UA78291C2 - N-aminoacetylpyrrolidine-2-carbonitrils, method for production thereof, pharmaceutical composition, application thereof, and intermediate products for production process - Google Patents

N-aminoacetylpyrrolidine-2-carbonitrils, method for production thereof, pharmaceutical composition, application thereof, and intermediate products for production process Download PDF

Info

Publication number
UA78291C2
UA78291C2 UA20041008080A UA20041008080A UA78291C2 UA 78291 C2 UA78291 C2 UA 78291C2 UA 20041008080 A UA20041008080 A UA 20041008080A UA 20041008080 A UA20041008080 A UA 20041008080A UA 78291 C2 UA78291 C2 UA 78291C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
general formula
formula
compounds
substituted
Prior art date
Application number
UA20041008080A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos T Nagy
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of UA78291C2 publication Critical patent/UA78291C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нової сполуки загальної формули (І), що володіє інгібувальною активністю 2 ферменту дипептидил-пептидази-ІМ, також як її солей, сольватів й ізомерів, терапевтичного застосування сполук загальної формули (І), фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (І), способу їх одержання і нових проміжних сполук загальних формул (ІІ), (ПІ), (М), (МІ), (МІ) ї (ІХ).
Фермент дипептидил-пептидази-ЇМ (ОРР-ЇМ), що є ідентичний з глікопротеїном СО26 поверхні лімфоциту, поліпептид з молекулярною масою 110КдДа, утворюється у тканинах і органах ссавців. Цей фермент може бути 70 знайдений, серед інших, у печінці, в острівцях Лангерганса, у корі нирок, у легенях і в деяких тканинах передміхурової залози і тонкої кишки. Значна активність ЮОРР-ІМ може спостерігатися, крім того, в рідинах організму (як наприклад в плазмі, сироватці і сечі).
ОРР-ЇМ є ферментом серинпротеазного типу, що має унікальну специфіку відщеплювати дипептиди від
М-термінальних кінців пептидів, де передостання амінокислота є насамперед проліном, аланіном або 12 гідроксипроліном.
ОРР-ЇМ фермент відповідає за розкладання глюкагоноподібних пептидів, пептиду-1 (І Р-1) і пептиду-2 (СІ Р-2) у організмі. Фермент СІ Р-1 сильно стимулює продукування інсуліну підшлункової залози, таким чином, це має прямий, сприятливий ефект на глюкозний гомеостаз, тому інгібітори ОРР-ЇМ є прийнятними для лікування та попередження цукрового діабету не-інсулінової залежності (МІООМ) і інших захворювань, пов'язаних з активністю ОРР-М ферменту, включаючи, але не обмежуючись, діабет, ожиріння, гіперліпідемію, дерматологічні або розлади слизуватої оболонки, псоріаз, дистрес-синдром кишечнику, запор, аутоімунні розлади, такі як енцефаломієліт, комплемент-опосередкованих розладів, таких як гломерулонефрит, ліподистрофію і пошкодження тканини, психосоматичні, депресивні і нейропсихіатричні захворювання, такі як занепокоєння, депресія, безсоння, шизофренія, епілепсія, судороги і хронічний біль, ВІЛ інфекція, алергії, с 22 запалення, артрит, відторгнення трансплантата, високий кров'яний тиск, застійна серцева недостатність, Го) пухлини і викликані стресом викидні.
Нашою ціллю було одержання нових, ефективних, стійких і безпечних інгібіторів ОРР-ІМ.
Нами було знайдено, що сполуки загальної формули (І), в якій В" означає: - азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, -- піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, Ге») оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, Ххінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, сч бензоксазолільне, бензізоксазолільне, тетразолільне або триазинільне кільця; які, необов'язково, моно- (оо) або дизаміщені однією або двома з наступних груп: С. алкільними групами, С-.4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою, аміногрупою або - фенільною групою; або - тієнільну або фурильну або бензильну групу; або - п-толуолсульфонільну групу; або « дю - ацильну групу формули К.а-СО, в якій К ла означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, -о піридильну або фенілетенільну групу, заміщену одним або більшою кількістю Сі-4 алкіл- і/або С.4.4 алкокси- або с нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну групу або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; :з» піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну або піролідин-1-ільну групу;
В означає групу відповідно до формули (І) або (2) або (3) або (4) або (5) або (6) або (7);
В? означає атом водню або атом фтору; -І ВЗ означає атом фтору, так само як солі, ізомери і сольвати цих сполук мають значні переваги щодо їх активності, тривалості дії, со стабільності і токсичності в порівнянні з сучасним технічним рівнем.
ГІ У відповідності до прийнятої термінології, конфігурація атома вуглецю в положенні 2 фторпіролідинової 50р Групи є переважно З конфігурації, приймаючи в увагу, що такий атом вуглецю в положенні 4 є 5 або Кк ісе) конфігурації. - М Одне втілення представленого винаходу включає сполуки загальної формули (І), де КЕ! означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або
Ф, бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або ко двома з наступних груп: С..4 алкільними групами, С-і.4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або во - тієнільну або фурильну групу; або - п-толуолсульфонільну групу; або - ацильну групу формули К.а-СО, де К.а означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 65 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу,
В означає
- групу формули (І) або (2) або (3) або (4) або (5) або (6) або (7); - В? означає атом водню або атом фтору; - ВЗ означає атом фтору - І їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
Інше втілення представленого винаходу включає сполуки загальної формули (І), де ЕК" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, 70 хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: С..4 алкільними групами, С.і.4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільну або фурильну групу; або - п-толуолсульфонільну групу; або - ацильну групу формули К.а-СО, де К.а означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу,
В означає - групу формули (1);
В? означає атом водню або атом фтору;
ВЗ означає атом фтору і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. с
Інше втілення представленого винаходу включає сполуки загальної формули (І), де ВК" означає азотовмісний (3 ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або - бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або Ге) двома з наступних груп: С..4 алкільними групами, Сі. алкокси групами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або с - тієнільну або фурильну групу; або с - п-толуолсульфонільну групу; або - ацильну групу формули К.а-СО, де К.а означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну - або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, « дю В означає | з - групу формули (2); с В? означає атом водню або атом фтору; ;» ВЗ означає атом фтору і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
Інше втілення представленого винаходу включає сполуки загальної формули (І), де В! означає азотовмісний -І ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, бо ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, ко хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або ї-о двома з наступних груп: С..4 алкільними групами, С.і.4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною - групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; - або тієнільну або фурильну групу; або - п-толуолсульфонільну групу; або - ацильну групу формули К.а-СО, в якій К ла означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або
Ф, нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; ко піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу,
В означає 6о - групу формули (3);
В? означає атом водню або атом фтору;
ВЗ означає атом фтору і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
Інше втілення представленого винаходу включає сполуки загальної формули (І), де В" означає азотовмісний бо ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне,
піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно моно-або дизаміщене однією або двома з наступних груп: Сі.лалкільними групами, С.4.4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільну або фурильну групу; або - п-толуолсульфонільну групу; або 70 - ацильну групу формули К.а4-СО, в якій К а означає С.ідалкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу,
В означає - групу формули (4) або (5);
В? означає атом водню або атом фтору;
ВЗ означає атом фтору і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
Інше втілення представленого винаходу включає сполуки загальної формули (І), де ЕК" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно моно-або дизаміщене однією або двома з с наступних груп: С.і.4 алкільними групами, С.і.4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, о метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільну або фурильну групу; або - п-толуолсульфонільну групу; або - ацильну групу формули К.а-СО, в якій К ла означає Сі. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, 7 піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або Фо нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, с
В означає со - групу формули (6) або (7); 3о В? означає атом водню або атом фтору; -
ВЗ означає атом фтору і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
Переважною сполукою загальної формули (І) є та, в якій Б", В або ВК? і З є ті групи, які перелічені в « дю Таблицях 1-3, включаючи будь-які їх комбінації, наприклад -о (25)-4,4-дифтор-1-(2-18-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло-І3.2. Цокт-3-ил|екзо-аміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітри с л: ; з» (25,45)-4-фтор-1-(2-Ц8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло-І3.2.11-окт-3-ил|екзо-аміно)зацетил)-2-піролідинкарбонітрил; (25)-4,4-дифтор-1-(2-Щ11-(2-піразиніл)піперидин-4-ілІамінозацетил)-2-піролідинкарбонітрил; (25)-4,4-дифтор-1-(2-11-(5-ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іліаміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрил; - 15 (25)-4,4-дифтор-1-(2-11-(6-хлоропіридазин-3-іл)піперидин-4-іліаміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрил; (25)-4,4-дифтор-1-(2-(1-(6-ціанопіридазин-3-іл)піперидин-4-іліаміно)зацетил)-2-піролідинкарбонітрил. (ее) Термін "азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця" включає всі такі т циклічні системи, що відомі на пріоритетну дату нашої представленої заявки.
Термін "атом галогену" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. о алкільна трупа" Су се) алкоксигрупа" означає лінійні або розгалужені ланцюгові аліфатичні вуглеводневі групи, що містять 1-4 атоми щк вуглецю.
Сполуки загальної формули (І), відповідно до даного винаходу, можуть бути одержані алкілуванням первинних амінів загальної формули (І), в якій БК" і В мають значення наведені вище, похідним хлорацетилу ов Загальної формули (НІ), в якій В2 і ЕЗ мають значення наведені вище і, якщо бажано, перетворенням кінцевих сполук в одну з їх солей або сольватів (Схема 1).
Ф) В ході алкілування похідні хлорацетилу загальної формули (ІІ) застосовуються в надлишку і кінцевий ка хлороводень є зв'язаний різними кислотними зв'язувальними агентами, переважно основою, такою як, наприклад триетиламін, карбонат калію, 1,8-діазабіцикло|5.4.ФОундец-7-ен (0вО) або во 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметил-пергідро-1,3,2-діазафосфор-зв'язок з смолою (РВЕМР), яка відома як супер основа. Реакція, переважно, здійснюється при температурі між 25 і 7096.
Первинні аміни загальної формули (ІЇ) одержують в двостадійному синтезі (Схема 2). На першій стадії вихідний циклічний вторинний амін загальної формули (ІМ), в якій М означає атом водню, ацетил або трет-бутоксикарбонільну групу арилується, переважно арилгалогенідами загальної формули (Х), в якій В має 65 значення, наведене вище і Х означає атом галогену. В залежності від значення В реакція арилування може бути проведена в полярному, протонному або апротонному розчинниках, при температурах між 25 і 1502С, переважно в спиртах (етанолі, н-бутанолі, н-пентанолі) або без розчинника в мікрохвильовій печі, використовуючи кислотне зв'язування, наприклад, надлишок аміну або ОВИ.
Для вихідного матеріалу використовуються вільні аміни або захищені вторинні аміни загальної формули (ІМ),
ЩО відомі з літератури, такий як 4-ацетамінопіперидин (В - формула (1), М - СОСНУ) (05 -3225037); 4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин (В - формула (1), М - СООС(СНУ)») М.Мед. Спет. 1999, 42, 27061; 3-(5)-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин (В - формула (2)) і 3-(5)-трет-бутоксикарбоніламінопіролідин (В - формула (3)) |Зупій. Сотт. 1998, 28, 3919)| в останніх двох випадках У - СООС(СН»)5; трет-бутил 8-азабіцикло!/3.2.11-окт-З-ил-екзо-карбамат (В ж формула (4), трет-бутил 70 8-азабіцикло|3.2.11-окт-З-ил-ендо-карбамат (В - формула (5)) М.Мед. Спет 1991, 34, 656), трет-бутил 9-азабіцикло!|3.3.1|-нон-3-ил-екзо-карбамат (В ж формула (6)) і трет-бутил 9-азабіцикло-І(3.3.1|-нон-3-ил-емдо-карбамат (В - формула (7)), М.Мед. Спет 1993, 36, 37201) (/-СО00ОС (СН»)»).
На другій стадії захисну групу У вилучають з арилованого аміну загальної формули (М), дезначення КЕ! і В мають значення, наведені вище, шляхом кислотного гідролізу. Реакція проводиться в водному розчині 75 хлорводневої кислоти або в етаноловому розчині хлороводню при температурі між 25 і 782 з одержанням аліфатичних або циклічних первинних амінів загальної формули (ІЇ), де КЕ і В мають значення, наведені вище.
Якщо В' означає ацильну групу формули К14-СО, сполуки загальної формули (ІМ), в якій МУ означає трет-бутоксикарбонільну групу, піддають взаємодії з похідними кислоти загальної формули К.а-СбО7, де 7 означає групу, що відходить, переважно атом хлору, переважно при температурі близько 02С, використовуючи неорганічну або органічну основу, переважно триетиламін як кислотозв'язувальний агент. Від сполук загальної формули (М) захисна група У відщеплюється при кислому середовищі, переважно за допомогою трифтороцтової кислоти в розчині дихлорметану при температурі 0-302С, з одержанням амінів загальної формули (ІЇ), в якій В! означає групу формули К.4-СО. 1-(2-хлорацетил)-2-піролідинкарбонітрили загальної формули (І), в якій В 2 і З мають значення, наведені с 29 вище, одержують в чотиристадійному синтезі (Схема 3). Вихідні сполуки є похідними фторпроліну, переважно (У похідними І-фторпроліну, де Б? і ВЗ мають значення наведені вище, з атомом азоту, захищеним трет-бутоксикарбонільною групою. Ці сполуки можуть бути одержані способами, описаними в літературі (Гейгапедгоп Гей. 1998, 39, 1169). На першій стадії одержують змішаний ангідрид з півалоїлхлоридом або «- зр етиловим естером хлормурашиної кислоти, потім одержують похідні карбамоїлу загальної формули (МІЇ), де 82 і ВЗ мають значення, наведені вище. (2)
Реакція переважно проводиться в галогенованому розчиннику (СНСІз, СНоСІі»), при температурі 0-2596. с
На другій стадії трет-бутоксикарбонільна група відщеплюється в етаноловому розчині хлороводню. Гідроліз відбувається при температурі 0-252С з одержанням гідрохлоридів карбоксамідів загальної формули (МІІ)), де 2 со і ВЗ мають значення, наведені вище. -
Фторпіролідинкарбоксаміди загальної формули (МІ), одержані таким чином, ацілюють на третій стадії хлорацетилхлоридом, переважно при 09С, в галогенованому розчиннику (СНСІЗ, СНоСіІ»). Таким чином, утворюються похідні хлорацетилкарбамоїлу загальної формули (ІХ), де 2 і ЕЗ мають значення, наведені вище. «
На четвертій стадії похідні хлорацетилкарбамоїлу загальної формули (ІХ) зневоджують з одержанням похідних хлорацетилціано загальної формули (ІІ), де В? і КЗ мають значення, наведені вище. Зневодження не) с переважно проводять оксихлоридом фосфору в дихлорметані при точці кипіння реакційної суміші. ч 1 і . а в я вк Й р ШИ в в-ї, ок
По стр ен т-во -І Фіг. г а й БУ щу ЩІ (ее) Фі.У Фа ке Схошь 1 о 50 І зовн 7 іл ШИ я---в--Ш--х 1 Ж---- -л в, ше Фіг що «г.
ГФ) Саша 2 іме) 60 б5 вк В п доп ' 2 я ря Вот згтр жов в тв вик зр ов-ї отв, неї х і і нн
ПЗ пе ! й - й ші Фі їі г. рн и т
Ше й ть, тя 70 «тур а м ; Ї -з в, іланьї1
Біологічні дослідження
Інгібувальні активності ферменту ОРР-ІМ сполук загальної формули (І) були визначені наступним методом:
Умови проведення аналізу:
ОРР-ЇМ джерело: екстракт розчиненої сировини з клітин СаСо/Тс-7 вміст:О,8-Імкг/аналіз
Субстрат: Н-сСІу-Рго-АМС (Васпет)
Реакція: 1 година попередньої інкубації зі зразками при температурі 372С, ЗОхв. час реакції при 372С
Розчин для см о зупинення реакції: 1М Ма-ацетатного буферу (рн-4,2)
Реакційна суміш: 1Омкл розчину ферменту 1Омкл досліджуваної сполуки або буферу для аналізу 55мкл буферу для аналізу - 2Бмкл субстрату Ге)
ЗООмкл розчину для зупинення реакції с
Вимірювання: спектрофлуорометричне визначення за допомогою планшетного зчитувача фірми Тесап (36.:ЗбОонм Ем. 465нм) с
Взаємодію ферменту ОРР-ЇМ ії субстрату Н-СІуУ-Рго-АМС реєстрували вивільненням АМС
Зо (7-аміно-4-метилкумарину) при 372С в 100мМ Тгтгів-НСІ, рН-7,5 (буфер для аналізу). Стандартна крива АМС є т лінійною до концентрації 31,25мМкМ, саме тому ми використовували відносну одиницю флуоресценції (КЕ) утвореного АМС. Це було виявлено, використовуючи Збонм діапазон збудження і емісійні фільтри в діапазоні 465нм (ЗОмкс час інтеграції, Саіїп 25, Мо. Ріазпез 50) за допомогою Тесат ЗресігоПйног Рів планшетного « дю зчитувача. При цих умовах реакція ферменту є лінійною протягом, принаймні, ЗОхв. і залежність ферменту є -о лінійною до 2,5мкг білку (до 700 КЕШ). Використання 1-0,8мкг екстрагованого білку значення К у для с Н-ОІу-Рго-АМС відповідає 5ОмкМ. :з» Концентрації субстрату вище ніж 500мкМ викликали проблеми флуоресцентного виявлення (внутрішній фільтрувальний ефект), які можуть бути вирішені розведенням зразків.
Аналіз призначений для виявлення активних інгібіторів настільки ефективно, наскільки можливо, 395 використовуючи бОхв. часу попередньої інкубації при 3722. Аналіз проводили шляхом додавання 0,8-1мкг білкового екстракту в 1Омкл розчину ферменту (використовуючи буфер для аналізу: 100ММ Тгіз-НСІ, рН-7,5) до (ее) лунок, що містять досліджувані сполуки в об'ємі 1Омкл і 55мкл буферу для аналізу (бомкл буферу для аналізу у випадку контролю). Після попереднього інкубаційного періоду, реакцію починали додаванням 25мкл розчину субстрату Н-СІу-Рго-АМС (250мкМ кінцева концентрація). Об'єм кінцевого дослідження складає 1ООмкл і се) 50 досліджуваний розчин містить 195 ДМСО, виходячи з досліджуваного розчину сполук. Час реакції становить ЗОхв. щ при 372С і реакцію зупиняють шляхом додавання ЗООмкл 1М Ма-ацетатного буферу, рН-4,2. Флуоресценцію (КЕ) утвореного АМС виявляють, використовуючи Збонм діапазон збудження і емісійні фільтри в діапазоні 465нм в Тесап зресігоПйцог Рів планшетному зчитувачі (ЗОмкс час інтеграції, СбСаіїп 25 Мо. Ріазпев 50).
Відсоток (95) інгібування розраховують, використовуючи КР контролю і КРИ лунок, що не містять досліджуваної речовини. (Ф) Значення ІС»5о характерні для інгібувального ефекту ферменту сполук загальної формули (І), відповідно до
ГІ винаходу, є меншими ніж ТООНМ.
Сполуки загальної формули (І) і їх солі, сольвати і ізомери можуть бути сформовані у відповідні во фармацевтичні композиції для перорального або парентерального застосування використовуючи методики відомі рег зе, шляхом змішування їх з одним або більше фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами і можуть призначатися як унітарна форма дозування.
Відповідна унітарна форма дозування включає оральні форми, такі як таблетки, тверді або м'які желатинові капсули, порошки, гранули і оральні розчини або суспензії, під'язичні, букальні, ендотрахеальні, 65 внутрішньочні, інтраназальні форми, шляхом інгаляції, топічна, трансдермальна, підшкірна, внутрім'язова або внутрішньовенна форми, ректальні форми й імплантати. Для топічного застосування, сполуки винаходу можуть використовуватися у вигляді кремів, гелів, мазі, лосьйонів.
Як приклад, унітарна форма дозування сполуки, відповідно до винаходу, у формі таблетки, може включати наступні компоненти:
Сполуку загальної формули (І) 50,0мг
Маніт 223,75мМг
Натрійкроскармелозу б,Омг
Кукурудзяний крохмаль 15,Омг 70 Гідроксипропілметилцелюлозу 2,25мМг
Стеарат магнію З, Омг
Добова доза сполук загальної формули (І) може залежати від декількох факторів, таких як характер і серйозність захворювання пацієнта, спосіб застосування і самої сполуки безпосередньо. 75 Надалі деталі винаходу демонструються нижченаведеними прикладами, без обмеження об'єму формули винаходу цими прикладами.
Фігура 1 зображує сполуки загальної формули (І),
Фігура 2 зображує сполуки загальної формули (ІЇ),
Фігура З зображує сполуки загальної формули (ЇЇ),
Фігура 4 зображує сполуки загальної формули (ІМ), й .
Фігура 5 зображує сполуки загальної формули (М),
Фігура 6 зображує сполуки загальної формули (МІ),
Фігура 7 зображує сполуки загальної формули (МІЇ),
Фігура 8 зображує сполуки загальної формули (МІ),
Фігура 9 зображує сполуки загальної формули (ІХ), с
ГУр. ражу У рму.
Фігура 10 зображує сполуки загальної формули (Х), (о)
Фігура 11 зображує формулу, (1)
Фігура 12 зображує формулу (2),
Фігура 13 зображує формулу (3), й «-
Фігура 14 зображує формулу (4),
Фігура 15 зображує формулу (5), (о)
Фігура 16 зображує формулу (6), сч
Фігура 17 зображує формулу (7).
Приклади (ге)
Приклад 1 м (25)-4,4-дифтор-1-(24І8-(2-піримідиніл-8-азабіциклої|3.2.1|окт-3-иліекзо-амінозацетил)-2-піролідинкарбонітрил
В" означає 2-піримідинільну групу, В означає групу формули (4), В2 і ЕЗ означають атом фтору в загальній формулі (1). а.) трет-бутил 8-(2-піримідиніл-8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил-екзо-карбамат загальної формули (М), де В! є « 2-піримідинілом, ХУ є СООС(СН»З)з, В є групою формули (4) шщ с 14,7г трет-бутил 8-азабіцикло|3.2.1|окт-3З-ил-екзо-карбамату (б5ммолів) У.Мей4. Спет. 1991, 34, 656) і 8,93г й 2-хлоропіримідину (78ммолів) і 12,7мл 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену (ОВ) (85ммолів) розчиняли в 230мл «» 1-пентанолу і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинники випаровували і залишок розчиняли в 250мл хлороформу і промивали 2 хЗ00мл води, висушували над Ма»зО, і очищали за допомогою Колоночної хроматографії, використовуючи н-гексан-етилацетат-хлороформ (1:1:1) як елюент з одержанням - білих кристалів, що розтирали з н-гексаном. бо Вихід: 13,25г (67965). Т.п.: 113-11590. 7 Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,34 (с, 9Н), 1,49 (т, 2Н), 1,66-1,97 (м, бН), 3,89 (ш, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 6,60 (тнш, 1--1Н), 8,34 (д, 2Н). де б) 8-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло!/3.2.1)окт-З-ил-екзо-амін загальної формули (І), де В'ї В одержували на о 20 стадії Та). 13г трет-бутил 8-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3З-ил-екзо-карбамату (43ммолів) розчиняли в суміші -З 120мл трифтороцтової кислоти і 120мл дихлорметану. Розчин перемішували протягом З0 хвилин і випаровували. Залишок розчиняли в 5О0мл дихлорметану і випаровували. Цей спосіб повторювали три рази й останній органічний розчин екстрагували 1700мл насиченого водного розчину карбонату натрію. Шари го відокремлювали і водну фазу промивали 4х5О0мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари висушували над
ГФ) Ма»зО, і випаровували до одержання білого порошку, що розтирали з н-гексаном. Вихід: б,7г (77905). Т.п.: 7 56-5992. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 1,29 (т, 2Н), 1,64-1,98 (м, 6Н), 3,19 (м, 1Н), 4,58 (дд, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 8,33 (д, 2Н). во в.) трет-бутил (25)-2-(амінокарбоніл)-4,4-дифтор-1-піролідинкарбоксилат загальної формули (МІЇ), де В? і ВЗ означають атом фтору 5,7г (22,7ммолів) трет-бутил (25)-2-(амінокарбоніл)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбонової кислоти (|Гейгапегоп
Ї ей. 1998, 39, 11691) розчиняли в 57мл дихлорметану і до розчину додавали З,8мл (27,2ммолів) триетиламіну. До одержаної суміші додавали краплями Змл (25ммолів) півалоїлхлориду при -152С і суміш перемішували при цій 65 температурі протягом 1 години, потім додавали краплями 7/мл 25956 водного розчину амонію і суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш промивали водою, 1 М Маон розчином, потім водою, сушили над сульфатом натрію і випаровували. При додаванні діетилового етеру 3,94г (6995) вищезгаданого продукту кристалізуються.
Т.п.: 136-13820. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСс.8): 5 1,48 (с, 9Н); 2,3-2,9 (м, 3-СНо), 3,69 (ш, менший) я 3,86 (м, більший) (5-СН»), 4,53 (ш, 2-СН). 6,0 (ш, більший) т 6,81 (ш, менший) (МН»5). г.) гідрохлорид (25)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбоксаміду загальної формули (МІІ)), де К2 і КЗ означає атоми фтору 3,93г (15,7ммолів) трет-бутил (25)-2-(амінокарбоніл)-4,4-дифтор-1-піролідинкарбоксилату розчиняли в 75мл 25906 етаноловому розчині хлороводню і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. До одержаної 70 суспензії додавали 150мл діетилового етеру, одержаний білий кристалічний матеріал відфільтровували.
Одержували 2,55г (8790) вищезгаданого продукту.
Т.п; 232-2332С. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв): 5 2,43-2,51 (м, менший) і 2,81-3,05 (м, більший) (3-СН»), 3,71 (т, 2Н, 5-СНУ»), 4,46 (т, 1Н, 2-СН), 7,81 (с, 1Н,) ї- 8,12 (с, ІНХМН»), 10,12 (ш, 2Н, МН»). д.) (25)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбоксамід загальної формули (ІХ), де К2 і КЗ означають атоми фтору 2,54г (13,бммолів) гідрохлорид (25)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбоксаміду суспендовали в 25мл дихлорметану і до суспензії додавали 4,їмл (29,Зммолів) триетиламіну. До одержаної суміші краплями додавали 1,2мл (15ммолів) хлорацетилхлориду в 20мл дихлорметану при температурі нижче -102С. Через 1 годину перемішану суспензію виливали в 450мл етилацетату, осаджений гідрохлорид триетиламіну відфільтровували, фільтрат випаровували й очищали за допомогою хроматографії, використовуючи хлороформ - метанол 4:1 суміш елюентів. 3З,Ог (9795) вищезгаданого продукту одержували у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400МГЦ,
ДМСО-йв): 6 2,34-2,52 (м, 1Н) я 2,66-2,83 (м, 1Н) (3-СН»), 4,07-4,29 (м, 2Н, 5-СН»), 4,40 (кв, 2Н, СН-СІ), 4,71 (м, 1Н, 2-СН), 7,17 (ш, 1Н,) я 7,42 (д, ІНХМН»5). сч е.) (25)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбонітрил загальної формули (ІІ), де К2 ії КЗ означають атоми фтору о 10,4г (4бммолів) (25)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбоксаміду розчиняли в 2З3ЗОмл дихлорметану і до суміші додавали 1Змл (140ммолів) оксихлориду фосфору. Суміш нагрівали протягом 24 годин (потім, якщо там залишався вихідний матеріал нагрівали зі зворотним холодильником далі). Протягом нагрівання «- зо Зі зворотним холодильником розчин стане блідо-жовтим і осаджується клейкий твердий матеріал. Розчин виливали в іншу посудину і до нього додавали 50г карбонату калію. Після перемішування протягом години тверді Ме. солі відфільтровували і розчин випаровували. Одержували блідо-жовте масло, яке розтирали з н-гексаном. с
Одержані жовті кристали збирали і додавали 7Омл діетилового етеру. Таким чином розчиняли домішки і одержували чистий білий твердий кристалічний продукт. Вихід: б,Ог (5695). Т.п.: 86-872С "Н-ЯМР (400МГЦ, со
СОС.85): 5 2,76-2,98 (м, 2Н, 3-СН»), 3,92-4,26 (м, 2Н, 5-СН»), 4,46 (кв, 2Н, СНОСІ), 5,11 (м.1Н,2-СН). - ж. 25)-4,4-дифтор-1-(2-118-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-иліекзо-амінозацетил)-2-піролідинкарбонітрил 6,13г 8-(2-піримідиніл)-8-азабіциклої|3.2. Цокт-З-ил-екзо-аміну (ЗОммолів) « і 5,74г (25)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбонітрилу (27,5ммолів) і 12,5мл триетиламіну (д9Оммолів) розчиняли в 250мл сухого ацетонітрилу і перемішували при 709 протягом З годин і потім при кімнатній - с температурі протягом ночі. Потім суміш випаровували з одержанням коричнюватого густого масла, яке очищали ч» за допомогою колоночної хроматографії, використовуючи хлороформ - метанол (6:1) як елюент, для одержання " твердого продукту, що кристалізували з абсолютного етанолу. Вихід: 5,7г (77905).Т.п.: 162-163. 7ТН-ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв): 5 1,32 (тд, 2Н), 1,6-2,0 (м, 7Н), 2,6-2,9 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1Н), 3,0-3,5 (м, 75 2Н), 3,97 (ддд, 1Н), 4,13 (ддд, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 5,05 (дд, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 8,35 (м, 2Н). 7 Приклад 2 (ос) Дигідрохлорид (25,45)-4-фтор-1-(2-(8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло-І3.2.1|-окт-3-ил|екзо-аміно)зацетил)-2-піролідинкарбонітрилу т 50 В загальній формулі (І) В! означає 2-піразинільну групу, В означає групу формули (4), КЕ? означає атом водню іс) і ЕЗ означає атом фтору. -М а.) трет-бутил 8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло|3.2.1)окт-З-ил-екзо-карбамат загальної формули (М), де В! є 2-піразинілом, ХУ є СООС(СН»)», В є групою формули (4)
О,Ба4мл хлоропіразину (бммолів) і 1,13г трет-бутил 8-азабіцикло 1І3.2.ПДокт-З-ил-екзо-карбамату (бммолів) дво 0,97мл 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену (ОВО) (б,5ммолів) розчиняли в 40мл 1-пентанолу і нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 50 годин. Розчинники випаровували, залишок розчиняли в 5О0мл (Ф, хлороформу, промивали 4хЗОмл води, висушували над Ма»5зО); і очищали за допомогою колоночної ко хроматографії, використовуючи н-гексан-етилацетат-хлороформ (3:1:1) як елюент з одержанням білих кристалів, які розтирали з н-гексаном. Вихід: 0,55г (3690). Т.п.: 122-123960, 60 "Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-йв): 5 1,34 (с, 9Н); 1,44-1,66 (м; 2Н), 1,67-1,99 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 4,56 (ше, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н). 6.) 8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло/3.2.1|окт-З-ил-екзо-амін загальної формули (Ії), де БВ' ії В одержують на стадії 2а.) 3,85мг трет-бутип 8-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил-екзо-карбамату (1,2бммолів) розчиняли в бо 20мл 1295 етанолу насиченого хлороводнем і розчин перемішували протягом 7 годин. До утвореної суспензії додавали 20мл води і водним гідрооксидом калію доводили рН до 11. Шари відділяли, органічу фазу висушували, випаровували й очищали за допомогою колоночної хроматографії, використовуючи етилацетат-метанол-2596 водний розчин МН» (17:3:1) як елюент для одержання блідо-жовтого масла. Вихід: 167мг (6596). "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5 1,29 (т, 2Н), 1,62-1,83 (м, 4Н), 1,84-2,00 (м, 2Н), 3,12 (вр, 1Н), 4,57 (дд, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н). в.) трет-бутил. (25,48)-2-(амінокарбоніл)-4-фтор-1-піролідинкарбоксилат загальної формули (МІ), де 82 означає атом водню і ЕЕ? означає атом фтору 1,63г (7ммолів) (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фтор-2-піролідинкарбонової кислоти (|Геймгапегоп І еїй. 70 1998, 39, 1169) розчиняли в 25мл дихлорметану і додавали 1,2мл (8,4ммолів) триетиламіну. До суміші додавали краплями 0,8бмл (7ммолів) півалоїлхлориду при -1592С і одержану суміш перемішували протягом 1 години і до суміші додавали 2мл 2595 водного розчину гідроксиду амонію. Через одну годину перемішану реакційну суміш промивали водою, 1 М розчином гідроксиду натрію і знову водою, суміш сушили над сульфатом натрію і випаровували. 0,88г (5495) вказаної в заголовку сполуки піддавали кристалізації з діетилового етеру. Точка 75 плавлення становить 173-17596. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5 1,38 (с, 9Н); 2,07-2,25 (м, 2Н, 3-СН»о), 3,49-3,67 (м, 2Н, 5-СН»), 4,13 (д. 1Н, 2-СН), 5,07 і 5,35 (ш, 1Н, 4-Н), 6,91 7,17 (ш, 2Н, МН»). г.) гідрохлорид (25,45)-4-фтор-2-піролідинкарбоксаміду 20 В загальній формулі (МІІЇ) 2? означає атом водню, і ВЗ означає атом фтору. 4г (17,2ммолів) трет-бутип (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фтор-1-піролідинкарбоксилату розчиняли в 75мл 2590 етаноловому розчині хлороводню і суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Отриману білу кристалічну речовину відфільтровували, промивали етером і сушили. Таким чином одержували 2,56г (88965) вищезгаданого продукту. Т.п.: 250-251260. сч 25 "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5 2,31 (т, 1Н), 2,49-2,65 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н) і 8,09 (с, ІНХМН»), 9,7 (ш, 2Н, МН». о д.) (25,45)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2-піролідинкарбоксамід
В загальній формулі (ІХ) ВЕ? означає атом водню і ЕЗ означає атом фтору. 2,54г (15ммолів) гідрохлориду (25,45)-4-фтор-2-піролідинкарбоксаміду суспендовали в бОмл дихлорметану і ж 30 до суспензії додавали 4,бмл (ЗЗммолів) триетиламіну. До отриманої суміші додавали краплями 1,27мл Фу (1бммолів) хлорацетилхлориду, розчиненого в 15мл дихлорметану при температурі нижче -102С. Реакційну суміш перемішували протягом години і суспензію виливали в 500мл етилацетату, відфільтровували осаджений с гідрохлорид триетиламіну, фільтрат концентрували і очищали за допомогою хроматографії, використовуючи со суміш хлороформ-метанол 4:1.
Зо Таким чином, одержували З,0г (9790), вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, що о кристалізується протягом стояння. Його точка плавлення становить 95-962С. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5 2,22-2,50 (м, 2Н, 3-СН»), 3,57-4,04 (м, 2Н, 5-СН»), 4,36 (кв, 2Н, СНЬСІ), 5,22 (д, 0,5Н) і 5,39 (д, 0, 5Н) (4-СН), 7,03 (с, 0,74Н) і 7,22 (с, 1Н) і 7,56 (с. 0,26Н) (МН). « е.) (25,45)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2-піролідинкарбонітрил З7З то В загальній формулі (ІП) К2 означає атом водню і ЕЗ означає атом фтору. с 1,73г (4бммолів) (25,45)-1-(-2-хлорацетил)-4-фтор-2-піролідинкарбоксаміду розчиняли в суміші 20мл сухого :з» ацетонітрилу і ЗОмл сухого дихлорметану і до суміші додавали З2мл (25ммолів) оксихлориду фосфору. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчин виливали в іншу колбу і додавали 50г карбонату калію і суміш перемішували протягом години. Тверді солі відфільтровували і після випарювання -1 фільтрату одержували блідо-жовте масло, яке очищали за допомогою хроматографії, використовуючи 9:1 суміш хлороформу і метанолу. Одержували 0,6бг (4395) вищезгаданого чистого продукту у вигляді білої кристалічної (ее) твердої речовини. Т.п.: 134-13620.
ГІ 7Н-ЯМР (400МГЦц, СОС.3): 5 2,23-2,62 (м, 2Н, 3-СН»о), 3,59-4,06 (м, 2Н, 5-СН»о), 4,46 (кв, 2Н, СНОСІ), 4,99 (м, со 5о МН, 2-СН), 5,36 (м, 0,5Н) і 5,64 (м, 0,5Н) (4-Н). ж.) дигідрохлорид - М (25,45)-4-фтор-1-(2-((8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-илІекзо-аміно)дацетил-2-піролідинкарбонітрилу загальної формули (І), де ВЕ! означає 2-піразинільну групу, В означає групу формули (4),
В2 означає атом водню і ЕЗ означає атом фтору. 243мг (1,2ммолів) 8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло|3.2.1)окт-З-ил-екзо-аміну взаємодіяли з 191мг (Іммолем) о (25,45)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2-піролідинкарбонітрилом, як це описано в Прикладі 1/ж.). Продукт очищали за допомогою хроматографії, використовуючи 4:11 суміш хлороформу і метанолу і одержували його гідрохлорид. іме) Таким чином, одержували 125мг (29905) сполуки вказаної в заголовку у вигляді білих кристалів. Т.п.: 201-20296. 7ТН-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 1,76-1,80 (м, 4Н), 1,94-2,01 (м, 4Н), 2,47-2,51 (м, 2Н), 3,64-3,80 (м, 1Н), 60 3,79-4,03 (м, 2Н), 4,15 (м, 71Н), 4,67 (м, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,28 (д, 2Н), 8,90 1 9,00 (с, 2Н).
Приклад З
Дигідрохлорид (25)-4,4-дифтор-1-(2-11-(2-піразиніл)піперидин-4-іліаміно)дацетил)-2-піролідинкарбонітрилу
В" означає 2-піразинільну групу, В означає групу формули (1), В? і ЕЗ означають атоми фтору у загальній бо формулі (1).
а.) 1-(2-Піразиніл)-4-ацетамінопіперидин загальної формули (М), де В' означає 2-піразинільну групу, М є
СОСН», В є групою формули (І)
О,45мл хлоропіразину (5ммолів) і 1,6г 4-ацетамінопіперидину (ТОммолів) розчиняли в 15мл 1-пентанолу і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 14 годин. Розчинник випаровували і залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії, використовуючи етилацетат-метанол-2595 водний МН»з розчин (17:3:1) як елюент з одержанням 0,81г (7695) вищезгаданого кристалічного продукту. Т.п.: 158-16090. 7ТН-ЯМР (200МГгц, ДМСО-4дв): 5 1,34 (дк, 2Н), 1,78 (м, 5Н), 3,03 (дт, 2Н), 3,74-3,89 (м, 1Н), 4,21 (тд, 2Н), 7,77 (д, 1Н, 3-Н), 7,80 (с, 1Н, МН), 8,05 (дд, 1Н, 5-Н), 8,91 (д, 1Н, 6-Н). 6.) 1-(2-Піразиніл)-4-амінопіперидин загальної формули (ІІ), де КЕ і В одержують на стадії За.). 697мг 1-(2-Піразиніл)-4-ацетамінопіперидину (3,2ммолів) розчиняли в їбмл 2 // хлорводневої кислоти і розчин нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Після охолодження суміш обробляли гідроксидом натрію 2095 і водний розчин промивали 4х20мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО, і випаровували, одержуючи 292мг (52965) вищезгаданого продукту у вигляді жовтих кристалів.
Т.пи 113-1159С. 7ТН-ЯМР (200МГгц, ДМСО-дв-СОС.3): 5 1,09-1,36 (м, 2Н), 1,78 (д, 2Н), 2,78-3,31 (м, 4Н), 3,54 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н, 3-Н), 8,03 (дд, 1Н, 5-Н), 8,29 (д, 1Н, 6-Н). в.) Дигідрохлорид (25)-4,4-дифтор-1-(2-11-(2-піразиніл)піперидин-4-ілІіамінозацетил)-2-піролідинкарбонітрилу загальної формули (), де В! є 2-піразинільною групою, В означає групу формули (І), 2 і ВЗ означають атом фтору. бЗмг 1-(2-піразиніл)-4-амінопіперидину (0,32ммолів) і б2мг (25)-1--2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбонітрилу (0,32ммолів) і 285Мг полімер-зв'язаного 2-трет -бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2-діазафосфору (РВЕМР) (0,7Зммолів) розчиняли в сч ов 2Омл сухого ацетонітрилу і перемішували при температурі 5593 протягом 8 годин. Смолу вилучали фільтрацією, фільтрат концентрували за допомогою вакууму і залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії, о використовуючи хлороформ-метанол (9:1) як елюент, одержуючи масло, яке обробляли хлорводневою кислотою в діетиловому етері, одержуючи 8Змг (6095) сполуки, вказаної в заголовку у вигляді білих кристалів. Т.п.: 158-16026. «-- "Н-ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йдв): 5 1,54 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 4Н), 4,20-4,25 (м, 4Н), 4,55 (д, б» 2Н)), 5,20 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 8,50 (д, 1Н); 9,38 (ш, 2Н).
Приклад 4 се
Дигідрохлорид со (25)-4,4-дифтор-1-(2-11-(5-ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іліаміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрилу
Зо В" означає 5-ціано-піридин-2-ільну групу, В означає групу формули (І), 22 і ВЗ означають атом фтору у - загальній формулі (1). а.) 1-(5-Ціанопіридин-2-іл)-4-ацетамінопіперидин загальної формули (М), де БК" є 5-ціанопіридин-2-ілом, М є
СОСН,», В є групою формули (1). «
Наступні методики здійснювали у відповідності з прикладами За), з виділенням вищезгаданого кристалічного 50 продукту. Точка плавлення: 246-25196. З с ТН-ЯМР (200МГгЦц, ДМСО-йдв): 5 1,19-1,39 (м, 2Н), 1,82 (м, 5Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,29 :з» (дд, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,46 (д, 1Н). б.) 1-(5-Ціанопіридин-2-іл)-4-амінопіперидин загальної формули (ІІ), де В і В одержують на стадії 4а.).
Наступні методики здійснювали у відповідності з прикладами Зб) з виділенням вищезгаданого кристалічного -І продукту. Т.п.: 65-6820. со ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІЗ-ДМСО-йв):5 1,16-1,38 (м, 2Н), 1,83-1,р92 (м, 2Н), 2,89-3,06 (м, 2Н), 4,26 (дд, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 8,29 (д1Н). ко в.) Дигідрохлорид с 50 (25)-4,4-дифтор-1-(2-Ц11-(5-ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іліаміно)дацетил)-2-піролідинкарбонітрилу
Наступні методики здійснювали у відповідності з прикладами Зв), з виділенням вищезгаданого кристалічного -. й продукту. Т.п.: 146-14790, "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,56 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,92 (м, 4Н), 4,20 (м, 4Н), 4,55 (д, 2Н), 5,20 (т, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 9,38 (д, 2Н). 59 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 1-2, сполуки, перелічені в Таблиці 1 були
Ф! одержані у вигляді вільної основи або солі. іме) 60 б5
Таблиця 1. в
М в---вА- ше н Шк! о
Ф
1. г-тях
Приклад т й І-Й Я? Точка плавлення, склад, І і ! (Формула); фізичний нигляд м Сг шини ЕЛЕ Ва ТЯО, дигідрохлопид, не /5 . ! | Ї 7 "зовсім білі кристаля
СІ Го пи С Е СЕ взЯ-вайчу 0 дигідрохлорид, ! ! ! же аті кристали ті сидр в О23728Оео, дигідрохлорид білі ! ! крастали - А-- - 2 - 2: 4 - -- - 5: Я «т «2 о тини, - 4.
Г- Шо ! (4 ОБ БЕ 11 то. жовті кристали
В пу шт ПОКОІВА81с, дигідрохлорид, білі ! | - кристали с --- - / 5-5 Є 5 - 2ГС4- - ---- 6 - --і|А - -- -2 2--і- --.. - й. й, тре : (4 «ЕЕ ІРВЛ.ВаВ С, тригідпохлорид, о і | : і :Ббілі кристали я: с Га; 00 в збо-з012с, дигідрохлорид, біт) не, с ИН - 126; й ! ї4) ! Кор пахв, дигідрохлорид, білі
І с | ь І : 'крістали Ф -- ь' 25 «4-6 -- Ж 6 А Ж 5 - - 4 - 5 - Ж 2(5 2 (:-4 5:30 -2 5 - -- - - 13, Її | Та в в ЛОВИ, Білі кристали с : ' т (ге) 14... Ж (4 | еЕ ' Е з340го, дигідрохгооид, не їм . і зонсім біг! кристали ненні сон ни и ення не т8, ня ' (4 ! Е і Е ЗНЗ. дигдрахпаріяд білі : : й кпистали « шо ати ТЯ ЗЕ ОСЕОЗББИВОС, о дигідрехлорид, : ше . С Е жезті кристали | З с І : 2 -- . и» -І (ее) ко о 50 - М (Ф) ко бо б5
17. ока 4) | Ко сзад-завес, дийдрахлорид, білі ! - : Ї 7000 крнехали - - -- іш те шт нор но нин Р «ПН Л А А А Й «Ж «ЙЙ Я - А А т о 18. ' те | (4) | ЕЕ лаві, дигідрохлорид, ' - І ! біла тнерда озчовинах шк ГО ли МИТ СТГ сезва 5 НОЇ, білі кристали
І |і ;1, .
І ШЕ
--я тя ЕЕ СБ запо пит --
З: то Е ПЕ | Е ЕР 240-248 дигіддпохлоряд, білі і | кристали ш а ВО 100-190, біл кристали ге- ; С пи їі ке і ! ! ! ше СО. ОБО РО сезб-оя1иС,тригідрохлорид, ; ! 000 біпі кристали 23... С Г Т4Х ОБ 201-2пшеО, дигідрохларид, запі.
І ! | "кристали ! г. го-щ-е 2004 што. сагшнві ши --. --- 2 24 Ся (41 ОО вбере, дигідрохлорид, білі ! йт . ' "кристали
В, | 1 і ї4ї ЕЕ Б еле, жовті кристали 0 05. у080КаИс, біла тверда ' й : : Ірачсенина " с пан а о нн ж й ш- 6--
ТЕ. й г! ІБ. ЕЕ 94-97, біга тварда речовина у і рда ре і (о) 28. РОДІ В еетис віл шва г а | - з: її 6483000 ОР овівтааис, дигідрохпорид, білі) Ф те | | 000 кридтали сч ї рр Ву 0.00 Е лавяівнод, біля тверда і ще : , ' речовина со з5 | а. су Що в по бах-вадес, трипдрохлорид, ї-
Я н : й іженті кристали --.. - ау
ЗЕ. Об 10 276-278 С, дигідрохлорид, ще !
І н ' жовті кристали « 20 83. шу : Гах ЕОР ігай-РаЗео, джгіднохлория, З с Я і "жевті христаль І . 34, -- 8 вк БА ВЕС пдрохлевид не є» т ! : завсім білі кристали
ВО рожи 00 Б лалас, білі кристали - ша шщ
Зі ІЛ Ов ОСЯВІ-2ВаО, дигідрохлорид, (ее) Її 1 ' І ' ! Бо ! РО сжовті кристали
Іо) я ше ТЕ вОвт-2т2 б, дигідрохлорид, не с 50 ! пет | зовсім білі христапи шк аступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 3-4, сполуки, перелічені в Таблиці ули
Н і їй і і ізп 3-4 Ї і в Таб і26 одержані у вигляді вільної основи або солі. (Ф) ко бо б5
Таблиця 2, як в пи 2» в--В---Ив 3: Ще о 70 а
Приклад) В | г ТВО Гечка плавлення, склад, і 'вормула фігячний вигляд Ї ше: Гоа и І віяеве ВС, дигідрехлерид, білі ! ! | : кристали
За, | ; Га їі ев 200, дипдрохпорид, білі і й | кристалпи 49. : КИ І (1 ЕОР о вва-?овес, тригідрохлерид, не шк ' шк зовсім білі клистали 41, 1 й | п. Нв отвя-теа С, бпідо-жовті кристали нн 45. ей й СЕ в 25 НОЇ, аморфна біла тверда сч ре ! «речовина 43. бог 0п7у 0010 бвае-еев'с, дгідрохлорид, біпі о ' | | і кристали ня 1 - пе. ння пня пня ння ше жижнннях ннжи няня пеня 44: шо 11 | Об осе1атао, дигдрохлорид, білі : "кристяли з0 дян 01010100 вн поши - А - З ЗО 45, У. йо Е СЕ овба-евне, дипдрахлорид, білі (2)
І : І ; : кристали сч (се) їм- - с з -І (о) ко о 50 - М (Ф) ко бо б5 яв рей п Б ж РНа-аН5о, диідрохлорид, не : | І ! їзовсім спі кристати 871 Ж, й. ГЕ св 7077830, дигідрохлорид, жовті іч Й | кристали тав, од ОЗНОБ савлвато, Біпікристяля.ї 0000, 58, пер СО лов-ловс, дягідрохлорид, ілі ' 1 - 70 і : | христали ст ГО ЙрОТ1Е в "В8-ББС, білі кристали ЩІ їн І ! ! 81. Кі СЬО 1 Ов ОстаБОвО, дипдрохлорид, білі Щі 18 а : М кристали ве Ша | т ЗЕ вве, дигідрехпорид, біпі. рот , й христали во тре : ШТ СЕ ; Е Та ТБ, дилдрохпорид, жонті гий | г кристали ву Шев Нр ов лвеівВС, пигідрехпевид, ділі і й ! | . кристали ср, 4 п 55, у СЕ ООЕ Дийдрохлоприд, аморфна не : ой : пл віта - аовсіг бігла "Нерда сечаниня. се 1 БВ, вий ТВ ЕОР ві-ваЙС, овітло-жовта піна ' о : І овал | І : .
Н й І снення ши п інн ст Ко у і ЕР 228-230, дигідрахлорид, біпі : : ро кристаги. «- зо БВ. й ШИ ЕР з81-еВАеС, дигідрохлолид, жовті й ! І христали | Ф тва | Я ЗЯЕ СЕ ватою, диплрохлесид, жовті с : М жннх : ' : . яння со
Б со т Бо: 178-185, сіль утворена 2,5 - й молекулами НОЇ, білі кристали 1. РО 0:11. КЕ Дипдроахосбид аморфяляє « . й І : зансім біла тверда речонина 21212010. 22221.1.1400-и----2-100--- - ---4М- 1 .0ї...-- -.-.. ---.---: т0 ве. С СХ СЕ Ов геБ ЕС, дьгідрохгорид, білі - с ! ее ! кристали й : : и? га Її 00 011080 в?в-аНао дигідрохлорид не | ні | пін -1 | -в! | зовсім білі кристали б. Со їй; вів 2азНеЇ, аморфна жовта тверда со | і | ! рачонина ко г: Її я | Ой «ЕЕ Сатв- задо, дигідрахлорид, ілі со 2 | | ! кристали що бе. і - ЖИ кв аБт-зейес,біліюдистати 0000 ' ' : '
Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 1-4, сполуки загальної формули (1), перелічені 22 в Таблиці З були одержані у вигляді вільної основи або солі.
Ф) іме) 60 б5
Таблиця З, гечШИ хи
М
2 2вА-ИИЗИЗИ 77 де
Н тм о 70 | Ф
Приклад ! Ін! | т; нн Я Точка плавлення, склад, Ї ; | і(Вормутаї ! флаичний вигляд шо- ат ---- ------К3337: уд -
Б. Я І Ер 216б-ег8иС, тоигідрохлорид, не : : , і ! заєсім білі кристали ви | БОР ОБ 631820, теерда речовина : | : "кремового копа ру
Я ! : с: В ТИ ЕЕ одигідрахнорид аморфна не : і ! зовсім біла тверда реченина яті рі
М-К ' ' - с шля при і" ЕЕ Е втв-а27О, дигідрохларид, о . ва ' ' біла тверда речовина 71. | Ї й : (4 і Е ТЕ тавт5е чі, дипдрохгоорид, - ! ! : «БлідО-Жжавта кри: зо | де ! ' Ід вта кристапи ! Ф
ГЕ шт ОБО дее-ЕМС, трипдрохгорид, с ай й ; тригдрохгсрвід, ! і й «біпі кристали со
Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами та) і 2а) з одержанням проміжних сполук ї- загальної формули (М), перелічених в Таблиці 4. - с ;» -І (ее) іме) со 50 -ь
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 4.
АХ ти 1 М о нн м Н
СУ
Приючад ; в Характаристика ІТ.п., РХ/МО або аваматичнкі протони з ІН-Яме дме О-а) зооогу Свевім, тНу 7,35 (м, 1Н), 7,96 (м, 1НІ, щоЯ і : г Ід, НІ . І 18 ; Гоа Івпеетваєт спін нн ня ох я 00 у у Ввід іні ббвс НВ сч |і г. підт шиї п пишно ші їв. - неону ат іс, ЗНІ, 8.76 ЯН, ду, 715 ИН, дд), 7811 о
Кякн ИН, ді) нини - «- 4,6. и виб ід, Ну), 7, Бод, Ну Ве (с, НІ ! і
І (22) ат. робите 0 ббБІдДНу ВІДНО сч в ШЕ (в) м- « - с ;» -І (ее) іме) со 50 -М
Ф) іме) бо б5
4.5. м'я 000 авта ! ще ! ар и ждіди НА тд | ! ' а жо облі НуВадЯН ! зано 8.71 ок вів 70 | ік ТТ : ті і І але. ТО Б.7е ід, НІ), Вод, ТНІ і щі
І ' -З-- Ж5 4: - - -- -2 2 2 2 2 2 2 Є2« 2 - - Є х Ж 2ю05 - --- -- - -К 22. 4-1 413 | пити 187. а89г " | Нм і їла. ки те: пи ' що пис и ин і нн НН 416. СВ аоідДЯНАТИВіДІНСС00000000 0 ля: СО б,8? Їд, НУ, 7,20 (тд, 1НХ, 7.51 їм, 1Н). 7.67 с
І
(м, 2Н). 7.85 ід, 1Н) о о о ооо ідд, ІН). е 7.Ва дя. 1, 8,48 ге, 1)
Тяля 17 С00- Ста тінь т а5 іт, Ні, 7 Б д, 1); 786 - з0 в ід ІН) ФУ "а, | Фі ет ' дит | сч 4 1е6-1ве-С | со : | і - ! б 488. | вже 1583-58 ши нина и шення пшеошняо 1 -- З с : в
І» пи а
Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами та) і 2а) з одержанням проміжних сполук -І загальної формули (М), перелічених в Таблиці 5. (ее) іме) о 50 -
Ф) іме) 60 б5
ТаБлиця з.
Л к-- ЖЖ 8В- - ки Ж
Н о
С
" Приклад в і в Характеристика (Гл РАМ або ! (Формула) вроматичні пратони 2 НАЯМАЕ ГдімМС-а
Вл. и ОБ ня, бюд З8ШВНН ТЯ ---- 6юфМ . дент б, Сг (5) 134-350
Ї ломи т о о о КАШ ва: С (8) 1в8-161чО ва тофу 0048500 Ввід Ну ід Ну Ва я І
ОБО ; :00бК в,езідо НІ та кід, 1 НІ, ве с, 1Н) 58. ї 5. (СІ ва НІ. ти Він) и ебід, НІ, 7 с зі ід, 1Н; о вт ; -к деле аксіом па
КДБ ! «бот, Ну, в.35 (м.
Шо 0 иши суди вяд тНі ч- си: кр 7 бва Їд, НІ. 7.80 їд, 7), 8,44 їс, ЗН)
Я. С ї7т; вві) ин тезід нь с ' я ідиНІ со 3о ВІ. по ш Я татвяатяо 007 | в
Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами За) і 4а) з одержанням проміжних сполук « загальної формули (М), перелічених в Таблиці б загальної формули (М) (Ж ї- Ас (ацетил) або Вос - пт») с трет-бутилоксикарбоніл). ;» -І (ее) іме) о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Таблиця й ве НИТКУ с
Прихлад в ій характеристика (Т.п., РЛС або т ! : ароматичні пратшни 3 "Н-ЯМе ІДМОСав Н в Б Ап о ББО дя, НІ, БЕ? їд, ІН). 7.48 ітд, 1НУ, ; Я.17 (дд, 1НІ . : тю ДВО оси 7 Ваюо Зв В ше ви 63 ди 000 бює авЯФС 00000 вини щ : : гля горя Соя ІБИБів, ЗНУ біта дн), т (дв, ТНК ТВ г не і дон) - 5. Моя Ас певлвас. ши т см
ШИ і о 5.6. | пе : Шо буз8ід, АН), вед, 1), 7.57 ст, 1НУ ! шк вт и до бБазід ІН тазідд, НЕВІД ЯН «-
І а . (о)
Ге ви С Ає Ввід, АНУ "БО їд, ІН), Власну ! (й . ' ів см вв. Оле вевже нн со ож | М. вла. пи ак м , тео : ші с з -І (ее) іме) о 50 - М
Ф) іме) бо б5
В. Сг Ае зевигВС
І : щЩ
Б. її Ії Бе іБббід,іНУ левід НІ 007 д | і
БІЛЯ. бен ва вв т
І Ї Її ян ; о ' б.14. | Боб таа-тавес т ю поши
ІЙ во всаси | веб па 000 нини
БВ вер Во ба бо
С: ПЕ в : Бпр о (ЖНГ - 304
Ї -е | Н но Мч і ще прожи ол : Й ! 519. Ге | де -Б,БО Ід. 1НУ тигід, НІ ! 820.5 й 0000 Ас о 0 ЗА с ' ше д о
Я й не, : яв го дво спвалввТ піди. пін -
ШЕ -
ГГ вга, С Боє 7Ба(м,ЗнІ ВИМ Ну Вод Ф пеня гі --- 5 А ЯЯ Я 2 01 4 4 6 606264 Ж Ж ЖЖ Ж Ж « Ж Ж « « - - -- с 5.23. я. Бос о т23-138 ! і Ї в, сш ї- ба. - Еж тя сд.1Ну 7,72 (тд, 1нНу 7.85 (тд, 1Ну, 7, ть | т. НО, Т.ев ід, ІН ВИЗ ДН) вгв, Ср тя8 тд, НУ, 7? А, НУ, 772 (дд, ТН), « | че : 7,88 (дд, ІНЬ 5,45 (с, 1Н) - с ! Пи ше з» ба. С здо ІН лет т, НІ, 7,2 (ід, Ну туз; й (дн) . 1
ПИ : -і вет. СО- Боб 1865-1880
Со Л | ШЕ :
ГБ 00000000 Вабо ов со Ж що 829. га Собю 78 їм, ЗН) т -Н : : ! шен до пряні 20024 --212.-053З1Ш- 005. 0. тет С Вос 5о-твуо і и. І і (Ф, і оо. ;
Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 16) і 26) з одержанням проміжних сполук во загальної формули (ІІ), перелічених в Таблиці 7. 65
Таблиця 7 в ро шо
Приклад | Гей сКарактеристика (т.п. ХМ або 70 "Зроматичні протони з "Н-ЯМЕ |ДМСО-95|)
ХНИ Є вебім, НІ; зам, 1Н), Вог(м, НОВ «дон, 7.2. си 0 р1ВВ-2В і не й і 7 сени т би пвяв ши шк Ї ' : ву І
Сяя. 000 ви 000 бевіданувезданртяаітну с мя 1
ТВі чених ів,Яо (с, ЗН), 8,82 (дд, ТАКУ 7,20 (д. 1НІ, 7,89
Н Ї : ! щи ід, 1Н) : ! сч ; о «- о» с (ге)
М
« - с ;» -І (ее) їх) со - й
Ф) їх) 60 65
78. чи бід, вн ббОїд, НІ В (о 1) : п я тя ше 2.35ІС, ЗН), 882 (ід, ТНУ, 7,81 їд, 1Н)
ВО ми ігор : ще І 70 7.8 | Її тег їд, Ну, 75ад, їн), ' га . 1 тла. НЯ ї5,Ба хд, 1НІ, 8,29 д, НІ : . М : г МЕ тру боги с, 1, 813 (с. 1Н) ше 7.12. ласо певвіди НівагідіН 00
Я
Т43.1000 ри 00 вав ! | вісн . 7.14. по Я; 15-Н кобві сч
Тв! я з но (с, З), 6,0 (д, 1Н), 7,87 (ід, 1НІ о ше 718. я БІд, НУ, 7 гід, НІ)
І з з з 1 г шо щи щ 7417 ; т і6,вБ (д, Ну), 7,19 (тд, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,58 Фу ша ; ієдд, 1НІ, 7,84 д, 1НІ і см пр по нутвв ман тво авт у, В.бе) со ! ГТ Че, ІН) ї- ші ши ния ка: Ше Се йпгевлайс т ч
Гтвв ги -- нс жнжжжчжчжчжчжчтчялйлтї?И?лтфДВЬИЦЙЇ ІОН З с : . шу -- і - ит 7т.21, ди го о а Я ' 5 -І со т. ну чаллако !
По) | Ї у со 020 тва 1 ! пат-РеВиЄ як дипдрохлорид тт га ша ри
І
59 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 16) і 26) з одержанням проміжних сполук
ГФ) загальної формули (ІІ), перелічених в Таблиці 8. іме) 60 б5
Таблиця 8,
В- 82 - кн, (1)
Приклад іх! Й в Харахтаристика (Т.п. РА/МС або арсматичні 0 . : прормулаї протони з "Н-ЯМР (ЛМСОаві ;
ШЕхНЩИ Сг іа вивід, НІ, 776 ідд, 1НІ, д,а3 ід, НІ ще я ши . ред п-- я ит ВЕ ваз - А
І С І І в | к ' (8 7 тА(д, ні возід, НІ Бі ЯНЕЇСС000ССс шош шо ПВ ТВО НУ вигід, ну ватні і й ' :
Ех. Са ів) Свавіди ану тод Ні вісн . воля і ' ! 2 Ах п шШ-ШН020 0 2 52 «ШШЗ 2 9 22 202 220-12-21 -:4
ВВ Со- : (б. тил т,1Ни 712 (т, А йабід,иї Не ? З ід, і !
НЕ сч ги о
От. 1 С (ті Б.БОст, 1НЬ Ва їд, ТНУ, 8.31 гд, А : в Сг тор влоідо ні твоя Ну адясені я Фо "ва я (т Б,аб т, ан, 71 1 НІ 72 д, НІ, 3
Кон ат, А, її, пли НІ бід,
Іний-ц і ані се со сл а а с Ес ПЗ и Ки Па ! | : о
Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами Зб) і 46) з одержанням проміжних сполук загальної формули (ІІ), перелічених в Таблиці 9 « - то

Claims (1)

  1. Формула винаходу с . "» 1. Сполуки загальної формули (І) еЕ2 () ЕЗ -І (ее) ю у о 50 1 К Кк -- 00 «5 -- "М де з Н о М де В" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, Ф, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, |ізохінолінільне, цинолінільне, ко фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне, тетразолільне, триазинільне кільце; яке, у бо даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -С01-4 алкільними групами, Сі. алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою, аміногрупою або фенільною групою; або - тієнільну, фурильну або бензильну групу; або - п-толуолсульфонільну групу; або 65 - ацильну групу формули К.а-СО, в якій К ла означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, В означає - групу формули Гой (1) або (2), ря 70 або Су- (3), або (4), або (5), рай Ло ра ІІ р й або (6), або (7); й Ж ЛА, МІ р шт с В? означає атом водню або атом фтору; о ВЗ означає атом фтору; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
    2. Сполуки за п. 1 загальної формули (І), де пи - й й й «- зо В" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, Ге) ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, |ізохінолінільне, цинолінільне, сч фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від (ее) одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: м -Сб1-4 алкільними групами, Сі. алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або « дю - ацильною групою формули К.4-СО, де Ка означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, з піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або с нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; :з» піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, В означає 15 - групу формули (1) або (2), - Суд т (ее) - М ря іме) со або Су (3), або (4), або (5), - Х МІ т М М т к-т Ф) або (6), або (7); іме) 60 МІ р шт 65 В? означає атом водню або атом фтору; ВЗ означає атом фтору;
    і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
    З. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де В" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно Піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, |ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -Сб1-4 алкільними групами, Сі алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули К.4-СО, де Ка означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, 75 Піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, В означає - групу формули (1); СИ Ам В? означає атом водню або атом фтору; ВЗ означає атом фтору; сч 29 і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. Ге)
    4. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де В" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, «- зр Зотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, (22) бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від сч одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -С1-4 алкільними групами, Сі, алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, 09 метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або їч- - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули К.4-СО, де Ка означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або « 20 нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; ш-в піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, с В означає ;» - групу формули (2); » ве - М (ее) В? означає атом водню або атом фтору; о ВЗ означає атом фтору (се) 50 і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. ще 5. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де В" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, |ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, (Ф; бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від г одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -Сб1-4 алкільними групами, Сі. алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, во метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули К.а-СО, в якій Ка означає Сі; алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або 65 нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу,
    В означає - групу формули (3); : а М то В2 означає атом водню або атом фтору; 70 ВЗ означає атом фтору; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
    6. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де В" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, 75 ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -С01-4 алкільними групами, Сі. алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули К.4-СО, де Ка означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або СМ нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; о піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, В означає - групу формули (4) або (5), «- Фо М м Їй т я со Зо В2 означає атом водню або атом фтору; - ВЗ означає атом фтору; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати.
    7. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), « В" означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно -о 70 піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, с ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, |ізохінолінільне, цинолінільне, ; з» фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -1 395 -Сб1-4 алкільними групами, Сі. алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або (ее) - тієнільною або фурильною групою; або юю - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули К.а-СО, в якій Ка означає С. алкільну групу, фенільну групу; фенільну, (Се) 50 піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- (або алкокси- або ще нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну групу, В означає - групу формули (6) або (7); (Ф) " Ж А, бо Ам Ам В2 означає атом водню або атом фтору; ВЗ означає атом фтору; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. бо 8. Сполуки за пп. 2 і З загальної формули (І), де
    В" означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2-піридиніл; В означає групу формули Гой (1); Ам В? ї ВЗ означають атом фтору.
    9. Сполуки за пп. 2 і 4 загальної формули (І), де В" означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2-піридиніл; то В означає групу формули - (2); В і 2ЕЗ означають атом фтору.
    10. Сполуки за пп. 2 і 5 загальної формули (І), де В" означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2-піридиніл; В означає групу формули (3); І Ст р с В? і ВЗ означають атом фтору. о
    11. Сполуки за пп. 2 і б загальної формули (І), де В" означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2-піридиніл; В означає групу формули (4) або (5); - Фо с і - В? і ВЗ означають атом фтору.
    12. Сполуки за пп. 2 і 7 загальної формули (І), де В" означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2-піридиніл; « В означає групу формули (6) або (7); ші с ;» М М -т з-щ-т 7 2:рвр3 К-ї Кк" означають атом фтору. (ее) 13. Сполука за п. 1 загальної формули (), яка являє собою з (25)-4,4-дифтор-1-(2-18-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло/3.2.1|окт-3-ил| ехзо-аміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрил.
    14. Сполука за п. 1 загальної формули (), яка являє собою іс), (25,45)-4-фтор-1-(2-Ц8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло-І3.2. Цокт-З-ил)| екхзс-аміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрил. ще 15. Сполука за п. 1 загальної формули (), яка являє собою (25)-4,4-дифтор-1-(2-Щ11-(2-піразиніл)піперидин-4-ілІамінозацетил)-2-піролідинкарбонітрил.
    16. Сполука за п. 1 загальної формули (), яка являє собою (25)-4,4-дифтор-1-(2-11-(5-ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іліаміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрил.
    17. Сполука за п. 1 загальної формули (), яка являє собою (Ф) (25)-4,4-дифтор-1-(2-Ц1-(6-хлоропіридазин-3-іл)піперидин-4-ілІаміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрил. ГІ 18. Сполука за п. 1 загальної формули (), яка являє собою (25)-4,4-дифтор-1-(2-Щ11-(6-ціанопіридазин-3-іл)піперидин-4-іліаміно)ацетил)-2-піролідинкарбонітрил. во 19. Фармацевтична рецептура, що містить сполуку загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-18 або її солі, ізомери, таутомери, сольвати, гідрати.
    20. Спосіб одержання сполук загальної формули (І), де 2", В, В2 і ВЗ мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12, який відрізняється тим, що сполука загальної формули (І), де ЕК" і В мають значення, наведені вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули 65 (ІІ), де В? і ВЗ мають значення, наведені вище, і кінцеву сполуку загальної формули (І), або її сіль виділяють з реакційної суміші.
    21. Застосування сполуки загальної формули (І), де В", В, В? і ЕЗ мають значення, наведені у будь-якому з пп. 1-12, для одержання фармацевтичної рецептури, що є прийнятною для інгібування дії ферменту ОРР-ЇМ і призначена для лікування і попередження захворювань, пов'язаних з активністю ферменту ОРР-ЇМ.
    22. Застосування за п. 21, для одержання фармацевтичної рецептури, що є прийнятною для інгібування дії ферменту ОРР-ІМ і призначена для лікування і попередження діабету.
    23. Сполуки загальної формули (ІІ) кВ - - 5 - - -- МН, (1) 70 де В і В мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12 і, їх ізомери і солі.
    24. Сполуки загальної формули (ІІ) за п. 23, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у пунктах 1-18.
    25. Сполуки загальної формули (І) ве? кс) ЕЗ М СІ сон Ше о М де В? і ЕЗ мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12 і їх ізомери. Га
    26. Сполуки загальної формули (ІІІ) за п. 25, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у пунктах 1-18. і9)
    27. Сполуки загальної формули (М) ЕЙ - й - Я ж М-- кю и:о/о а, нн ч- Фо де БК і В мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12, М означає ацетильну або трет-бутоксикарбонільну групу, і їх ізомери і солі. Ге
    28. Сполуки загальної формули (М) за п. 27, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у пунктах 1-18. со
    29. Сполуки загальної формули (МІЇ) - в? (М) ЕЗ Й ші - ОМ МН з г й 2 о; о; де К2 і ЕЗ мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12 і, їх ізомери. (ее) 30. Сполуки загальної формули (МІ) за п. 29, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у з пунктах 1-18.
    31. Сполуки загальної формули (МІ!) (се) е2 ; МІ!) -х ЕЗ х
    Ф. НС х НМ
    МН. іме) 60 о де К2 і ЕЗ мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12, і їх ізомери і солі.
    32. Сполуки загальної формули (МІ!) за п. 31, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у пунктах 1-18.
    33. Сполуки загальної формули (ІХ) б5 еЕ2 ; ах) З М МН. с ! о о де В2 і ЕЗ мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12, і їх ізомери.
    34. Сполуки загальної формули (ІХ) за п. 33, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у пунктах 1-18. с о «- Фо с с м. « ші с ;» -І (ее) іме) о 50 - Ф) іме) 60 б5
UA20041008080A 2002-03-06 2003-04-03 N-aminoacetylpyrrolidine-2-carbonitrils, method for production thereof, pharmaceutical composition, application thereof, and intermediate products for production process UA78291C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200849A HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2002-03-06 N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
PCT/HU2003/000017 WO2003074500A2 (en) 2002-03-06 2003-03-04 N-aminoacetyl-pyrrolidine-2-carbonitriles and their use as ddp-iv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78291C2 true UA78291C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=90001540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008080A UA78291C2 (en) 2002-03-06 2003-04-03 N-aminoacetylpyrrolidine-2-carbonitrils, method for production thereof, pharmaceutical composition, application thereof, and intermediate products for production process

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7348327B2 (uk)
EP (1) EP1487807B1 (uk)
JP (1) JP4559737B2 (uk)
KR (1) KR100977898B1 (uk)
CN (2) CN1990486A (uk)
AR (1) AR038868A1 (uk)
AT (1) ATE443054T1 (uk)
AU (1) AU2003209514B2 (uk)
BR (1) BR0307960A (uk)
CA (1) CA2475312C (uk)
DE (1) DE60329282D1 (uk)
EA (1) EA007410B1 (uk)
EC (1) ECSP045274A (uk)
HR (1) HRP20040910A2 (uk)
HU (1) HUP0200849A2 (uk)
IL (2) IL163286A (uk)
IS (1) IS7434A (uk)
MA (1) MA27105A1 (uk)
MX (1) MXPA04008613A (uk)
NO (1) NO20044221L (uk)
NZ (1) NZ535662A (uk)
PL (1) PL371099A1 (uk)
RS (1) RS79004A (uk)
TN (1) TNSN04141A1 (uk)
TW (1) TWI250978B (uk)
UA (1) UA78291C2 (uk)
WO (1) WO2003074500A2 (uk)
ZA (1) ZA200406467B (uk)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4357293B2 (ja) * 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP2007511487A (ja) * 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
US20080038341A1 (en) 2004-01-20 2008-02-14 James Kowalski Direct Compression Formulation And Process
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1712547B1 (en) * 2004-02-05 2011-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
KR20080030652A (ko) * 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
AU2007224066B2 (en) 2006-03-08 2011-10-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
CN101050194B (zh) * 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
UA97479C2 (uk) 2006-04-11 2012-02-27 Арена Фармасьютикалз, Инк. Застосування g-білокзв'язаного рецептора (gpcr) для ідентифікації засобів, що посилюють секрецію глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (gip)
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101230059B (zh) * 2007-01-23 2011-08-17 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN101230058A (zh) 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE550319T1 (de) 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
BRPI0822143A2 (pt) 2008-01-23 2019-09-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Cio Ltd derivados de dicicloaza-alcano, processos de preparação e usos médicos dos mesmos
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CA2733778A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Hiroshi Uchida Stabilized pharmaceutical composition
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010054183A2 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 President And Fellows Of Harvard College Dyes, compositions and related methods of use
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR101754698B1 (ko) 2008-12-19 2017-07-26 센트렉시온 테라퓨틱스 코포레이션 염증, 천식 및 ｃｏｐｄ 치료용 ｃｃｒ2 수용체 길항제로서의 사이클릭 피리미딘-4-카복스아미드
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
EA024397B1 (ru) 2009-12-17 2016-09-30 Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US8975398B2 (en) * 2012-05-11 2015-03-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014000629A1 (zh) * 2012-06-25 2014-01-03 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2015090224A1 (zh) 2013-12-20 2015-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
WO2016128343A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
EP3053577A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
LT3265126T (lt) 2015-03-03 2021-09-10 Saniona A/S Tesofensino ir metoprololio derinio kompozicija
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2019118932A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2005A (en) * 1841-03-16 Improvement in the manner of constructing molds for casting butt-hinges
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US3225037A (en) * 1959-03-30 1965-12-21 Sterling Drug Inc 10-[(amino- and acylamino-1-piperidyl) lower-alkyl]-phenothiazines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU225894B1 (en) * 1999-05-21 2007-12-28 Abbott Lab Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
ES2334858T3 (es) 2000-08-10 2010-03-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos.
CA2424964C (en) 2000-10-06 2007-12-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogen-containing 5-membered ring compound
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP2002264450A (ja) * 2000-12-21 2002-09-18 Ricoh Co Ltd 画像処理ユニット、画像形成装置、画像形成方法及び画像処理システム
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2003002531A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4357293B2 (ja) * 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
RU2005101236A (ru) 2002-06-20 2005-06-27 Акцо Нобель Н.В. (NL) (стабилизированные) перекисные композиции, флегматизированные определенным ненасыщенным флегматизирующим агентом
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
CN1706726A (zh) * 2004-02-17 2005-12-14 梅加特雷德国际公司 带发光部件的容器

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200406467B (en) 2005-06-22
TNSN04141A1 (en) 2007-03-12
IS7434A (is) 2004-09-02
NO20044221L (no) 2004-12-06
IL163286A (en) 2007-06-03
US20100210838A1 (en) 2010-08-19
JP4559737B2 (ja) 2010-10-13
HRP20040910A2 (en) 2006-02-28
CA2475312A1 (en) 2003-09-12
TW200303860A (en) 2003-09-16
US7348327B2 (en) 2008-03-25
WO2003074500A3 (en) 2003-12-18
US8063045B2 (en) 2011-11-22
EA200401157A1 (ru) 2005-06-30
US20050130981A1 (en) 2005-06-16
EP1487807A2 (en) 2004-12-22
KR100977898B1 (ko) 2010-08-24
EP1487807B1 (en) 2009-09-16
NZ535662A (en) 2007-05-31
MA27105A1 (fr) 2004-12-20
CN1990486A (zh) 2007-07-04
HUP0200849A2 (hu) 2004-08-30
DE60329282D1 (de) 2009-10-29
HUP0200849D0 (uk) 2002-05-29
CA2475312C (en) 2011-10-18
TWI250978B (en) 2006-03-11
AR038868A1 (es) 2005-02-02
PL371099A1 (en) 2005-06-13
AU2003209514A1 (en) 2003-09-16
RS79004A (en) 2006-12-15
BR0307960A (pt) 2005-02-15
EA007410B1 (ru) 2006-10-27
ECSP045274A (es) 2004-10-26
US7655663B2 (en) 2010-02-02
IL177933A0 (en) 2006-12-31
AU2003209514B2 (en) 2009-07-16
MXPA04008613A (es) 2005-06-08
US20080161310A1 (en) 2008-07-03
KR20040091102A (ko) 2004-10-27
CN1639159A (zh) 2005-07-13
ATE443054T1 (de) 2009-10-15
WO2003074500A2 (en) 2003-09-12
JP2005529078A (ja) 2005-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78291C2 (en) N-aminoacetylpyrrolidine-2-carbonitrils, method for production thereof, pharmaceutical composition, application thereof, and intermediate products for production process
EP3761980B1 (en) Amino acid compounds and methods of use
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
JP4499667B2 (ja) ２−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用
AU2010218224B2 (en) Soluble guanylate cyclase activators
EA008166B1 (ru) Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv
KR20130143076A (ko) ６­아미노­２­페닐아미노­１ｈ­벤즈이미다졸­５­카복스아미드 유도체 및 마이크로솜 프로스타글란딘 ｅ２ 신타제­１ 억제제로서의 이들의 용도
EP0303697A1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
JP2020527577A (ja) Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
US9000182B2 (en) 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
BRPI0819719B1 (pt) Compostos de inibição de dipeptidil peptidase-iv, métodos de preparação dos mesmos, e preparações farmacêuticas contendo os mesmos como agente ativo
BR112012008650B1 (pt) N-((1r,2s,5r)-5-(terc-butilamino)-2-((s)-3-(7-terc-butilpir azolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-ilamino)-2- oxopirrolidin-1-il)cicloexil)acetamida, um modulador dual de atividade de receptor de quimiocina, forma cristalina n-1 e processo
CA2975157C (en) Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
CA3124101A1 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2021389180A9 (en) Heteroaryl carboxamide compound
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
TW202136236A (zh) Adamts抑制劑、其製備方法及醫藥用途
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
CN116783183A (zh) 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
WO2016177760A1 (en) PYRIDAZINE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS
KR20040104055A (ko) 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법