KR20040104055A - 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법 - Google Patents

시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040104055A
KR20040104055A KR1020030035444A KR20030035444A KR20040104055A KR 20040104055 A KR20040104055 A KR 20040104055A KR 1020030035444 A KR1020030035444 A KR 1020030035444A KR 20030035444 A KR20030035444 A KR 20030035444A KR 20040104055 A KR20040104055 A KR 20040104055A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
cyano
compound
alkyl
pyrazole
Prior art date
Application number
KR1020030035444A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100547193B1 (ko
Inventor
천혜경
김성수
양승돈
김광록
이상달
안진희
강승규
정원훈
이재목
이건호
박성대
이장혁
Original Assignee
한국화학연구원
제일약품주식회사
씨제이 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원, 제일약품주식회사, 씨제이 주식회사 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020030035444A priority Critical patent/KR100547193B1/ko
Publication of KR20040104055A publication Critical patent/KR20040104055A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100547193B1 publication Critical patent/KR100547193B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 시아노-피라졸린 유도체는 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)의 활성을 억제하므로 이를 포함하는 약학 조성물은 DPP-IV에 의해서 매개되는 인슐린 의존성, 비인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료제로서 매우 유용하다:
상기 식에서, A는또는이고,
상기 식에서, R1은 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 잔기이고;
R2는 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 페닐 또는 치환되지 않거나 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 벤조일 잔기이고;
R3은 치환된 아다만틸이고;
R4는 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 수소, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로겐이다.

Description

시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법{CYANO-PYRAZOLINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF, AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 신규한 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 시아노-피라졸린 유도체는 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)의 활성을 억제하므로 이를 포함하는 약학 조성물은 DPP-IV에 의해서 매개되는 인슐린 의존성, 비인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
DPP-IV는 여러 호르몬의 활성 조절에 관련된다. 이러한 호르몬 중 하나가 글루카곤-유사 펩타이드 1(Glucagon-like peptide 1, GLP-1)인데, 이것은 식후 혈당 수치의 조절에 관여하며, DPP-IV에 의하여 활성 상태의 GLP-1(7-36)이 불활성 상태의 GLP-1(9-36)로 전환된다(Deacon, C. F.; Johnson, A. H.; Holst, J. J. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 952). 고혈당증이 조직 손상을 초래할 수 있는 2형 당뇨병 및 장애 당 내성 (impaired glucose tolerance)의 경우에는 활성 상태의 GLP-1(7-36)의 효력을 강화시키는 것이 유리하다. 따라서 DPP-IV의 억제인자는 2형 당뇨병 및 장애 당 내성의 치료를 위한 후보 약제로서 제안되어 왔으며 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
예를 들어, 머크(Merck), 노바티스(Novartis), 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibbs), 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 훼링(Ferring), 다케다(Takeda), 다나베(Tanabe), 웰피드(Welfide)등에서 DPP-Ⅳ의 억제 인자에 대해 국제공개 제 9515309호, 국제공개 제 9534538호, 국제공개 제 9819998호, 국제공개 제 9938501호, 국제공개 제 9967278호, 국제공개 제 0034241호, 국제공개 제 0134594호, 국제공개 제 0168603호, 국제공개 제 0181304호, 국제공개 제 0181337호, 국제공개 제 0155105호, 국제공개 제 0196295호, 국제공개 제 0202560호, 국제공개 제 0214271호, 국제공개 제 0238541호, 국제공개 제 0230890호, 국제공개 제 0230891호, 국제공개 제 0251836호, 국제공개 제 0262764호에서 제시하였다.
또한, 최근에 아미노산 부위에 1급 아민을 가지고 있으며 시아노-피라졸린 모핵을 갖는 화합물이 보고 되었는데(Sulsky, R. B.; Robl, J. A. WO02/083128), 이와 같은 구조는 분자간 고리화에 의하여 불활성한 사이클릭 아미딘으로 전환될 수 있다(Zhao, K.; Lim, D. S.; Funaki, T.; Welch, J. T.Bioorg. & Med. Chem. 2003,11, 207, Villhauer, E. B.; Brinkman, J. A.; Naderi, G. B.; Dunning, B. E.; Mangold, B. L.; Mone, M. D.; Russell, M. E.; Weldon, S. C. Hughes, T. E.J. Med. Chem.2002,45, 2362).
본 발명자들은 1급 아민 대신 2급 아민으로 치환된 시아노-피라졸린 유도체 화합물이 입체적 환경에서 고리화가 감소됨으로써 생체 내에서 더 안정함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 생체 내에서 보다 안정하며, 신규한 시아노-피라졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 시아노-피라졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 하는 약학 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식 1의 2급 아민으로 치환된 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서, A는 하기 화학식 2, 3, 4, 5, 또는 6으로 나타내어지며,
상기 식에서, R1은 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 잔기이고;
R2는 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 페닐 또는 치환되지 않거나 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 벤조일 잔기이고;
R3은 하기 화학식 7로 표시되는 치환된 아다만틸이고;
상기 식에서, R'는 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일옥시 또는 R5R6NCO이며 R"는 수소를 나타내거나, 또는 R' 및 R"가 독립적으로 C1-C4알킬을 나타내며; R5,R6은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 페닐(비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 트리플루오르메틸 중에서 선택된 치환체로 치환됨)이고;
R4는 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 수소, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로겐이다.
화학식 1의 화합물은 유리 형태 또는 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 트리플루오르아세트산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 락트산 부가염이다.
본 발명의 화합물은 광학 활성 이성질체 또는 라세믹체를 포함한다.
이하에서 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 특히, 6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2 옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴, 6-{2-[2-(5-(s)-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴, 2-{2-[2-(5-니트로피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-{2-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, N-{4-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]사이클로헥실}벤즈아미드, 2-{2-[4-(5-니트로피리딘-2-일아미노)사이클로헥실아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-[2-(3-하이드록시아다만탄-1-일아미노)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-[4-(4-니트로페닐아미노)피롤리딘-2-카보닐]-3,4-다하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴을 포함하는 그룹에서 선택된 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 1로 표시되는 2급 아민으로 치환된 시아노-피라졸린 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1과 같이 화학식 3의 2-(2-클로로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴을 적절하게 치환된 아민(RNH2)과 커플링시켜서 합성할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
아민과 화학식 8의 화합물을 반응에 있어서, 화학식 8의 화합물 1당량을 아민 3당량 이상과 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 반응은 불활성 유기용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란 존재 하에서 수행하며, 반응 온도는 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 35 ℃이다. 본 발명의 화합물은 단리하여 크로마토그래피와 같은 통상의 방법으로 정제할 수 있다.
화학식 8의 화합물은 하기 반응식 2의 2 단계 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 화학식 8의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 아크릴로니트릴과 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 불활성 유기용매, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 헥산의 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 반응시키고, 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소 존재 하에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 탈 실릴화 반응시켜 상기 화학식 9의 화합물을 합성한다.
이어서, 상기 화학식 9의 화합물과 약간 과량의 아세틸클로라이드를 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 반응시켜 상기 화학식 8의 화합물을 합성한다.
화학식 1a의 화합물의 키랄(chiral) 화합물인 화학식 1b의 화합물은 문헌에 보고된(Mish, M. R.; Guerra, F. M.; Carreira, E. M.J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 8379) 화학식 10의 화합물로부터 하기 반응식 3의 방법에 의하여 합성할 수 있다.
상기 반응식 3에 따른 화학식 1b의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 화학식 10의 화합물과 약간 과량의 클로로아세틸클로라이드를 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 반응시킨 후, 아민(RNH2) 3당량 이상을 불활성 유기 용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 반응시켜, 화학식 10b의 화합물을 합성한다.
이어서, 화학식 10b의 화합물과 디-3급-부틸 디카보네이트(Boc2O) 2당량 이상을 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 테트라히드로퓨란 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 반응시킨 후, NH35당량 이상을 불활성 유기용매, 바람직하게는 메틸알코올(MeOH) 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 반응시킨다.
이어서, 포스포러스옥시클로라이드(POCl3) 2당량 이상을 불활성 유기 용매, 바람직하게는 피리딘 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 반응시킨 후, 트리플루오로아세트산(TFA) 5당량 이상을 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 탈 실릴화 반응시켜 상기 화학식 1b의 화합물을 합성한다.
또한, 본 발명의 화학식 1c의 화합물은 하기 반응식 4와 같이 화학식 11의 3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드를 적절하게 치환된 카르복실산(RCOOH)과 커플링시키고 탈수시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, RCOOH는 치환된 프롤린 유도체와 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산을 포함하며, 상기 반응식 4에 따른 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 카르복실산과 화학식 11의 화합물을 축합제로서 EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)를 사용하여 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 합성한다.
이어서, 화학식 12의 화합물을 불활성 유기용매, 바람직하게는 피리딘 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 적당한 탈수화 시약을 사용하여 탈수 반응시켜 상기 화학식 1c의 화합물을 합성한다.
화학식 11의 화합물은 하기 반응식 5의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응식 5에 따른 화학식 11의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 아크릴로일아미드와 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 불활성 유기 용매, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 헥산의 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 반응시키고, 이어서 불활성 유기용매, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소 존재 하에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 약 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 탈 실릴화 반응시켜 상기 화학식 11의 화합물을 합성한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 시아노-피라졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DPP-IV를 억제하는 작용을 나타내므로, 이들을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 인슐린 의존성, 비인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환과 같이 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료제로 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 시아노-피라졸린 유도체 및 이의 염을 유효성분으로 하는 인슐린 의존성, 비인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 화학식 1의 화합물에 통상의 약제학적으로 수용 가능한 무독성의 담체 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성 현탁액, 조제 분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제조될 수 있다. 이 때, 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위하여 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 활택제가 포함된다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 포함한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물의 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도 등에 따라서 달라질 수 있으며, 일반적으로 성인 남자를 기준으로 1일 투여량은 50 ㎎ 내지 100 ㎎이 바람직하다.
이하, 하기 실시예에 의해 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴의 제조
(단계 1) 3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
500 ㎖ 플라스크에 n-헥산 (100 ㎖)을 붓고 아크릴로니트릴 (Acrylonitrile) (1.06 g, 20 mmol)을 가한 다음 톨루렌 (100 ㎖)을 가한 후, 질소 하에서 2M (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (15 ㎖, 30 mmol)을 적가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 조질의 오일을 얻고 이를 염화메틸렌 (200 ㎖)에 녹인 다음 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 오일, 1.1 g, 57.9 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H) 4.42 (dd,J= 8.5, 7.9 Hz, 1H) 3.06 (dd,J= 8.1, 1.6 Hz, 2H).
(단계 2) 2-(2-클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
단계 1에서 얻은 3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴 (100 mg, 1.68mmol)을 염화메틸렌 (7 ㎖)에 녹인 뒤 0 ℃로 낮추어 트리에틸아민 (Et3N) (187.3 mg, 0.26 ㎖, 1.85 mmol), 염화클로로아세틸 (309.8 mg, 0.22 ㎖, 2.52 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후에 염화메틸렌와 포화 소금물로 추출한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축한 다음 관크로마토그래피(EtOAc:n-hexane=1:2)로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 오일, 140 mg, 48.6 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H) 5.05 (dd,J= 10.7, 3.5 Hz, 1H) 4.45 (s, 2H) 3.42-3.34 (m, 2H); 질량 분석m/e(상대 강도) 171 (M+, 16), 95 (100), 77 (42), 49 (36).
(단계 3) (6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴)의 제조
단계 2에서 얻은 2-(2-클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴 (200 mg, 1.17 mmol)을 테트라히드로퓨란 (10 ㎖)에 녹인 뒤 K2CO3(485.1 mg, 3.51 mmol), KI (194.2 mg, 1.17 mmol), 6-(2-아미노에틸아미노)니코니노니트릴 (Villhauer, E. B.; Brinkman, J. A.; Naderi, G. B.; Dunning, B. E.; Mangold, B. L.; Mone, M. D.; Russell, M. E.; Weldon, S. C. Hughes, T. E.J. Med. Chem.2002,45, 2362) (948.8 mg, 5.85 mmol) 순으로 가하여 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액만을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 오일, 132.5 mg, 38.2 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d,J= 2.2 Hz, 1H) 7.52 (dd,J= 8.7, 2.2 Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 6.44 (d,J= 8.7 Hz, 1H) 6.07 (brs, 1H) 5.09-5.00 (m, 1H) 3.91-3.70 (m, 2H) 3.52-3.25 (m, 3H) 2.93 (t,J= 5.9 Hz, 2H) 2.17 (brs, 1H); 질량 분석m/e(상대 강도) 297 (M+, 2), 146 (38), 108 (100), 42 (88).
실시예 2: 광학 활성이 있는 6-{2-[2-(5-(s)-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴의 제조
(단계 1) 2-클로로-1-[5-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리사이클로[5.2.1.01,5]데칸-4-카보닐)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-에타논의 제조
광학 활성이 있는 (3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3l6-티아-4-아자-트리사이클로[5.2.1.01,5]데크-4-일)메타논을 문헌[Mish, M. R.; Guerra, F. M.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8379]의 방법에 의해 합성하였다. (3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3l6-티아-4-아자-트리사이클로[5.2.1.01,5]데크-4-일)메타논 (100 mg, 0.321 mmol)을 염화메틸렌 (5 ㎖)에 녹인 뒤 0 ℃로 낮추어 트리에틸아민(Et3N) (94 mg, 0.93 mmol), 염화클로로아세틸 (80 mg, 0.70 mmol)을 적가하였다. 염화메틸렌과 포화소금물로 추출한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 오일, 100 mg, 80.6 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H) 5.30-5.40 (m, 1H) 4.52 (q,J= 13.8 Hz, 2H) 3.85-3.95 (m, 1H) 3.30-3.60 (m, 3H) 2.95-3.05 (m, 1H) 1.80-2.15 (m, 6H) 1.20-1.4 (m, 5H) 0.98 (s, 3H).
(단계 2) [2-(5-시아노-피리딘-2-일아미노)-에틸]-{2-[5-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리사이클로[5.2.1.01,5]데칸-4-카보닐)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-2-옥소-에틸}-카바믹산 tert-부틸에스테르의 제조
단계 1에서 얻은 2-클로로-1-[5-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3l6-티아-4-아자-트리사이클로[5.2.1.01,5]데칸-4-카보닐)-4,5-디하이드로피라졸-1-일]-에타논 (100 mg, 0.26 mmol)을 테트라히드로퓨란 (10 ㎖)에 녹인 뒤 K2CO3, KI , 6-(2-아미노에틸아미노)니코티노니트릴순으로 가하여 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액만을 감압농축하고 관크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 여기에 디클로로메탄을 가하고 디-tert-부틸디카보네이트 (218 mg, 1 mmol)를 가한 후, 실온에서 6시간 교반한 후 감압농축하고 관크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (오일, 40mg, 25%).
δ 8.34 (d,J= 2.2 Hz, 1H) 7.48 (dd,J= 8.7, 2.2 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 6.36 (d,J= 8.7 Hz, 1H) 5.30-5.40 (m, 1H) 4.30 (q,J= 13.8 Hz, 2H) 3.85-3.95 (m, 1H) 3.30-3.60 (m, 3H) 2.95-3.05 (m, 2H) 1.80-2.15 (m, 6H) 1.20-1.4 (m, 14H)0.98 (s, 3H).
(단계 3) 6-{2-[2-(5-(s)-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴의 제조
단계 2에서 얻은 [2-(5-시아노-피리딘-2-일아미노)-에틸]-{2-[5-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리사이클로[5.2.1.01,5]데칸-4-카보닐)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-2-옥소-에틸}-카바믹산 tert-부틸에스테르 (57 mg, 0.09 mmol)를 NH3/Methanol 2M 용액 2 ㎖에 넣고 24시간 반응시킨 후 감압농축하고, 피리딘 용매 하에서 POCl3(5 당량), 이미다졸 (촉매량)을 가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 후 혼합물을 감압농축하여 피리딘을 완전히 제거한 뒤 EtOAc로 녹이고 여과하여 여액을 감압농축한 뒤 이를 관크로마토그래피(EtOAc:n-헥산=1:1)로 분리하고 디클로로메탄 용매 하에서 트리플루오르아세트산 (10 당량)을 가하고 실온에서 12시간 교반 후 감압 농축하고 관크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (오일, 3 mg, 9%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d,J= 2.2 Hz, 1H) 7.52 (dd,J= 8.7, 2.2 Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 6.44 (d,J= 8.7 Hz, 1H) 6.07 (brs, 1H) 5.09-5.00 (m, 1H) 3.91-3.70 (m, 2H) 3.52-3.25 (m, 3H) 2.93 (t,J= 5.9 Hz, 2H) 2.17 (brs, 1H); 질량 분석m/e(상대 강도) 297 (M+, 2), 146 (38), 108 (100), 42 (88).
실시예 3: 2-{2-[2-(5-니트로피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
(단계 1) N1-(5-니트로피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민의 제조
에틸렌디아민 (2.27 g, 2.53 ㎖, 37.84 mmol)에 2-클로로-5-니트로피리딘 (1.5 g, 9.46 mmol)을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 고형물, 1.08 g, 63.5 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H) 8.15 (d,J= 9.3 Hz, 1H) 6.45 (d,J= 9.3 Hz, 1H) 3.50 (t,J= 5.4 Hz, 2H) 3.00 (t,J= 5.4 Hz, 2H).
(단계 2) 2-{2-[2-(5-니트로피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2에서 얻은 2-(2-클로로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴 (78 mg, 0.455 mmol)을 테트라히드로퓨란 (5 ㎖)에 녹인 뒤 K2CO3(188.7 mg, 1.365 mmol), KI (75.5 mg, 0.455 mmol), 단계 1에서 얻은 N1-(5-니트로피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민 (414.5 mg, 2.275 mmol) 순으로 가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 여액만을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (어두운 황색 오일, 40 mg, 27.8 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H) 8.15 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 6.43 (d,J= 9.0 Hz, 1H) 6.28 (brs, 1H) 5.03 (dd,J= 10.5, 3.0 Hz, 1H) 3.90-3.74 (m, 2H) 3.58-3.53 (m, 2H) 3.37-3.32 (m, 2H) 2.97 (t,J= 6.0 Hz, 2H) 1.94 (brs, 1H); 질량 분석m/e(상대 강도) 317 (M+, 2) 165 (64), 108 (100), 42 (77).
실시예 4: 2-{2-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
(단계 1) N1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민의 제조
에틸렌디아민 (1.99 g, 2.21 ㎖, 33.04 mmol)에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.5 g, 8.26 mmol)을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (밝은 황색 고형물, 1.24 g, 72.9 %).
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 8.96-8.91 (m, 1H) 8.18-8.09 (m, 1H) 6.65 (d,J= 7.2 Hz, 1H) 3.24 (t,J= 6.6 Hz, 2H) 2.85 (t,J= 6.0 Hz, 2H); 질량 분석m/e(상대 강도) 205 (M+, 6), 175 (100), 146 (68).
(단계 2) 2-{2-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2에서 얻은 2-(2-클로로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴 (68 mg, 0.40 mmol)을 테트라히드로퓨란 (5 ㎖)에 녹인 뒤 K2CO3(165.9 mg, 1.20 mmol), KI (66.4 mg, 0.40 mmol), 단계 1에서 얻은 N1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민 (325 mg, 1.58 mmol) 순으로 가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 여과하여 여액만을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (밝은 황색 오일, 81 mg, 58.8 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H) 7.54 (d,J= 9.0 Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 6.45 (d,J= 9.0 Hz, 1H) 5.65 (brs, 1H) 5.03 (dd,J= 11.5, 4.2 Hz, 1H) 3.88-3.73 (m, 2H) 3.54-3.44 (m, 2H) 3.31-3.29 (m, 2H) 2.94 (t,J= 6.0 Hz, 2 H) 1.96 (brs, 1H); 질량 분석m/e(상대 강도) 340 (M+, 5), 178 (46), 108 (100), 42 (92).
실시예 5: N-{4-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]사이클로헥실}벤즈아미드의 제조
실시예 1의 단계 2에서 얻은 2-(2-클로로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴 (50 mg, 0.29 mmol)을 테트라히드로퓨란 (5 ㎖)에 녹인 뒤 K2CO3(120.2 mg, 0.87 mmol), KI (48.1 mg, 0.29 mmol), N-(4-아미노사이클로헥실)벤즈아미드 (209 mg, 0.96 mmol) 순으로 가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 여과하여 여액만을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (밝은 황색 고형물, 47 mg, 45.9 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d,J= 6.0 Hz, 2H) 7.51-7.27 (m, 3H) 7.01 (s,1H) 6.00 (d,J= 6.0 Hz, 1H) 5.02 (dd,J= 12.0, 6.0 Hz, 1H) 3.98-3.95 (m, 1H) 3.87-3.74 (m, 2H) 3.35-3.29 (m, 2H) 2.55-2.48 (m, 1H) 2.17-1.85 (m, 5H) 1.37-1.21 (m, 4H); 질량 분석m/e(상대 강도) 231 (M+, 13), 217 (47), 202 (38), 105 (100), 77 (63).
실시예 6: 2-{2-[4-(5-니트로피리딘-2-일아미노)사이클로헥실아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
(단계 1) N-(5-니트로피리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 (1.00g, 6.31 mmol)을 CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 뒤 여기에 디아미노사이클로헥산 (3.00 g, 26.27 mmol)을 가하고, Et3N (702.26 mg, 0.97 mL, 6.94 mmol)을 적가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 후 반응물을 여과하여 여액을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (750 mg, 50.3 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d,J= 2.8 Hz, 1H) 8.17 (dd,J= 9.2, 2.4 Hz, 1H) 6.32 (d,J= 9.2 Hz, 1H) 2.74-2.62 (m, 2H) 3.71 (brs, 1H) 2.23-1.82 (m, 4H) 1.46 (brs, 2H) 1.35-1.11 (m, 4H); 질량 분석m/e(상대 강도) 236 (M+, 19), 219 (43), 178 (100), 97 (84).
(단계 2) 2-{2-[4-(5-니트로피리딘-2-일아미노)사이클로헥실아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2에서 얻은 2-(2-클로로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴 (70 mg, 0.41 mmol)을 테트라히드로퓨란 (5 ㎖)에 녹인 뒤 K2CO3(170.0 mg, 1.23 mmol), KI (68.1 mg, 0.41 mmol), 단계 1에서 얻은 N-(5-니트로피리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 (325 mg, 1.58 mmol) 순으로 가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 여액만을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 고형물, 65 mg, 43 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d,J= 2.6 Hz, 1H) 8.16 (dd,J= 9.3, 2.6 Hz, 1H) 7.02 (s, 1H) 6.33 (d,J= 9.3 Hz, 1H) 5.02 (dd,J= 10.8, 3.8 Hz, 1H) 3.75 (m, 2H) 3.33 (m, 2H) 2.54-2.53 (m, 2H) 2.16-2.01 (m, 4H) 1.36-1.26 (m, 4H); 질량 분석m/e(상대 강도) 249 (31), 235 (100), 220 (48), 96 (61), 81 (51).
실시예 7: 2-[2-(3-하이드록시아다만탄-1-일아미노)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2에서 얻은 2-(2-클로로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴 (180 mg, 1.05 mmol)을 테트라히드로퓨란 (10 ㎖)에 녹인 뒤 K2CO3(435.4 mg, 3.15 mmol), KI (174.3 mg, 1.05 mmol), 3-아미노-1-아다만타놀 (877.3 mg, 5.24 mmol) 순으로 가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을여과하여 여액만을 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 오일, 253 mg, 79.8 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H) 5.18-5.09 (m, 1H) 3.79 (s, 2H) 3.37-3.32 (m, 2H) 2.27-1.51 (m, 15H); 질량 분석m/e(상대 강도) 302 (M+, 3), 245 (3), 180 (100), 151 (53).
실시예 8: 2-[4-(4-니트로페닐아미노)피롤리딘-2-카보닐]-3,4-다하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 합성
(단계 1) 3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드의 제조
500 ㎖ 둥근 플라스크에 n-헥산 (100 ㎖)을 붓고 아크릴아미드 (1.06 g, 20 mmol)을 가한 다음 톨루엔 (100 ㎖)을 부었다. 2M (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (5.3 ㎖, 1.5 mmol)을 적가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 얻어진 고형물을 CH2Cl2(200 ㎖)에 녹인 다음 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (황색 고형물, 1.83 g, 81 %).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (brs, 1H) 7.11 (brs, 1H) 6.70 (s, 1H) 3.90 (dd,J= 11.6, 3.0 Hz, 1H) 2.96-2.61 (m, 2H); 질량 분석m/e(상대 강도) 113(M+, 4), 84 (71), 66 (100).
(단계 2) 4-[tert-부톡시카보닐-(4-니트로페닐)-(S)-아미노]피롤리딘-1,2-(S)-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
문헌의 방법에 의해 합성한 4-(S)-아미노피롤리딘-(S)-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (McCafferty, D. G.; Slate, C. A.; Nakhle, B. M.; Graham, Jr., H. D.; Austell, T. L.; Vachet, R. W.; Mullis, B. H. Erickson, B. W.Tetrahedron1995,51, 9859) (150 mg, 0.61 mmol)과 4-플루오로니트로벤젠 (144 mg, 1.02 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (3 ㎖)에 녹인 뒤 디이소프로필에틸아민 (260 mg, 2.01 mmol)을 가하여 90 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. EtOAc와 물로 추출한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축하고, 이를 염화메틸렌 10 ㎖에 녹이고 Boc2O (218 mg, 1 mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘 (촉매량)을 가한 후 실온에서 12 시간 교반시켰다. 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (164 mg, 58%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d,J= 8.8 Hz, 2H) 7.26 (d,J= 8.8 Hz, 2H) 4.60-4.80 (m, 1H) 4.05-4.15 (m, 1H) 3.90 (t,J= 10.2 Hz, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.21 (t,J= 10.2 Hz, 1H) 2.40-2.60 (m, 1H) 1.70-1.90 (m, 1H) 1.26 (s, 18H).
(단계 3) 4-[tert-부톡시카보닐-(4-니트로페닐)-(S)-아미노]피롤리딘-1,2-(S)-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 제조
단계 1에서 얻은 4-[tert-부톡시카보닐- (4-니트로페닐)-(S)-아미노]피롤리딘-1,2-(S)-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (164 mg, 0.352 mmol)를 THF (2 ㎖)에 녹이고 LiOH:H2O (44.3 mg, 1.06 mmol)을 물 2 ㎖에 녹여서 0 ℃에서 가하였다. 실온으로 올려 3시간 교반 후에 포화 KH2PO4을 가한 후 EtOAc로 추출하였다. 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (158 mg, 99%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d,J= 8.7 Hz, 2H) 7.22 (d,J= 8.7 Hz, 2H) 4.55-4.75 (m, 1H) 4.10-4.30 (m, 1H) 3.91 (t,J= 8.9 Hz, 1H) 3.10-3.30 (m, 1H) 2.40-2.60 (m, 1H) 1.90-2.10 (m, 1H) 1.36 (s, 18H).
(단계 4) 4-[tert-부톡시카보닐-(4-니트로페닐)아미노]-2-(5-카바모일-4,5-디하이드로피라졸-1-카보닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 3에서 얻은 4-[tert-부톡시카보닐-(4-니트로페닐)-(S)-아미노]피롤리딘-1,2-(S)-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (395 mg, 0.875 mmol), EDCI (252 mg, 1.31 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드 (148 mg, 1.31 mmol)을 염화메틸렌 10 ㎖에 가하고 실온에서 이틀 동안 교반하였다. CH2Cl2와 brine으로 추출한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (153 mg, 31%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d,J= 8.9 Hz, 2H) 7.24 (d,J= 8.9 Hz, 2H) 6.98 (s, 1H) 5.30-5.40 (m, 1H) 5.10-5.20 (m, 1H) 4.71-4.90 (m, 2H) 3.80-4.00 (m, 1H) 3.10-3.30 (m, 2H) 2.20-2.40 (m, 1H) 1.70-1.90 (m, 1H) 1.44 (s, 9H) 1.41 (s, 9H).
(단계 5) 4-[tert-부톡시카보닐-(4-니트로페닐)아미노]-2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-카보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 4에서 얻은 4-[tert-부톡시카보닐-(4-니트로페닐)아미노]-2-(5-카바모일-4,5-디하이드로피라졸-1-카보닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.165 mmol), 이미다졸 (17 mg, 0.248 mmol)을 피리딘 5 ㎖에 녹인 후 POCl3(76 mg, 0.494 mmol)을 실온에서 가한 후 6시간 동안 교반하였다. 감압농축한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (75 mg, 86%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d,J= 11.8 Hz, 2H) 7.22 (d,J= 11.8 Hz, 2H) 6.97 (s, 1H) 4.60-5.00 (m, 3H) 3.80-4.00 (m, 1H) 3.10-3.30 (m, 3H) 2.40-2.60 (m, 1H) 1.60-1.80 (m, 1H) 1.40 (s, 9H) 1.38 (s, 9H).
(단계 6) 2-[4-(4-니트로페닐아미노)피롤리딘-2-카보닐]-3,4-다하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 합성
단계 5에서 얻은 4-[tert-부톡시카보닐-(4-니트로페닐)아미노]-2-(5-시아노-4,5-디하이드로-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75mg, 0.142 mmol)를 염화메틸렌 2 ㎖에 가한 후 트리플루오로아세트산 (0.22 ㎖, 2.84 mmol)을 가한 후 12시간 동안 교반하였다. 감압농축 후 표제의 화합물을 얻었다 (70 mg, 88%).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d,J= 8.9 Hz, 2H) 7.49 (s, 1H) 6.66 (d,J= 8.9 Hz, 2H) 5.20-5.40 (m, 1H) 4.80-5.00 (m, 1H) 4.20-4.40 (m, 1H) 3.50-3.70 (m, 1H) 3.30-3.50 (m, 2H) 3.20-3.30 (m, 1H) 2.80-2.90 (m, 1H) 1.80-2.00 (m, 1H).
실시예 9: 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
(단계 1) 2-tert-부톡시카보닐아미노-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
(s)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀리카르복실산 (1.00 g, 5.64 mmol), Boc2O (2.46 g, 11.29 mmol), Na2CO3(1.20 g, 11.29 mmol)을 Acetone:H2O=1:1 (100 ㎖)에 녹인 뒤 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 후 혼합물을 감압농축하여 아세톤을 제거한 뒤, 약 pH 8의 혼합물을 10%-HCl를 이용해 약 pH 3까지 맞추었다. 이를 EtOAc로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압농축하여 표제의 화합물을 얻었다 (오일, 1.50 g, 96 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.6 (brs, 1H) 7.26-7.16 (m, 4H) 5.11-4.49 (m, 3H) 3.21-3.16 (m, 2H) 1.41 (s, 9H); 질량 분석m/e(상대 강도) 220 (6), 176 (54), 132 (39), 57 (100), 43 (47).
(단계 2) [3-(5-카바모일-4,5-디하이드로피라졸-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-카바믹산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 1에서 얻은 2-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (289 mg, 1.32 mmol)을 CH2Cl2(15 ㎖)에 녹인 뒤 EDCI (253 mg, 1.32 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드 (100 mg, 0.88 mmol), DMAP (106 mg, 0.88 mmol) 순으로 가한 다음 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 후 CH2Cl2과 brine으로 추출한 뒤 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (225 mg, 81.8 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 5H) 5.41 (m, 1H) 4.93-4.67 (m, 3H) 3.70-2.87 (m, 4H) 1.38 (s, 9H); 질량 분석m/e(상대 강도) 271 (40), 132 (67), 57 (100).
(단계 3) 3-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 2에서 얻은 [3-(5-카바모일-4,5-디하이드로-피라졸-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-카바믹산tert-부틸 에스테르 (371 mg, 1.0 mmol)를 피리딘 (6 ㎖)에 녹인 뒤 POCl3(460 mg, 0.28 ㎖, 3.0 mmol), 이미다졸 (88.5 mg, 1.3 mmol)을 가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 후 혼합물을 감압농축하여 피리딘을 완전히 제거한 뒤 EtOAc로 녹이고 여과하여 여액을 감압농축한 뒤 이를 관크로마토그래피 (EtOAc:n-hexane=1:1)로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다 (270 mg, 76.3 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.02 (m, 5H) 5.32 (m, 1H) 5.05-4.52 (m, 3H) 3.29-3.19 (m, 4H) 1.49 (s, 9H); 질량 분석m/e(상대 강도) 349 (1), 253 (63), 130 (77), 57 (100).
(단계 4) 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴의 제조
단계 3에서 얻은 3-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (165 mg, 0.47 mmol)를 CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 뒤 0℃로 낮춘 후 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 가하여 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 후 혼합물을 감압농축하였으며 잔사는 디에틸 에테르로 세척하여 표제의 화합물을 얻었다 (고형물, 160.9 mg, 93.8 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 12.02 (brs, 1H) 7.32-7.12 (m, 5H) 5.14-4.80 (m, 2H) 4.64-4.42 (m, 2H) 3.60-3.10 (m, 4H).
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 적외선-가시광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량 분광법과 대표적인 화합물의 원소분석의 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인했다.
본 발명의 약학 조성물은 하기와 같은 제형으로 제조될 수 있으나 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 시럽제의 제조
본 발명의 시아노-피라졸린 유도체 또는 이의 염을 유효성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
시아노-피라졸린 유도체, 당, 사카린을 온수 80g에 용해시키고, 이 용액을 냉각시킨 다음 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 소르브산 및 물로 이루어진 용액을 제조하여 병에 넣었다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 했다. 상기 화합물은 상기 실시예에 의한 다른 화합물로 대치시킬 수 있다. 본 시럽제의 구성 성분과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
구성 성분 함량
6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 2: 고형제의 제조
상기 유효성분이 15mg 함유된 고형제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴 250g을 락토오스 175.9g, 감자 전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 다음, 분쇄하여 14 메쉬 체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자 전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 고형제로 만들었다. 본 고형제의 구성 성분과 함량을 하기 표 3에 나타내었다. 여기에서 고형제는 정제와 캡슐제를 포함한다.
구성 성분 함량
6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴 250 g
락토오스 175.9 g
감자 전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자 전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
제제예 3: 주사액제의 제조
상기의 유효성분이 10 ㎎ 함유된 주사액제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르빈산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100ml를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다. 본 주사액제의 구성 성분과 함량을 하기 표 4에 나타내었다.
구성 성분 함량
6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르빈산 0.1 g
증류수 정량
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물들이 DPP-IV 활성 저해제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 약리 활성을 검색하였다.
약리활성 검색 예
실시예 1의 화합물 및 이에 상응하는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 DPP-IV를 억제하는 효능이 있다. DPP-IV의 억제 효능은 래트 혈장 또는 돼지 신장으로부터 순수 분리된 DPP-IV (시그마)를 효소원으로 사용하여 DPP-IV 활성에 대한 시험 화합물들의 억제효과를 측정하여 증명하였다. 래트 혈장 또는 돼지 신장의 DPP-IV (시그마) 20 ㎕를 바닥이 편평한 96-웰 마이크로 플레이트에 첨가한 후, 인큐베이션 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5) 150 ㎕와 시험 화합물 10 ㎕를 첨가하였다. 기질로 Ala-Pro-AFC (7-아미노-4-트리플루오로메틸-쿠마린; 엔자임 시스템 프로덕트(Enzyme system product)) 20 ㎕ (최종 농도 40μM)를 가하여 반응을 개시하였으며 실온에서 60분간 인큐베이션시켰다. 반응 후 생성되는 AFC의 형광을시너지 에이치티(Synergy HT; BioTek) 형광측정기로 측정하였다. 시험 화합물의 DPP-IV 억제효과는 같은 농도를 사용하여 시험 화합물을 처리하지 않은 대조군에 대한 퍼센트 억제효과를 구하고 농도-반응곡선으로부터 IC50값을 구하였다. IC50값을 하기 표 5에 나타내었다.
화합물 래트 혈장 DPP-IV (nM) 돼지 신장 DPP-IV (nM)
실시예 1 780 490
또한, 시험 화합물의 DPP-IV 억제 효능은 인간 결장암종 세포주 (Caco-2)의 추출물을 효소원으로 사용하여 측정할 수 있다. 인간 결장암종 세포주는 ATCC(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)로부터 얻어서 약 20일간 분화배양하였다. 세포 추출물로는 배양한 세포에 용해액 (10 mM Tris, 0.15 M NaCl, 1% TritonX 100, 10% glycerol) 1 ㎖를 가한 후 4℃에서 12,000rpm으로 10 분간 원심분리시킨 후 상층액을 사용하였다. Caco-2 세포용해액을 효소원으로 사용한 DPP-IV 억제 효능은 Caco-2 세포용해액 20 ㎕, 시험 화합물 10 ㎕와 인큐베이션 완충액 (50 mM Tris-HCl, pH 7.5) 150 ㎕를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고 20 ㎕의 Ala-Pro-AFC (최종농도 40 μM)을 가하여 실온에서 60분간 인큐베이션한 후 측정하였다. 상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 DPP-IV 억제 효능을 IC50값으로 산출하여 하기 표 6에 나타내었다.
화합물 Caco-2 DPP-IV (nM)
실시예 1 138
실시예 1의 화합물 및 이에 상응하는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 시험관 내 (in vitro) 뿐만 아니라 생체 내 (in vivo)에서도 DPP-IV 억제 효능이 있는 것을 확인하였다. 9주령의 C57BL/6J 마우스 (수컷)에 여러 용량의 실시예 1의 화합물을 10% PEG에 녹여서 피하주사한 후 1시간 후에 혈액을 채취하여 혈장의 DPP-IV 활성을 상기 방법으로 측정하여 IC50값을 하기 표 7에 나타내었다.
화합물 in vivo DPP-IV (IC50)
실시예 1 4.1 mg/kg
실시예 1의 화합물 및 이에 상응하는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 DPP-IV의 억제 효능을 갖고 있기 때문에 제1형, 제2형 당뇨병, 면역관련질환 등의 치료제로 활용될 수 있다. 대표적으로 생체 내 DPP-IV의 억제에 의해 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1, GLP-2)의 혈중 농도가 증가하게 되며, 이로 인해 췌장의 베타세포로부터 인슐린 분비촉진 및 알파세포로부터 글루카곤 분비억제를 유도하여 당뇨병 치료에 효과적이다. 이와 관련하여 시험관 내 (in vitro)에서 돼지 신장의 DPP-IV와 활성 GLP-1 펩티드 (아미노산 7-36) 15 μM를 실온에서 24시간 인큐베이션한 후 활성 GLP-1의 농도를 말디-토프 질량 분석기(Maldi-Tof mass spectrometry)를 사용하여 시험 화합물의 GLP-1 상승효과를 측정하였다. 실험 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 하기 표에서 % protection은 분해되지 않고 남아있는 GLP-1의 양의 비율을 의미한다.
처리조건 % protection
GLP-1 100%
GLP-1 + DPP-IV 0%
GLP-1 + DPP-IV + 10 μM 실시예 1 90%
실시예 1의 화합물 및 이에 상응하는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 글루코스 경구투여에 대한 초기 인슐린 반응을 개선시키는 능력을 하기와 같이 측정하였다. 고혈당과 고인슐린 혈증을 나타내는 제2형 당뇨병 모델인 ob/ob 마우스 (수컷, 9주령)를 사용하여 약 16시간을 굶긴 후 시험 화합물을 0.5% CMC용매에 현탁시켜 24 mg/kg을 경구로 투여하였다. 30분 후 글루코스 2g/kg을 경구로 투여한 후 여러 시간대에서 채취한 혈액 샘플에 대해 혈장 글루코스 농도를 측정하였다. 실험 결과는 0.5% CMC만을 투여한 동물군에 대한 % 억제 정도로 표현하여 하기 표 9에 나타내었다.
화합물 % 글루코스 농도 억제
실시예 1 18-24%
그 결과, 본 발명의 2급 아민으로 치환된 신규한 시아노-피라졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 DPP-IV 억제 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 피라졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 DPP-IV 억제 효과를 나타낸다. 따라서 이들을 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 인슐린 의존성, 비인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환과 같이 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료제로서 매우 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 시아노-피라졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서, A는 하기 화학식 2, 3, 4, 5 또는 6으로 나타내어지며,
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서, R1은 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 잔기이고;
    R2는 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 페닐 또는 치환되지 않거나 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 할로겐, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 니트로로 치환된 벤조일 잔기이고;
    R3은 하기 화학식 7로 표시되는 치환된 아다만틸이고;
    화학식 7
    상기 식에서, R'는 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일옥시 또는 R5R6NCO이며 R"는 수소를 나타내거나, 또는 R' 및 R"가 독립적으로 C1-C4알킬을 나타내며; R5,R6은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 페닐(비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 트리플루오르메틸 중에서 선택된 치환체로 치환됨)이고;
    R4는 서로 같거나 다른 하나 또는 두 개의 수소, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 6-{2-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴, 6-{2-[2-(5-(s)-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]에틸아미노}니코티노니트릴, 2-{2-[2-(5-니트로피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-{2-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, N-{4-[2-(5-시아노-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-2-옥소에틸아미노]사이클로헥실}벤즈아미드, 2-{2-[4-(5-니트로피리딘-2-일아미노)사이클로헥실아미노]아세틸}-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-[2-(3-하이드록시아다만탄-1-일아미노)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-[4-(4-니트로페닐아미노)피롤리딘-2-카보닐]-3,4-다하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카보니트릴을 포함하는 그룹에서 선택된 시아노-피라졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. i) 아크릴로니트릴과 트리메틸실릴디아조메탄 용액을 반응시키고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈 실릴화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 얻는 단계;
    ⅱ) 화학식 9의 화합물을 클로로아세틸클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및
    ⅲ) 화학식 8의 화합물을 아민과 축합시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a의 시아노-피라졸린 유도체의 제조 방법:
    상기 식에서, A'는 하기 화학식 2, 3 또는 4로 나타내어지며,
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식에서, R1,R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. ⅰ) 아크릴로일아미드와 트리메틸실릴디아조메탄 용액을 반응시키고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈 실릴화 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 얻는 단계;
    ⅱ) 화학식 11의 화합물을 카르복실산과 축합 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 얻는 단계; 및
    ⅲ) 화학식 12의 화합물을 탈수 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1c의 시아노-피라졸린 유도체의 제조 방법:
    상기 식에서, RCO는 A"와 일치하고, A"는 하기 화학식 5 또는 6으로 나타내어지며,
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서, R1및R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 1 항에 따른 화학식 1의 시아노-피라졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DPP-Ⅳ 활성 억제용 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    인슐린 의존성, 비인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환을 치료하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
KR1020030035444A 2003-06-02 2003-06-02 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법 KR100547193B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020030035444A KR100547193B1 (ko) 2003-06-02 2003-06-02 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020030035444A KR100547193B1 (ko) 2003-06-02 2003-06-02 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040104055A true KR20040104055A (ko) 2004-12-10
KR100547193B1 KR100547193B1 (ko) 2006-01-31

Family

ID=37379776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020030035444A KR100547193B1 (ko) 2003-06-02 2003-06-02 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100547193B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100877394B1 (ko) * 2007-07-11 2009-01-07 한국화학연구원 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100877394B1 (ko) * 2007-07-11 2009-01-07 한국화학연구원 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR100547193B1 (ko) 2006-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
JP4559737B2 (ja) Ｎ−アミノアセチル−ピロリジン−２−カルボニトリルおよびｄｄｐ−ｉｖ阻害剤としてのその使用
KR100869616B1 (ko) 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도
KR101482159B1 (ko) 아자비시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 디펩티딜 펩티다아제 ⅳ의 저해제로서의 이의 용도
KR100756761B1 (ko) Ｄｄｐ-ｉｖ 억제 활성을 지닌 아자비시클로-옥탄 및 노난유도체
CN1863770B (zh) 具有杂环取代基的环胺base-1抑制剂
CN104854092B (zh) 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类
SK282904B6 (sk) N-Substituované 2-kyanopyrolidíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie
CN104837830B (zh) 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物
HUE028373T2 (en) Arylalkylamines and processes for their preparation
SK286635B6 (sk) N-substituované 2-kyanopyrolidíny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie na výrobu liečiva
WO1999050264A1 (fr) Derives de quinazoline
WO2019170150A1 (zh) 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
EA014498B1 (ru) Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов
CA2464069A1 (en) 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof
KR20050121681A (ko) 면역조절 헤테로고리 화합물
RU2288918C2 (ru) Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина
WO2009094866A1 (fr) Dérivés de dicycloazaalcane, leurs procédés de préparation et utilisations médicales
JP6231621B2 (ja) 新規ベンゾアゼピン誘導体及びその医薬用途
KR100547193B1 (ko) 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법
CN106336387A (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN100439371C (zh) 可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶
KR100848490B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
KR100531189B1 (ko) 아실기를 포함하는 피라졸리딘 유도체와 이의 약학적으로허용가능한 염 및 이의 제조 방법
KR100792275B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121218

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131128

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee