIII) se puede hacer reaccionar con una alquilamina en presencia de un compuesto de carbodiimida para proporcionar el compuesto de pirrolidiniletilamina (I). Un compuesto de carbodiimida conveniente es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (abreviadamente en inglés WSC). Esta reacción se puede llevar a cabo poniendo en contacto cantidades sustancialmente equivalentes del ácido carboxílico y alquilamina con una pequeña cantidad en exceso de la carbodiimida en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados son hidrocarburos aromáticos inertes, éteres, hidrocarburos halogenados, especialmente diclorometano. La reacción puede tener lugar a una temperatura en el intervalo entre -30 y 100ºC, habitualmente entre 0 y 30ºC durante entre 30 minutos y 24 horas, habitualmente entre 12 y 16 horas a temperatura ambiente. El producto resultante se puede aislar y purificar mediante técnicas habituales.
Si se requiere, el grupo protector de hidroxi en A del compuesto (I) obtenido (es decir, Y de -OY), se puede retirar mediante el procedimiento adecuado para el grupo protector particular elegido. Por ejemplo, un grupo protector típico de metoximetilo, se puede retirar mediante hidrólisis catalizada por ácidos en presencia de un catalizador ácido tal como HCl. Un grupo protector conveniente adicional en A es el grupo tetrahidropiranilo (abreviadamente THP). Éste se puede retirar también mediante hidrólisis catalizada por ácidos. Los catalizadores ácidos adecuados son ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, o ácidos de Lewis tales como ácido acético (abreviadamente AcOH), ácido p-toluenosulfónico (abreviadamente p-TsOH), ácido clorhídrico (abreviadamente HCl) y cloruro de dimetilaluminio (abreviadamente Me_{2}AlCl). El catalizador ácido preferido es HCl.
Un compuesto ópticamente inactivo (I) en el que Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, se puede preparar sometiendo un correspondiente tosilato de 1-fenil-1,2-etanodiol ópticamente inactivo de fórmula (III) o 1-fenil-2-pirrolidinetanol (Vb) a las reacciones descritas en el esquema 1a. Los compuestos ópticamente inactivos (III), en los que Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, se pueden preparar según los procedimientos descritos en por ejemplo Tetrahedron, Vol. 47, pp. 9861-9866, 1991, Chem. Rev., Vol. 80, pp. 187-213, 1980 o J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1229-1232, 1982, seguido de tosilación tal como reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina a 0ºC. El compuesto (Vb) ópticamente inactivo se puede preparar según los procedimientos descritos, por ejemplo, en Tetrahedron Lett., Vol. 35, pp. 1511-1514, 1994 seguido de una reducción convencional.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que A es hidroxi, R^{2} es alcoxi y R^{3} es hidrógeno, se puede obtener a partir de un metilbenzoato de fórmula (VII) en el que A es hidroxi. Primero el grupo hidroxi del compuesto de benzoato de metilo se puede proteger con un grupo protector adecuado tal como el grupo terc-butildimetilsililo. Segundo el compuesto de éster metílico hidroxiprotegido se puede someter a hidrólisis para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente. Después el ácido carboxílico se puede someter a amidación para proporcionar el compuesto (I). La protección hidroxi se puede llevar a cabo sometiendo el compuesto de fórmula (VII) en DMF a una reacción con cloruro de terc-butildimetilsililo y solución de imidazol a aproximadamente 0ºC durante entre 1 y 6 horas. La hidrólisis se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como hidróxido sódico en un disolvente polar tal como metanol a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente durante entre 1 y 10 horas. La amidación se puede llevar a cabo con una O-alquilhidroxilamina deseada en presencia de una carbodiimida tal como WSC a temperatura ambiente durante entre 1 y 24 horas. Si se requiere desprotección, se puede emplear un procedimiento convencional. Por ejemplo, cuando el grupo hidroxi está protegido con el grupo terc-butildimetilsililo, el compuesto de amida se puede tratar con fluoruro tetrabutilamonio en un disolvente apropiado tal como THF a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (I), en el que A está ausente y la línea discontinua es un doble enlace, se puede también preparar sometiendo un compuesto 2-fenil-2-(3-pirrolidin-1-il)etanol (Vc) y un compuesto de benzamida a las reacciones de acoplamiento ilustradas en el esquema 1a.
6
El compuesto de etanol (Vc) se puede preparar mediante la reacción de un fenilglicinol correspondiente y 1,4-diclorobuteno en presencia de una base tal como Et_{3}N en un disolvente inerte de reacción tal como etanol a la temperatura de reflujo del disolvente durante entre 1 y 24 horas.
Un compuesto de fórmula (I) en el que A es oxo (=O), se puede preparar mediante la oxidación del compuesto de pirrolidinol correspondiente. Una oxidación adecuada es la oxidación de Swern.
Además los compuestos de fórmula (I) en los que -Ar^{2}-C(=O)-N(R^{2})-, es un grupo de ftalimida, se puede preparar usando un compuesto de fórmula (VIb):
7
en lugar del compuesto (VIa) en el esquema 1a anteriormente mencionado.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Ar^{2} es tienilo, se pueden preparar usando un metilaminotiofenocarboxamida de fórmula (VIc):
8
en lugar del compuesto (VIa) en el esquema 1a anteriormente mencionado. Los compuestos (VIc) se pueden preparar, primero, haciendo reaccionar un nitrotiofenocarboxaldehído con el reactivo de Jones para proporcionar un ácido nitrotiofenocarboxílico. Después, el ácido carboxílico obtenido se puede someter a condensación con un compuesto de fórmula NHR^{2}R^{3}, y después reducción del grupo nitro con hierro en polvo y cloruro de amonio, seguido de la metilación del grupo amino.
Los compuestos de fórmula (II), (III) y (IV) son bien compuestos conocidos, que se pueden fabricar mediante procedimientos conocidos, o son análogos de compuestos conocidos, que se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los procedimientos conocidos.
Según los procedimientos bien conocidos o los procedimientos siguientes, configuración R, S de compuestos (Va) y (Vb) se pueden determinar selectivamente sometiendo un 3-pirrolidinol con la configuración R, S correspondiente.
Los compuestos de fórmula (Va) y (Vb) en los que A es flúor y Ar^{1} es fenilo, se pueden preparar a partir de un 1-bencil-3-pirrolidinol comercialmente disponible. Primero, el grupo hidroxi del pirrolidinol se puede convertir en un grupo saliente adecuado tal como p-toluenosulfonato. La conversión se puede conseguir sometiendo el pirrolidinol a la reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina. Segundo, el grupo saliente se puede reemplazar con flúor mediante una reacción con un agente de fluoración adecuado tal como fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte de reacción tal como THF.
Después, el 3-fluoropirrolidina se puede someter a hidrogenación seguido de un acoplamiento con óxido de estireno de fórmula (II). La hidrogenación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador adecuado tal como hidróxido de paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte de reacción tal como EtOH a entre 0ºC y temperatura ambiente durante 5 minutos y 48 horas preferiblemente entre 12 y 36 horas. La reacción de acoplamiento puede tener lugar en ausencia o presencia de un disolvente inerte de reacción tal como EtOH.
Los compuestos de fórmula (Va) y (Vb) en los que A es cloro y Ar^{1} es fenilo, se pueden también preparar a partir de un 1-bencil-3-pirrolidinol. Por ejemplo, el 1-bencil-3-pirrolidinol se puede someter a cloración para proporcionar 1-bencil-3-cloropirrolidina. El grupo bencilo de la 1-bencil-3-cloropirrolidina se puede retirar tratando la 1-bencil-3-cloropirrolidina con cloroformiato de 1-cloroetilo seguido de acoplamiento con óxido de estireno de fórmula (II). La cloración de 1-bencil-3-pirrolidinol se puede llevar a cabo en un estado convencional, por ejemplo en presencia de un reactivo adecuado tal como trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como CCl_{4} a temperatura ambiente. La desbencilación se puede llevar a cabo según los procedimientos bien conocidos. Típicamente, la desbencilación se lleva a cabo en un disolvente inerte de reacción tal como dicloroetano a la temperatura de reflujo del disolvente durante entre 5 minutos a 3 horas. Después el disolvente se puede evaporar y el residuo se puede someter a la reacción de acoplamiento con óxido de estireno en un disolvente adecuado tal como EtOH a la temperatura de reflujo del disolvente durante entre 5 minutos y 4 horas.
Los compuestos de fórmula (Va) y (Vb) en los que A es halo y Ar^{1} es un fenilo opcionalmente sustituido, se pueden preparar a partir de un compuesto de 3-pirrolidinol N-protegido mediante la correspondiente 3-halopirrolidina N-protegida. Primero, 1-bencil-3-pirrolidinol se puede tratar con un reactivo de halogenación adecuado en un disolvente inerte de reacción, por ejemplo, trifenilfosfina en CCl_{4} a la temperatura de reflujo del disolvente durante entre 3 y 36 horas. Segundo, la 1-bencil-3-cloropirrolidina se puede purificar, y la desprotección se puede llevar a cabo en condiciones conocidas por un experto en la técnica (por ejemplo, con cloroformiato de 1-cloroetilo en diclorometano a 0ºC durante entre 30 minutos y 6 horas). Tercero, la 3-cloropirrolidina se puede tratar con un compuesto de óxido de estireno para proporcionar los etanoles (Va) y (Vb) según los procedimientos ilustrados en el esquema 1a.
Los compuestos de éster metílico de la fórmula (VIa), en la que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido, son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto de ácido 4-aminobenzoico sustituido con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como NaH o Na_{2}CO_{3} en un disolvente de reacción tal como DMF.
Más específicamente, los compuestos de fórmula (VIa) se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos.
A. 3-Metilaminobenzoato de metilo de fórmula (VIa) se puede preparar primero sometiendo el ácido 3-acetamidabenzoico a metilación en presencia de una base tal como NaH en un disolvente inerte de reacción tal como DMF, seguido de desacetilación en presencia de un catalizador ácido tal como ácido sulfúrico concentrado (H_{2}SO_{4}).
B. Un compuesto de fórmula (VIa) en la que Ar^{2} se sustituye con flúor y R^{1} es hidrógeno, se puede preparar a partir de ácido nitrobenzoico sometiendo el ácido nitrobenzoico a esterificación seguida de reducción. La esterificación se puede conseguir en presencia de catalizador ácido tal como ácido sulfúrico en MeOH a la temperatura de reflujo del disolvente durante entre 1 y 12 horas. La reducción se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor tal como hierro en polvo en un disolvente adecuado tal como ácido acético entre temperatura ambiente y 60ºC durante entre 0,5 y 6 horas. Si se desea, el grupo amino se puede alquilar mediante un procedimiento bien conocido. Por ejemplo, primero el éster metílico se puede tratar con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3} en un disolvente adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}, después se puede alquilar con un agente alquilante adecuado tal como yodometano. Un compuesto de fórmula (VIa) en la que Ar^{2} se sustituye con cloro y R^{1} es alquilo, se puede preparar a partir de un ácido clorobenzoico mediante alquilación. La alquilación puede tener lugar en presencia de una base tal como NaH con un haluro de alquilo adecuado en un disolvente inerte de reacción tal como DMF a aproximadamente 0ºC durante entre 1 y 24 horas.
C. Un compuesto de fórmula (VIa), en la que Ar^{2} es piridilo; el grupo de éster metílico está en la posición 3- y el R^{1}HN- está en la posición 6- del anillo de piridina respectivamente, se puede preparar mediante esterificación de un ácido 6-aminonicótico. El residuo bruto del éster metílico obtenido se puede someter a metilación del grupo amino. Un agente esterificante adecuado es, por ejemplo, trimetilsilildiazometano. La metilación del grupo amino se puede llevar a cabo según los mismos procedimientos de la preparación anteriormente mencionada de los compuestos (VIa).
Alternativamente, un compuesto amida de fórmula general (VId)
9 
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en la que Ar^{2a}, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, se puede someter a la reacción de acoplamiento con compuestos (Va) y (Vb) para proporcionar directamente un compuesto (I). Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en ausencia o presencia de una base tal como NaH en un disolvente inerte de reacción. Los disolventes preferidos incluyen EtOH y DMF. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, durante entre 5 minutos y 48 horas, preferiblemente entre 0,5 y 24 horas.
Los compuestos de amida de fórmula (VId) se pueden preparar según los procedimientos descritos más adelante.
A: Un compuesto de fórmula (VId) en la que Ar^{2a} es fenilo; R^{1} es hidroxi y X es hidrógeno, se puede obtener mediante la reducción de un compuesto conocido de nitro N-alquilbenzamida. Los agentes reductores adecuados incluyen por ejemplo, cinc en polvo. Esta reducción se puede llevar a cabo mediante la adición de un agente reductor a una mezcla del compuesto de la nitro N-alquilbenzamida y cloruro de amonio a aproximadamente la temperatura ambiente (por ejemplo, 20-25ºC) durante entre 1 y 3 horas.
B: Un compuesto de fórmula (VId) en la que en la que Ar^{2a} es fenilo; R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con hidroxi; R^{3} es hidrógeno y X es hidrógeno o halo, se puede preparar a partir de un compuesto de ácido aminobenzoico conocido, en la que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con halo. El ácido benzoico se puede someter a amidación en las condiciones similares a las ilustradas en el esquema 1a. Si se desea, se puede alquilar el grupo amino del compuesto de benzamida obtenido. Por ejemplo, el agente de alquilación preferido es haluro de alquilo, y esta alquilación se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio a aproximadamente temperatura ambiente durante entre 12 horas y 24 horas.
C: Un compuesto de amida (VId) en el que Ar^{2a} es piridilo, y el grupo -NHR^{1} está en la posición 5- y el grupo amida está en la posición 2- del anillo de piridina respectivamente, se pueden preparar mediante el tratamiento de ácido picolínico amino protegido con cloruro de oxalilo seguido de amidación con una alquilamina deseda. El tratamiento del ácido picólico amino protegido en 5 y cloruro de oxalilo se puede realizar en un disolvente inerte de reacción tal como CH_{2}Cl_{2} o DMF/CH_{2}Cl_{2} en presencia de una base tal como trietilamina a temperatura ambiente. La amidación se puede llevar a cabo en presencia de una base en un disolvente inerte de reacción. La base es preferiblemente trietilamina y la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, dicloroetano a aproximadamente 15ºC. Si se requiere, el grupo amino protector se puede retirar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Un procedimiento alternativo para preparar los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el siguiente esquema 1b.
Esquema 1b
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La mezcla de los compuestos (Va) y (Vb) se pueden tratar con cloruro de metanosulfonilo de una manera similar a la mostrada en el esquema 1a, seguido de acoplamiento con un compuesto de ciano (VIe) para proporcionar el compuesto de fórmula (VIIb). Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente inerte de reacción tal como DMF o etanol, en presencia o ausencia de una base tal como NaH, NaNH_{2} o 2,6-lutidina. Esta reacción puede tener lugar entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente durante entre 30 minutos y 12 horas.
Después, el compuesto (VIIb) se puede hacer reaccionar con un alcóxido adecuado tal como t-BuOK en presencia de agua, en un disolvente polar tal como t-BuOH. Esta reacción puede tener lugar a la temperatura ambiente del disolvente durante entre 5 minutos y 6 horas. Después, un haluro de alquilo apropiado se puede añadir a la mezcla de reacción resultante. La mezcla así obtenida se calienta a reflujo durante entre 5 minutos y 5 horas. El compuesto diana (I) se puede aislar y purificar a partir de una mezcla de reacción resultante mediante técnicas habituales.
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Los compuestos ciano de fórmula (VIe), en la que Ar^{2} es un fenilo sustituido se puede preparar mediante el tratamiento de compuestos 4-aminobenzonitrilo sustituidos conocidos con NaH o K_{2}CO_{3}, seguido de alquilación con un haluro de alquilo en un disolvente inerte de reacción tal como DMF.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son básicos, y por lo tanto formarán sales de adición de ácido. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario usar una sale de adición de ácido que es farmacéuticamente aceptable para administración a un mamífero. Las sales de adición de ácido se pueden preparar mediante procedimientos habituales, por ejemplo, poniendo en contacto los compuestos ácidos y básicos en proporciones sustancialmente equivalentes en agua o un disolvente orgánico tal como metanol o etanol, o una mezcla de los mismos. Las sales se pueden aislar mediante la evaporación del disolvente. Las sales típicas que se pueden formar son sales clorhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato y pamoato (1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención, en la que Ar^{1} es fenilo sustituido con carboxi-alcoxi (C_{1}-C_{4}) son ácidos y formarán sales básicas. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario usar una sal básica que sea farmacéuticamente aceptable para administración a un mamífero. Las sales básicas se pueden preparar mediante procedimientos habituales, por ejemplo, poniendo en contacto los compuestos ácidos y básicos en proporciones sustancialmente equivalentes en agua o un disolvente orgánico tal como metanol o etanol, o una mezcla de los mismos. Las sales que se pueden formar son las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio, y también sales con amoníaco y aminas, tales como sales de etilamina, dietilamina, ciclohexilamina, piperidina o morfolina.
También incluidos dentro del alcance de esta invención son bioprecursores (también llamados profármacos) de los compuestos de agonistas kappa de la fórmula (I). Un bioprecursor de un agonista kappa de fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se convierte fácilmente en el compuesto precursor de fórmula (I) en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un agonista kappa de fórmula (I) se convierte en el compuesto precursor de fórmula (I) después de que el bioprecursor se haya administrado a, y adsorbido por, un sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Por ejemplo, es posible formar un bioprecursor de un agonista kappa de la invención de fórmula (I) en la que uno o ambos de A y R^{1} son grupos hidroxi formando un éster del grupo hidroxi. Cuando solamente uno de A y R^{1} es un grupo hidroxi, solamente son posibles monoésteres. Cuando tanto A como R^{1} son hidroxi, se pueden formar mono- y diésteres (que pueden ser el mismo o diferente). Los ésteres típicos son ésteres de alcanoato únicos, tal como acetato, propionato, butirato, etc. Además, cuando A o R^{1} es un grupo hidroxi, los bioprecursores se pueden formar convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado de aciloximetilo (por ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) mediante la reacción con un haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo).
Los compuestos de agonistas kappa de la presente invención de fórmula (I) muestran actividad agonista significativa hacia receptor kappa opioide y de esta manera son útiles como un agente analgésico, anestésico, antiinflamatorio y también son útiles en el tratamiento de artritis, accidentes cerebrovasculares o enfermedad intestinal funcional tal como dolor abdominal, para el tratamiento de un sujeto mamífero, especialmente un sujeto humano.
La actividad de los compuestos de agonistas kappa de fórmula (I) de la presente invención se demuestra mediante la actividad de unión de receptor opioide. Dicha actividad se puede determinar en homogenato de cerebro completo de cobaya, como se describe en el documento de Regina A, y col., en J. Receptor Res., Vol 12: pp. 171-180, 1992. En resumen, el homogenato de tejido se incuba a 25ºC durante durante 30 minutos en presencia de ligando marcado y compuestos de ensayo. Los sitios mu se marcan mediante (3H)-[D-Ala2,MePhe4, Gly-ol5]encefalina (abreviadamente en inglés DAMGO) 1 nM, los sitios delta mediante (3H)-[D-Pen2,5]encefalina (abreviadamente en inglés DPDPE) 1 nM y los sitios kappa mediante (3H)-CI-977 0,5 nM. La unión no específica se mide usando CI-977 (kappa) 1 \muM, (DAMGO) (mu) 1 \muM, (DPDPE) (delta) 1 \muM. Los datos se expresan como valores de CI_{50} obtenidos mediante un programa de ajuste no lineal que usa la ecuación de Cheng y Prusoff. Algunos compuestos preparados en los ejemplos mostraban un valor potente de CI_{50} contra receptor kappa en el intervalo entre 0,01 y 100 nM.
La actividad analgésica de los compuestos de agonistas kappa en el sistema nervioso central se pueden también demostrar mediante el ensayo de formalina como describe Wheeler-Aceto, H y col, en Psychopharmacology, Vol. 104: pp. 35-44, 1991. En este ensayo, machos de ratas SD (80-100 g) se inyectaron s. c. con un compuesto de ensayo disuelto en 0,1% de metilcelulosa en solución salina o vehículo. Después de 30 minutos, 50 \mul de formalina al 2% se inyectan en una pata trasera. El número de lamidos en la pata inyectada por período de observación se mide 15-30 minutos después de la inyección de formalina y se expresa como % de inhibición comparada con el grupo de vehículo respectivo. Algunos compuestos preparados en los ejemplos mostraban un valor potente de DE_{50} en el intervalo de menos de 25 mg/kg p. o.
La actividad de los agonistas kappa, contra dolor agudo periférico, se puede demostrar mediante el ensayo de Randall-Selitto (M. E. Planas, Pain, vol. 60, pp. 67-71, 1995). En este ensayo, machos de ratas SD (100-120 g) se usaron y se midió el umbral nociconceptivo en la pata derecha mediante el procedimiento de Randall-Selitto (Ugo Basile). Después de tres días de aclimatación de la condición de ensayo, los experimentos se llevaron a cabo. La hiperalgesia se indujo mediante inyección intraplantar de 0,1 ml/pata derecha de una solución al 1% de carragenina. La presión dolorosa se distribuyó a la parte plantar derecha mediante un pistón en forma de cuña y el nivel de respuesta se midió 3,5 y 4,5 horas después de la inyección de carragenina. Algunos compuestos, preparados en los ejemplos de trabajo como se describe más adelante, se ensayaron de acuerdo con los procedimientos anteriores, y mostraban buena actividad contra dolor agudo (es decir, valor de DE_{50} menor que 10 mg/kg p. o.).
La actividad de los agonistas kappa, contra dolor crónico en la periferia, se puede demostrar mediante la hiperalgesia inducida por adyuvantes, según el procedimiento descrito por Judith S. Walter y col., como se describe en Life Sciences, Vol. 57, pp. 371-378, 1995. En este ensayo, se usaron machos de ratas SD, que pesaban entre 180-230 g en el momento de inoculación. Para producir artritis adyuvante, se anestesiaron las ratas con éter y se inocularon intradérmicamente en la almohadilla de la pata trasera derecha con 0,05 ml de Micobacterium butyricum suspendido en aceite de parafina (2 mg/ml). El umbral nociconceptivo se evaluó mediante el ensayo de la presión de la pata, usando los mismos procedimientos del ensayo de Randall Selitto (como se ha descrito anteriormente), y el edema se midió como la anchura de pata. Los ensayos se hicieron durante el período completo.
La función de sedación de agonistas kappa se puede determinar mediante el ensayo Rotarod como describen Hayes, A. G. y col., Br. J. Pharmacol., Vol. 79, pp. 731-736, 1983. En este ensayo, un grupo de 6-10 machos de ratas SD (100-120 g) se seleccionaron por su capacidad de equilibrio en una barra rotatoria (9 cm de diámetro, velocidad de rotación 5 r.p.m.). Después las ratas seleccionadas se inyectaron s. c. con un compuesto de ensayo disuelto en 0,1% de celulosa en solución salina. Los animales se ensayan otra vez 30 minutos, después de tratamiento; una rata que fallaba en la barra más de dos veces en 150 segundos se considera que muestra deterioro motriz y el comportamiento del animal (es decir, tiempo en la barra rotatoria) se registra. Se observa en el grupo control el valor de DE_{50}, definido como la dosis de fármaco que tiene el tiempo de realización. Algunos compuestos, preparados en los ejemplos de trabajo como se describen más adelante, se ensayaron se acuerdo con los procedimientos anteriores.
La función diurética de los agonistas kappa se puede determinar según el procedimiento descrito por A. Barber y col., (Br. J. Pharmacol., Vol. 111, pp. 843-851, 1994). Algunos compuestos, preparados en los ejemplos de trabajo como se describen más adelante, se ensayaron se acuerdo con los procedimientos anteriores.
Los compuestos de agonistas kappa de fórmula (I) de esta invención se pueden administrar bien mediante las vías oral, parenteral o tópica a mamíferos. Un nivel de dosificación preferible puede estar en el intervalo de entre 0,01 mg y 10 mg por kg de peso corporal por día. Aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto que se está tratando, el estado de enfermedad que se está tratando y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo entre 0,01 mg y 1 mg por kg de peso corporal por día, la dosificación unitaria o dividida se emplea más deseablemente en seres humanos para el tratamiento de dolor en un paciente de posoperatorio y un dolor similar a hiperalgesia producida por enfermedades crónicas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables bien mediante las vías anteriores previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis unitarias o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos novedosos de la invención se pueden administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente activos de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles que varían entre 5% y 70% en peso, preferiblemente entre 10% y 50% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, de patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurel sulfato sódico y tal son a menudo muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agente edulcorantes o aromatizantes, tintes o material colorante, y, si se desea, los agentes emulsionantes y/o de suspensión así como junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para administración parenteral, se puede emplear las soluciones de un compuesto de la presente invención bien en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si es necesario las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente pH > 8) y el diluyente líquido primero hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel y se puede hacer preferiblemente por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual.
Ejemplos y preparaciones
Los siguientes ejemplos y preparaciones ilustran la presente invención. Sin embargo, se debería entender que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se tomaron con un microaparato Buchi de punto de fusión y no se corrigieron. Los espectros de absorción de Rayos Infrarrojos (IR) se midieron con un espectrómetro de infrarrojo Shimadzu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y de ^{13}C se midieron en CDCl_{3} con un espectrómetro JEOL de RMN (JNM-GX270, 270 MHz) a menos que se indique de otra forma y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) bajo el campo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho.
Preparación 1
2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
A una solución agitada de (S)-(-)-1,2,4-butanotriol (10,61 g, 0,1 mol) en piridina (50 ml) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (38,13 g, 0,2 mol) por partes a 0ºC. Después de agitar 14 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de HCl concentrado incluyendo hielo y se acidificó a pH 2. La mezcla se extrajo con éter (100 ml x 3). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 18,58 g de un aceite incoloro. A una solución agitada de este ditosilato bruto (18,58 g, 45,7 mmol) y dimetoximetano (50 ml) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió P_{2}O_{5} por partes a t.a. (temperatura ambiente) y se agitó durante 26 horas. La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó y el P_{2}O_{5} (50 g) sólido se lavó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 4). La capa de CH_{2}Cl_{2} combinada se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), se evaporó el disolvente para dar 18,01 g de un aceite viscoso marrón. Una mezcla de este aceite (18,00 g, 40 mmol), R-(-)-2-fenilglicinol (4,80 g, 35 mmol) y Et_{3}N (11,3 ml, 80 mmol) en etanol (20 ml) se mantuvo a reflujo con agitación durante 8 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 16,69 g de un aceite viscoso marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (200 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 20/1) para dar 5,13 g (20,4%, sobre todo el rendimiento) de un aceite viscoso marrón claro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,25 (5H, m), 4,62 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,76 (1H, dt, J = 6,2, 8,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 2,45 (1H, dt, J = 6,2, 8,1 Hz), 2,18 (1H, a s), 2,16-2,02 (1H, m), 1,87-1,75 (1H, m).
IR (claro): 3450 cm^{-1}.
Preparación 2
2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Una mezcla de 3-(S)-metoximetoxipirrolidina (4,37 g, 33,3 mmol) y óxido de (S)-(-)-estireno) (4,00 g, 33,3 mmol) en EtOH (40 ml) se mantuvo a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (120 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 20:1) para dar 4,91 g (58,7%) de un aceite amarillo pálido en forma de una mezcla de 0,65 a 0,35 de los compuestos del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,27 (5H, m), 4,68-4,63 (2,65H, m), 4,35-4,15 (1H, m), 3,90-3,75 (0,7H, m), 3,49 (0,35H, t, J = 5,9 Hz), 3,38 (1,95H, s), 3,32 (1,05H, s), 3,10-2,90 (1,3H, m), 2,80-2,40 (4H, m), 2,20-2,00 (1H, m), 1,95-1,75 (2H, m).
Preparación 3
2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Una mezcla de 3-(S)-metoximetoxipirrolidina (6,10 g, 46,5 mmol), (S)-(+)-1-fenil-1,2-etanodiol-2-tosilato (13,6 g, 46,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,06 g, 51,1 mmol) en EtOH (80 ml) se mantuvo a reflujo con agitación durante 4 horas y media. Después de la evaporación del disolvente, se añadió CH_{2}Cl_{2} al residuo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 14,94 g de productos sin refinar, los cuales se purificaron por cromatografía en columna (150 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 50:1-20:1) para dar 7,75 g (66,4%) de un aceite marrón en forma de una mezcla de 0,65 a 0,35 de los compuestos del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,27 (5H, m), 4,68-4,63 (2,65H, m), 4,35-4,15 (1H, m), 3,90-3,75 (0,7H, m), 3,49 (0,35H, t, J = 5,9 Hz), 3,38 (1,95H, s), 3,32 (1,05H, s), 3,10-2,90 (1,3H, m), 2,80-2,40 (4H, m), 2,20-2,00 (1H, m), 1,95-1,75 (2H, m).
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Preparación 4
2-(R)-Fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il) etanol y 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il) etanol
Esto se preparó a partir de 3-(S)-tetrahidropiraniloxipirrolidina (3,00 g, 17,5 mmol) y óxido de (S)-(-)-estireno (2,10 g, 17,5 mmol) con un rendimiento de un 50% en forma de una mezcla de 0,35 a 0,65 de los compuestos del título según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 2.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,20 (5H, m), 4,71 (0,65H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45-4,25 (1H, m), 3,95-3,75 (1,7H, m), 3,60-3,42 (1,35H, m), 3,20-2,40 (5,3H, m), 2,25-1,45 (9H, m).
Preparación 5
2-(R)-Fenil-2-pirrolidin-1-il-etanol y 1-(S)-fenil-2-pirrolidin-1-il-etanol
Esto se preparó a partir de pirrolidina (592 mg, 8,32 mmol) y óxido de (S)-(-)-estireno (1,00 g, 8,32 mmol) con un rendimiento de un 96% en forma de una mezcla de 0,3 a 0,7 de los compuestos del título según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 2.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,27 (5H, m), 4,70 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3,87 (0,3H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,81 (0,3H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,47 (0,3H, t, J = 5,9 Hz), 2,90-2,70 (1,4H, m), 2,65-2,40 (4H, m), 1,90-1,60 (5H, m).
Preparación 6
3-Metoxi-4-metilaminobenzoato de metilo
A una suspensión de NaH (2,43 g, 60,7 mmol) en DMF (20 ml) se añadió una solución de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (3,00 g, 19,6 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió yodometano (3,78 ml, 60,7 mmol) a esta mezcla a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con nHex:acetato de etilo:Et_{2}O = 1:1:1 (300 ml). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (190 g de gel de sílice, nHex/acetato de etilo = 10/1 y 35 g de gel de sílice, solamente CH_{2}Cl_{2}) para dar 481 mg (13%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,72 (1H, a s), 3,89 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz).
Preparación 7
2-Metoxi-4-metilaminobenzoato de metilo
Esto se preparó a partir de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (3,00 g, 19,6 mmol) con un rendimiento del 22% según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 6.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,19 (1H, a s), 3,88 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,89 (3H, d, J = 5,1 Hz).
Preparación 8
2-Cloro-4-metilaminobenzoato de metilo
Esto se preparó a partir de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (2,00 g, 11,7 mmol) con un rendimiento del 13% según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 6.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 4,21 (1H, a s), 3,86 (3H, s), 2,87 (3H, d, J = 5,1 Hz).
Preparación 9
3-Cloro-4-metilaminobenzonitrilo
Esto se preparó a partir de 4-amino-3-clorobenzonitrilo (2,00 g, 13,1 mmol) con un rendimiento del 42% según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 6.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,92 (1H, a s), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz).
Preparación 10
6-Metilaminonicotinato de metilo
A una suspensión de ácido 6-aminonicotínico (1,00 g, 7,24 mmol) en MeOH (20 ml) y MeCN (10 ml) se añadió una solución al 10% de trimetilsilildiazometano en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante media hora, se evaporó el disolvente para dar 6-aminonicotinato de metilo bruto en forma de sólido amarillo. El compuesto del título se preparó a partir de este 6-aminonicotinato de metilo bruto con un rendimiento de un 17% según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 6.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,11 (1H, a s), 3,87 (3H, s), 2,99 (3H, d, J = 5,5 Hz).
Preparación 11
3-Metilaminobenzoato de metilo
A una suspensión de NaH (1,54 g, 38,5 mmol) en DMF (20 ml) se añadió una solución de ácido 3-acetamidobenzoico (3,00 g, 16,7 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante media hora, se añadió yodometano (2,40 ml, 38,5 mmol) a la mezcla a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante una hora y media. La mezcla se vertió en una solución acuosa con hielo de HCl 6N y se extrajo con acetato de etilo:tolueno = 2:1 (200 ml x 3). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 3,08 g de un aceite marrón. Una mezcla de este aceite marrón y H_{2}SO_{4} concentrado (5ml) en MeOH (30 ml) se mantuvo a reflujo con agitación durante 7 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. El residuo se basificó con una solución acuosa de NaHCO_{3} saturada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 2,31 g (84%) de un aceite marrón.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,11 (1H, a s), 3,87 (3H, s), 2,99 (3H, d, J = 5,5 Hz).
Preparación 12
4-Amino-N'-propilftalimida
A una suspensión de NaH (493 g, 12,3 mmol) en DMF (10 ml) se añadió una solución de 4-aminoftalimida (2,00 g, 12,3 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió yodopropano (1,20 ml, 12,3 mmol) a esta mezcla a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo:tolueno = 2:1 (150 ml x 3). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un sólido amarillo, el cual se purificó por cromatografía en columna (130 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} solamente a CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 75/1) para dar 1,14 g (45%) de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 4,32 (2H, a s), 3,65-3,55 (2H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 13
4-Metilamino-N'-propilftalimida
Esto se preparó a partir de 4-amino-N'-propilftalimida con un rendimiento de un 11% según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 12.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 4,50 (1H, a s), 3,65-3,55 (2H, m), 2,95 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,80-1,60 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 14
Ácido 5-nitro-2-tiofenocarboxílico
A una solución de 5-nitro-2-tiofenocarboxaldehído (1,00 g, 6,24 mmol) en acetona (50 ml) se añadió reactivo de Jones (8N en acetona, 8,12 ml, 65 mmol) a -20ºC. Después de agitar durante 1 hora se añadieron 30 ml de isopropanol a la mezcla. Se añadió H_{2}O a la mezcla y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 967 mg (90%) de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,14 (1H, a s).
\newpage
Preparación 15
5-Nitro-N-propil-2-tiofenocarboxamida
A una solución de ácido 5-nitro-2-tiofenocarboxílico (967 mg, 5,59 mmol) en DMF (0,745 ml) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió cloruro de oxalilo a 0ºC. Después de agitar durante media hora a t.a. (temperatura ambiente), el disolvente se evaporó por debajo de 30ºC para dar un aceite y un sólido amarillos. A una solución de n-propilamina (0,551 ml, 6,71 mmol) en Et_{3}N (1,87 ml, 13,4 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió una solución de ácido clorhídrico bruto en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) por debajo de 20ºC. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un sólido marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (50 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100/1-30/1) para dar 815 mg (68%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,12 (1H, a s), 3,50-3,35 (2H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 16
5-Amino-N'-propil-2-tiofenocarboxamida
Una mezcla de 5-nitro-N-propil-2-tiofenocarboxamida (815 mg, 3,81 mmol), polvo de hierro (1,06 g, 19,0 mmol) y NH_{4}Cl (102 mg, 1,90 mmol) en EtOH (12 ml) y H_{2}O (6 ml) se mantuvo a reflujo con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOH. El filtrado combinado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un sólido amorfo marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (40 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 40/1) para dar 411 mg (59%) de un sólido amorfo marrón.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,80-5,60 (1H, m), 4,14 (1H, a s), 3,40-3,25 (2H, m), 1,70-1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 17
5-Metilamino-N'-propil-2-tiofenocarboxamida
A una solución de 5-amino-N'-propil-2-tiofenocarboxamida (411 mg, 2,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se añadió Na_{2}CO_{3} (710 mg, 6,70 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,631 ml, 4,47 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, se filtró el sólido. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 396 mg de un aceite amarillo. A una solución de este aceite en DMF (6,5 ml) se añadió Na_{2}CO_{3} (2,35 g, 22,2 mmol) y yodometano (2,90 ml, 46,6 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 22 horas, la mezcla se vertió en HCl 1N en hielo y se extrajo con acetato de etilo:tolueno = 2:1. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 298 mg de un sólido naranja. A una solución de este sólido en MeOH (3,5 ml) se añadió una solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 7% (1,8 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (15 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 60/1-40/1) para dar 122,5 mg (44%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,68 (1H, a s), 4,32 (1H, a s), 3,40-3,30 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,70-1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 18
(S)-1-(3-Metoximetoxifenil)-1,2-etanodiol
Una mezcla de 3-metoximetoxiestireno (preparado por metoximetilación de 3-hidroestireno de manera convencional) (1,54 g, 9,39 mmol), y AD-mix-\alpha (13,18 g, 9,41 mmol) en agua (48 ml) y t-BuOH (48 ml) se agitó a 0ºC durante 6,5 h. A esta mezcla de reacción se añadió Na_{2}SO_{3} (14,13 g) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón claro, el cual se purificó por cromatografía en columna (90 g de gel de sílice, acetato de etilo/hexano: 1/2-3/1) para dar 1,69 g (91%) del producto deseado en forma de aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 5,15 (2H, s), 4,74 (1H, dd, J = 3,3, 8,1 Hz), 3,71 (1H, a d, J = 9,9 Hz), 3,65-3,55 (2H, m, incluyendo 1H, dd, J = 8,1, 11,0 Hz a 3,61 ppm, CHCH_{2}OH), 3,44 (3H, s),3,14 (1H, a s, OH).
\newpage
Preparación 19
(S)-1-(3-Metoximetoxifenil)-1,2-etanodiol-2-tosilato
A una solución agitada de (S)-1-(3-metoximetoxifenil)-1,2-etanodiol (1,69 g, 8,54 mmol) en piridina (20 ml) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (1,63 g, 8,54 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,04 g, 8,54 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 16 horas a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa de HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (150 g de gel de sílice, acetato de etilo/hexano: 1/2 a 2/1) para dar 2,01 g (67%) del producto deseado en forma de aceite incoloro. Su pureza óptica fue de un 98% ee por HPLC.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,4 Hz), 7,00-6,92 (3H, m), 5,12 (2H, s), 4,95 (1H, ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 Hz), 3,46 (3H, s), 2,65 (1H, d, J = 3,3 Hz), 2,45 (3H, s).
Preparación 20
2-(R)-(3-Metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol
Esto se preparó a partir de (S)-1-(3-metoximetoxifenil)-1,2-etanodiol-2-tosilato con un rendimiento de un 79% en forma de una mezcla de 0,25 a 0,75 de los compuestos del título según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 3.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,21 (1H, m), 7,09-6,91 (3H, m), 5,22-5,13 (2H, m), 4,80-4,55 (2,75H, m), 4,33-4,15 (1H, m), 3,90-3,72 (0,5H, m), 3,51-3,45 (0,25H, m), 3,48 (3H, s), 3,38 (2,25H, s), 3,33 (0,75H, s), 3,05-2,90 (1,5H, m), 2,80-2,43 (4H, m), 2,23-2,02 (1H, m), 1,95-1,70 (2H, m).
Preparación 21
(S)-1-(3-Clorofenil)-1,2-etanodiol
Esto se preparó a partir de 3-cloroestireno con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar al descrito en la Preparación 18.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,20 (4H, m), 4,90-4,75 (1H, m), 3,85-3,75 (1H, m), 3,75-3,60 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,20-2,05 (1H, m).
Preparación 22
(S)-1-(3-Clorofenil)-1,2-etanodiol-2-tosilato
Esto se preparó a partir de (S)-1-(3-clorofenil)-1,2-etanodiol con un rendimiento de un 74% según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 19. Su pureza óptica fue de un 98% ee por HPLC.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,17 (4H, m), 5,00-4,92 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 8,4, 10,6), 2,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,46 (3H, s).
Preparación 23
2-(R)-(3-Clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirroli- din-1-il)etanol
Esto se preparó a partir de (S)-1-(3-clorofenil)-1,2-etanodiol-2-tosilato con un rendimiento de un 62% en forma de una mezcla de 0,15 a 0,85 de los compuestos del título según un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 3.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,20 (4H, m), 4,80-4,57 (2,85H, m), 4,32-4,15 (1H, m), 3,85-3,80 (0,3H, m), 3,48-3,40 (0,15H, m), 3,38 (2,55H, s), 3,34 (0,45H, s), 3,05-2,92 (1,7H, s), 2,80-2,62 (2H, m), 2,58-2,40 (2H, m), 2,23-2,05 (1H, m), 1,95-1,80 (1H, m).
Preparación 24
(R)-1-Bencil-3-pirrolidinol-tosilato
A una solución agitada de (R)-1-bencil-3-pirrolidinol (1,77 g, 10 mmol) en piridina (30 ml) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (9,53 g, 50 mmol) por partes a 0ºC. Después de agitar durante 90 horas a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter (150 ml). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 3,06 g (92%) de un aceite marrón.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 5,05-4,90 (1H, m), 3,61 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 6,0, 11,2 Hz), 2,75-2,60 (1H, m), 2,55-2,35 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,12-2,05 (1H, m), 2,03-1,95 (1H, m).
Preparación 25
(S)-1-Bencil-3-fluoropirrolidina
A una solución de (R)-1-bencil-3-pirrolidinol-tosilato (3,06 g, 9,24 mmol) en THF (30 ml) se añadió una solución de fluoruro de tetrametilamonio 1,0 M en THF (37,0 ml, 37,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante hora y media a temperatura de reflujo, se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). El extracto combinado se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 50/1) para dar 1,18 g (71%) de un aceite marrón.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,20 (5H, m), 5,29-5,00 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,95-2,60 (3H, m), 2,55-2,38 (1H, m), 2,30-1,90 (2H, m).
Preparación 26
2-(3-(S)-Fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-Fluoropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Una mezcla en suspensión de (S)-1-Bencil-3-fluoropirrolidina (1,18 g, 6,58 mmol) hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (354 g) en EtOH (20 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 21 horas y media. Después de la eliminación del catalizador por filtración mediante Celite, a esta solución se añadió una solución de óxido de (S)-(-)-estireno (791 mg, 6,58 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo con agitación durante 3 horas y media. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 40:1-30:1) para dar 713 mg (51,8%) de un aceite amarillo en forma de una mezcla de 0,7 a 0,3 de los compuestos del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,20 (5H, m), 5,35-5,05 (0,7H, m), 5,25-4,95 (0,3H, m), 4,71 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3,95-3,75 (0,6H, m), 3,52 (0,3H, t, J = 5,9 Hz), 3,15-2,40 (5,4H, m), 2,30-1,80 (3H, m).
Preparación 27
2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoxometoxipirrolidin-1-il)-2-(S)-feniletanol
Esto se preparó a partir de 3-(S)-metoximetoxipirrolidina y óxido de (R)-(-)-estireno con un rendimiento de un 53% en forma de una mezcla de 0,7 a 0,3 de los compuestos del título según un procedimiento similar a aquel descrito en la !s Preparación 2.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,20 (5H, m), 4,72 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 4,66 (0,7H, d, J = 7,0 Hz), 4,63 (0,7H, d, J = 7,0 Hz), 4,63-4,56 (0,6H, m), 4,35-4,17 (1H, m), 3,92-3,77 (0,6H, m), 3,50 (0,3H, t, J = 5,5 Hz), 3,37 (2,1H, S), 3,33 (0,9H, s), 3,10-2,50 (5,4H, m), 2,25-2,00 (1H, m), 1,95-1,70 (2H, m).
Preparación 28
(R)-1-(3-Metoximetoxifenil)-1,2-etanodiol
Esto se preparó a partir de 3-metoximetoxiestireno y AD-mix-\beta con un rendimiento del 100% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 18.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,20 (5H, m), 5,35-5,05 (0,7H, m), 5,25-4,95 (0,3H, m), 4,71 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3,95-3,75 (0,6H, m), 3,52 (0,3H, t, J = 5,9 Hz), 3,15-2,40 (5,4H, m), 2,30-1,80 (3H, m).
Preparación 29
(R)-1-(3-Metoximetoxifenil)-1,2-etanodiol-2-tosilato
Esto se preparó a partir de (R)-1-(3-metoximetoxifenil)-1,2-etanodiol con un rendimiento de un 77% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 19.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,28-7,18 (1H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 5,00-4,90 (1H, m), 4,20- 4,00 (2H, m), 3,46 (3H, s), 2,80-2,60 (1H, m), 2,45 (3H, s).
Preparación 30
2-(R)-fenil-2-(3-pirrolin-1-il)etanol
Esto se preparó a partir de R-(-)-2-fenilglicinol y cis-1,4-dicloro-2-buteno con un rendimiento de un 58% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 1.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,29 (5H, m), 5,77 (2H, s), 3,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,66 (1H, m), 3,50 (4H, s).
Preparación 31
(S)-1-Bencil-3-pirrolidinol-tosilato
Esto se preparó a partir de (S)-1-bencil-3-pirrolidinol y cloruro de p-toluensulfonilo con un rendimiento de un 98% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 24.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33-7,26 (7H, m), 4,97 (1H, t, J = 2,9 Hz), 3,69-3,58 (2H, m), 2,89-2,83 (1H, m), 2,73-2,68 (2H, m), 2,58-2,55 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,20-2,12 (1H, m), 1,99-1,93 (1H, m).
Preparación 32
(R)-1-Bencil-3-fluoropirrolidina
Esto se preparó a partir de (S)-1-bencil-3-pirrolidinol-tosilato con un rendimiento de un 61% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 25.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,23 (5H, m), 5,28-5,04 (1H, m), 3,71-3,61 (2H, m), 2,91-2,67 (3H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,24-2,00 (2H, m).
Preparación 33
2-(3-(R)-Fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(R)-Fluoropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
Esto se preparó a partir de (R)-1-bencil-3-fluoropirrolidina con un 76% sobre todo el rendimiento en forma de una mezcla de 0,6 a 0,4 de compuestos del título según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 26.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,24 (5H, m), 5,32-5,27 (0,3H, m), 5,25-5,21 (0,2H, m), 5,11-5,07 (0,3H, m), 5,07-5,01 (0,2H, m), 4,71 (0,6H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 3,90-3,78 (0,6H, m), 3,55-3,51 (0,4H, m), 3,13-2,44 (5,4H, m), 2,23-1,94 (2H, m).
Preparación 34
2-(3-(S)-Fluoropirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol y 2-(3-(S)-Fluoropirrolidin-1-il)-2-(S)-feniletanol
Esto se preparó a partir de 3-(S)-fluoropirrolidina y óxido de (R)-(+)-estireno con un rendimiento de un 72% en forma de una mezcla de 0,7 a 0,3 de los compuestos del título según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 26.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,24 (5H, m), 5,31-5,28 (0,35H, m), 5,28-5,22 (0,15H, m), 5,12-5,07 (0,35H, m), 5,06-5,01 (0,15H, m), 4,73-468 (0,7H, m), 3,88-3,79 (0,7H, m), 3,54-3,50 (0,3H, m), 3,13-2,44 (5,3H, m), 2,20-1,93 (2H, m).
Preparación 35
(S)-1-Bencil-3-cloropirrolidina
A una solución agitada de (R)-1-bencil-3-cloropirrolidiol (886 mg, 5,0 mmol)en CCl_{4} (20 ml) se añadió trifenilfosfina (1,574 g, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 horas a temperatura de reflujo, el disolvente se evaporó. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 100 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 50/1-45/1) para dar 706 mg (72%) de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,23 (5H, m), 4,42-4,33 (1H, m), 3,73-3,61 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J = 6,6, 10,6 Hz), 2,81-2,61 (3H, m), 2,48-2,35 (1H, m), 2,13-2,03 (1H, m).
Preparación 36
2-(3-(S)-Cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol
A una solución agitada de (S)-1-bencil-3-cloropirrolidina (695 mg, 3,55 mmol)en dicloroetano (10 ml) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,38 ml, 3,55 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se mantuvo a reflujo durante una hora y media. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se evaporó en MeOH (5 ml) y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó para dar 787 mg de un sólido marrón.
Los compuestos del título se prepararon a partir del sólido anterior y de óxido de (S)-(-)-estireno con un 39% sobre todo el rendimiento en forma de una mezcla de 0,67 a 0,33 de los compuestos del título según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 2.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,27 (5H, m), 4,70 (0,67H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 4,45-4,40 (0,67H, m), 4,38-4,32 (0,33H, m), 3,91-3,02 (2,33H, m), 2,88-2,56 (4H, m), 2,50-2,31 (1H, m), 2,17-2,03 (1H, m).
Preparación 37
3-Fluoro-4-nitrobenzoato de metilo
Una mezcla de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (2,07 g, 11,2 mmol) y H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml) en MeOH (10 ml) se mantuvo a reflujo durante 8 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de metilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 2,14 g (96%) de un sólido de color marfil.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15-8,07(1H, m), 7,99-7,96 (1H, m), 7,95-7,92 (1H, m), 3,99 (3H, s).
Preparación 38
4-Amino-3-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (2,14 g, 10,8 mmol) y polvo de hierro (2,63 g) en ácido acético (22 ml) se agitó a 50ºC durante 2 horas y media. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y agua (300 ml) a la mezcla y se filtró para eliminar el polvo de hierro. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (70 ml x 2). La solución de CH_{2}Cl_{2} se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 1,77 g (97%) de un sólido marrón pálido.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,62 (2H, m), 6,79-6,70 (1H, m), 4,13 (2H, a s), 3,86 (3H, s).
Preparación 39
3-Fluoro-4-metilaminobenzoato de metilo
A una solución de 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo (1,77 g, 10,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió Na_{2}CO_{3} (3,33 g, 31,4 mmol) y anhídrido trifluoroacético (2,96 ml, 20,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas y media, el sólido se filtró. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 2,70 g (97%) de un sólido blanco. A una solución de este sólido (2,70 g, 10,2 mmol) en DMF (48 ml) se añadió Na_{2}CO_{3} (16,9 g, 160 mmol) y yodometano (20,8 ml, 334 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en HCl 2N con hielo y se extrajo con acetato de etilo:tolueno = 2:1 (200 ml x 2). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 3,06 g (cuantitativo) de un aceite marrón. Este aceite se disolvió en MeOH (25 ml) y se añadió una solución de K_{2}CO_{3} al 7% (12,5 ml). Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió una solución de K_{2}CO_{3} al 7% (12,5 ml). Después de agitar durante 1 hora y media a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HCl 5N y se evaporó el MeOH. El residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 1,83 g (98%) de un sólido marrón pálido.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80-7,72 (1H, m), 7,62(1H, dd, J = 1,8, 12,5 Hz),6,63 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,40 (1H, a s), 3,86 (3H, s), 2,94 (3H, d, J = 5,1 Hz).
Preparación 40
5-[N-(terc-Butoxicarbonil)-N-metilamino]-N'-propilpicolinamida
A una solución de ácido 5-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-N'-picolínico (1,93 g, 7,66 mmol) y trietilamina (1,60 ml, 11,5 mmol) en DMF (0,678 ml) y CH_{2}Cl_{2} (14 ml) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,989 ml, 11,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (14 ml). Esta solución se añadió gota a gota a una solución agitada, enfriada de n-propilamina (0,756 ml, 9,19 mmol) y trietilamina (3,20 ml, 23,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (28 ml) mientras que la temperatura se conservaba por debajo de 15ºC. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 60/1) para dar 1,82 g (81%) de un aceite marrón pálido.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, a s), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 3,50-3,40 (2H, m), 3,32 (3H, s), 1,75-1,55 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 41
5-N-Metilamino-N'-propilpicolinamida
Una solución de 5-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-N'-propilpicolinamida (1,82 g, 6,21 mmol) en ácido trifluoroacético (30 ml) se agitó a 0ºC durante 2 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y en solución de amonio al 25%. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 1,20 g (100%) de un sólido marrón.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,78 (1H, a s), 6,90 (1H, dd, J = 2,9, 8,4 Hz), 4,17 (1H a s), 3,45-3,35 (2H,m), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,75-1,55 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 42
4-N-Hidroxiamino-N'-propilbenzamida
Una solución de 4-nitro-N-propilbenzamida (2,75 g, 13,2 mmol) y cloruro de amonio (812 mg, 15,2 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (10 ml) se añadió polvo de cinc (1,70 g, 26,0 mmol) parte a parte con enfriamiento por agua. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió polvo de cinc (0,50 g, 7,65 mmol) a la mezcla y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido se eliminó a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado y lavados se combinaron y se concentraron para dar un sólido amarillo, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 130 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 25/1-10/1) para dar 2,06 mg (80%) de un sólido color marfil.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,10 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,45-3,30 (2H, m), 2,91 (1H, s), 1,70-1,55 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 43
4-Amino-2-cloro-N'-propilbenzamida
Una mezcla de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (3,00 g, 17,5 mmol), n-propilamina (2,88 ml, 35,0 mmol) y WSC (6,71 g, 35,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 180 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 30/1-10/1) para dar 2,32 g (62%) de un sólido color marfil pálido.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,44 (1H, a s), 3,97 (2H, a s), 3,50-3,30 (2H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 44
2-Cloro-4-metilamino-N'-propilbenzamida
Una mezcla de 4-amino-2-cloro-N'-propilbenzamida (2,32 g, 10,9 mmol), yodometano (0,68 ml, 10,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,51 g, 10,9 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo:tolueno = 1:1. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un sólido marrón claro, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 120 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 40/1) para dar 887 mg (36%) de un sólido marrón pálido.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, a s), 6,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,00-4,80 (1H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,75-1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 45
4-Metilamino-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-(metilamino)benzoico y (S)-(+)-1-amino-2-propanol con un rendimiento de un 22% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 43.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, a s), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,60-4,30 (2H, m), 3,98-3,94 (1H, m), 3,64-3,55 (1H, m), 3,28-3,18 (1H, m), 2,85 (3H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Preparación 46
4-Metilamino-N'-(2-(R)-hidroxipropil)benzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-(metilamino)benzoico y (R)-(-)-1- amino-2-propanol con un rendimiento de un 41% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 43.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (2H, dd, J = 1,8, 7,0 Hz), 7,12 (1H, a s), 6,55 (2H, dd, J = 1,8, 7,0 Hz), 4,50 (1H, a s), 4,37 (1H, a s), 3,98-3,93 (1H, m), 3,64-3,55 (1H, m), 3,28-3,18 (1H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Preparación 47
4-Metilamino-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-(metilamino)benzoico y n-propilamina con un rendimiento de un 82% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 43.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05 (1H, a s), 4,11 (1H, a s), 3,45-3,30 (2H, m), 2,86 (3H, 6), 1,70-1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 48
4-[N-(Benciloxicarbonil)-N-metilamino]-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil) benzamida
A una solución de ácido 4-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilamino]benzoico (100 mg, 0,351 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,122 ml, 1,40 mmol) y DMF (0,026 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A esta solución se añadió 2,2,3,3,3 -pentafluoropropilamina (523 mg, 3,51 mmol) y trietilamina (0,372 ml, 2,67 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 30 g, solamente CH_{2}Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 50/1) para dar 532 mg (72%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,31 (7H, m), 6,42-6,31 (1H, m), 5,19 (2H, a s), 4,17 (2H, ddd, J = 6,2, 14,7, 14,7 Hz), 3,36 (3H, s).
Preparación 49
4-[N-(Benciloxicarbonil)-N-metilamino]-N'-terc-amilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilamino] benzoico y terc-amilamina con un rendimiento de un 22% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 48.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,29 (7H, m), 5,86-5,75 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,33 (3H, s), 1,88-1,80 (2H, m), 1,40 (6H, s), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 50
4-[N-(Benciloxicarbonil)-N-metilamino]-N'-terc-butilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilamino] benzoico y terc-butilamina con un rendimiento de un 93% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 48.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,29 (7H, m), 5,89 (1H, a s), 5,17 (2H, s), 3,33 (3H, s), 1,46 (9H, s).
Preparación 51
4-Metilamino-N'-(2,2,3,3,3, -pentafluoropropil) benzamida
Una mezcla en suspensión de 4-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilamino]-N'-(2, 2, 3, 3, 3, -pentafluoropropil)benzamida (532 mg, 1,28 mmol) y paladio a un 10% sobre carbono (41 mg) en MeOH (5 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. El catalizador se eliminó a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado y lavados se combinaron y se concentraron para dar 345 mg (96%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,15-6,12 (1H, m), 4,23-4,09 (3H, m), 2,89 (3H, d, J = 4,4 Hz).
Preparación 52
4-Metilamino-N'-terc-amilbenzamida
Esto se preparó a parir de 4-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilamino]-N'-terc-amilbenzamida con un rendimiento de un 88% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 51.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, a s), 4,00 (1H, a s), 2,87 (3H, s), 1,83 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,39 (6H, s),0,89 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Preparación 53
4-Metilamino-N'-terc-butilbenzamida
Esto se preparó a parir de 4-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilamino]-N'-terc-butilbenzamida con un rendimiento de un 100% según los procedimientos similares a aquellos descritos en la Preparación 51.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, a s), 2,86 (3H, s), 1,45 (9H, s).
Ejemplo 1 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato de metilo
A una solución agitada de la mezcla de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol (2,01 g, 8,00 mmol) y trietilamina (1,34 ml, 9,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml), se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,744 ml, 9,60 mmol) a 0ºC (baño de hielo). Después de agitar durante 5 horas y media a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 2,16 g de un aceite viscoso marrón. A este aceite se añadió 4-metilaminobenzoato de metilo (1,45 g, 8,80 mmol) y etanol (16 ml) y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora y media. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (150 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100/1-35/1) para dar 1,99 g (62,5%) de un aceite marrón.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55(1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,4, 12,8 Hz), 2,86 (3H, s), 2,85-2,80 (1H, m), 2,77-2,67 (1H, m), 2,65-2,53 (2H, m), 2,05 (1H, ddd, J = 7,5, 13,9, 13,9 Hz), 1,83-1,70 (1H, m).
(ii) Ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino} benzoico
Una mezcla de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato de metilo
(1,99 g, 5,00 mmol) y NaOH 4N (12,5 ml, 50,0 mmol) en MeOH (35 ml) se agitó a 75ºC durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con HCl 5N a 0ºC. El disolvente se eliminó a vacío. Se añadió CH_{2}Cl_{2} al residuo y el sólido insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para dar 2,04 g (cuantitativo) de un sólido amorfo marrón claro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,10 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,85 (1H, a s), 5,26 (1H, dd, J = 6,2, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,20-3,05 (2H, m), 2,97 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80-2,65 (3H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,90-1,75 (1H, m).
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
A una solución agitada de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico (2,04 g, 5,00 mmol) y n-propilamina (0,822 ml, 10,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,92 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas y media, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 100 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 25/1) para dar 1,52 g (72%) de un sólido amorfo marrón claro.
\newpage
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05-5,90 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,24-4,10 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,78- 2,52 (3H, m), 2,14-1,96 (1H,m), 1,84-1,70 (1H, m), 1,68-1,56 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 2 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Una mezcla de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (1,52 g, 3,58 mmol) y HCl al 10% en MeOH (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se basificó con hidróxido e aluminio al 25% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un sólido amorfo marrón claro, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 65 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20/1-15/1) para dar 1,21 g (89%) de un sólido amorfo marrón claro.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05-5,90 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,28-4,16 (1H, m), 3,46-3,32 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 6,1, 8,5, 8,5 Hz), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,32 (1H, ddd, J = 6,1, 9,0, 9,0 Hz), 2,18-2,00 (1H, m), 1,90-1,50 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
600 mg de este sólido amorfo se disolvieron en HCl al 10% en MeOH (10 ml). El disolvente se concentró para dar 625 mg de sal de HCl en forma de un sólido amorfo marrón claro.
IR (KBr): 3300, 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 382 (M+H)^{+}
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot1,5H_{2}O: C, 62,08; H, 7,93; N, 9,44.
Encontrado: C, 62,29; H, 8,01; N, 9,42.
Ejemplo 3 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-metilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico y clorhidrato de metilamina con un rendimiento de un 26% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,02 (1H, a s), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,20-4,13 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,15-3,00 (2H, m), 2,97 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,90-2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,75-2,55 (3H, m), 2,05 (1H, ddd, J = 7,7, 14,3, 13,9 Hz), 1,90-1,70 (1H, m).
Ejemplo 4 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-metilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-metilbenzamida con un rendimiento de un 82% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00-5,95 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,25-4,20 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,98 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,95-2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,74 (1H, d, J= 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,35-2,25 (1H, m), 2,17-2,05 (1H, m), 1,80-1,60 (2H, m).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot1,2H_{2}O: C, 61,29; H, 7,45; N, 10,21.
Encontrado: C, 61,68; H, 7,84; N, 10,20.
Ejemplo 5 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico y clorhidrato de etilamina con un rendimiento de un 33% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,95-5,83 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 7,0, 7,5 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25-4,14 (1H, m), 3,52-3,42 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,10-3,01 (2H, m), 2,89-2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,75-2,53 (3H, m), 2,11-2,01 (1H, m), 1,80-1,74 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Ejemplo 6 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etilbenzamida con un rendimiento de un 43% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,01 (1H, a s), 5,14 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,22-4,18 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92-2,85 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,70 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,37-2,29 (1H, m), 2,12-2,01 (2H, m), 1,68-1,60 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot4H_{2} O: C, 55,72; H, 7,70; N, 8,97.
Encontrado: C, 55,51; H, 8,05; N, 8,83.
Ejemplo 7 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-butilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico y n-butilamina con un rendimiento de un 40% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,00-5,85 (1H, m), 5,12 (1H, dd, J = 6,6, 7,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,19-4,15 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,07-3,02 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72-2,57 (3H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,78-1,60 (1H, m), 1,58-1,36 (4H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 8 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-butilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-butilbenzamida con un rendimiento de un 59% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,82-5,78 (1H, m), 5,12 (1H, dd, J = 6,6, 7,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,26-4,24 (1H, m), 3,43 (2H, dd, J = 7,0, 12,8), 3,13 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93-2,85 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37-2,28 (1H, m), 2,10-2,06 (2H, m), 1,72-1,52 (4H, m), 1,47-1,25 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 396 (M+H)^{+}
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot1,4H_{2}O: C, 63,05; H, 8,11; N, 9,19.
Encontrado: C, 63,06; H, 8,04; N, 8,98.
Ejemplo 9 Preparación de 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-pentilbenzamida
Esto se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol con un rendimiento de un 33% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (i)-(iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,60 (2H, m), 7,40-7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00-5,90 (1H, m), 5,20-5,10 (1H, m), 4,60-4,55 (0,6H, m), 4,50-4,40 (0,4H, m), 4,35-4,20 (1H, m), 3,90-3,72 (1H, m), 3,50-3,35 (3H, m), 3,15-2,90 (3H, m), 2,84 (1,8H, s), 2,83 (1,2H, s), 2,80-2,50 (3H, m), 2,20-1,95 (1H, m), 1,90-1,25 (13H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 10 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-pentilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropira-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-pentilbenzamida con un rendimiento de un 98% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00-5,90 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,26-4,18 (1H, m), 3,50-3,37 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8), 3,03 (1H, dd, J = 6,3, 12,8 Hz), 2,93-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 9,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37-2,28 (1H, m), 2,17-2,00 (1H, m), 1,90-1,55 (4H, m), 1,50-1,30 (4H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{25}H_{35}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O: C, 66,65; H, 8,17; N, 9,33.
Encontrado: C, 66,57; H, 8,47; N, 9,31.
Ejemplo 11 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isopropilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico e isopropilamina con un rendimiento de un 15% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,21 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,75-5,72 (1H, m), 5,12 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,30-4,23 (1H, m), 4,18-4,14 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,06-3,03 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,81-2,72 (1H, m), 2,66-2,57 (2H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,79-1,76 (1H, m), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 12 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isopropilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropira-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-isopropilbenzamida con un rendimiento de un 80% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,22 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,79-5,77 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,30-4,19 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93-2,84 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,72 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,38-2,29 (1H, m), 2,14-2,02 (2H, m), 1,68-1,58 (1H, m), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 382 (M+H)^{+}
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot1,9H_{2}O: C, 61,09; H, 7,98; N, 9,29.
Encontrado: C, 61,16; H, 7,61; N, 9,12.
Ejemplo 13 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-fenilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico y anilina con un rendimiento de un 48% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, a s), 7,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,40-7,24 (7H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,88-6,80 (2H, m), 5,18 (1H, dd, J = 7,7, 15,0 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,10 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,15-3,05 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95-2,80 (1H, m), 2,80-2,55 (3H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,90-1,70 (1H, m).
Ejemplo 14 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-fenilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-fenilbenzamida con un rendimiento de un 16% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,84 (1H, a s), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66-7,60 (2H, m), 7,40-7,24 (7H, m), 7,10 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,30-4,17 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 5,9, 12,8), 3,00-2,85 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,74 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,45-2,30 (1H, m), 2,25 (1H, a s), 2,15-2,00 (1H, m), 1,80-1,60 (1H, m).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 1600 cm^{-1}.
EM m/z: 382 (M+H)^{+}
Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2} O: C, 66,44; H, 6,86; N, 8,94.
Encontrado: C, 66,33; H, 7,16; N, 8,86.
Ejemplo 15 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-clorobencil)benzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico y 2-clorobencilamina con un rendimiento de un 88% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,50-7,20 (9H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,50-6,40 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,10 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,15-2,97 (2H, m), 2,87-2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75-2,52 (3H, m), 2,13-1,98 (1H, m), 1,85-1,70 (1H, m).
Ejemplo 16 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-clorobencil)benzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-clorobencil)benzamida con un rendimiento de un 98% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50-7,20 (9H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,50-6,40 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,25-4,20 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J= 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,40-2,32 (1H, m), 2,16-2,00 (1H, m), 1,80-1,55 (2H, m).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3300, 1630, 1605 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{27}H_{30}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O\cdot0,3C_{3}H_{8} O: C, 62,46; H, 6,65; N, 7,83.
Encontrado: C, 62,51; H, 7,02; N, 7,94.
Ejemplo 17 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N', N'-dimetilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico y clorhidrato de dimetilamina con un rendimiento de un 71% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,20 (7H, m), 7,00-6,75 (2H, m), 5,35-5,25 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,15-3,30 (1H, m), 3,07 (6H, s), 2,95-2,70 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,25-2,05 (1H, m), 2,00-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (1H, m).
Ejemplo 18 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N', N'-dimetilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N', N'-dimetilbenzamida con un rendimiento de un 88% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,25-4,17 (1H, m), 3,18-2,98 (2H, m), 3,07 (6H, s), 2,91 (1H, ddd, J = 5,1, 8,4, 8,4 Hz), 2,81 (3H, s), 2,74 (1H, d, J= 9,2 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37-2,25 (1H, m), 2,20-2,00 (1H, m), 1,80-1,55 (2H, m).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 1610 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2} O: C, 62,62; H, 7,64; N, 9,96.
Encontrado: C, 62,52; H, 7,86; N, 9,98.
Ejemplo 19 Preparación de 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-metil-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol con un 32% sobre todo el rendimiento según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (i)-(iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,20 (7H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60-4,55 (0,6H, m), 4,53-4,47 (0,4H, m), 4,38-4,25 (1H, m), 3,90-3,75 (1H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 3,15-2,92 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,81 (1,8H, s), 2,80 (1,2H, s), 2,80-2,70 (1H, m), 2,68-2,50 (3H, m), 2,15-1,95 (1H, m), 1,90-1,45 (9H, m), 1,00-0,80 (3H, m).
Ejemplo 20 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-metil-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N'-metil-N'-propilbenzamida con un rendimiento de un 83% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,20 (7H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,28-4,16 (1H, m), 3,46-3,32 (2H, m), 3,18-2,98 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,90 (1H, ddd, J = 5,1, 8,4, 8,5 Hz), 2,81 (3H, s), 2,78-2,70 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,32 (1H, ddd, J = 6,2, 9,2, 9,2 Hz), (1H, m), 2,18-2,00 (1H, m), 1,90-1,50 (4H, m), 1,00-0,80 (3H, m).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot0,75H_{2}O: C, 64,70; H, 8,03; N, 9,43.
Encontrado: C, 64,68; H, 8,39; N, 9,49.
Ejemplo 21 Preparación de 3-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 3-{N-[2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato de metilo
Esto se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 3-metilaminobenzoato de metilo con un rendimiento de un 78% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51-7,48 (1H, m), 7,39-7,34 (1H, m), 7,33-7,20 (6H, m), 7,04-6,98 (1H, m), 5,15-5,05 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,20-4,10 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,15-2,97 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,77-2,55 (3H, m), 2,12-2,98 (1H, m), 1,83-1,60 (1H, m).
(ii) Ácido 3-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoico
Esto se preparó a partir de 3-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (1H, a s), 7,47 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,30-7,10(6H, m), 6,82 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,70-5,60 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,40-4,30 (1H, m), 4,04 (1H, a s), 3,77 (1H, dd, J = 5,9, 11,7 Hz), 3,68-3,58 (1H, m), 3,48-3,28 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,12-3,00 (1H, m), 2,96-2,84 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,26-2,12 (1H, m), 2,06-1,92 (1H, m).
(iii) 3-{N-[2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 3-{N-[2-(3-(S)- metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}ben-
zoico y n-propilamina con un rendimiento de un 78% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,19 (1H, a s), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 6,22 (1H, a s), 5,16-5,06 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 3,46-3,22 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,48-3,28 (2H, m), 3,16-2,96 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,86-2-52 (4H, m), 2,14-1,98 (1H, m), 1,82-1,56 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 22 Preparación de 3-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 3-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de un 90% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,37 (1H, m), 7,36-7,19 (6H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,6, 8,1 Hz), 6,21 (1H, a s), 5,13 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,26-4,14 (1H, m), 3,48-3,32 (2H, m), 3,18-3,00 (2H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 4,8, 8,4, 8,4 Hz), 2,86-2,72 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,36-2,22 (1H, m), 2,20-2,02 (1H, m), 2,00-1,70 (2H, m), 1,63 (2H, ddd, J = 7,3, 14,7, 14,7 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: polvo marrón.
Pf: 105-114ºC
IR (KBr): 3350, 1635 cm^{-1}.
EM m/z: 381 (M^{+}).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot0,7H_{2}O\cdot0,3C_{6}H_{1 4}O: C, 64,58; H, 8,22; N, 9,11.
Encontrado: C, 64,42; H, 8,54; N, 9,34.
Ejemplo 23 Preparación de 2-cloro-4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 2-Cloro-4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoato de metilo
Esto se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol y 2-coro-4-metilaminobenzoato de metilo con un rendimiento de un 40% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86-7,80 (1H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 6,83-6,78(1H, m), 6,72-6,65 (1H, m), 5,10 (1H, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,60-4,55 (0,6H, m), 4,50-4,45 (0,4H, m), 4,38-4,22 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,85-3,75 (1H, m), 3,50-3,37 (1H, m), 3,13-2,90 (3H, m), 2,85 (1,8H, s), 2,84 (1,2H, s), 2,80-2,50 (3H, m), 2,20-1,95 (1H, m), 1,95-1,40 (7H, m).
(ii) Ácido 2-Cloro-4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoico
Esto se preparó a partir de 2-cloro-4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoato de metilo con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86-7,75 (1H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 6,80-6,60 (2H, m), 5,20-5,10 (1H, m), 4,60-4,55 (0,6H, m), 4,50-4,45 (0,4H, m), 4,38-4,22 (1H, m), 3,85-3,37 (3H, m), 3,20-3,00 (2H, m), 2,80-2,50 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,20-1,95 (1H, m), 1,95-1,40 (7H, m).
(iii) Ácido 2-cloro-4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 2-cloro-4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de un 68% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78-7,72 (1H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 6,79-6,70 (2H, m), 6,60-6,48 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,60-4,55 (0,6H, m), 4,50-4,45 (0,4H, m), 4,38-4,22 (1H, m), 3,90-3,75 (1H, m), 3,50-3,37 (3H, m), 3,13-2,90 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,80-2,50 (4H, m), 2,20-1,95 (1H, m), 1,95-1,40 (9H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 24 Preparación de 2-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-pentiletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de 2-cloro-4-{N-[1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metila-
mino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de un 89% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,20(5H, m), 6,75 (2H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,54 (1H, a s), 5,07 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,46-3,35 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 6,0, 13,0 Hz), 2,95-2,78 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,35 (1H, ddd, J = 6,0, 8,9, 9,0 Hz), 2,18-2,00 (1H, m), 1,90-1,50 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1600 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{23}H_{30}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O: C, 60,58; H, 6,94; N, 9,21.
Encontrado: C, 60,29; H, 7,13; N, 9,13.
Ejemplo 25 Preparación de 2-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 2-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato de metilo
Esto se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 2-metoxi-4-metilaminobenzoato de metilo con un rendimiento de un 41% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36-7,20 (5H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25-4,15 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,14-2,96 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,90-2,80 (1H, m), 2,78-2,52 (3H, m), 2,14-1,96 (1H, m), 1,84-1,70 (1H, m).
(ii) Ácido 2-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoico
Esto se preparó a partir de 2-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}
benzoato de metilo con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38-7,16 (5H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,35-6,25 (1H, m), 5,20-5,05 (1H, m), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1H, m), 3,99 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,14-3,05 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,90-2,52 (4H, m), 2,14-2,00 (1H, m), 1,90-1,70 (1H, m).
(iii) 2-Metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 2-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de un 84% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78-7,68 (1H, m), 7,36-7,20 (5H, m), 6,51 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25-4,15 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,14-2,96 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-2,80 (1H, m), 2,78-2,52 (3H, m), 2,14-1,96 (1H, m), 1,84-1,70 (1H, m), 1,68-1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 26 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-pentiletil]-N-metilamino}-2-metoxi-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de 2-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de un 85% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78-7,68 (1H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,20-3,00 (2H, m), 2,95-2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,40-2,27 (1H, m), 2,18-2,02 (1H, m), 1,95-1,55 (4H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 1600 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,8CH_{4}O: C, 62,89; H, 7,92; N, 8,87.
Encontrado: C, 63,16; H, 8,32; N, 9,20.
Ejemplo 27 Preparación de 3-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 3-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato de metilo
Esto se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 3-metoxi-4-metilaminobenzoato de metilo con un rendimiento de un 60% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,53 (2H, m), 7,31-7,20 (5H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,13 (1H, t, J = 7,3, Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0Hz), 4,15-4,05 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 6,2, 9,9), 2,60 (3H, s), 2,60-2,52 (2H, m), 2,47 (1H, dd, J = 4,0, 9,9 Hz), 2,08-1,92 (1H, m), 1,73-1,60 (1H, m).
(ii) Ácido 3-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoico
Esto se preparó a partir de 3-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}
benzoato de metilo con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,45 (2H, m), 7,32-7,12 (5H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 6,6, 7,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,45-4,35 (1H, m), 4,02 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,85-3,70 (3H, m), 3,68-3,57 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,30-3,05 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,40-2,23 (1H, m), 2,15-2,00 (1H, m).
(iii) 3-Metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 3-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de un 64% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,18 (5H, m), 7,11(1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,15-6,05 (1H, m), 5,03 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,15-4,05 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,08 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,95-2,85 (1H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,10-1,90 (1H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 28 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-pentiletil]-N-metilamino}-3-metoxi-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de 3-metoxi-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de un 77% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37-7,22 (5H, m), 7,12 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,15-6,05 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 6,6, 8,8 Hz), 4,15-4,05 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,23 (2H, dd, J = 8,8, 12,5 Hz), 2,99 (2H, dd, J = 6,4, 12,3 Hz), 2,80-2,70 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,45 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,20-1,90 (2H, m), 1,75-1,40 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1630 cm^{-1}.
Ejemplo 29 Preparación de 3-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 3-Cloro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzonitrilo
A una solución agitada de la mezcla de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol 8251 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (0,167 ml, 1,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió cloruro de metasulfonilo (0,093 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0ºC (baño de hielo). Después de agitar durante 15 horas y media a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 238 mg de un aceite viscoso marrón (i). A una suspensión de NaH (48 mg, 1,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de 3-cloro-4-metilaminobenzonitrilo (200 mg, 1,20 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, a esta mezcla se añadió una solución del aceite viscoso marrón (i) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y media. Se añadió H_{2}O a la mezcla, se basificó con NH_{4}OH al 25% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (20 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100/1-50/1) para dar 224 mg (61%) de un aceite marrón.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43-7,25 (6H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,10-3,97 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,10 (2H, dd, J =1,5, 7,7 Hz), 2,75-2,65 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,55-2,43 (3H, m), 2,03-1,85 (1H, m), 1,70-1,60 (1H, m).
(ii) 3-Cloro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
A una suspensión de t-BuOK (381 mg, 3,05 mmol) y H_{2}O (0,055 ml, 3,05 mmol) en t-BuOH (1,0 ml) se añadió una solución de 3-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzonitrilo (244 mg, 0,611 mmol) en t-BuOH (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de estar a reflujo durante media hora, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió n-propilamina (0,298 ml, 3.05 mmol) a la mezcla, y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón claro, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 15 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 80/1-50/1) para dar 206 mg (73%) de un sólido amorfo color marfil.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,36-7,20 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,15-6,00 (1H, m), 4,91 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,10-3,98 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,14 (2H, dd, J = 7,7, 12,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,64 (3H, s), 2,55-2,43 (3H, m), 2,05-1,88 (1H, m), 1,75-1,55 (3H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 30 Preparación de 3-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de 3-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de un 96% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (1H, dd,J = 2,2, 8,4 Hz), 7,42-7,22 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,15-6,00 (1H, m), 4,99 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 7,7, 12,5 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 7,3, 12,5 Hz), 2,75-2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 4,4, 9,5 Hz), 2,25-2,15 (1H, m), 2,08-1,93 (1H, m), 1,90-1,40 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1630 cm^{-1}.
EM m/z: 416, 418 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{23}H_{30}N_{3}O_{2}Cl\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 58,96; H, 6,60; N, 7,64.
Encontrado: C, 59,35; H, 6,64; N, 7,55.
Ejemplo 31 Preparación de 6-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilnicotinamida (i) 6-{N-[2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}nicotinato de metilo
Esto se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 6-metilaminonicotinato de metilo con un rendimiento de un 60% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,44-6,32 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,17-2,92 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,80-2,70 (1H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 2,12-1,95 (1H, m), 1,80-1,65 (1H, m).
(ii) Ácido 6-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}nicotínico
Esto se preparó a partir de 6-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}nicotinato de metilo con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80-8,75 (1H, m), 7,95-7,87 (1H, m), 7,35-7,15 (5H, m), 6,57 (1H, a s), 6,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,35-4,00 (2H, m), 3,50-3,25 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,18-3,08 (1H, m), 3,02-2,70 (3H, m), 2,79 (3H, s), 2,20-2,05 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m).
(iii) 6-{N-[2-(3-(S)-Metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilnicotinamida
Esto se preparó a partir de ácido 6-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}nico-
tínico con un rendimiento de un 65% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,40-6,35 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,20-4,10 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,17-2,92 (3H, m), 2,82 (3H, s), 2,80-2,70 (1H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 2,12-1,95 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 32 Preparación de 6-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilnicotinamida
Esto se preparó a partir de 6-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilnicotinamida con un rendimiento de un 73% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 8,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 5,9, 9,9 Hz), 6,00-5,92 (1H, m), 4,25-4,15 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J = 9,9, 12,5 Hz), 3,05-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,40-2,25 (1H, m), 2,17-2,02 (1H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,70-1,55 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1630 cm^{-1}.
EM m/z: 383 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot1,5H_{2}O: C, 59,42; H, 7,10; N, 10,66.
Encontrado: C, 59,50; H, 7,43; N, 10,73.
Ejemplo 33 Preparación de 4-{N-[1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 4-{N-[1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoato de metilo
Esto se preparó a partir de 2-(R)-(3-metoximetoxipirrolidinil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-(3-metoximetoxipirrolidinil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol y 4-metilaminobenzoato de metilo con un rendimiento de un 60% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,27-7,19 (1H, m), 6,98-6,88 (3H, m), 6,77 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,14 (2H, s), 5,14-5,08 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,85-2,53 (4H, m), 2,12-1,98 (1H, m), 1,83-1,70 (1H, m).
(ii) Ácido 4-{N-[1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoico
Esto se preparó a partir de 4-{N-[1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoato de metilo con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,12 (1H, m), 6,98-6,84 (3H, m), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,15-5,05 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,51 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,10-2,92 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 9,9 Hz), 2,74 (3H, s), 2,70-2,53 (3H, m), 2,10-1,93 (1H, m), 1,80-1,65 (1H, m).
(iii) 4-{N-[1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de un 80% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28-7,18 (1H, m), 6,98-6,88 (3H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05-5,90 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,08 (1H, dd, J = 7,0, 7,7), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,03 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,86 (3H, s), 2,85-2,80 (1H, m), 2,75-2,50 (3H, m), 2,12-1,95 (1H, m), 1,85-1,52 (3H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 34 Preparación de 4-{N-[1-(S)-(3-hidroxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de 4-{N-[1-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}N'-propilbenzamida con un rendimiento de un 97% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta 8,85 (1H, a s), 7,69 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,98-6,90 (1H, m), 6,82-6-68 (5H, m), 5,06 (1H, dd, J = 6,2, 8,4), 4,30-4,18 (1H, m), 3,67 (1H, a s), 3,40-3,30 (2H, m), 3,15-2,95 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,85-2,67 (2H, m), 2,63-2,56 (1H, m), 2,55-2,43 (1H, m), 2,15-1,98 (1H, m), 1,70-1,52 (3H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 397 (M^{+}).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot2,3H_{2}O: C, 58,11; H, 7,76; N, 8,84.
Encontrado: C, 57,82; H, 8,06; N, 9,24.
Ejemplo 35 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-(3-metoxifenil)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
A una solución de 4-{N-[1-(S)-(3-hidroxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (100 mg, 0,252 mmol) en MeOH (0,1 ml) -CH_{3}CN (0,9 ml) se añadió N, N-diisopropiletilamina (0,0641 ml, 0,353 mmol) y trimetilsilil-diazometano al 10% en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 22 horas a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OH al 25% a la mezcla y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (5 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 30/1-10/1) para dar 55,2 mg (53%) de un sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,90-6,77 (5H, m), 6,05-5,90 (1H, m), 5,10 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,25-4,18 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,38-2,25 (1H, m), 2,16-2,00 (1H, m), 1,85-1,55 (4H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (claro, amina libre): 3350, 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 412 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O: C, 63,08; H, 7,72; N, 9,19.
Encontrado: C, 62,89; H, 7,77; N, 9,25.
Ejemplo 36 Preparación de 4-{N-[1-(S)-(3-t-butoxicarbonilmetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'- propilbenzamida
Una mezcla de 4-{N-[1-(S)-(3-hidroxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (100 mg, 0,252 mmol), bromoacetato de t-butilo (0,0409 ml, 0,277 mmol) y K_{2}CO_{3} 838,3 g, 0,277 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió H_{2}O a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo/tolueno = 2/1. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un sólido amorfo marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (6 g de gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 30/1-10/1) para dar 80,1 mg (62%) de un sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,96-6,86 (2H, m), 6,82-6,72 (3H, m), 6,05-5,90 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,48 (2H, s), 4,25-4,18 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,38-2,25 (1H, m), 2,16-2,00 (1H, m), 1,85-1,50 (4H, m), 1,46 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 37 Preparación de 4-{N-[1-(S)-(3-carboximetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Una solución de 4-{N-[1-(S)-(3-t-butoxicarbonilmetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (80,1 mg, 0,157 mmol) en ácido trifluoroacético (1ml) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y media. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter dietílico (1ml). Se recogió el polvo blanco y se lavó con Et_{2}O y se secó a presión reducida durante 6 horas y media a 45ºC para dar 86,2 mg (cuantitativo) de polvo blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta 12,49 (1H, a s), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, a s), 7,23 (3H, t, J = 7,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,85-6,76 (3H, m), 5,95-5,80 (1H, m), 4,53 (2H, s), 4,50-4,40 (1H, m), 4,00-3,70 (4H, m), 3,50-2,50 (3H, m), 2,80 (3H, s), 2,50-2,00 (2H, m), 1,75-1,55 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: polvo blanco
IR (KBr): 3400, 1730, 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 456 (M+H)^{+}.
Pf: 108-110ºC.
Análisis calculado para C_{25}H_{33}N_{3}O_{5}\cdotHCl\cdot3,5H_{2}O: C, 54,10; H, 7,45; N, 7,57.
Encontrado: C, 54,07; H, 7,49; N, 7,39.
Ejemplo 38 Preparación de 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoato de metilo
Esto se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etanol y 4-metilaminobenzoato de metilo con un rendimiento de un 52% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,38-7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,17 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,65-2,45 (4H, m), 1,80-1,65 (4H, m).
(ii) Ácido 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoico
Esto se preparó a partir de 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoato de metilo con un rendimiento de un 100% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38-7,20 (5H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80 (1H, a s), 4,00-3,00 (7H, m), 2,85 (3H, s), 2,20-1,90 (4H, m).
(iii) 4-{N-[1-(S)-Fenil-2-(pirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Esto se preparó a partir de ácido 4-{N-[1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de un 56% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05-5,90 (1H, m), 5,14 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,45-3,35 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,84 (3H, s), 2,65-2-45 (4H, m), 1,75-1,50 (6H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 366 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O: C, 67,22; H, 8,09; N, 10,22.
Encontrado: C, 67,48; H, 8,37; N, 10,32.
Ejemplo 39 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilftalimida
Esto se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiran-2-iloxipirrolidin-1-il)etanol y 4-metilamino-N'-propilftalimida con un 16% sobre todo el rendimiento según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (i) y 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,22 (6H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 5,19 (1H, dd, J = 5,9, 9,5 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 9,5, 13,2 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,5, 12,8 Hz), 2,95 (3H, s), 2,95-2-85 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37 (1H, ddd, J = 5,9, 8,8, 8,8 Hz), 2,20-2,05 (1H, m), 1,75-1,60 (4H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 1760, 1700, 1620 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{24}H_{29}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O: C, 63,64; H, 6,90; N, 9,28.
Encontrado: C, 63,99; H, 7,18; N, 9,00.
Ejemplo 40 Preparación de 5-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propil-2-tiofenocarboxamida.
Esto se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 5-metilamino-N'-propil-2-tiofenocarboxamida con un rendimiento de un 49% según un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,25 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,68-5,60 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,62 (1H, d,J = 4,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,13-3,00 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,83 (3H, s), 2,80-2,70 (1H, m), 2,67-2,55 (2H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,87-1,73 (1H, m), 1,70-1,50 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 41 Preparación de 5-{N-(2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil-N-metilamino}-N'-propil-2-tiofenocarboxamida
Este se preparó a partir de 5-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'propil-2-tiofenocarboxamida con un rendimiento de 78%, según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,24 (5H,m), 7,18 (1H, d, J= 4,0 Hz), 5,84 (1H, d, J= 4,4 Hz), 5,70-5,60 (1H, m), 4,88 (1H, dd, J= 6,0, 9,0 Hz), 4,30-4,22 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,07-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,75 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,42-2,30 (1H, m), 2,22-2,05 (1H,m), 1,80-1,50 (4H, m), 0,96 (3H, t, J= 7,7 Hz)
Sal de ácido fumárico; sólido amorfo.
R1(Kbr): 3300, 1610 cm^{-1}.
EM m/z= 388 (M+H)^{+}
Anal. Calculado para C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}S C_{4}H_{4}O_{4} 0.5 H_{2}O CH_{4}O: C, 57,34; H, 7,03; N, 7,71
Encontrado: C, 57,37; H, 7,31; N, 7,79.
Ejemplo 42 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida (i) Metil 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}benzoato
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y metil-4-aminobenzoato con un rendimiento de 69%según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,37-7,27 (5H,m), 6,47 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,56 (1H, br, s), 4,65 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,61 (1H,, d, J= 7,0 Hz), 4,35-4,28 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,90-2,76 (3H, m), 2,62-2,51 (2H, m), 2,48-2,42 (1H,m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,84-1,82 (1H,m).
(ii) Ácido 4{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}benzoico
Este se preparó a partir de 4-{N[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino benzoato con un rendimiento de 100% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,36-7,23 (5H,m), 6,42 (2H,d,J=8,4Hz), 5,80 (1H, br, s), 4,69-4,65 (1H, m), 4,63 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,60 (1H,, d, J= 7,0 Hz), 4,39-4,37 (1H, m), 4,32-4,22 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,00- 2,82 (3H, m), 2,66-2,48 (3H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,95-1,78 (1H,m).
(iii) 4{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de 62% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,38-7,24 (5H,m), 6,48 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,95-5,80 (1H, m), 5,46 (1H, br, s), 4,65 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,61 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,32-4,23 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,38-3,31 (2H, m), 2,90-2,76 (3H, m), 2,59 (1H, dd, J= 3,9, 10,8 Hz), 2,53-2,42 (2H, m), 2,18-2,11 (1H, m), 1,83-1,82 (1H,m), 1,60-1,50 (2H, m), 0,93 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 43 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 4{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 67% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,50 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,38-7,22 (5H,m), 6,48 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,95-5,80 (1H, m), 5,39 (1H, br, s), 4,39-4,29 (2H, m), 3,40-3,28 (2H, m), 2,99-2,84 (2H, m), 2,73-2,53 (3H, m), 2,40-2,31 (1H, m), 2,26-2,13 (1H, m), 1,90-1,67 (2H, m), 1,65-1,50 (2H, m), 0,94 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
R1 (KBr): 3350, 1650 cm^{-1}.
Anal. calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{2} HCl 1 H_{2}O: C, 62,44; H, 8,05; N, 9,72
Encontrado: C, 62,36; H, 7,66; N, 9,92.
Ejemplo 44 Preparación de 4-{N-[1-(S)(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) Metil 4-{N-[1-(S)(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}benzoato
Este se preparó a partir de 2-(R)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol y 1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol y metil 4-metilaminobenzoato con un rendimiento de 66% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,30-7,14 (4H,m), 6,77 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,11 (1H, dd, J= 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J= 7,0), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,22-4,13 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,12-2,94 (2H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,76-2,52 (3H, m), 2,15-1,98 (1H, m), 1,85-1,70 (1H, m).
(ii) Ácido 4-{N-[1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}benzoico
Este se preparó a partir de metil 4-{N-[1-(S)(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}benzoato con un rendimiento de 96% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,32-7,10 (4H,m), 6,82 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,40-5,25 (1H,m), 4,62 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,30-4,18 (1H, m), 3,40-3,00 (3H, m), 3,31 (3H, s), 2,95-2,65 (3H, m), 2,88 (3H, s), 2,20-2,00 (1H, m), 1,95-1,80 (1H, m).
(iii) 4-{N-[1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N`propilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de 77% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,30-7,13 (4H,m), 6,78 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,02-5,92 (1H,m), 5,07 (1H, dd, J= 6,6, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J=7,0), 4,25-4,12 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,12-2,93 (2H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75-2,52 (3H, m), 2,13-1,97 (1H,m), 1,85-1,70 (1H, m), 1,69-1,54 (2H, m), 0,98 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 45 Preparación de 4-{N-[1-(S)(3-clorofenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N`propilbenzamida con un rendimiento de 83% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,30-7,14 (4H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,03-5,94 (1H,m), 5,09 (1H, dd, J= 6,2, 8,8 Hz), 4,27-4,18 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J= 8,8, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J=6,2, 12,8 Hz), 2,93-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J= 9,9 Hz), 2,57 (1H, dd, J= 5,0, 9,7 Hz), 2,38-2,27 (1H, m), 2,17-2,02 (1H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 0,98 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
R1 (KBr): 3350, 1610 cm^{-1}.
EM m/z: 416 (M+H)^{+}
Ejemplo 46 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-Fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) Metil 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y metil 4-metilaminobenzoato con un rendimiento de 54% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,38-7,22 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,25-4,95 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 6,6, 8,8 Hz), 3,84 (3H, s), 3,18-3,00 (2H, m), 2,95-2,75 (3H, m), 2,89 (3H, s), 2,60-2,50 (1H, m), 2,15-1,85 (2H, m).
(ii) Ácido 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoico
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N metilamino}benzoato con un rendimiento de 100% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,10 (5H, m), 6,83 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,40-5,00 (2H, m), 3,40-3,15 (2H, m), 3,10-2,70 (4H, m), 2,90 (3H, s), 2,30-1,90 (2H, m).
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N metilamino}benzoico y N-propilamina con un rendimiento de 73% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,37-7,22 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,03-5,92 (1H, m), 5,25-4,95 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J= 6,2, 8,4 Hz), 3,45-3,35 (2H, m), 3,18-3,02 (2H, m), 2,95-2,72 (3H, m), 2,87 (3H, s), 2,63-2,50 (1H, m), 2,18-1,85 (2H, m), 1,72-1,54 (2H, m), 0,97 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
R1 (KBr): 1605 cm^{-1}.
EM m/z 384 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{3}OF HCl O, 3H_{2}O CH_{4}O: C, 63,02; H, 7,84; N, 9,19.
Encontrado: C, 62,69; H, 8,17; N, 9,57.
Ejemplo 47 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) Metil 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}benzoato
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(S)-feniletanol y metil 4-metilaminobenzoato con un rendimiento de 49% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34-7,23 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,17 (1H, dd, J= 7,0, 7,7 Hz), 4,58 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,53 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,22-4,15 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,68-3,52 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,08-3,04 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,76-2,67 (1H, m), 2,62-2,51 (2H, m), 2,08-1,97 (1H, m), 1,83-1,72 (1H, m).
(ii) Ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}benzoico
Este se preparó a partir de metil 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N metilamino}ben-
zoato con un rendimiento de 100% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,33-7,18 (5H, m), 6,75 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J= 7,0, 7,3 Hz), 4,57 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,52 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,25-4,15 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,05 (1H, d, J= 6,6 Hz), 2,88-2,84 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,76-2,62 (1H, m), 2,50-2,61 (3H, m), 2,07-2,02 (1H, m), 1,78-1,73 (1H, m).
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N metilamino}ben-
zoico y N-propilamina con un rendimiento de 60% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,34-7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,98-5,82 (1H, m), 5,13 (1H, t, J= 7,3 Hz), 4,58 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,54 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,26-4,13 (1H, m), 3,43-3,34 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,06 (2H, d, J= 7,3 Hz), 2,91-2,88 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,73-2,67 (1H, m), 2,61-2,54 (2H, m), 2,11-1,98 (1H, m), 1,84-1,72 (1H, m), 1,65-1,57 (2H, m), 0,97 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 48 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N metilamino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 15% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,59 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,28-7,16 (5H, m), 6,75 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,07-5,94 (1H, m), 5,12 (1H, t, J= 7,3 Hz), 4,18-4,13(1H, m), 3,35-3,27 (2H, m), 3,03 (2H, d, J= 7,8 Hz), 2,92-2,86 (1H, m), 2,73 (3H, s), 2,66 (1H, d, J= 9,9 Hz), 2,50 (1H, dd, J= 4,8, 9,7 Hz), 2,38-2,33 (1H, m), 2,09-1,96 (2H, m), 1,67-1,46 (3H, m), 0,90 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Anal. calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2} HCl 1,9H_{2}O: C, 61,52; H, 8,37; N, 9,20.
Encontrado: C, 61,33; H, 7,97; N, 9,33.
Ejemplo 49 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-pirrolidinbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N metilamino}-ben-
zoico y pirrolidina con un rendimiento de 77% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,33-7,21 (5H, m), 6,77(2H, d, J= 8,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J= 6,6, 7,3 Hz), 4,60 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J= 7,0 Hz), 4,21-4,15 (1H, m), 3,62-3,52 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,12-2,97 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,75-2,54 (4H, m), 2,09-1,74 (6H, m).
Ejemplo 50 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-pirrolidinbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N metilamino}-pirrolidin-
benzamida con un rendimiento de 51% según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,49 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,46-7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,14 (1H, dd, J= 6,2, 8,8 Hz), 4,24-4,20 (1H, m), 3,68-3,52 (4H, m), 3,12 (1H, dd, J= 8,8, 12,6 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 6,2, 12,8 Hz), 2,95-2,87 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,75 (1H, d, J= 10,3 Hz), 2,55 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,35-2,27 (1H, m), 2,17-2,03 (1H, m), 1,98-1,82 (6H, m).
R1 (neto): 3400, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
Anal. calculado para C_{24}H_{31}N_{3}O_{2} HCl 2H_{2}O: C, 61,65; H, 8,08; N, 8,83.
Encontrado: C, 61,86; H, 7,79; N, 9,02.
Ejemplo 51 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-ter-butildimetilsililoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etoxibenzamida (i) Metil 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-benzoato
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N metilamino}-benzoato con un rendimiento de 100% según un procedimiento similar a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,36-7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,18 (1H, dd, J= 5,9, 9,0 Hz), 4,24-4,20 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,94-2,88 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,36-2,30 (1H, m), 2,27-2,05 (1H, m), 1,80- 1,50 (2H, m).
(ii) Metil 4-{N-[2-(3-(S)-ter-butildimetilsililoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-benzoato
A una solución agitada de metil 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-(S)-feniletil]-N-metilamino}-benzoato (865 mg, 2,44 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió imidazol (1,54 g, 24,4 mmoles) y ter-butildimetilsililcloruro (1,83 g, 12,2 mmoles) a 0ºC. Tras 3 horas de agitación, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, para dar un aceite de color marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 40 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 100/1-50/1) para dar 760 mg (66%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,24-7,14 (5H, m), 6,68 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,05 (1H, dd, J= 6,2, 7,3 Hz), 4,21-4,12 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,97-2,92 (2H, m), 2,82-2,76 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,58-2,53 (2H, m), 2,27 (1H, dd, J= 4,4, 9,2 Hz), 1,93-1,86 (1H, m), 1,58-1,47 (1H, m), 0,74 (9H, s), 0,01 (6H, s).
(iii) Ácido 4-{N-[2-(3-(S)-ter-butildimetilsililoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-benzoico
Este se preparó a partir de metil 4-{N-[2-(3-(S)-ter-butildimetilsililoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilami-
no}-benzoato con un rendimiento de 32% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,32-7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,29-5,26 (1H, m), 4,32-4,25 (1H, m), 3,26-3,12 (2H, m), 3,12-3,06 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,73-2,65 (2H, m), 2,46-2,41 (1H, m), 2,07-2,00 (1H, m), 1,71-1,62 (1H, m), 0,84 (9H, s), 0,01 (6H, s).
(iv) 4-{N-[2-(3-(S)-ter-butildimetilsililoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etoxibenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-ter-butildimetilsililoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilami-
no}-benzoico y O-etilhidroilamina con un rendimiento de 41% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (1H, br, s), 7,62 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34-7,24 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,11-5,09 (1H, m), 4,32-4,23 (1H, m), 4,07 (2H,q, J= 7,0 Hz), 3,06-3,02 (1H, m), 2,92-2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,68-2,63 (2H, m), 2,38 (1H, dd, J= 4,4, 9,2 Hz), 2,03-1,96 (1H, m), 1,68-1,62 (2H, m), 1,32 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 0,01 (6H, s).
Ejemplo 52 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etoxibenzamida
A una solución agitada de 4-{N-[2-(3-(S)-ter-butildimetilsililoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etoxibenzamida (44,7 mg, 0,0901 mmoles) en THF (1 ml) se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0,273 ml, 0,273 mmoles) a temperatura ambiente. Tras 18 horas de agitación, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, para dar un aceite de color marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 20 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 25/1-10/1) para dar 28,4 mg (82%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 8,60 (1H, br, s), 7,64 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,36-7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J= 5,9, 9,2 Hz), 4,24-4,20 (1H, m), 4,06 (2H, q, J= 7,0 Hz), 3,14 (1H, dd, J= 9,2, 13,2 Hz), 3,04 (1H, dd, J= 5,9, 12,0 Hz), 2,89-2,83 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,76 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J= 4,8, 9,9 Hz), 2,38-2,29 (1H, m), 2,16-2,03 (1H, m), 1,90-1,56 (2H, m), 1,32 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
Anal. calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{3} HCl 0,7H_{2}O: C, 58,04; H, 8,00; N, 8,46.
Encontrado: C, 58,26; H, 8,40; N, 8,58.
Ejemplo 53 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-morfolinbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y morfolina con un rendimiento de 54% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,29-7,28 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,10 (1H, dd, J= 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 6,6, Hz), 4,22-4,13 (1H, m), 3,68-3,67 (8H, m), 3,30 (3H, s), 3,07-3,02 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,75-2,57 (3H, m), 2,07-2,02 (1H, m), 1,81-1,72 (1H, m).
Ejemplo 54 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-morfolinbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-morfolin-
benzamida con un rendimiento de 76% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,34 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,30-7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,13 (1H, dd, J= 6,6, 8,8 Hz), 4,27-4,21 (1H, m), 3,81-3,58 (8H, m), 3,16-2,96 (2H, m), 2,92-2,87 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,75 (1H, d, J= 9,2 Hz), 2,55 (1H, dd, J= 4,4, 9,5 Hz), 2,36-2,27 (1H, m), 2,12-2,09 (1H, m), 1,75-1,60 (2H, m).
R1 (neto): 3400, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z 410 (M+H)^{+}
Ejemplo 55 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3-hidroxipropil)benzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y 3-amino-1-propanol con un rendimiento de 48% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,40-6,30 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,25-4,13 (1H, m), 3,73-3,55 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,13-3,00 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,78-2,52 (3H, m), 2,13-1,98 (1H, m), 1,81-1,45 (4H, m).
Ejemplo 56 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3-hidroxipropil)benzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3-hidroxipropil)benzamida con un rendimiento de 82% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,35-7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,42-6,33 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J= 5,9, 8,8 Hz), 4,27-4,17 (1H, m), 3,66 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,59 (2H, t, J= 5,9 Hz), 3,13 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,94-2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J= 4,8, 9,9 Hz), 2,36-2,28 (1H, m), 2,13-2,03 (1H, m), 1,79-1,61 (5H, m).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 398 (M+H)^{+}
Ejemplo 57 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(R)-hidroxipropil) benzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y (R)-(-)-1-amino-2-propanol con un rendimiento de 83% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,50-6,40 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 7,0, 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,23-4,13 (1H, m), 4,07-3,95 (1H, m), 3,66- 3,55 (1H, m), 3,40-3,20 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,13-3,00 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,76-2,52 (3H, m), 2,13-1,98 (1H, m), 1,85-1,45 (2H, m), 1,23 (3H, d, J= 6,2 Hz)
Ejemplo 58 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(R)-hidroxipropil)benzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(R)-hidroxipropil)benzamida con un rendimiento de 84% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,82 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,50-6,38 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J= 5,9, 8,8 Hz), 4,28-4,18 (1H, m), 4,10-3,95 (1H, m), 3,66-3,55 (1H, m), 3,40-3,35 (1H, m), 3,16-3,00 (2H, m), 2,95-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,74 (1H, d, J= 9,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J= 4,4, 9,5 Hz), 2,40-2,25 (1H, m), 2,17-2,00 (1H, m), 1,90-1,40 (3H, m), 1,24 (3H, d, J= 6,6 Hz).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 398 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{3} HCl 0,85CH_{4}O: C, 62,11; H, 7,74; N, 9,11.
Encontrado: C, 62,50; H, 8,13; N, 9,37.
Ejemplo 59 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isobutilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico e isobutilamina con un rendimiento de 72% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34-7,24 (5H, m), 6,80(2H, d, J= 8,8 Hz), 6,04-5,92 (1H, m), 5,18-5,08 (1H, m), 4,59 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,22-4,13 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,28-3,23 (2H, m), 3,10-3,02 (2H, m), 2,84-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72-2,57 (3H, m), 2,12-1,98 (1H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,78-1,69 (1H, m), 0,96 (6H, d, J= 6,6 Hz).
Ejemplo 60 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isobutilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isobutilbenzamida con un rendimiento de 86% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,35-7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,06-5,96 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J= 5,9, 8,8 Hz), 4,26-4,18 (1H, m), 3,26 (2H, t, J= 6,2 Hz), 3,13 (1H, dd, J= 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,92-2,85 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J= 4,6, 9,7 Hz), 2,36-2,28 (1H, m), 2,16-2,04 (1H, m), 1,96-1,58 (3H, m), 0,97 (6H, d, J= 7,0 Hz).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 396 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2} HCl 0,5H_{2}O: C, 65,36; H, 8,00; N, 9,53.
Encontrado: C, 65,58; H, 8,17; N, 9,48.
Ejemplo 61 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-alilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y alilamina con un rendimiento de 33% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,31-7,26 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,01-5,88 (2H, m), 5,28-5,27 (1H, m), 5,21-5,11 (2H, m), 4,59 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,25-4,13 (1H, m), 4,09-4,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,07-3,03 (2H, m), 2,85-2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75-2,67 (1H, m),2,64-2,56 (1H, m), 2,06-2,01 (1H, m), 1,76-1,60 (1H, m), 1,60-1,52 (1H, m).
Ejemplo 62 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-alilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-alilbenzamida con un rendimiento de 52% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,35-7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,01-5,89 (2H, m), 5,28-5,12 (3H, m), 4,27-4,19 (1H, m), 4,09-4,05 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,92-2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 9,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,33-2,30 (1H, m), 2,27-2,08 (1H, m), 1,67-1,48 (2H, m).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 380 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} HCl 0,1H_{2}O CH_{4}O: C, 64,09; H, 7,66; N, 9,34.
Encontrado: C, 63,86; H, 7,85; N, 9,32.
Ejemplo 63 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ciclopropilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y ciclopropilamina con un rendimiento de 48% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,33-7,22 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,11-6,02 (1H, m), 5,15-5,11 (1H, m), 4,59 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,19-4,14 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,07-3,03 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72-2,66 (1H, m), 2,64-2,56 (2H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,79-1,73 (1H, m), 1,37-1,25 (1H, m), 0,94-0,80 (2H, m), 0,60-0,54 (2H, m).
Ejemplo 64 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ciclopropilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ciclopropilbenzamida con un rendimiento de 76% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,35-7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,12-6,04 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J= 5,9, 8,8 Hz), 4,24-4,19 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 10,3 Hz), 2,94-2,84 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,78 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,58-2,53 (1H, m), 2,33-2,31 (1H, m), 2,11-2,08 (1H, m), 1,68-1,61 (2H, m), 0,87-0,80 (2H, m), 0,60-0,54 (2H, m).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 380 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} HCl 0,8H_{2}O: C, 64,19; H, 7,40; N, 9,76.
Encontrado: C, 64,04; H, 7,50; N, 9,83.
Ejemplo 65 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(S)-sec-butilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y (S)-sec-butilamina con un rendimiento de 18% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,74 (1H, dd J= 8,4 Hz), 5,13 (1H, dd, J= 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,25-4,05 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,15-2,95 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,76-2,55 (3H, m), 2,13-1,98 (1H, m), 1,85-1,70 (1H, m), 1,65-1,50 (2H, m), 1,20 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J= 7,7 Hz).
Ejemplo 66 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(S)-sec-butilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(S)-sec-butilbenzamida con un rendimiento de 100% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,80(2H, d, J= 9,2 Hz), 5,76 (1H, d, J= 8,4 Hz), 5,14 (1H, dd, J= 6,2, 8,8 Hz), 4,25-4,05 (2H, m), 3,17-2,98 (2H, m), 2,95-2,78 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,40-2,28 (1H, m), 2,20-1,95 (2H, m), 1,70-1,50 (3H, m), 1,20 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 396 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2} HCl 0,3H_{2}O CH_{4}O: C, 63,96; H, 8,29; N, 8,95.
Encontrado: C, 64,14; H, 8,01; N, 8,70.
Ejemplo 67 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(R)-sec-butilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y (R)-sec-butilamina con un rendimiento de 18% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,33-7,23 (5H, m),6,79(2H, d, J= 9,2 Hz), 5,74 (1H, d, J= 8,1 Hz), 5,13 (1H, dd, J= 6,6, 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,19-4,08 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,09-2,98 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72-2,57 (3H, m), 2,13-1,98 (1H, m), 1,78-1,75 (1H, m), 1,60-1,49 (2H, m), 1,20 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,94 (3H, t, J= 7,7 Hz).
Ejemplo 68 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(R)-sec-butilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(R)-sec-butilbenzamida con un rendimiento de 95% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,80(2H, d, J= 8,8 Hz), 5,78 (1H, d, J= 8,3 Hz), 5,14 (1H, dd, J= 5,9, 8,8 Hz), 4,25-4,03 (2H, m), 3,17-2,98 (2H, m), 2,95-2,78 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,71 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,58 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,42-2,30 (1H, m), 2,23 (1H, br, s), 2,15-2,00 (1H, m), 1,70-1,50 (3H, m), 1,20 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 396 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2} HCl 0,4H_{2}O CH_{4}O: C, 63,72; H, 8,30; N, 8,92.
Encontrado: C, 63,96; H, 8,08; N, 9,08.
Ejemplo 69 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-proparhilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y propargilamina con un rendimiento de 18% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34-7,24 (5H, m), 6,80(2H, d, J= 9,2 Hz), 6,12-6,03 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 6,6, 7,3 Hz), 4,59 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J= 2,6 Hz), 4,19-4,14 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,07-3,03 (2H, m), 2,85-2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75-2,70 (1H, m), 2,67-2,56 (2H, m), 2,25 (1H, t, J= 2,6 Hz), 2,08-2,01 (1H, m), 1,87-1,70 (1H, m).
Ejemplo 70 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propargilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(R)-propargilbenzamida con un rendimiento de 77% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,35-7,24 (5H, m), 6,81(2H, d, J= 8,8 Hz), 6,13-6,03 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J= 5,9, 9,0 Hz), 4,24-4,21 (3H, m), 3,13 (1H, dd, J= 9,5, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,93-2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 8,3 Hz), 2,58-2,53 (1H, m), 2,32-2,24 (2H, m), 2,11-2,05 (1H, m), 1,76-1,58 (2H, m).
R1 (neto): 3300, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 378 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{27}N_{3}O_{2} HCl 0,8H_{2}O CH_{4}O: C, 62,61; H, 7,36; N, 9,13.
Encontrado: C, 62,23; H, 7,26; N, 9,50.
Ejemplo 71 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y 3,3,3-trifluoropropilamina con un rendimiento de 39% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,31-7,24 (5H, m), 6,80(2H, d, J= 9,2 Hz), 6,21-6,12 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 7,0, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,21-4,12 (1H, m), 3,69 (2H, q, J= 6,2 Hz),3,29 (3H, s), 3,07-3,03 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,84-2,80 (1H, m), 2,72-2,67 (1H, m), 2,64-2,56 (2H, m), 2,50-2,38 (2H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,77-1,76 (1H, m).
Ejemplo 72 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3,3,3,-trifluoropropil)benzamida con un rendimiento de 69% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,36-7,26 (5H,m), 6,81(2H, d, J= 9,2 Hz), 6,26-6,20 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J= 5,9, 9,2 Hz), 4,25-4,19 (1H, m), 3,69 (2H, q, J= 6,2 Hz), 3,17-3,02 (2H, m), 2,99-2,88 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,80-2,72 (1H, m), 2,59-2,53 (1H, m), 2,52-2,38 (2H, m), 2,37-2,28 (1H, m), 2,16-2,05 (1H, m), 1,80-1,75 (2H, m).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 436 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{28}N_{3}O_{2}F_{3} HCl 0,4H_{2}O: C, 57,65; H, 6,27; N, 8,77.
Encontrado: C, 57,60; H, 6,26; N, 8,50.
Ejemplo 73 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil) benzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-ben-
zoico y (S)-(+)-1-amino-2-propanol con un rendimiento de 55% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,80(2H, d, J= 8,8 Hz), 6,50-6,40 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,23-4,13 (1H, m), 4,07-3,95 (1H, m), 3,66-3,55 (1H, m), 3,40-3,25 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,13-3,00 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,76-2,52 (3H, m), 2,13-1,98 (1H, m), 1,85-1,45 (2H, m), 1,23 (3H, d, J= 6,2 Hz).
Ejemplo 74 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2- (S)-hidroxipropil)benzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida con un rendimiento de 81% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,60-6,50 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J= 5,9, 9,2 Hz), 4,28-4,18 (1H, m), 4,07-3,93 (1H, m), 3,66-3,55 (1H, m), 3,35-3,23 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,56 (1H, d, J= 4,8, 9,9 Hz), 2,40-2,25 (1H, m), 2,20-1,75 (3H, m), 1,70-1,55 (1H, m), 1,22 (3H, d, J= 6,2 Hz).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de ácido maleico: sólido amorfo.
EM m/z: 396 (M-H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{3} C_{4}H_{4}O_{4} 0,3H_{2}O: C, 62,49; H, 6,91; N, 8,10.
Encontrado: C, 62,65; H, 7,24; N, 7,90.
Ejemplo 75 Preparación de 4-{N-[1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin]-il)-etil-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) Metil 4-{N-[1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-benzoato
2-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etanol y 1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etanol se prepararon a partir de (R)-1-(3-metoximetoxifenil)-1,2-etanediol-2-tosilato con un rendimiento de 58%, como una mezcla según los procedimientos similares a aquéllos descritos en la preparación 3. El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar la mezcla de 2-(S)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxi pirrolidin-1-il)etanol y 1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)- metoximetoxipirrolidin-1-il)etanol con metil 4-metilaminobenzoato con un rendimiento de 54% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
\newpage
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,23-7,19 (1H, m), 6,95-6,90 (3H, m), 6,77 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,13 (2H, s), 5,12-5,08 (1H, m), 4,58 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,53 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,22-4,15 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,13-2,92 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,90-2,84 (1H, m), 2,75-2,66 (1H, m), 2,61-2,50 (2H, m), 2,06-1,99 (1H, m), 1,83-1,74 (1H, m).
(ii) Ácido 4-{N-[1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-benzoico
Este se preparó a partir de metil 4-{N-[1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-benzoato con un rendimiento de 91% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,30-7,12 (1H, m), 6,98-6,84 (3H, m), 6,82 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,35-5,25 (1H, m), 5,14 (2H, s), 4,60 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,25-3,05 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,90-2,60 (4H, m), 2,20-2,00 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m).
(iii) 4-{N-[1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-benzoico y n-propilamina con un rendimiento de 71% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,28-7,18 (1H, m), 6,98-6,88 (3H, m), 6,78 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,00-5,90 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,09 (1H, t, J= 7,7 Hz), 4,58 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,25-4,12 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,08-2,96 (2H, m), 2,92-2,80 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,75-2,50 (3H, m), 2,12-1,95 (1H, m), 1,85-1,52 (3H, m), 0,97 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 76 Preparación de 4-{N-[1-(R)-(3-t-butoxicarbonilmetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil-N-metilamino}-N'- propilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[1-(R)-(3-metoximetoxifenil)-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metil-
amino}-N'-propilbenzamida con un 11% del rendimiento total según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 36.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 6,92-6,89 (2H, m), 6,79 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,79-6,75 (1H, m), 6,01-5,92 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J= 7,0, 7,2 Hz), 4,47 (2H, s), 4,26-4,17 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,04 (2H, d, J= 7,3 Hz), 2,98-2,91 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,69 (1H, d, J= 9,2 Hz), 2,49 (1H, dd, J= 4,8, 9,9 Hz), 2,40-2,25 (1H, m), 2,17-2,06 (1H, m), 1,75-1,52 (4H, m), 1,45 (9H, s), 0,98 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 77 Preparación de 4-{N-[1-(R)-(3-carboximetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[1-(R)-(3-t-butoxicarbonilmetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 86% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 37.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,55-10,15 (1H, m), 8,32-8,24 (1H, m), 7,91-7,80 (2H, m), 7,34 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,21-7,09 (2H, m), 6,98-6,84 (3H, m), 5,95-5,80 (1H, m), 4,72 (2H, s), 4,60-4,40 (1H, m), 4,40-3,20 (7H, m), 2,82 (1,2H, s), 2,81 (1,8H, s), 2,50-2,30 (2H, m), 2,15-1,85 (2H, m), 1,70-1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido marrón claro.
R1 (KBr): 3400, 1730, 1610 cm^{-1}
EM m/z: 456 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{25}H_{33}N_{3}O_{5} HCl 3,5H_{2}O: C, 54,10; H, 7,45; N, 7,57.
Encontrado: C, 54,49 H, 7,85; N, 7,76.
Ejemplo 78 Preparación de 3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (i) Metil 3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxi pirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-benzoato
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y metl-3-fluoro-4-metilaminobenzoato con un rendimiento de 52% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 29 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72-7,62 (2H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 6,81 (1H, t, J= 8,8 Hz), 5,12-5,02 (1H, m), 4,58 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,15-4,03 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,18-2,95 (2H, m), 2,88-2,78 (1H, m), 2,71 (3H, d, J= 0,7 Hz), 2,67-2,45 (3H, m), 2,05-1,90 (1H, m), 1,75-1,60 (1H, m).
(ii) Ácido 3-Fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-benzoico
Este se preparó a partir de metil 3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoato con un rendimiento de 100% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (ii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,54 (2H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 6,76 (1H, t,J= 8,4 Hz), 5,27-5,17 (1H, m), 4,61 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,55-3,43 (1H, m), 3,40-3,15 (3H, m), 3,31 (3H, s), 2,95-2,73 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,22-2,05 (1H, m), 1,95-1,80 (1H, m).
(iii) 3-Fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)- metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}benzoico y n-propilamina con un rendimiento de 80% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (1H, dd, J= 1,8, 14,3 Hz), 7,41- 7,20 (6H, m), 6,80 (1H, t, J= 8,8 Hz), 6,08-6,00 (1H, m), 5,03-4,92 (1H, m), 4,58 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,13-4,03 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,18-3,07 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J= 6,6, 12,8 Hz), 2,83 (1H, dd, J= 6,2, 9,9 Hz), 2,68 (3H, s), 2,65-2,45 (3H, m), 2,07-1,93 (1H, m), 1,75-1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 79 Preparación de 3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de ácido 3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}N'-propilbenzamida con un rendimiento de 40% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,53 (1H, dd, J= 2,2, 14,3 Hz), 7,41-7,24 (6H, m), 6,83 (1H, t, J= 8,8 Hz), 6,11-6,02 (1H, m), 5,12-5,02 (1H, m), 4,22-4,13 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,35-3,23 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J= 5,5, 12,5 Hz), 2,92-2,73 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,60-2,50 (1H, m), 2,33-2,18 (1H, m), 2,13-1,95 (1H, m), 1,90 (1H, br, s), 1,70-1,48 (3H, m), 0,99 (3H, t, J= 7,3 Hz).
R1 (KBr): 3350, 1620 cm^{-1}
Sal de ácido maleico: sólido amorfo.
EM: 400 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{3}O_{2}F C_{4}H_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C, 61,82; H, 6,72; N, 8,01.
Encontrado: C, 61,52; H, 6,70; N, 8,02
Ejemplo 80 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluo- ropropil)benzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamida con un rendimiento de 32% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34-7,25 (5H, m), 6,81 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,30-6,13 (1H, m), 5,15 (1H, t, J= 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J= 6,6Hz), 4,55 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,23-4,10 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,07-3,04 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,84-2,80 (1H, m), 2,76-2,67 (1H, m), 2,64-2,53 (2H, m), 2,09-2,01 (1H, m), 1,77-1,70 (1H, m).
Ejemplo 81 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropil)benzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2,2,3,3,
3,-pentafluoropropil)benzamida con un rendimiento de 97% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,69 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,36-7,26 (5H, m), 6,82 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,20-6,16 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J= 5,5, 8,8 Hz), 4,25-4,21 (1H, m), 4,14 (2H, dd, J= 6,2, 14,7 Hz), 3,14 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,88 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,37-2,29 (1H, m), 2,16-2,05 (1H, m), 1,80-1,60 (2H, m).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 470 (M-H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{26}N_{3}O_{2}F_{5} HCl 0,4CH_{4}O: C, 53,63; H, 5,44; N, 8,16.
Encontrado: C, 53,90; H, 5,33; N, 7,79.
Ejemplo 82 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ter-amilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-ter-amilbenzamida con un rendimiento de 36% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34-7,23 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,73-5,62 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J= 6,2, 8,4 Hz), 4,60 (1H, d', J= 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,17-4,15 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,07-3,02 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,86-2,80 (1H, m), 2,72-2,64 (1H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,09-2,01 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,83 (2H, q, J= 7,3 Hz), 1,39 (6H, s), 0,88 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 83 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ter-amilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ter-amilbenzamida con un rendimiento de 88% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,62 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,35-7,22 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,73-5,63 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 5,9, 9,2 Hz), 4,24-4,20 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J= 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,93-2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,73 (1H, d, J= 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,36-2,27 (1H, m), 2,14-2,04 (1H, m), 1,83 (2H, q, J= 7,3 Hz), 1,80-1,60 (2H, m), 1,40 (6H, s), 0,88 (3H, t, J= 7,3 Hz).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 410 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{25}H_{35}N_{3}O_{2} HCl 0,2CH_{4}O: C, 66,78; H, 8,16; N, 9,35.
Encontrado: C, 66,67; H, 8,43; N, 9,33.
Ejemplo 84 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ter-butilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-ter-butilbenzamida con un rendimiento de 66% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,90-5,65 (1H, m), 5,18-5,10 (1H, m), 4,60 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,56 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,24-4,14 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,10-2,98 (2H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,76-2,54 (3H, m), 2,15-1,95 (1H, m), 1,80-1,60 (1H, m), 1,45 (9H, s).
Ejemplo 85 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ter-butilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil-N-metilamino}-N'-ter-butilbenzamida con un rendimiento de 52% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,62 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,35-7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,83-5,77 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 5,5, 8,8 Hz), 4,26-4,18 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,92-2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,74 (1H, d, J= 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J= 4,8, 9,9 Hz), 2,36-2,27 (1H, m), 2,11-2,08 (1H, m), 1,72-1,54 (2H, m), 1,45 (9H, s).
R1 (neto): 3350, 1610 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 396 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2} HCl 1,2H_{2}O: C, 63,55; H, 8,09; N, 9,26.
Encontrado: C, 63,34; H, 7,93; N, 9,01.
Ejemplo 86 Preparación de 5-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilpicolinamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 5-metilamino-N'-propilpicolinamida con un 24% del rendimiento según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i) y el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 8,12 (1H, d, J= 3,3 Hz), 8,02 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,82-7,74 (1H, m), 7,38-7,24 (5H, m), 7,13 (1H, dd, J= 3,3, 8,8 Hz), 5,10 (1H, dd, J= 5,5, 9,5 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J= 9,5, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J= 5,5, 12,5 Hz), 2,95-2,84 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,70 (1H, d, J= 9,2 Hz), 2,61 (1H, dd, J= 4,8, 9,5 Hz), 2,42-2,30 (1H, m), 2,18-2,02 (1H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 0,98 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
R1 (KBr): 3400, 1650 cm^{-1}
EM m/z: 383 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{2} C_{4}H_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C, 61,52; H, 6,95; N, 11,04.
Encontrado: C, 61,75; H, 7,09; N, 10,95.
Ejemplo 87 Preparación de 4-{N-hidroxi-N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y metil 4-hidroxiaminobenzoato con un 33% del rendimiento según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i), (ii) y (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,43-7,18 (5H, m), 6,90 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,05-5,95 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J= 5,1, 10,3 Hz), 4,63 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J= 7,0 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,58-3,46 (2H, m), 3,43-3,25 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,95-2,50 (4H, m), 2,20-1,80 (2H, m), 1,70-1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 88 Preparación de 4-{N-hidroxi-N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 4-{N-hidroxi-N-2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino)-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 63% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 8,86 (1H, s), 8,18-8,08 (1H, m), 7,64 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J= 6,6 Hz), 7,27-7,12 (3H, m), 7,07 (2H, d, J= 8,8 Hz), 4,96 (1H, dd, J= 6,6, 7,3 Hz), 4,62 (1H, d, J= 4,8 Hz), 4,15-4,05 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 3,07-2,92 (2H, m), 2,74 (1H, d, J= 6,2, 9,5 Hz), 2,56 (2H, t, J= 7,3 Hz), 2,36 (1H, dd, J= 4,0, 9,5 Hz), 2,00-1,80 (1H, m), 1,55-1,40 (3H, m), 0,86 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
R1 (KBr): 3300, 1630 cm^{-1}
EM m/z: 384 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{3} C_{4}H_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C, 61,40; H, 6,74; N, 8,26.
Encontrado: C, 61,40; H, 6,78; N, 8,08.
Ejemplo 89 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida
Este se preparó a partir de ácido 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino} benzoico y (S)-(+)-1-amino-2-propanol con un rendimiento de 38% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (iii).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,35-7,23 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,47-6,42 (1H, m), 5,21-4,94 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J= 6,2, 8,4 Hz), 4,03-3,97 (1H, m), 3,64-3,56 (1H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 3,16-3,01 (2H, m), 2,89-2,76 (3H, m), 2,87 (3H, s), 2,58-2,50 (1H, m), 2,11-1,90 (1H, m), 1,76-1,55 (2H, m), 1,22 (3H, d, J= 6,6 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
EM m/z: 400 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{3}O_{2}F C_{4}H_{4}O_{4} 0,8CH_{4}O: C, 61,70; H, 6,93; N, 7,76.
Encontrado: C, 61,52; H, 6,59; N, 7,64.
Ejemplo 90 Preparación de 2-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-2 (R)-feniletanol y 2-cloro-4-metilamino-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 13% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,75 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,38-7,20 (5H, m), 6,78 -6,70 (2H, m), 6,58-6,50 (1H, m), 5,25-4,95 (1H, m), 5,04 (1H, dd, J= 6,2, 8,4 Hz), 3,50-3,37 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,90-2,75 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,60-2,50 (1H, m), 2,17-1,85 (2H, m), 1,70-1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
EM m/z: 418 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{29}N_{3}OFCl C_{4}H_{4}O_{4} 0,1H_{2}O: C, 60,52; H, 6,25; N, 7,84.
Encontrado: C, 60,16; H, 6,61; N, 7,64.
Ejemplo 91 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-hidroxiamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-2 (R)-feniletanol y 4-hidroxiamino-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 56% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO) \delta 10,67 (1H, br, s), 9,35-9,20 (1H, m), 8,30-8,20 (1H, m), 7,70 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,50-7,15 (7H, m), 5,70-5,35 (2H, m), 4,25-3,30 (6H, m), 3,25-3,10 (2H, m), 2,70-2,10 (2H, m), 1,60-1,40 (2H, m), 0,86 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl:.
pf: 195-200ºC
R1 (KBr): 1600 cm^{-1}
EM m/z: 384 (M-H)^{+}
Anal. calculado para C_{22}H_{28}N_{3}O_{2}F HCl: C, 62,63; H, 6,93; N, 9,96.
Encontrado: C, 62,23; H, 7,10; N, 9,79.
Ejemplo 92 Preparación de 5-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilpicolinamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-2 (R)-feniletanol y 5-metilamino-N'-propilpicolinamida con un rendimiento de 26% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 8,10 (1H, d, J= 2,9 Hz), 8,01 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,82-7,74 (1H, m), 7,38-7,24 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J= 2,9, 8,8 Hz),5,23-4,95 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J= 5,9, 9,5 Hz), 3,45-3,35 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J= 9,5, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,75 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,60-2,50 (1H, m), 2,18-1,90 (2H, m), 1,70-1,55 (3H, m), 0,98 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de ácido fumárico: sólido amorfo.
R1 (KBr): 1650 cm^{-1}
EM m/z: 385 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{22}H_{29}N_{4}OF C_{4}H_{4}O_{4} 0,6H_{2}O: C, 61,07; H, 6,74; N, 10,96.
Encontrado: C, 60,87; H, 6,35; N, 10,89.
Ejemplo 93 Preparación de 4-{N-metilamino-N-[2-(3-pirrolin-1-il)-1-(S)-feniletil]}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-pirrolin-1-il)-etanol y 4-metilamino-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 12% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,35-7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,97 (1H, br, s), 5,72 (2H, s), 5,12 (1H, dd, J= 7,0, 7,7 Hz), 3,58-3,49 (4H, m), 3,38 (2H, dd, J= 5,9, 7,3 Hz), 3,25-3,21 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,61 (2H, dd, J= 7,3, 14,7 Hz), 0,97 (3H, t, J= 7,3 Hz).
R1 (neto): 2950, 1650 cm^{-1}
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 363 (M)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O HCl 0,1CH_{4}O 0,9H_{2}O: C, 66,16; H, 7,74; N, 10,02.
Encontrado: C, 66,56; H, 7,64; N, 9,65.
Ejemplo 94 Preparación de 4-{N-[2-(3-(R)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(R)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(R)-fluoropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 47% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,67 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,34-7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,13 (1H, br, s), 5,25-4,95 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J= 6,2, 8,4 Hz), 3,41-3,34 (2H, m), 3,17-3,05 (2H, m), 3,02-2,77 (3H, m), 2,82 (3H, s), 2,59-2,51 (1H, m), 2,09-1,91 (2H, m), 1,72-1,54 (2H, m), 0,95 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 383 (M)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{3}OF HCl 0,5H_{2}O: C, 64,40; H, 7,52; N, 9,80.
Encontrado: C, 64,51; H, 7,74; N, 9,46.
Ejemplo 95 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletanol y 2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-2-(S)-feniletanol y 4-metilamino-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 28% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,65 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,30-7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,00 (1H, br, s), 5,25-4,95 (2H, m), 3,43-3,36 (2H, m), 3,13-3,07 (2H, m), 3,01-2,89 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,58-2,55 (1H, m), 2,10-2,00 (1H, m), 2,00-1,92 (1H, m), 1,73-1,55 (3H, m), 0,97 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 383 (M)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{3}OF HCl 2H_{2}O: C, 60,58; H, 7,74; N, 9,21.
Encontrado: C, 60,59; H, 7,36; N, 9,23.
Ejemplo 96 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-propilbenzamida con un rendimiento de 40% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,33-7,27 (5H, m), 6,78 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,23 (1H, br, s), 5,08 (1H, dd, J= 7,3, 7,7 Hz), 4,30-4,25 (1H, m), 3,40-3,33 (2H, m), 3,13-3,08 (3H, m), 2,84 (3H, s), 2,81-2,65 (3H, m), 2,36-2,22 (1H, m), 2,02-1,95 (1H, m), 1,63-1,53 (2H, m), 0,94 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 399 (M)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{3}OCl HCl 2,5H_{2}O: C, 57,38; H, 7,54; N, 8,73.
Encontrado: C, 57,10; H, 7,42; N, 8,48.
Ejemplo 97 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida con un rendimiento de 45% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,35-7,28 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,52 (1H, br, s), 5,10 (1H, t, J= 7,3 Hz), 4,32-4,27 (1H, m), 4,02-3,97 (1H, m), 3,64-3,56 (1H, m), 3,35-3,24 (1H, m), 3,14-3,10 (3H, m), 2,86 (3H, s), 2,82-2,76 (2H, m), 2,74-2,69 (1H, m), 2,38-2,27 (1H, m), 2,05-1,80 (2H, m), 1,22 (3H, d, J= 6,2 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 415 (M)^{+}
Ejemplo 98 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(R)-hidroxipropil)benzamida
Este se preparó a partir de 2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-(2-(R)-hidroxipropil)benzamida con un rendimiento de 44% según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i).
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,68 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,35-7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,53 (1H, br, s), 5,11 (1H, t, J= 7,3 Hz), 4,33-4,27 (1H, m), 4,03-3,98 (1H, m), 3,64-3,56 (1H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 3,16-3,11 (1H, m), 3,12 (2H, d, J= 7,3 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83-2,71 (3H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,04-1,98 (1H, m), 1,22 (3H, d, J= 6,2 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 416 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{3}O_{2}Cl HCl H_{2}O: C, 58,72; H, 7,07; N, 8,93.
Encontrado: C, 58,56; H, 7,00; N, 8,76.
Ejemplo 99 Preparación de 4-{N-[2-(3-oxopirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
A una solución agitada de oxalilcloruro (0,26 ml, 3,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15ml) se añadió una solución de DMSO (0,29 ml, 4,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se añadió una solución de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida (573 mg, 1,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la agitación prosiguió durante otros 15 minutos a -78ºC, 60 minutos a -45ºC. Se añadió trietilamina (1,6 ml, 11,0 mmoles) y después se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió una solución de NH_{4}Cl acuosa saturada y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, para dar un aceite de color marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 70 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 50/1-40/1) para dar 195 mg (34%) de aceite de color amarillo claro.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,36-7,25 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,01 (1H, br, s), 5,17 (1H, t, J= 7,3 Hz), 3,43-3,36 (2H, m), 3,17-3,13 (2H, m), 3,07-2,92 (4H, m), 2,85 (3H, s), 2,35 (2H, t, J= 7,0 Hz), 1,6-1,53 (2H, m), 0,97 (3H, t, J= 7,7 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 379 (M^{+})
Ejemplo 100 Preparación de 4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida
4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletanol y 2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-2-(R)-feniletanol y 4-metilamino-N'-propilbenzamida según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (i). El compuesto del título se preparó a partir de 4-{N-[2-(3-(S)-metoximetoxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida con un 65% del rendimiento total según los procedimientos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 2. El compuesto del título fue igual que uno obtenido en el Ejemplo 2.
^{1}H RMN (270 MHz, amina libre, CDCl_{3}) \delta 7,66 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,05-5,90 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J= 5,9, 9,2 Hz), 4,28-4,16 (1H, m), 3,46-3,32 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J= 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J= 5,9, 12,8 Hz), 2,95-2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J= 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J= 9,9 Hz), 2,33 (1H, ddd, J= 6,2, 8,8, 8,8 Hz), 2,18-2,00 (1H, m), 1,89 (1H, br, s), 1,70-1,50 (3H, m), 0,97 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Sal de HCl: sólido amorfo.
EM m/z: 382 (M+H)^{+}
Anal. calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2} HCl 5H_{2}O CH_{4}O: C, 60,43; H, 8,24; N, 8,81.
Encontrado: C, 60,23; H, 8,62; N, 9,03.
Las estructuras químicas de los compuestos preparados de los ejemplos 1 a 100 se resumen en las siguientes tablas. En las tablas, H representa hidrógeno; Me-, Et-, Pr-, Bu-, Pe- y Am- representan metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y amilo, respectivamente; F- y Cl- representan flúor y cloro, respectivamente; All- y Prp- representan alilo y propargilo, respectivamente; MeO-y EtO- representan metoxi y etoxi, respectivamente; HO- representa hidroxi; Car-representa carboxi, Ph-, Py-, Th- y Bn- representan fenilo, piridilo, tienilo y bencilo, respectivamente; MOM, t-Boc, 2-THP y TEDMS representan metoximetilo, t-butoxicarbonilo, tetrahidropiran-2-il y t-butildimetilsilil respectivamente; tri-f-Pr y 2-HO-Pr representan 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y 2-hidroxipropilo, respectivamente; O^{=} representa oxo; y cyc representa cíclico.
11
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
12
TABLA 1 (continuación)
13
TABLA 1 (continuación)
14
TABLA 1 (continuación)
15
TABLA 2
16
TABLA 2 (continuación)
17

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula siguiente
18
y las sales del mismo, en la que
A es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo alcoxi (C_{1}-C_{6}), oxo, OY en el que Y es un grupo protector de hidroxi, o está ausente;
la línea discontinua representa un doble enlace opcional con la condición de que si la línea discontinua es un doble enlace, entonces A está ausente;
Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1} -C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, carboxi-alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1} -C_{4})-carbonil-alcoxi (C_{1}-C_{4});
Ar^{2} es arilo o heteroarilo seleccionado entre fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo y pirimidilo, el arilo o heteroarilo estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4}) amino, dialquil (C_{1}-C_{4}) amino, haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4}) tio y sulfonilmetilo;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) u OY en el que Y es un grupo protector de hidroxi; y
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi o halo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1} -C_{7}), fenilo opcionalmente sustituido con halo, fenilalquilo (C_{1}-C_{7}), fenil alquilo (C_{1}-C_{7}) halo sustituido, y (CH_{2})nX-R^{4} en el que n es uno o dos; X es O, NH o S y R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{3}), o cuando Ar^{2} es fenilo, -Ar^{2}-C(=O)-N(R^{2})- es un grupo ftalimida y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{7}), o
R^{2} y R^{3}, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
A es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo u OY; o si la línea discontinua es un doble enlace entonces A está ausente;
Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxi-alcoxi (C_{1} -C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonil-alcoxi (C_{1}-C_{4});
Ar^{2} es fenilo, piridilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halo o alcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{1} es hidrógeno, hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{4}); y
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi o halo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) fenilo y fenilalquilo (C_{1}-C_{7}) halo sustituido, cuando Ar^{2} es fenilo, -Ar^{2}-C(=O)-N(R^{2})- es un grupo ftalimida y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{7}), o
R^{2} y R^{3}, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o morfolina.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que
A es hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi u OY en el que Y es metoximetilo o tetrahidropiranilo; o si la línea discontinua es un doble enlace entonces A está ausente o;
Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con cloro, hidroxi, metoxi o carboximetoxi;
Ar^{2} es fenilo, piridilo o tienilo, opcionalmente sustituido con cloro, flúor o metoxi;
R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con hidroxi o flúor, alquenilo (C_{2}-C_{6}), fenilmetilo o fenilo halo sustituido; y
R^{3} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} y R^{3}, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o morfolina.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A es hidroxi, flúor o cloro; o si la línea discontinua es un doble enlace entonces A está ausente; Ar^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con carboximetoxi; Ar^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con metoxi o piridilo; R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con hidroxi; y R^{3} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 seleccionado entre
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-2-metoxi-N'-propilbenzamida;
6-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilnicotinamida;
4-{N-[1-(S)-3-carboximetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
5-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilpicolinamida;
4-{N-metilamino-N-[2-(3-pirrolin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N'-propilbenzamida; y
4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida.
6. Un compuesto según la reivindicación 3 seleccionado entre
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isopropilbenzamida;
3-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
2-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-3-metoxi-N'-propilbenzamida;
3-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[1-(S)-hidroxifenil-1-il)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il]etil-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-(3-metoxifenil)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[1-(S)-fenil-2-(pirrolidin-1-il]etil-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[1-(S)-(3-clorofenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il]etil-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-pirrolidinabenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-morfolinabenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(R)-hidroxipropil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-isobutilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-alilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-3,3,3-trifluoropropil)benzamida;
3-fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-terc-amilbenzamida;
5-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilpicolinamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
2-cloro-4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida; y
4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida.
7. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado entre
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-metilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-butilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-pentilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-fenilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-clorobencil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-N'-dimetilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'- metil-N'-propilbenzamida;
5-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propil-2-tiofenocarboxamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilftalimida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-etoxibenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(3-hidroxipropil)benzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-ciclopropilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(S)-sec-butilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(R)-sec-butilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propargilbenzamida;
4-{N-[1-(R)-(3-carboximetoxifenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-terc-butilbenzamida;
4-{N-hidroxi-N-[2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]amino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-hidroxiamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(R)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-fluoropirrolidin-1-il)-1-(R)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
4-{N-[2-(3-(S)-cloropirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-(2-(R)-hidroxipropil)benzamida; y
4-{N-[2-(3-oxopirrolidin-1-il)-1-(S)-feniletil]-N-metilamino}-N'-propilbenzamida;
8. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una afección médica para la que se necesita una actividad agonista hacia el receptor opioide, en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente inerte.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que es útil como un agente analgésico, anestésico, antiinflamatorio o neuroprotector, o útil en el tratamiento de artritis, accidente cerebrovascular o enfermedad intestinal funcional.
10. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica para la que se necesita una actividad agonista hacia el receptor opioide en un mamífero.
11. Un compuesto de la fórmula siguiente:
19
en la que
Ar^{2a} es fenilo, piridilo o tienilo;
X es hidrógeno, halo o alcoxi (C_{1}-C_{7});
R^{1} es hidrógeno, opcionalmente hidroxi protegido o alquilo (C_{1} -C_{4}); y
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7}) sustituido opcionalmente con hidroxi o halo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11 seleccionado entre
4-metilamino-N'-propilbenzamida;
5-N-metilamino-N'-propilpicolinamida;
2-cloro-4-metilamino-N'-propilbenzamida;
4-metilamino-N'-2-(S)-hidroxipropil)benzamida;
4-metilamino-N'-2-(R)-hidroxipropil)benzamida;
4-metilamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; y
4-metilamino-N'-terc-amilbenzamida.
13. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de amida de fórmula (VId):
20
con un compuesto de etanol seleccionado de los compuestos (Va), (Vb) y (Vc) y una mezcla de compuestos (Va) y (Vb):
21
en la ausencia o presencia de una base en un disolvente de reacción inerte.
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