KR100977898B1 - 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 불소원자를 함유하는 화학식(I)의 신규하고 강력한 DPP-IV 효소 억제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 디펩티딜-펩티다제-IV 효소 억제 활성을 지니는 화학식(I)의 신규 화합물, 이들의 염, 용매화물, 및 이성질체에 관한 것이며, 화학식(I)의 화합물의 치료학적 용도에 관한 것이고, 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이들의 제조방법에 관한 것이고, 화학식(II), (III), (V), (VII), (VIII) 및 (IX)의 신규한 중간체에 관한 것이다.
림프구 표면 글리코단백질 CD26과 동일한 효소 디펩티딜-펩티다제-IV(DPP-IV), 즉, 몰 질량 110 k 달톤의 폴리펩티드는 포유동물의 조직 및 기관에서 형성된다. 이러한 효소는 여러 기관 중에서도 간, 랑게르한스샘, 신장의 피질, 폐, 및 전립선의 특정 조직 및 소장에서 발견될 수 있다. 상당한 DPP-IV 활성은 또한 체액(예를 들어, 혈장, 혈청 및 요)에서 관찰될 수 있다.
DPP-IV는 끝에서 두 번째의 아미노산이 주로 프롤린, 알라닌 또는 히드록시 프롤린인 펩티드의 N-말단으로부터 디펩티드를 분해하는 독특한 특이성을 지니는 세린 프로테아제형 효소이다.
DPP-IV 효소는 체내의 글루카곤-유사 펩티드, 펩티드-1(GLP-1) 및 펩티드-2 (GLP-2)를 분해한다. 효소 GLP-1은 췌장의 인슐린 생산을 강하게 자극하고, 그로 인해서, 글루코스 항상성에 대한 직접적이고 양호한 효과를 지녀서, DPP-IV 억제제가 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM) 및 그 밖의 질환으로서, 당뇨병, 비만, 고질혈증, 피부 또는 점막 질환, 건선, 장통증, 변비, 자가면역질환, 예컨대, 뇌척수염, 도움체 매개 질환, 예컨대, 사구체신염, 지방이상증, 및 조직 손상, 정신신체 질환, 우울증성 질환, 및 신경정신과 질환, 예컨대, 불안증, 우울증, 불면증, 정신분열병, 간질, 연축, 및 만성 통증, HIV 감염, 알러지, 염증, 관절염, 이식거부, 고혈압, 울혈심부전증, 종양, 및 스트레스-유도된 유산을 포함하나 이에 제한되지 않는 DPP-IV 효소 활성과 관련된 그밖의 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명의 목적은 신규하고, 효과적이며, 안정적이고, 안전한 DPP-IV 억제제를 제조하는데 있다.
본 발명자들은 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체 및 용매화물이 종래의 화합물에 비해서 이들의 활성, 작용기간, 안정성 및 독성과 관련하여 현저하게 유리하다는 것을 발견하였다:
상기 식에서,
R1은
- 하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소-함유 방향족 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 테트라졸릴 또는 트리아지닐 고리(이는 제공된 경우에 서로 독립적으로 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 또는 페닐기 중 하나 또는 두개의 기로 일- 또는 이치환됨);
- 티에닐, 푸릴 또는 벤질기;
- p-톨루엔설포닐기; 또는
- 화학식 R1a-CO의 아실기로서, Rla가 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 및/또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기이며;
B는 하기 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)에 따른 기이고;
R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3은 불소 원자이다.
허용되는 용어와 부합되게 설명하면, 플루오로피롤리딘기의 위치 2에서의 탄소원자의 배열은 양호하게는 S이며, 위치 4에서의 탄소원자의 배열은 S 또는 R이다.
본 발명의 한 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물로서; R1이
- 하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소-함유 방향족 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);
- 티에닐 또는 푸릴기;
- p-톨루엔설포닐기; 또는
- 화학식 R1a-CO의 아실기로서, Rla가 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 및/또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기이며;
B는 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), 또는 (7)의 기이고;
R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3은 불소 원자인
화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물로서; R1이
- 하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소-함유 방향족 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);
- 티에닐 또는 푸릴기;
- p-톨루엔설포닐기; 또는
- 화학식 R1a-CO의 아실기로서, Rla가 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 및/또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기이며;
B는 화학식 (1)의 기이고;
R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3은 불소 원자인
화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물로서; R1이
- 하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소-함유 방향족 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);
- 티에닐 또는 푸릴기;
- p-톨루엔설포닐기; 또는
- 화학식 R1a-CO의 아실기로서, Rla가 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 및/또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기이며;
B는 화학식(2)의 기이고;
R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3은 불소 원자인
화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물로서; R1이
- 하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소-함유 방향족 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);
- 티에닐 또는 푸릴기;
- p-톨루엔설포닐기; 또는
- 화학식 R1a-CO의 아실기로서, Rla가 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 및/또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기이며;
B는 화학식(3)에 따른 기이고;
R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3은 불소 원자인
화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물로서; R1이
- 하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소-함유 방향족 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);
- 티에닐 또는 푸릴기;
- p-톨루엔설포닐기; 또는
- 화학식 R1a-CO의 아실기로서, Rla가 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 및/또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기이며;
B는 화학식 (4) 또는 (5)의 기이고;
R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3은 불소 원자인
화학식(I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물로서; R1이
- 하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소-함유 방향족 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);
- 티에닐 또는 푸릴기;
- p-톨루엔설포닐기; 또는
- 화학식 R1a-CO의 아실기로서, Rla가 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 및/또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기이며;
B는 화학식(6) 또는 (7)의 기이고;
R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3은 불소 원자인
화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R1, B 또는 R2 및 R3이 표 1 내지 3에 열거된 기들 및 이의 어떠한 조합인 화합물, 예를 들어, (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴; (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자바이시클로-[3.2.1]-옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴; (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(2-피라지닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴; (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴; (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴; (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(6-시아노피리다진-3-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴이다.
용어 "하나 또는 두 개의 방향족 고리로 구성된 질소 함유 방향족 잔기"는 본원의 우선일에 공지된 모든 고리계를 포함한다.
용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. "Cl-4 알킬기" 및 "C1-4 알콕시기"는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 R1 및 B의 의미가 상기된 바와 동일한 화학식 (II)의 일차 아민을 R2 및 R3의 의미가 상기된 바와 동일한 화학식(III)의 클로로아세틸 유도체로 알킬화시키고, 요구되는 경우, 생성된 화합물을 이들의 염 또는 용매화물중 하나로 전환시킴으로써 제조될 수 있다(도식 1).
알킬화 과정에서, 화학식(III)의 클로로아세틸 유도체는 과량으로 적용되고, 생성되는 염화수소는 다양한 산 결합제, 바람직하게는 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 또는 수퍼 염기로 공지되어 있는 수지(PBEMP)에 결합된 2-3차-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린에 의해서 결합된다. 반응은 바람직하게는 25 내지 70℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (II)의 일차 아민은 2-단계 합성방법으로 제조된다(도식 2). 첫 번째 단계에서, Y의 의미가 수소 원자, 아세틸, 또는 3차-부톡시카르보닐기인 화학식(IV)의 출발 시클릭 이차 아민이, 바람직하게는, R1의 의미가 상기된 바와 동일하며 X가 할로겐 원자인 화학식(X)의 아릴 할로겐화물에 의해서 아릴화된다. R1의 의미에 따라서, 아릴화 반응은 25 내지 150℃의 극성, 양성자성 또는 비양성자성 용매중에서, 바람직하게는 알콜(에탄올, n-부탄올, n-펜타놀)중에서 수행되거나, 산 결합제, 예를 들어, 과량의 아민 또는 DBU를 사용함으로써 마이크로파 오븐에서 용매 없이 수행될 수 있다.
출발물질의 경우에, 문헌에 공지된 화학식 (IV)의 유리아민 또는 보호된 이차아민이 사용되어, 4-아세트아미노피페리딘 (B = 화학식 (1), Y = COCH3) (US-3225037); 4-3차-부톡시카르보닐아미노피페리딘 (B = 화학식 (1), Y = COOC(CH3)3) (J. Med. Chem. 1999, 42, 2706); Y = COOC(CH3)3인 3-(S)-3차-부톡시카르보닐아미노피페리딘 (B = 화학식 (2)) 및 3-(S)-3차-부톡시카르보닐아미노피롤리딘 (B = 화학식 (3)) (Synth. Comm. 1998, 28, 3919); 3차-부틸 8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트 (B=화학식 (4), 3차-부틸 8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엔도-카르바메이트 (B=화학식 (5)) (J. Med. Chem 1991, 34, 656), 3차-부틸-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-일-엑소-카르바메이트 (B=화학식 (6)) 및 3차-부틸-9-아자바이시클로-[3.3.1]논-3-일-엔도-카르바메이트 (B=화학식 (7)), (J. Med. Chem 1993, 36, 3720)) (Y=COOC(CH3)3)가 사용된다.
두 번째 단계에서 보호기 Y는 R1 및 B가 상기 정의된 바와 동일한 화학식(V)의 아릴화된 아민으로부터 산성 가수분해에 의해서 제거된다. 반응은 25 내지 78℃의 수성 염산 또는 에탄올성 염화수소 용액(ethanolic hydrogen chloride solution)중에서 수행되어 R1 및 B가 상기 정의된 바와 동일한 화학식(II)의 지방족 또는 시클릭 일차 아민을 생성시킨다.
R1이 화학식 R1a-CO의 아실기인 경우, Y의 의미가 3차-부톡시카르보닐기인 화학식 (IV)의 화합물은 Z의 의미가 이탈기, 바람직하게는 클로로 원자인 화학식 R1a-COZ의 산 유도체와 유리하게는 0℃ 주변의 온도에서 산 결합제로서 무기 또는 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용함으로써 반응한다. 화학식(V)의 화합물로부터 보호기 Y는 산성 조건하에, 바람직하게는, 0 내지 30℃의 디클로로메탄 용액중의 트리플루오로아세트산을 사용함으로써 분해되어 R1의 의미가 화학식 R1a-CO인 화학식(II)의 아민을 얻는다.
R2 및 R3의 의미가 상기 정의된 바와 동일한 화학식(III)의 1-(2-클로로아세 틸)-2-피롤리딘카르보니트릴은 4-단계 합성방법으로 제조된다(도식 3).
출발 화합물은 R2 및 R3의 의미가 상기 정의된 바와 같으며 3차-부톡시카르보닐기로 보호된 질소를 지니는 플루오로프롤린 유도체, 바람직하게는, L-플루오로프롤린 유도체이다. 이들 화합물은 문헌[Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1169]에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 첫 번째 단계에서, 혼합된 무수물이 피발로일 클로라이드 또는 클로로포름산 에틸 에스테르에 의해서 제조되고, 이어서, R2 및 R3의 의미가 상기 정의된 바와 같은 화학식(VII)의 카르바모일 유도체가 형성된다.
본 반응은, 바람직하게는, 0 내지 25℃의 할로겐화된 용매(CHCl3, CH2Cl2)중에서 수행된다.
두 번째 단계에서 3차-부톡시카르보닐기는 에탄올성 염화수소 용액중에서 분해된다. 가수분해는 0 내지 25℃에서 수행되며, R2 및 R3의 의미가 상기 정의된 바와 같은 화학식(VIII)의 카르복스아미드의 염산염이 수득된다.
수득된 화학식(VIII)의 플루오로피롤리딘카르복스아미드는 세 번째 단계에서 클로로아세틸 클로라이드에 의해서, 바람직하게는, 0℃에서, 및 할로겐화된 용매(CHCl3, CH2Cl2)중에서 아실화된다. R2 및 R3의 의미가 상기 정의된 바와 동일한 화학식 (IX)의 클로로아세틸카르바모일 유도체가 형성된다.
네 번째 단계에서 화학식(IX)의 클로로아세틸카르바모일 유도체는 탈수되어 R2 및 R3의 의미가 상기 정의된 바와 동일한 화학식(III)의 클로로아세틸시아노 유도체를 생성시킨다. 탈수는 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 디클로로메탄중의 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorous oxychloride)에 의해서 수행된다.
생물학적 연구
화학식(I)의 화합물의 DPP-IV 효소 억제 활성을 하기 방법으로 측정하였다:
검정에 적용된 조건:
DPP-IV. 공급원: CaCo/Tc-7 세포로부터의 용해된 조 추출물
함량: 0.8-1㎍/검정
기질: H-Gly-Pro-AMC (Bachem)
반응: 37℃에서 샘플과 함께 1 시간 예비 인큐베이션
37℃에서 30분 반응시간
종결 용액: 1M Na-아세테이트 완충액(pH=4.2)
반응 혼합물: 10 ㎕ 효소 용액
10㎕ 시험 화합물 또는 검정 완충액
55㎕ 검정 완출액
25㎕ 기질
300㎕ 종결 용액
측정: 테칸 플레이트 리더(Tecan plate reader)에 의한 분광형광 측정
(Ex: 360nm Em: 465nm)
DPP-IV 효소와 H-Gly-Pro-AMC 기질의 반응을 100 mM 트리스(Tris)-HCl, pH=7.5 (검정 완충액)중의 37℃에서의 AMC (7-아미노-4-메틸쿠마린)의 유리에 의해서 기록하였다. AMC의 표준 곡선은 31.25μM 농도까지 선형이었으며, 그 이유는 형성된 AMC의 상대적인 형광 단위(RFU)를 사용했기 때문이다. 이러한 곡선은 테칸 스펙트로플루오르 플러스 플레이트 리더(Tecan Spectrofluor Plus plate reader)에 의한 360 nm 여기 및 465 방출 필터(30 ㎲ 인테그레이션 시간(integration time), 게인(Gain) 25, 플래쉬 넘버(No. of Flashes) 50)를 사용함으로써 측정하였다. 이러한 조건에서, 효소 반응은 30분 이상동안 선형이며, 효소 의존성은 2.5 ㎍ 단백질(700 RFU 까지)까지 선형이었다. 1 내지 0.8㎍의 추출된 단백질을 사용하는 경우, H-Gly-Pro-AMC에 대한 Km은 50 μM이었다. 500 μM 초과의 기질 농도는 형광검출 문제(내부 필터 효과: inner filter effect)를 유발시키는데, 이는 샘플의 희석에 의해서 해결될 수 있다.
검정은 37℃에서의 60분의 예비 인큐베이션 시간을 이용하여 가능한 한 효율적으로 활성 억제제를 검출하도록 설계하였다. 검정은 10㎕의 효소 용액(검정 완충액을 사용: 100 mM 트리스-HCl, pH=7.5)중의 0.8 내지 1㎍ 단백질 추출물을 55㎕ 용적의 시험 화합물 및 55㎕ 검정 완충액(대조군의 경우 65㎕ 검정 완충액)을 함유하는 웰에 가함으로써 수행되었다. 예비 인큐베이션 기간 후에, 반응을 25 ㎕ 1mM H-Gly-Pro-AMC 기질 용액(250μM 최종 농도)을 가함으로써 개시시켰다. 최종 시험 용적은 100㎕이고, 시험 용액은 시험 화합물 용액으로부터 생성되는 1% DMSO를 함유한다. 반응 시간은 37℃에서 30분이며, 반응은 300 ㎕ 1M Na-아세테이트 완충액, pH= 4.2를 가함으로써 정지된다. 형성된 AMC의 형광(RFU)은 테칸 스펙트로플루오르 플러스 플레이트 리더(Tecan Spectrofluor Plus plate reader)에 의한 360 nm 여기 및 465 방출 필터(30 ㎲ 인테그레이션 시간(integration time), 게인(Gain) 25, 플래쉬 넘버(No. of Flashes) 50)를 사용함으로써 검출된다. 억제율 %은 대조군의 RFU와 블랭크의 RFU를 이용함으로써 계산된다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 효소 억제 효과에 대한 IC50 값은 100 nM 미만이다.
화학식(I)의 화합물 및 이들의 염, 용매화물 및 이성질체는 이들을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합함으로써 공지된 방법에 의해서 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물로 제형될 수 있으며, 단위용량형으로 투여될 수 있다.
적절한 단위 용량형은 경구형, 예컨대, 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하 제형, 구강 제형, 기관 제형, 안내 제형, 비내 제형, 흡입 제형, 국소 제형, 경피 제형, 피하 제형, 근육내 제형, 또는 정맥내 제형, 직장용 제형, 이식체 제형을 포함한다. 국소용의 경우, 본 발명의 화합물은 크림, 젤, 연고, 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 용량형은 하기 성분을 포함할 수 있다:
화학식(I)의 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
(Croscarmellose sodium)
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2.25 mg
스테아린산 마그네슘 3.0 mg
화학식(i)의 화합물의 일일 용량은 다양한 인자, 환자 질병의 특성 및 중증도, 화합물의 적용 방식 및 화합물 자체에 좌우될 수 있다.
본 발명의 추가의 상세한 사항은 실시예로서 청구범위를 이로 한정하는 것이 아닌 이하 실시예에서 입증되고 있다.
도 1은 화학식(I)의 화합물이다.
도 2은 화학식(II)의 화합물이다.
도 3은 화학식(III)의 화합물이다.
도 4은 화학식(IV)의 화합물이다.
도 5은 화학식(V)의 화합물이다.
도 6은 화학식(VI)의 화합물이다.
도 7은 화학식(VII)의 화합물이다.
도 8은 화학식(VIII)의 화합물이다.
도 9은 화학식(XI)의 화합물이다.
도 10은 화학식(X)의 화합물이다.
도 11은 화학식(1)의 기이다.
도 12은 화학식(2)의 기이다.
도 13은 화학식(3)의 기이다.
도 14은 화학식(4)의 기이다.
도 15은 화학식(5)의 기이다.
도 16은 화학식(6)의 기이다.
도 17은 화학식(7)의 기이다.
실시예
실시예 1.
(2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴
화학식(I)에서 R1의 의미는 2-피리미디닐기이고, B는 화학식 (4)의 기를 의미하고, R2 및 R3 은 불소 원자를 의미한다.
a.) 3차-부틸 8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트로서, R1이 2-피리미디닐이고, Y가 COOC(CH3)3이며, B가 화학식(4)의 기인 화학식(V)의 화합물
14,7 g의 3차-부틸 8-벤질-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트 (65 mmol) (J. Med. Chem. 1991, 34, 656) 및 8,93 g의 2-클로로피리미딘 (78 mmol) 및 12,7 ml의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (85 mmol)를 230 ml의 1-펜타놀에 용해시키고, 4 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 250 ml의 클로로포름에 용해시켜 2x300 ml의 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용리액으로서 n-헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 (1:1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정을 수득하고 n-헥산으로 분쇄하였다. 수율: 13,25 g (67%). 융점: 113-115℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (s, 9H), 1.49 (t, 2H), 1.66-1.97 (m, 6H), 3.89 (br, 1H), 4.61 (d, 2H), 6.60 (t+br, 1+1H), 8.34 (d, 2H).
b.) 8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민으로서, R1 및 B가 단계 1a)에서 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물
13 g의 3차-부틸 8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트 (43 mmol)을 120 ml의 트리플루오로아세트산 및 120 ml의 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 50 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 증발시켰다. 이러한 방법을 3 회 반복하고, 최종 유기 용액을 100 ml의 탄산나트륨 포화수용액으로 추출하였다. 층을 분리하여 수성층을 4x50 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 분말을 수득하고, n-헥산으로 분쇄하였다. 수율: 6,7 g (77%). 융점: 56-59℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, 2H), 1.64-1.98 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 4.58 (dd, 2H), 6.57 (t, 1H), 8,33 (d,2H).
c.) 3차-부틸 (2S)-2-(아미노카르보닐)-4,4-디플루오로-1-피롤리딘카르복실레이트로서, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(VII)의 화합물
5.7 g (22.7 mmol)의 3차-부틸 (2S)-2-(아미노카르보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카르복실산 (Tetraheron Lett. 1998, 39, 1169)을 57 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액에 3.8 ml (27.2 mmol)의 트리에틸아민을 가하였다. 생성된 혼합물에, -15 ℃에서, 3 ml (25 mmol)의 피발로일 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 7 ml의 25 % 암모니아 수용액을 적가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1 N NaOH 용액, 이어서, 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 증발시켰다. 디에틸 에테르를 가하면, 3.94 g (69%)의 표제 화합물이 결정화된다. 융점: 136-138℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H); 2.3-2.9 (m, 3-CH2), 3.69(br, 소량) + 3.86 (m, 주된 양)(5-CH2), 4.53 (br, 2-CH). 6.0 (br, 주된 양) + 6.81 (br, 소량)(NH2).
d.) (2S)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카르복스아미드 히드로클로라이드로서, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(VIII)의 화합물
3.93 g (15.7 mmol)의 3차-부틸 (2S)-2-(아미노카르보닐)-4,4-디플루오로-l-피롤리딘카르복실레이트를 75 ml의 25% 에탄올성 염화수소 용액에 용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 150 ml의 디에틸 에테르를 가하고, 생성된 백색 결정물질을 여과하였다. 2.55 g (87 %)의 표제 화합물을 얻었다.
융점: 232-233℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.43-2.51 (m, 소량) 및 2.81-3.05 (m, 주된 양)(3-CH2), 3.71 (t, 2H, 5-CH2), 4.46 (t, 1H, 2-CH), 7.81 (s, 1H, ) + 8.12 (s, 1H)(NH2), 10.12 (br, 2H, NH2
+).
e.) (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘-카르복스아미드로 서, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(IX)의 화합물
2.54 g (13.6 mmol) of (2S)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카르복스아미드 히드로클로라이드를 25 ml의 디클로로메탄에 현탁시키고, 이 현탁액에 4.1 ml (29.3 mmol)의 트리에틸아민을 가하였다. 생성된 혼합물에 -10℃미만에서 20 ml의 디클로로메탄중의 1.2 ml (15 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 현탁액을 450 ml의 에틸아세테이트에 붓고, 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과하고, 여액을 증발시켜 클로로포름-메탄올 4:1 혼합 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 3.0 g (97%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.34-2.52 (m, 1H) + 2.66-2.83(m, 1H)(3-CH2), 4.07-4.29 (m, 2H, 5-CH2), 4.40(qv, 2H, CH2Cl), 4.71 (m, 1H, 2-CH), 7.17 (br, 1H, ) + 7.42 (d, 1H)(NH2).
f.) (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴로서 R2 및 R3이 불소 원자인 화학식 (III)의 화합물
10.4 g (46 mmol)의 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘-카르복스아미드를 230 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 13 ml (140 mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드를 이에 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열하였다(출발물질이 잔류하면 추가로 환류시켰다). 환류동안에, 용액은 엷은 황색으로 변하고 점착성 고체 물질이 침전되었다. 용액을 다른 용기에 붓고, 50 g의 탄산칼륨을 그 용기에 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 고체 염을 여과하고, 용액을 증발시켰다. 엷은 황색 오일을 회수하여 n-헥산으로 분쇄하였다. 회수된 황색 결정을 수거하고 70 ml의 디에틸-에테르를 가하였다. 불순물을 용해시키고, 순수한 백색의 고체 결정 생성물을 얻었다. 수율: 6.0 g (56%). 융점: 86-87℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.76-2.98 (m, 2H, 3-CH2), 3.92-4.26 (m, 2H, 5-CH2), 4.46 (qv, 2H, CH2Cl), 5.11 (m, 1H, 2-CH).
g.) (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
6,13 g의 8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민 (30 mmol) 및 5,74 g의 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카르보-니트릴 (27,5 mmol) 및 12,5 ml의 트리에틸아민 (90 mmol)을 250 ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 70℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜, 갈색톤의 짙은 오일을 수득하고, 용리액으로서 클로로포름-메탄올 (6:1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 생성물을 수득하고 순수한 에탄올로 결정화시켰다. 수율: 5,7 g (77%). 융점: 162-163℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (td, 2H), 1.6-2.0 (m, 7H), 2.6-2.9 (m, 2H), 2.85 (tt,1H), 3.0-3.5 (m, 2H), 3.97 (ddd, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 4.61 (m,2H), 5.05 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 8.35 (m, 2H).
실시예 2
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자바이시클로-[3.2.1]-옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 디히드로클로라이드
화학식(I)에서 R1은 2-피라지닐기를 의미하고, B는 화학식(4)의 기를 의미하며, R2는 수소 원자를 의미하고, R3은 불소 원자를 의미하는 화합물.
a.) 3차-부틸 8-(2-피라지닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트로서, R1이 2-피라지닐이고, Y가 COOC(CH3)3이며, B가 화학식(4)의 기인 화학식(V)의 화합물
0,54 ml의 클로로피라진(6 mmol) 및 1,13 g의 3차-부틸 8-벤질-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트 (6 mmol) 및 0,97 ml의 1,8-디아자바이시클로 [5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (6,5 mmol)을 40 ml의 1-펜타놀에 용해시키고, 50 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 50 ml의 클로로포름에 용해시키고, 4x30 ml의 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, n-헥산-에틸 아세테이트-클로로포름(3:1:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정을 수득하고, n-헥산으로 분쇄하였다. 수율: 0,55 g (36 %). 융점: 122-123 ℃. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (s, 9H); 1.44-1.66 (m; 2H), 1.67-1.99 (m, 6H), 3.88 (m, 1H), 4.56 (bs, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H).
b.) 8-(2-피라지닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민으로서, R1 및 B가 단계 2a.)에서 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물
3,85 mg의 3차-부틸 8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트 (1,26 mmol)를 20 ml의 12% 에탄올성 염산에 용해시키고, 용액을 7 시간 동안 교반하였다. 20 ml의 물을 형성된 현탁액에 가하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH를 11로 조절하였다. 층을 분리하고, 유기상을 건조시켜 증발시키고, 에틸 아세테이트-메탄올-25 % NH3 수용액(17:3:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일을 수득하였다. 수율: 167 mg (65%). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, 2H), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.12 (sp, 1H), 4.57 (dd, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H).
c.) 3차-부틸 (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로-l-피롤리딘카르복실레이트로서, R2가 수소 원자를 의미하고, R3 이 불소 원자를 의미하는 화학식(VII)의 화합물
1.63 g (7 mmol)의 (2S,4S)-1-(3차-부톡시카르보닐)-4-플루오로-2-피롤리딘카르복실산 (Tetraheron Lett. 1998, 39, 1169)을 25 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.2 ml (8.4 mmol)의 트리에틸아민을 가하였다. 0.86 ml (7 mmol)의 피발로일 클로라이드를 -15℃의 혼합물에 적가하고, 1 시간 동안 교반하고, 2 ml 25%의 수산화암모늄 수용액을 그 혼합물에 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물, 1N 수산화나트륨 수용액, 및 다시 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 0.88 g (54%)의 표제 화합물을 디에틸에테르로 결정화시켰다. 융점: 173-175℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9H); 2.07-2.25 (m, 2H, 3-CH2
), 3.49-3.67 (m, 2H, 5-CH2), 4.13 (d, 1H, 2-CH), 5.07 및 5.35 (br, 1H, 4-H), 6.91 + 7.17 (br, 2H, NH2).
d.) (2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리딘카르복스아미드 히드로클로라이드로서, R2가 수소 원자를 의미하고 R3이 불소 원자를 의미하는 화학식 (VIII)의 화합물.
4 g (17.2 mmol)의 3차-부틸 (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로-l-피롤리딘카르복실레이트를 75 ml의 25% 에탄올성 염화수소 용액에 용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수득된 백색의 결정 물질을 여과하고, 물로 세척하여 건조시켰다. 그렇게 하여 2.56 g (88%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 250-251℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.31 (t, 1H), 2.49-2.65 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 5.37 (d, 1H), 7.71 (s, 1H,) 및 8.09 (s, 1H)(NH2), 9.7 (br, 2H, NH2
+).
e.) (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2-피롤리딘카르복스아미드로서, R2가 수소 원자를 의미하고, R3이 불소 원자를 의미하는 화학식 (IX)의 화합물.
2.54 g (15 mmol)의 (2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리딘카르복스아미드 히드로클로라이드를 60 ml의 디클로로메탄에 현탁시키고 4.6 ml (33 mmol)의 트리에틸아민을 그 현탁액에 가하였다. 얻은 혼합물에, 15 ml의 디클로로메탄에 용해된 1.27 ml (16 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 -10℃미만의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 현탁액을 500 ml의 에틸 아세테이트에 붓고, 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과하고, 여액을 농축하고 클로로포름-메탄올 4:1 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 그렇게 하여 3.0 g (97%) 의 표제 화합물을 무색의 오일로서 얻고, 정치시켜 결정화시켰다. 융점:95-96℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.22-2.50 (m, 2H, 3-CH2), 3.57-4.04 (m, 2H, 5-CH2), 4.36 (qv, 2H, CH2Cl), 5.22 (d, 0,5H) 및 5.39 (d, 0,5H)(4-CH), 7.03 (s, 0,74H) 및 7,22 (s, 1H) 및 7.56 (s, 0,26H)(NH2).
f.) (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴로서, R2가 수소 원자를 의미하고 R3이 불소 원자를 의미하는 화학식 (III)의 화합물.
1.73 g (46 mmol)의 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2-피롤리딘카르복스아미드를 20 ml의 무수 아세토니트릴 및 30 ml의 무수 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고 32 ml (25 mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드를 그에 가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 용액을 다른 플라스크에 붓고, 50 g의 탄산칼륨을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 고체 염을 여과하고, 여액을 증발시킨 후에, 엷은 황색 오일을 얻어서, 클로로포름 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 상기 생성물은 0.6 g (43%)의 백색의 결정상 고형물이었다. 융점: 134-136℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.23-2.62 (m, 2H, 3-CH2), 3.59-4.06 (m, 2H, 5-CH2), 4.46 (qv, 2H, CH2Cl), 4.99 (m, 1H, 2-CH), 5.36(m, 0,5H) 및 5.64 (m, 0,5H)(4-H).
g.) (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]엑소아미노}아세틸-2-피롤리딘카르보니트릴 디히드로클로라이드로서, R1이 2-피라지닐기를 의미하고, B가 화학식(4)의 기를 의미하며, R2가 수소 원자이고, R3이 불소 원자인 화학식 (I)의 화합물.
실시예 1/g.)에 기재된 바와 같이, 243 mg (1.2 mmol)의 8-(2-피라지닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민을 191 mg (1 mmol)의 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2-피롤리딘 카르보니트릴과 반응시켰다. 생성물을 클로로 포름과 메탄올의 4:1 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하고 이의 디히드로클로라이드를 제조하였다. 그 결과, 125 mg (29%)의 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 얻었다. 융점: 201-202℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.76-1.80 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 4H), 2.47-2.51 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.79-4.03(m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (m,2H), 5.03 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.90 및 9.00 (s, 2H).
실시예 3
(2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(2-피라지닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘
카르보니트릴 디히드로클로라이드
화학식(I)에서 R1의 의미는 2-피라지닐기이고, B는 화학식(1)의 기를 의미하고, R2 및 R3 은 불소 원자를 의미하는 화합물.
a.) 1-(2-피라지닐)-4-아세트아미노-피페리딘으로서, R1이 2-피라지닐이고, Y가 COCH3이며, B가 화학식(1)의 기인 화학식(V)의 화합물
0,45 ml의 클로로피라진 (5 mmol) 및 1,6 g의 4-아세트아미노피리딘(10 mmol)을 15 ml의 펜타놀에 용해시키고 14 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올- 25 % NH3 수용액(17:3:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0,81 g (76 %)의 표제 결정상 생성물 을 수득하였다. 융점: 158-160℃. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (dq, 2H), 1.78 (m, 5H), 3.03 (dt, 2H), 3.74-3.89 (m,1H), 4.21 (td, 2H), 7.77 (d, 1H, 3'-H), 7.80 (s, 1H, NH), 8.05 (dd, 1H, 5'-H), 8.31 (d, 1H, 6'-H).
b.) 1-(2-피라지닐)-4-아미노-피페리딘으로서, R1 및 B가 단계 3a.)에 기재된 바와 같은 화학식(II)의 화합물.
697 mg의 1-(2-피라지닐)-4-아세트아미노-피페리딘(3,2 mmol)을 15 ml의 2 N 염산에 용해시키고, 용액을 8 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 20 % 수산화나트륨으로 처리하고, 수용액을 4 x 20 ml 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 292 mg (52 %)의 표제 생성물을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 113-115℃.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6-CDCl3): δ 1.09-1.36 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 2.78-3.31 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, 3'-H), 8.03 (dd, 1H, 5'-H), 8.29 (d, 1H, 6'-H).
c.) (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(2-피라지닐)피페리딘-4-일]아미노 }아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
디히드로클로라이드로서, R1이 2-피라지닐기이고, B가 화학식(1)의 기를 의미하고, R2 및 R3이 불소 원자를 의미하는 화학식 (I)의 화합 물.
63 mg의 1-(2-피라지닐)-4-아미노-피페리딘 (0,32 mmol) 및 62 mg (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘 카르보니트릴 (0,32 mmol) 및 285 mg의 폴리머-결합된 2-3차-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (PBEMP) (0,73 mmol)을 20 ml 무수 아세토니트릴에 용해시키고 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에 의해서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올 (9:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하고, 디에틸에테르중의 염산으로 처리하여 83 mg (60 %)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 158-160℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.54 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 4.20-4.25 (m, 4H), 4.55 (d, 2H,), 5.20 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H); 9.38 (br, 2H).
실시예 4
(2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴 디히드로클로라이드
화학식(I)에서 R1의 의미가 5-시아노-피리딘-2-일기이고, B가 화학식(1)의 기를 의미하고, R2 및 R3이 불소 원자를 의미하는 화합물
a.) 1-(5-시아노피리딘-2-일)-4-아세트아미노-피페리딘으로서, R1이 5-시 아노피리딘-2-일이고, Y가 COCH3이며, B가 화학식(1)의 기인 화학식(V)의 화합물
실시예 3a)에 개괄된 과정에 따라서, 상기 결정상 생성물을 분리하였다. 융점: 246-251℃. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ 1.19-1.39 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.29 (dd, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H).
b.) 1-(5-시아노피리딘-2-일)-4-아미노-피페리딘으로서, R1 및 B가 단계 4a.)에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물.
실시예 3b)에 개괄된 과정에 따라서, 상기 결정상 생성물을 분리하였다. 융점: 65-68℃. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3-DMSO-d6): δ 1.16-1.38 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.89-3.06 (m, 2H), 4.26 (dd, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H).
c.) (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 디히드로클로라이드
실시예 3c)에 개괄된 과정에 따라서, 상기 결정상 생성물을 분리하였다. 융점: 146-147℃. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.56 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 2.92 (m,4H), 4.20 (m, 4H), 4.55 (d, 2H), 5.20 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 9.38 (d, 2H).
실시예 1 내지 2에 개괄된 과정에 따라서, 표 1에 수록된 화합물을 유리 염기 또는 염으로서 제조하였다.
표 1
실시예 3 내지 4에 개괄된 과정에 따라서, 표 2에 수록된 화합물을 유리 염기 또는 염으로서 제조하였다.
표 2
실시예 1 내지 4에 개괄된 과정에 따라서, 표 3에 수록된 화학식(I)의 화합물을 유리 염기 또는 염으로서 제조하였다.
표 3
실시예 1a) 및 2a)에 개괄된 과정에 따라서, 표 4에 수록된 화학식(V)의 중간체 화합물을 제조하였다.
표 4
실시예 1a) 및 2a)에 개괄된 과정에 따라서, 표 5에 수록된 화학식(V)의 중간체 화합물을 제조하였다.
표 5
실시예 3a) 및 4a)에 개괄된 과정에 따라서, 표 6에 수록된 화학식(V)의 중간체 화합물을 제조하였다(Y=Ac(아세틸) 또는 Boc=3차 부틸옥시-카르보닐).
표 6
실시예 1b) 및 2b)에 개괄된 과정에 따라서, 표 7에 수록된 화학식(II)의 중간체 화합물을 제조하였다.
표 7
실시예 1b) 및 2b)에 개괄된 과정에 따라서, 표 8에 수록된 화학식(II)의 중간체 화합물을 제조하였다.
표 8
실시예 3b) 및 4b)에 개괄된 과정에 따라서, 표 9에 수록된 화학식(II)의 중간체 화합물을 제조하였다.
표 9.
Claims (29)
- 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 또는 수화물:상기 식에서,R1은- 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 테트라졸릴 또는 트리아지닐 고리(이는 제공된 경우에 서로 독립적으로 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 또는 페닐기 중 하나 또는 두개의 기로 일- 또는 이치환됨);- 티에닐, 푸릴 또는 벤질기;- p-톨루엔설포닐기; 또는- 화학식 R1a-CO의 아실기이며, (여기서, Rla는 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기임);B는 하기 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), 또는 (7)에 따른 기이고;R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;R3은 불소 원자이다.
- 제 1항에 있어서, R1은- 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);- 티에닐 또는 푸릴기;- p-톨루엔설포닐기; 또는- 화학식 R1a-CO의 아실기이며, (여기서, Rla는 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기임);B는 하기 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), 또는 (7)에 따른 기이고;R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;R3은 불소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 또는 수화물.
- 제 2항에 있어서, R1은- 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);- 티에닐 또는 푸릴기;- p-톨루엔설포닐기; 또는- 화학식 R1a-CO의 아실기이며, 여기서, Rla는 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기임);B는 하기 화학식(1)에 따른 기이고;R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;R3은 불소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 또는 수화물.
- 제 2항에 있어서, R1은- 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);- 티에닐 또는 푸릴기;- p-톨루엔설포닐기; 또는- 화학식 R1a-CO의 아실기이며, (여기서, Rla는 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기임);B는 하기 화학식(2)에 따른 기이고;R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;R3은 불소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 또는 수화물.
- 제 2항에 있어서, R1은- 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);- 티에닐 또는 푸릴기;- p-톨루엔설포닐기; 또는- 화학식 R1a-CO의 아실기이며, (여기서, Rla는 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기임);B는 하기 화학식(3)에 따른 기이고;R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;R3은 불소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 또는 수화물.
- 제 2항에 있어서, R1은- 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);- 티에닐 또는 푸릴기;- p-톨루엔설포닐기; 또는- 화학식 R1a-CO의 아실기이며, (여기서, Rla는 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기임);B는 하기 화학식 (4) 또는 (5)의 기이고;R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;R3은 불소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 또는 수화물.
- 제 2항에 있어서, R1은- 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리(이는 제공된 경우에, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기 또는 시아노기 중 하나 또는 두개의 기에 의해서 서로 독립적으로 일- 또는 이치환됨);- 티에닐 또는 푸릴기;- p-톨루엔설포닐기; 또는- 화학식 R1a-CO의 아실기이며, (여기서, Rla는 C1-4 알킬기, 페닐기; 하나 이상의 알킬- 또는 알콕시- 또는 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 피리딜 또는 페닐에테닐기; 알킬렌-디옥시기로 치환된 페닐에테닐기 또는 페닐에틸기; 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일기임);B는 하기 화학식 (6) 또는 (7)의 기이고;R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며;R3은 불소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 이성질체, 토토머, 용매화물 또는 수화물.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, R1이 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 클로로- 및 시아노-치환된 피리다지닐, 시아노-치환된 2-피리디닐이며, B가 화학식(1)의 기이며, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(I)의 화합물.
- 제 2항 또는 제 4항에 있어서, R1이 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 클로로- 및 시아노-치환된 피리다지닐, 시아노-치환된 2-피리디닐이며, B가 화학식(2)의 기이며, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(I)의 화합물.
- 제 2항 또는 제 5항에 있어서, R1이 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 클로로- 및 시아노-치환된 피리다지닐, 시아노-치환된 2-피리디닐이며, B가 화학식(3)의 기이며, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(I)의 화합물.
- 제 2항 또는 제 6항에 있어서, R1이 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 클로로- 및 시아노-치환된 피리다지닐, 시아노-치환된 2-피리디닐이며, B가 화학식(4) 또는 (5)의 기이며, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(I)의 화합물.
- 제 2항 또는 제 7항에 있어서, R1이 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 클로로- 및 시아노-치환된 피리다지닐, 시아노-치환된 2-피리디닐이며, B가 화학식(6) 또는 (7)의 기이며, R2 및 R3이 불소 원자인 화학식(I)의 화합물.
- (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴.
- (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자바이시클로-[3.2.1]-옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴.
- (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(2-피라지닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴.
- (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴.
- (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴.
- (2S)-4,4-디플루오로-1-(2-{[1-(6-시아노피리다진-3-일)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘 카르보니트릴.
- 삭제
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- R1 및 B의 의미가 제 1항 내지 제 7항에 정의된 바와 같으며, Y가 아세틸 또는 3차-부톡시카르보닐기인 화학식(V)의 화합물, 또는 이들의 염(단, B가 화학식(1)의 기이면 R1이 벤질기 또는 아세틸기가 아니고 Y가 아세틸기가 아니며, B가 화학식(2)의 기이면 R1이 벤질기가 아니고 Y가 아세틸기가 아니며, B가 화학식(3)의 기이면 R1이 벤조일기가 아니고 Y가 아세틸기가 아니며, B가 화학식(1)의 기이면 R1이 5-시아노-2-피리딘-2-일기가 아니고 Y가 3차-부톡시카르보닐기가 아니며, B가 화학식(4), (6) 또는 (7)의 기이면 R1이 벤질기가 아니고 Y가 3차-부톡시카르보닐기가 아니다).
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