KR101482159B1 - 아자비시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 디펩티딜 펩티다아제 ⅳ의 저해제로서의 이의 용도 - Google Patents

아자비시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 디펩티딜 펩티다아제 ⅳ의 저해제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

식 (Ⅰ)로 표현되는 아자비시클로 옥탄의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 및 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ(DPP-Ⅳ)의 저해제로서 이의 용도, 여기서 식 (Ⅰ)에서 치환체는 발명의 상세한 설명에서 언급된 것과 같은 의미를 갖는다.
아자비시클로 옥탄, 디펩티딜 펩티다아제 저해제, 당뇨병

Description

아자비시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ의 저해제로서의 이의 용도{DERIVATIVES OF AZABICYCLO OCTANE, THE METHOD OF MAKING THEM AND THE USES THEREOF AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV}
본 발명은 아자바이시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도, 특히 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ(DPP-Ⅳ)의 저해제로서 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 다양한 원인 인자로부터 유발되는 질환으로 알려져 있고, 인슐린 분비 및/또는 활성 부족에 기인한 당(sugar), 지방 및 단백질 대사 장애에 따른 혈장 포도당치의 상승 또는 고혈당증으로 특징지어진다. 당뇨병은 오래된 질환으로, 과량의 음료섭취, 과량의 소변, 과식, 체중감량, 어지럼증, 쇠약 및 다른 증후들을 수반하면서 대량으로 소변으로 방출되는 혈액내 포도당 농도의 증가를 유발하는 인체의 절대적이고 상대적인 인슐린 결핍에 기인한다.
디펩티딜 펩티다아제-Ⅳ(DPPⅣ)는 바람직하게는, 말단으로부터 2번째 위치에 프롤린 잔기(proline residue)를 포함하는 펩티드 사슬로부터 N-말단 디펩티드를 분열시키는 세린 프로테아제(serine protease)이다. 포유계에서 DPPⅣ의 생물학적 역할이 완전히 확립되지 않았으나, 신경펩티드 대사, T-세포 활성, 내피에 암세포의 부착 및 HIV의 림프세포 침투에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(WO98/19998).
보다 최근에는, DPPⅣ는 글루카곤-유사 펩티드(glucagon-like peptide, GLP)-1의 분비를 저해하는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 특히, DPPⅣ는 활성 GLP-1(7-36)NH2를 불활성 GLP-1(9-36)NH2로 퇴화시키면서 GLP-1의 아미노-말단 His-Ala 디펩티드를 분열시킨다(Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363). 생리학적 조건하에서, 혈액 순환내 총 GLP-1의 반감기는 짧고, DPPⅣ에 의해 퇴화되는 GLP-1으로부터의 불활성 대사산물은 활성 GLP-1을 중화시키기 위해 GLP-1 수용체와 결합할 수 있어, GLP-1에 대한 생리학적 반응은 짧아진다. 내인성 심지어 외인성 GLP-1은 DPPⅣ 저해제에 의해 DPPⅣ에 의해 불활성화되는 것으로부터 전적으로 보호될 수 있고, GLP-1 생활성은 현저히 증가될 수 있다(5 내지 10배). GLP-1은 췌장의 인슐린 분비의 주요한 자극제이고 포도당 소비에 직접적으로 영향을 미칠수 있기 때문에, DPPⅣ 저해제는 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료에 유용하다(US6110949).
본 발명은 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009051490057-pct00001
여기서,
R 은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카르보닐 알킬, 아미드 알킬, 헤테로시클 및 아미노알킬을 갖는 아미노카르보닐 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아미드 그룹, 아미노카르보닐, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환된 5- 또는 6-원소의 헤테로 고리이며;
R1 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 아릴, 히드록실, 아미노, 알콕실, 아릴옥실 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R2 는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 트리플루오로메틸, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되고;
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 3 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 3 내지 8 원소의 헤테로 고리는 N, O 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 더 포함하고, 상기 3 내지 8 원소의 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르, 할로겐 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되고;
n 은 0 내지 4 의 정수이다.
또한, 본 발명은 식 (ⅠA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112009051490057-pct00002
여기서:
R 은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카르보닐 알킬, 아미드 알킬, 헤테로시클 및 아미노알킬을 갖는 아미노카르보닐 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아미드 그룹, 아미노카르보닐, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환된 5- 또는 6-원소의 헤테로 고리이며;
R1 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 아릴, 히드록실, 아미노, 알콕실, 아릴옥실 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R2 는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 트리플루오로메틸, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되고;
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 3 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 3 내지 8 원소의 헤테로 고리는 N, O 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 더 포함하고, 상기 3 내지 8 원소의 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르, 할로겐 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환된다.
바람직하게, 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R 은 하기 식으로 표현된다:
Figure 112009051490057-pct00003
여기서 R5 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R6 및 R7 은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
W 는 C, S 또는 O 원자이다.
또한, 본 발명은 식 (ⅠB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112009051490057-pct00004
여기서 R 은 하기 화학식으로 표현된다:
Figure 112009051490057-pct00005
R1 은 -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 수소, C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 히드록실 그룹으로 치환되고;
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 5 내지 6 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 5 내지 6 원소의 헤테로 고리는 N 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
R5 는 수소이고;
R6은 시아노이고;
R7은 수소이고; 및
W는 CH2이다.
삭제
또한, 본 발명은 식 (ⅠC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112009051490057-pct00006
여기서 R 은 하기 식으로 표현된다:
Figure 112009051490057-pct00007
R1 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 아릴, 히드록실, 아미노, 알콕실, 아릴옥실 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R3 및 R4 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 트리플루오로메틸, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되고;
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 3 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 3 내지 8 원소의 헤테로 고리는 N, O 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 더 포함하고, 상기 3 내지 8 원소의 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르, 할로겐 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R5 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R6 및 R7 은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
W 는 C, S 또는 O 원자이다.
본 발명은 식 (Ⅰ)으로 표현되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 상기 염은 염산(hydrochloric acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 타르타르산(tartaric acid), 말레인산(maleic acid), 락트산(lactic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 시트르산(citric acid), 아세트산(acetic acid) 및 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 형성된 염을 포함하고, 바람직하게는, 상기 산은 p-톨루엔설폰산, 염산 또는 트리플루오로아세트산이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에 의하면, 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음을 포함한다:
Figure 112009051490057-pct00008
Figure 112009051490057-pct00009
또한, 본 발명은 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물의 합성에서 중간체로 하기 식 (Ⅰ-1c)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009051490057-pct00010
여기서:
R1 은 -C(O)NR3R4이고;
R3 및 R4 는 수소 및 C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬은 비치환 또는 하나의 카르복실기로 치환되고; 또는
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 5 내지 6 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 5 내지 6 원소의 헤테로 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (ⅠB)의 화합물의 제조 과정에 관한 것이며, 여기서 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112009051490057-pct00011
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 (I-1b)를 얻기위해 냉수조(ice-water bath)에서 디클로로메탄 용매내에서 출발 물질 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (I-1a)를 트리플루오로아세트산과 반응시키는 단계;
Figure 112009051490057-pct00012
식 (Ⅰ-1c)의 화합물을 얻기 위해 염기의 존재하에 헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 (I-1b)을 아실 클로라이드(acyl chloride) 또는 에스테르와 반응시키는 단계;
Figure 112009051490057-pct00013
식 (ⅠB)의 화합물을 얻기 위해 상온에서 메탄올 용매내에서 상기 식 (Ⅰ-1c)의 화합물을 동량의 다른 아민, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(sodium triacetoxyborohydride) 및 트리에틸아민(triethylamine)과 반응시키는 단계;
여기서:
R 은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카르보닐 알킬, 아미드 알킬, 헤테로시클 및 아미노알킬을 갖는 아미노카르보닐 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아미드 그룹, 아미노카르보닐, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환된 5- 또는 6-원소의 헤테로 고리이며;
R1 은 -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 수소 및 C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 히드록실기로 치환되고; 또는
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 5 내지 6 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 5 내지 6 원소의 헤테로 고리는 N 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
바람직하게는, 상기 설명된 제조 방법에서, R 은 하기 식으로 표현될 수 있다:
Figure 112009051490057-pct00014
여기서:
R5 는 수소이고;
R6은 시아노이고;
R7은 수소이고; 및
W는 CH2이다.
삭제
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제(dipeptidyl peptidase, DPPIV) 저해제로 의약의 제조에 사용되는 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 식 (ⅠD) 및 (ⅠE)의 신규한 아자-비시클로 알칸 유도체 및 이의 호변이성질체(tautomers), 광학이성질체(enantiomers), 비-광학이성질체(non-enantiomers), 라세미화합물(racemes) 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 대사산물 및 대사 전구체 또는 전구약물를 제공하고자 하는 것이다.
Figure 112009051490057-pct00015
여기서:
R1 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 아릴, 히드록실, 아미노, 알콕실, 아릴옥실 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R3 및 R4 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 트리플루오로메틸, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되고;
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 3 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 3 내지 8 원소의 헤테로 고리는 N, O 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 더 포함하고, 상기 3 내지 8 원소의 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르, 할로겐 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
n 은 0 내지 4 의 정수이며;
R5 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R7 은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 히드로시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (ⅠF) 및 (ⅠG)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009051490057-pct00016
여기서:
R1 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 아릴, 히드록실, 아미노, 알콕실, 아릴옥실 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R3 및 R4 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 트리플루오로메틸, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되고;
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 3 내지 8 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 3 내지 8 원소의 헤테로 고리는 N, O 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 더 포함하고, 상기 3 내지 8 원소의 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르, 할로겐 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되며;
R5 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 알킬은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 시클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 히드록시알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로시클로 알콕실, 카르복시산 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 더 치환되고;
R7 은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 히드로시알킬, 헤테로시클로 알킬, 카르복시산, 카르복시 에스테르 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물의 합성에서 중간체로 하기 식 (Ⅰ-1c) 또는 (Ⅰ-1g)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009051490057-pct00017
여기서:
R1 은 -C(O)NR3R4이고;
R3 및 R4 는 수소 및 C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 히드록실 그룹으로 치환되고; 또는
R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 5 내지 6 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 5 내지 6 원소의 헤테로 고리는 N 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명은 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 여기서 상기 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 자유형(free-form) 및 산 부가염의 형태이고, 이의 약제학적으로 허용가능한(비독성, 생리학적으로 허용가능한) 염을 제공하며; 여기서 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드(hydrochloride), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 타르타르에이트(tartarate), 말레에이트(maleate), 락테이트(lactate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 설페이트(sulfate), 포스페이트(phosphate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate) 및 트리플루테이트(triflutate)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 염은 p-톨루엔설포네이트, 히드로클로라이드 및 트리플루오로아세테이트이다. 보다 바람직하게는, 상기 염은 히드로클로라이드 및 트리플루테이트이다.
다른 언급이 없다면, 명세서와 청구범위에 사용된 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
“알킬(Alkyl)”은 C1-C20 의 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직하게는, 알킬 그룹은 1 내지 10 의 탄소 원자, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 기타등을 갖는 중급의 알킬이다. 보다 바람직하게는, 1 내지 4 의 탄소 원자, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, iso-부틸 또는 tert-부틸 및 기타등을 갖는 저급 알킬이다. 상기 알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체 그룹은 바람직하게는 독립적으로 할로, 히드록실, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클로 알킬, -C(O)R3 및 -C(O)NR3R4 이다.
“시클로알킬(Cycloalkyl)”은 3 내지 8 원소의 모든-탄소 단환 고리, 모든-탄소 5-원자/6-원자 또는 6-원자/6-원자 접합 2환 고리 또는 다환 접합 고리(“접합(fused)”고리 구조는 구조내의 각 고리가 구조내의 다른 고리와 인접한 탄소 원자의 쌍을 공유하는 것을 의미한다)그룹을 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 어떤 고리도 완전히 컨쥬게이트된 파이-전자 구조를 가지지는 않는다. 시클로알킬 그룹의 예는 시클로프로판(cyclopropane), 시클로부탄(cyclobutane), 시클로펜탄(cyclopentane), 시클로펜텐(cyclopentene), 시클로헥산(cyclohexane), 시클로헥사디엔(cyclohexadiene), 아다만테인(adamantane), 시클로헵탄(cycloheptane), 시클로헵타트리엔(cycloheptatriene) 및 기타 등이 있다. 상기 시클로알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체 그룹은 바람직하게는 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴(각각 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹인 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는), 아릴옥시(각각 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹인 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되며), 6-원자 헤테로아릴(고리상에 1 내지 3 의 질소 원자를 가지며, 고리상의 탄소는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹인 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는), 5-원자 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 헤테로원자를 가지며, 상기 그룹의 탄소 및 질소원자는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹인 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는), 5- 또는 6-원자 헤테로시클로 알킬(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 헤테로원자를 가지며, 상기 그룹의 탄소 및 질소(존재한다면) 원자는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹인 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는), 메르캅토(mercapto), (저급 알킬)티오(thio), 아릴티오(각각 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹인 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된다), 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀(carbamyl), N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-설폰아미도, S-설폰아미도, C(O)R3, C(O)NR3R4 및 -C(O)OR3 로 이루어진 군으로부터 하나 이상이 독립적으로 선택된다.
“알케닐(Alkenyl)”은 상기에서 정의한 바대로 적어도 2 개의 탄소 원자 및 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 예로, 에테닐(ethenyl), 1-프로페닐(propenyl), 2-프로페닐, 1-,2-,3-부테닐(butenyl) 및 기타 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“알키닐(Alkynyl)”은 상기에서 정의한 바대로 적어도 2 개의 탄소 원자 및 적어도 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 예로, 에티닐(ethynyl), 1-프로피닐(propynyl), 1-,2-,3-부티닐(butynyl) 및 기타 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“아릴(Aryl)”은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는, 즉, 컨쥬케이트된 파이-전자 구조를 갖는, 모든-탄소 환 아릴, 헤테로아릴 및 비아릴 그룹을 포함하는 그룹을 의미한다. 상기 아릴 그룹은 할로, 트리할로메틸, 히드록시, SR, 니트로, 시아노, 알콕실 및 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다.
“헤테로아릴(Heteroaryl)”은 고리 원자로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C 인 아릴을 의미한다. 상기 고리는 5- 또는 6-원자 고리이다. 헤테로아릴 그룹의 예는 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피롤일(pyrrolyl), N-알킬 피롤일, 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이미다졸일(imidazolyl) 및 기타등을 포함한다.
“헤테로시클로 알킬(Heterocyclo alkyl)”5 내지 9 의 고리 원자를 갖는 단환 또는 접합 고리 그룹을 의미하며, 여기서 하나 또는 두 개의 고리 헤테로원자는 N, O, 및 S(O)n(n 은 0 내지 2 의 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 나머지 고리 원자는 C 이고, 추가적으로, 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 완전히 컨쥬게이트된 파이-전자 구조를 가지지는 않는다. 비치환된 헤테로시클로 알킬은 피롤리딜(pyrrolidyl), 피페리딘 서브베이스(piperidine subbase), 피페라진 서브베이스(piperazine subbase), 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl) 및 기타등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로시클로 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 바람직하게는 하나 이상, 보다 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개, 보다 더 바람직하게는 하나 또는 두 개의 그룹이다. 바람직하게는 상기 헤테로시클로 알킬은 할로, 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
“히드록시(Hydroxy)”는 -OH 그룹을 의미한다.
“알콕실(Alkoxyl)”는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 시클로알킬) 그룹을 의미한다. 대표적인 예로, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy), 시클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 시클로부틸옥시(cyclobutyloxy), 시클로펜틸옥시(cyclopentyloxy), 시클로헥실옥시(cyclohexyloxy) 및 기타등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“할로알콕시(Haloalkoxy)”는 -O-(할로알킬)을 의미한다. 대표적인 예로, 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 트리브로모메톡시(tribromomethoxy) 및 기타등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“아릴옥실(Aryloxyl)”는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 그룹을 의미하며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같다. 대표적인 예로, 페녹시(phenoxy), 피리디닐옥시(pyridinyloxy), 푸라닐옥시(furanyloxy), 티에닐옥시(thienyloxy), 피리미디닐옥시(pyrimidinyloxy), 피라지닐옥시(pyrazinyloxy) 및 기타 및 이의 유도체등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“메르캅토(Mercapto)”는 -SH 그룹을 의미한다.
“알킬티오(Alkylthio)”는 -S-(알킬) 및 -S-(비치환된 시클로알킬) 그룹을 의미한다. 대표적인 예로는, 메틸티오(methylthio), 에틸티오(ethylthio), 프로필티오(propylthio), 부틸티오(butylthio), 시클로프로필티오(cyclopropylthio), 시클로부틸티오(cyclobutylthio), 시클로펜틸티오(cyclopentylthio), 시클로헥실티오(cyclohexylthio) 및 기타 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“아릴티오(Arylthio)”는 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 그룹을 의미하며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예로, 페닐티오(phenylthio), 피리디닐티오(pyridinylthio), 푸라닐티오(furanylthio), 티에닐티오(thienylthio), 피리미디닐티오(pyrimidinylthio), 및 기타 및 이의 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“아실(Acyl)”은 -C(O)-R˝ 그룹을 의미하며, 여기서 상기 R˝는 수소, 저급 알킬, 트리할로메틸(trihalomethyl), 비치환된 시클로알킬, 아릴(저급 알킬, 트리할로메틸, 저급 알콕시 및 할로 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 선택적으로 치환되는), 헤테로아릴(고리 탄소로 결합된)(저급 알킬, 트리할로알킬, 저급 알콕시 및 할로 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 선택적으로 치환된다) 및 헤테로알리시클릭(heteroalicyclic)(고리 탄소로 결합된)(저급 알킬, 트리할로알킬, 저급 알콕시 및 할로 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대표적인 아실 그룹은 아세틸(acetyl), 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl), 벤조일(benzoyl) 및 기타등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“티오아실(Thioacyl)”은 -C(S)-R˝ 그룹을 의미하며, 여기서 R″는 상기에서 정의된 바와 같다.
“아세틸(Acetyl)”은 -C(O)CH3 그룹을 의미한다.
“할로(Halo)”는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 요오드(iodo), 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
“트리플루오로메틸(Trifluoromethyl)”은 -CF3 그룹을 의미한다.
“시아노(Cyano)”는 C≡N 그룹을 의미한다.
“아미노(Amino)”는 -NH2 그룹을 의미한다.
“카르복시산(Carboxylic acid)”은 -COOH 그룹을 의미한다.
“카르복시 에스테르(Carboxylic ester)”는 -COOR 그룹을 의미하며, 여기서 R 은 알킬 또는 시클로알킬을 의미한다.
“히드록실 알킬(Hydroxyl alkyl)”은 -(CH2)rNH2 그룹을 의미하며, 여기서 r 은 1 내지 4 의 정수이다.
“선택적(Optional)”또는 “선택적으로(Optionally)”는 발생할 수도 또는 발생하지 않을 수도 있는 결과적으로 설명되는 사건 또는 환경을 나타내며, 발명의 상세한 설명은 사건이나 환경이 발생할 수 또는 발생하지 않을 수도 있는 예를 포함한다. 예를 들어, “알킬 그룹으로 선택적으로 치환되는 헤테로시클 그룹”은 알킬이 존재할 수도 존재하지 않을 수도 있음을 의미하며, 발명의 상세한 설명은 헤테로시클 그룹이 알킬 그룹으로 치환되는 상태 및 헤테로시클 그룹이 알킬 그룹으로 치환되지 않는 상태를 포함한다.
“약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 생리학적으로/약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제(exipient)와 같은 다른 화학적 성분과 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 생리학적으로/약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 개체에 화합물의 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음의 기술적 해결원리를 적용한다:
본 발명의 식 (ⅠB)의 화합물 또는 약제학으로 허용되는 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure 112009051490057-pct00018
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트(I-1b)을 얻기 위해 냉수조에서 디클로로메탄 용매내에서 출발 물질 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르(I-1a)를 트리플루오로아세트산과 반응시키는 단계; 식 (I-1c)의 화합물을 생성하기 위해 염기의 존재하에 헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트(I-1b)를 아실 클로라이드 또는 에스테르와 반응시키는 단계; 식 (IB)의 화합물을 얻기 위해 상온에서 메탄올 용매내에서 식 (I-1c)의 화합물을 같은 양의 여러 아민, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 및 트리에틸아민과 반응시키는 단계.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체뿐 아니라 치료적 유효량으로 식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며 또는, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 저해제로 의약의 제조에 사용되는 화합물 또는 염의 용도에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 또한, 상기 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 조성물 및 디펩티딜 펩티다아제 저해제로 의약의 제조에 사용되는 상기 화합물의 용도를 제공한다.
구체적 실시 방법
하기의 예는 본 발명의 설명을 위해 제공되나, 본 발명의 범위를 제한하는 방향으로 해석되어서는 안된다.
실시예
화합물의 구조의 결정은 NMR 및 MS로 확인되었다. NMR의 화학적 변위(chemical shifts)는 ppm(10-6)으로 얻어졌다. NMR은 Bruker AVANCE-400 장치를 사용하였다. 용매는 내부 표준으로 테트라메틸실란(tetramethylsilane, TMS)과 함께 중수소화된-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된-디메틸 설폭사이드 (DMSO-d6)이었다. 화학적 변위는 ppm (10-6)으로 얻어졌다.
MS 는 FINNIGA N LCQ Ad (ESI) 질량 분광계를 사용하였다.
키나아제(kinase)의 평균 저해율 및 IC50 은 NovoStar ELIASA(BMG Co. German)에 의해 결정되었다.
박층 실리카 겔(thin-layer silica gel)은 yantai huanghai HSGF254 또는 qingdao GF254 실리카 겔 플레이트였다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로 yantai huanghai 200-300 메시 실리카 겔을 사용하였다.
DMSO-D6: 중수소화된-디메틸 설폭사이드(deuterated-dimethyl sulfoxide).
CDCl3: 중수소화된-클로로포름(deuterated-chloroform).
실시예 1
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00019
[2-(2-카르바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바믹산
tert-부틸 에스테르 1b의 제조
N-tert-부틸옥시카르보닐 글리신(N-tert-butyloxycarbonyl glycine) 1a(5 g, 28.56 mmol) 및 L-프롤린아미드(L-prolinamide)(3.25 g, 28.50 mmol)를 75 ㎖ N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)에 용해시킨 후, 결과 용액을 0 ℃(centigrade)까지 냉각시키고, 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole) (11.8 g, 87.3 mmol), N-에틸-N′(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(N-ethyl-N′(dimethylaminopropyl)-carbodiimide)(11.3 g, 59 mmol) 및 트리에틸아민( triethylamine)(12.1 ㎖, 87.3 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온까지 온도를 상승시키고, 하룻밤동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)상에서 출발 물질이 사라진 후에, N,N-디메틸포름아미드를 50 ℃이하에서 증발시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(ethyl acetate, 200 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 [2-(2-카르바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바믹산 tert-부틸 에스테르 1b(7.42 g, 수율 95.8%)를 백색 분말로 얻기 위해 잔여물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 정제하였다.
MS m/z (ESI)：272.1(M+1)
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바믹산
tert-부틸 에스테르 1c의 제조
질소 대기하에서 건조된 3구 플라스크에, 286 ㎖ 피리딘, [2-(2-카르바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바믹산 tert-부틸 에스테르 1b(13.5 g, 49.8 mmol) 및 이미다졸(imidazole)(7.11 g, 104.6 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응기를 -35 ℃까지 냉각시킨 후, 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride)(19 ㎖, 204.2 mmol)를 한 방울씩 용액에 교반하면서 첨가하였다. -35 ℃에서 1 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 상온까지 온도를 상승시키고 추가적으로 0.5 시간동안 교반하였다. 피리딘을 저온에서 증발시키고, 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 이어서 에틸 아세테이트(200 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 [2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바믹산 tert-부틸 에스테르 1c(10.7 g, 수율 84.9%)를 백색 분말로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：254.3(M+1)
1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바믹산 tert-부틸 에스테르 1c (13.7 g, 54.2 mmol)를 140 ㎖ 의 에테르 및 40 ㎖ 의 물의 혼합 용매에 용해하고, 이어서 37 % 염산(90 ㎖)을 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 냉수조에서 1 시간 동안 교반하였고, 용매를 증발시킨 후, 백색 분말로 1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d(10 g, 수율 98 %)를 얻을 목적으로 원심분리하기 위해 에테르를 잔여물에 첨가하였다.
MS m/z (ESI)：154.4(M+1)
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f의 제조
5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르 1e (0.32 g, 1.42 mmol)을 10 ㎖ 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산(3.27 ㎖, 42.7 mmol)을 냉각조에서 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 향후 반응에 직접적으로 사용하게 될 제목의 화합물인 헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f 를 얻을 목적으로 건조를 위해 용매를 증발시켰다.
MS m/z (ESI)：126.4(M+1)
5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1g의 제조
상기에서 얻어진 헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f 의 조생성물을 15 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해하였고, 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(0.24 g, 1.71 mmol)를 냉수조에서 용액에 첨가하고 연이어 N,N-디메틸카르바믹 클로라이드(0.14 ㎖, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응혼합물을 상온까지 온도를 상승시키고, 2 시간동안 교반한 후에, 용매를 휘발시키고, 50 ㎖의 물을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1g(0.19 g, 수율 68.3 %)를 연한 노란색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：197.4(M+1)
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1h의 제조
1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d(0.36 g, 1.91 mmol)를 20 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1 g(0.25 g, 1.28 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.22 g, 5.74 mmol)를 교반하면서 용액에 첨가하였다. 3 시간동안 상온에서 교반한 후에, 결과 혼합물을 농축하고, 이어서 20 ㎖ 포화 소듐 카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(20 ㎖×3). 혼합 유기 추출물을 10 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1h(0.3 mg, 수율 53 %)를 백색의 분말로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：334.5(M+1)
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타
[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 히드로클로라이드 1의 제조
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1h(200 mg, 0.687 mmol)를 10 ㎖ 디클로로메탄에 용해하고, 2 ㎖ 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 건조를 위해 용매를 증발시키고, 10 ㎖의 에테르를 잔여물에 첨가하였다. 제목의 화합물인 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 히드로클로라이드 1(180 mg, 수율80 %)을 백색의 분말로 얻기위해 결과 침전물을 원심분리하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 4.82(dd, 1H, J 1 =4Hz, J 2 =5.2Hz), 4.02(dd, 2H, J 1 =J 2 =16.4Hz), 3.62-3.25(m, 7H), 2.76(s, 6H), 2.51-1.49(m, 10H).
실시예 2
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00020
5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 2a의 제조
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f(0.559 g, 2.34 mmol)를 20 ㎖ 아세토니트릴에 용해하였고, 이어서 냉수조에서 포타슘 카보네이트(0.646 mg, 4.68 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(0.22 ㎖, 2.8 mmol)를 연속적으로 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온까지 온도를 상승시키고, 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 휘발시키고, 이어서 50 ㎖의 물을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수 및 50 ㎖의 물로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 제목의 화합물인 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 2a(0.25 g, 수율 58.4 %)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：184(M+1)
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-
시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 2b의 제조
1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d(0.43 g, 2.29 mmol)을 20 ㎖ 메탄올에 용해하고, 이어서 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 2a(0.28 g, 1.53 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.46 g, 6.88 mmol)를 교반하면서 용액에 첨가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축한 뒤, 포화 소듐 카보네이트 용액(20 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 10 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 2b(0.22 g, 수율 41 %)를 백색 분말로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：357(M+1)
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2의 제조
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 2b(200 mg, 0.687 mmol)를 10 ㎖의 에테르에 분산시키고, 2 ㎖의 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2 (200 mg)를 백색의 분말로 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 4.71(m, 1H), 3.93(m, 2H), 3.59-3.28(m, 10H), 2.64(m, 2H), 2.34(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.08(m, 2H).
실시예 3
시스-1-{2-[2-(2-히드록시-아세틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00021
2-(2-히드록시-아세틸)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 3a의 제조
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f(764.8 mg, 3.2 mmol) 및 2-히드록시아세트산(267.5 mg, 3.52 mmol)을 10 ㎖의 아세토니트릴에 용해하고, 이어서 히드록시아세트산(1.3 g, 9.6 mmol), 1-에틸-3-디메틸아미노프로필-카르보디이미드 히드로클로라이드(1.23 g, 6.4 mmol) 및 트리에틸아민(1.3 ㎖, 9.6 mmol)을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 냉수조를 제거하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 20 ㎖의 물로 세척하였다. 혼합 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 2-(2-히드록시-아세틸)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 3a(0.375 g, 수율 64%)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：184(M+1)
시스-1-{2-[2-(2-히드록시-아세틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 3b의 제조
2-(2-히드록시-아세틸)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 3a(0.375 g, 2.05 mmol) 및 1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d (0.78 g, 4.1 mmol)를 5 ㎖의 메탄올 및 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란의 혼합 용매에 용해하였다. 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.87 g, 4.1 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 결과 혼합물을 감압하에서 농축하고 메탄올(50 ㎖) 및 포타슘 카보네이트(2 g, 7 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 0.5 시간의 교반 후에, 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물로 향후 반응에 직접적으로 사용되는 시스-1-{2-[2-(2-히드록시-아세틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 3b를 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：357(M+1)
시스-1-{2-[2-(2-히드록시-아세틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 3의 제조
시스-1-{2-[2-(2-히드록시-아세틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 3b 를 10 ㎖ 의 에테르에 분산시키고, 2 ㎖ 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-1-{2-[2-(2-히드록시-아세틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 3(100 mg)을 백색의 분말로 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
실시예 4
시스-1-{2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-
아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00022
2-(피페리딘-1-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 4a의 제조
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f(478 mg, 2 mmol)를 20 ㎖ 디클로로메탄에 용해하고, 1-메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)-1H-이미다졸-3-이움 아이오디드(0.96 g, 3 mmol) 및 트리에틸아민(0.84 ㎖, 6 mmol)을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하고, 이어서 반응을 퀀칭하기 위해 혼합물에 20 ㎖ 의 물을 가한 뒤, 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 10 % 시트르산 용액(50 ㎖) 및 50 ㎖의 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 2-(피페리딘-1-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 4a(0.41 g, 수율 87 %)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：237(M+1)
시스-1-{2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-
일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 4b의 제조
2-(피페리딘-1-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 4a(0.41 g, 1.74 mmol) 및 1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d(0.5 g, 2.6 mmol)를 50 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해하고, 이어서 소듐 설페이트(5 g) 및 아세트산(0.05 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.1 g, 5.2 mmol)를 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 포화 소듐 카보네이트 용액(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖ 포화 염수 및 50 ㎖ 물로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과후 감압하에서 농축하였다. 향후 반응에 직접적으로 사용하게 될 상기 제목의 화합물 시스-1-{2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 4b를 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：410(M+1)
시스-1-{2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-
일아미노-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 4의 제조
시스-1-{2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 4b 를 10 ㎖ 에테르에 분산시키고, 2 ㎖ 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 백색의 분말로 상기 제목의 화합물인 시스-1-{2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 4(0.16 g)를 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 4.83(dd, 1H, J 1 =3.0Hz, J 2 =5.8Hz), 4.09(dd, 2H, J 1 =J 2 =13.1Hz), 3.70-3.30(m, 10H), 2.72(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.31-2.00(m, 5H), 1.66-1.52(m, 8H).
실시예 5
시스-1-[2-(2-아세틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00023
2-아세틸-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 5a의 제조
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f(717 mg, 3 mmol)를 20 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해하고, 이어서 무수 아세트산(acetic anhydride)(0.42 ㎖, 4.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.98 ㎖, 9 mmol)을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 냉수조에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 휘발시킨 후 물(50 ㎖)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖ 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 2-아세틸-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 5a(0.36 g, 수율 72 %)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：168.4(M+1)
시스-1-[2-(2-아세틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노)-아세틸]-
피롤리딘-2-카르보니트릴 5b의 제조
2-아세틸-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 5a (0.36 g, 2.15 mmol) 및 1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d(0.614 g, 3.23 mmol)를 50 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해하고, 이어서 소듐 설페이트(5 g) 및 아세트산(0.05 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.37 g, 6.46 mmol) 를 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 소듐 카보네이트 용액(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수 및 50 ㎖의 물로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 향후 반응에 직접적으로 사용하는 상기 제목의 화합물 시스-1-[2-(2-아세틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르보니트릴 5b 를 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：305.5(M+1)
시스-1-[2-(2-아세틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 5의 제조
결과물인 시스-1-[2-(2-아세틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노)-
아세틸]-피롤리딘-2-카르보니트릴 5b를 20 ㎖의 에테르에 분산시키고, 이어서 4 ㎖ 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 제목의 화합물인 시스-1-[2-(2-아세틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 5(0.23g)를 백색의 분말로 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 4.71(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.69-3.37(m, 7H), 2.69(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.04-2.00(m, 5H), 1.48(m, 2H).
실시예 6
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00024
5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 6a의 제조
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f(717 mg, 3 mmol)를 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해한 뒤, 2-이소시아네이토프로판(2-isocyanatopropane, 9 ㎖, 9 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 ㎖, 12 mmol)을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하고, 물(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 10 %의 시트르산 용액(50 ㎖) 및 50 ㎖의 포화 염수로 연속적으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 6a(0.3 g, 수율 47.6 %)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：211(M+1)
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-
시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 6b의 제조
5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 6a (0.3 g, 1.43 mmol) 및 (s)-1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d(0.407 g, 2.14 mmol)를 50 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해하고, 이어서 소듐 설페이트(5 g) 및 아세트산(0.05 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.9 g, 4.3 mmol)를 혼합물에 첨가한 뒤, 혼합물을 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 포화 소듐 카보네이트 용액(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수 및 50 ㎖의 물로 연속적으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 향후 반응에 직접적으로 사용되는 상기 제목의 화합물 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 6b를 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：384(M+1)
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 히드로클로라이드 6의 제조
결과물인 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 6b 를 10 ㎖ 에테르에 분산시키고, 이어서 2 ㎖ 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 이소프로필아미드 히드로클로라이드 6(80 mg)을 백색의 분말로 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz)δ4.70(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.76-3.32(m, 8H), 2.63-1.41(m, 10H), 1.01(d, 6H, J=6Hz).
실시예 7
시스-1-{2-[2-(몰포린-4-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-
아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00025
2-(몰포린-4-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 7a의 제조
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f(574 mg, 2.4 mmol)를 20 ㎖ 의 아세토니트릴에 교반하면서 용해한 후, 포타슘 카보네이트(0.397 g, 2.88 mmol)를 냉수조에서 용액에 첨가하고, 이어서 몰포린-4-카르보닐-클로라이드(0.323 ㎖, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 냉수조에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 증발시킨 후, 물(50 ㎖)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물 2-(몰포린-4-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 7a(0.572 g, 수율 77.3%)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：239(M+1)
시스-1-{2-[2-(몰포린-4-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-
일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 7b의 제조
2-(몰포린-4-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 7a(0.64 g, 2.69 mmol) 및 1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d (0.764 g, 4.03 mmol)를 50 ㎖ 테트라히드로푸란에 용해하고, 이어서 소듐 설페이트(5 g) 및 아세트산(0.05 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물의 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간동안 교반한 후, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.71 g, 8.07 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 포화 소듐 카보네이트 용액(50 ㎖)을 잔여물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수및 50 ㎖의 물로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 향후 반응에 사용하기 위하여 상기 제목의 화합물인 시스-1-{2-[2-(몰포린-4-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 7b를 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：376.7(M+1)
시스-1-{2-[2-(몰포린-4-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]
-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 7의 제조
결과물인 시스-1-{2-[2-(몰포린-4-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]-피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 7b을 10 ㎖의 에테르에 용해하고, 이어서 2 ㎖ 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-1-{2-[2-(몰포린-4-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 7(30 mg, 수율 3%)을 백색 분말로 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
실시예 8
cis-1-{2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009051490057-pct00026
2-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 8a의 제조
헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트 1f(478 mg, 2 mmol)를 20 ㎖ 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드(0.276 ㎖, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.84 ㎖, 6 mmol)을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하고, pH 를 4 로 조절하기 위해 10 % 시트르산 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 2-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 8a(0.26 g, 수율 58.5%)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：223(M+1)
시스-1-{2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]
피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 8b의 제조
2-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 8a(0.26 g, 1.17 mmol) 및 1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 1d (0.33 g, 1.75 mmol)를 50 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해하고, 이어서 소듐 설페이트(5 g) 및 아세트산(0.05 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.75 g, 3.5 mmol)를 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 포화 소듐 카보네이트 용액(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수 및 50 ㎖의 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 향후 반응에서 직접적으로 사용되는 상기 제목의 화합물인 시스-1-{2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 8b를 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS m/z (ESI)：396(M+1)
시스-1-{2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 8의 제조
결과물인 시스-1-{2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 8b를 10 ㎖의 에테르에 분산시키고, 2 ㎖ 에테르내의 0.5 N 염산 용액을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-1-{2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 8(90 mg)을 백색의 분말로 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz)δ 4.72(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.43-3.30(m, 11H), 2.62(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.77(m, 4H)
실시예 9
시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 트리플루테이트
Figure 112009051490057-pct00027
실시예 1 로부터의 결과물인 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1h(157 mg, 0.54 mmol)을 10 ㎖의 디클로로메탄에 분산시키고, 이어서 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 트리플루테이트 9(201 mg)를 백색의 분말로 얻기 위해 침전물을 원심분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 4.74(t, 1H, J=5.2Hz), 3.98(d, 1H, J=15.6Hz), 3.79(d, 1H, J=15.6Hz), 3.57-3.25(m, 7H), 2.75(s, 6H), 2.55(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.20-2.08(m, 4H), 1.74(m, 2H)
실시예 10
트랜스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 트리플루테이트
Figure 112009051490057-pct00028
시스-5-히드록시-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산
디메틸아미드 10a의 제조
질소 대기하에서 건조 3구 플라스크에, 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 1g(1.58 g, 8.06 mmol)를 30 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해하고, 이어서 30 ㎖의 테트라히드로푸란내의 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히리드라이드(lithium tri-tert-butoxyaluminium hydride)(2.45 g, 9.6 mmol)용액을 -25 ℃에서 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 -25 ℃에서 2.5 시간동안 교반하고, 반응을 퀀치하기 위해 물을 가하였다. 20 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드를 혼합물에 가한 후에, 반응 혼합물을 상온까지 상승시키고, 디클로로메탄(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 포화 염수 50 ㎖로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-5-히드록시-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10a(1.27 g, 수율 80 %)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(m/z) (ESI)：199(M＋1)
시스-메탄설폰산 2-디메틸카르바모일-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일
에스테르 10b의 제조
질소 대기하의 건조 1구 플라스크에서, 시스-5-히드록시-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10a(1.69 g, 8.5 mmol)를 30 ㎖ 디클로로메탄에 용해하고, 트리에틸아민(1.66 ㎖, 14.45 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.2 g, 21.74 mmol)를 냉수조에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간동안 교반하고, 상온까지 온도를 상승시킨 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 뒤, 감압하에서 농축하고, 물(20 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×6)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 제목의 화합물인 시스-메탄설폰산 2-디메틸카르바모일-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일 에스테르 10b(1.94 g, 수율 83 %)를 백색 분말로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(m/z)(ESI)：277(M＋1)
트랜스-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-헥사히드로-
시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10c의 제조
질소 대기하의 건조 1구 플라스크에서, 시스-메탄설폰산 2-디메틸카르바모일-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일 에스테르 10b(1 g, 3.6 mmol)를 20 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 이어서 프탈이미드 포타슘염(phthalimide potassium salt)(993 mg, 5.4 mmol)을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 70 ℃ 로 상승시키고, 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물(20 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 50 ㎖의 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 향후 반응에 직접적으로 사용되는 상기 제목의 화합물인 트랜스-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10c(1.06 g, 수율 90 %)를 백색분말로 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(m/z)(ESI)：328(M＋1)
트랜스-5-아미노-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산
디메틸아미드 10d의 제조
1구 플라스크에서, 트랜스-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10c(1 g, 3.06 mmol) 를 95 % 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 이어서 히드라진(hydrazine)(490 mg, 15.3 mmol) 을 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류(reflux)를 위해 가열하고, 상온으로 냉각시킨 후에, 여과하고 여과물을 백색의 분말을 얻기 위해 감압하에서 농축하였다. 메탄올(25 ㎖)을 첨가하고, 결과 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하였다. 트랜스-5-아미노-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10d(290 mg, 수율 48%)를 무색의 오일로 얻기 위해 잔여물을 염기성 알루미나 컬럼 크로마토그래피(Basic alumina column chromatography)로 정제하였다.
MS(m/z)(ESI)：198(M＋1)
트랜스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 트리플루테이트 10의 제조
1구 플라스크에, 트랜스-1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘-2-카르보니트릴(334 mg, 1.94 mmol)를 첨가하고, 이어서 20 ㎖ 디클로로메탄내 5-아미노-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10d(290 mg, 1.46 mmol)용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 48 시간동안 환류하기 위해 가열하고 감압하에서 농축하였다. 트랜스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10e 를 얻기 위해 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, Then, 트랜스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 10e 를 10 ㎖의 디클로로메탄에 교반하면서 용해하고, 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 냉수조에서 용액에 첨가하였다. 상기 제목의 화합물 트랜스-5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 디메틸아미드 트리플루테이트 10(201 mg)을 백색 고체로 얻기 위해 반응 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다.
MS(m/z)(ESI)：334(M＋1)
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.65(m, 1H), 3.93(d, 1H, J=15.2Hz), 3.74(d, 1H, J=15.2Hz), 3.69-3.19(m, 7H), 2.77(s, 6H), 2.18-1.96(m, 10H).
생물학적 어세이( Biological Assays )
활성 저해 DPP IV 어세이
어세이 과정
DPP-Ⅳ의 효소 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 다음의 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 정제된 DPP-Ⅳ의 효소 활성을 저해하는 능력이 평가되었다. 각 화합물에 대한 저해율 또는 IC50(효소 활성의 50%가 저해되는 시험 화합물의 농도)은 기질(substrate)과 혼합된 일정양의 효소를 몇 가지 여러 농도의 시험 화합물과 함께 숙성(incubating)시켜 결정하였다.
물질 및 방법
물질은 다음을 포함한다:
a. 백색의 96-웰 플레이트(96-well plate)(BMG)
b. 트리스 버퍼(Tris Buffer), dH2O내 2 mM 트리스 버퍼 100 ㎖를 제조하기 위해, 0.0242 g 의 트리스를 약 90 ㎖ dH2O 에 가 용해하였고, pH 는 HCl과 NaOH로 8.00으로 조절되었으며, 최소한 dH2O는 100 ㎖까지 첨가되었다.
c. DPPIV 효소(CalBiochem Catalog no.317630), 트리스 버퍼에 2mM 로 용해.
d. DPPIV- GloTM 기질(Promega Catalog no.G8350), dH2O 에 1mM로 용해,
e. DPPIV-Glo. 버퍼(Promega Catalog no. G8350),
f. 루시페린 검사 시약(Luciferin Detection Reagent)(Promega Catalog no. G8350),
g. DMSO, 및
h. dH2O.
프로토콜:
어세이는 다음 단계의 순서로 수행되었다:
1. 사용전에 DPPIV-Glo.를 해동, 버퍼링하고 상온까지 평형화하는 단계;
2. 동결건조된 루시페린 검사 시약을 사용전에 상온까지 평형화하는 단계;
3. DPPIV-Glo.를 현탁하고, 빠르게 혼합하기 위해 초순수를 기질 바이알에 첨가하고 1 mM 기질을 부가하는 단계;
4. 루시페린 검사 시약을 갈색병에 넣고, 이어서 PPIV-Glo. 버퍼를 부가하는 단계, 여기서 상기 루시페린 검사 시약은 1 분 안에 용해되어야만 하며;
5. 시험 화합물을 DMSO로 원하는 최종 농도의 50 배로 용해하는 단계;
6. 50 배의 농도를 가진 2 ㎕의 시험 화합물을 각 튜브에 넣고, 음성( negative)및 대조군(blank controls)에 2 ㎕의 DMSO를 부가하는 단계;
7. 각 튜브에 46 ㎕의 트리스 버퍼를 넣고, 대조군에 48 ㎕의 트리스 버퍼를넣는 단계;
8. 음성 대조군과 시험 화합물에 대한 각 튜브에 2 ㎕의 DPPIV 효소를 부가하는 단계;
9. 상기 튜브를 회전 및 원심분리하고, 이어서 튜브내 물질을 96-웰 플레이트로 옮기는 단계;
10. 기질과 DPPIV-Gloat를 1:49의 비율로 혼합하고, 균일한 용액을 얻기위해 물질을 회전 또는 전회한 뒤, 사용전에 이를 상온에서 30 내지 60 분간 방치시키는 단계;
11. DPPIV-Glo.와 기질의 혼합 용액 50 ㎕를 각 96-웰 플레이트에 첨가하고, 봉합 필름(sealing film)으로 플레이트를 봉합하는 단계;
12. 플레이트 쉐이커(plate shaker)를 사용하여 300 내지 500 rpm 에서 30 초간 96 웰의 물질을 서서히 혼합하고, 이어서 이를 30 분 내지 3 시간 동안 상온에서의 숙성시키는 단계; 및
13. 발광(luminescence)을 기록하는 단계.
저해율은 다음으로 정의될 수 있다: [1-(S-B)/(N-B)]*100%
S:시료(sample)
B:blank control(대조군)
N:negative control(음성 대조군)
시험 화합물의 DPPⅣ의 IC50 은 하기 표 1 에 나타내었다:
[표 1] 실시예의 IC50 어세이 결과
Figure 112009051490057-pct00029
DPP Ⅳ 저해제의 선택적 활성의 결정
목적:
인간 DPPIV(EC 3.14.21.5; 디펩티딜 펩티다아제 IV; T 세포 활성화 항원 CD26; ADA 결합 단백질)는 디펩티드 아미노펩티다아제(dipeptide aminopeptidase)의 활성을 갖는다. 이는 생물학적 활성을 변화 또는 소실시키기 위하여 많은 N-펩타이드중에서 첫 두 개의 아미노산을 절단할 수 있다. 유전자 파괴(gene knockout) 동물 및 인간 실험은 생체내에서 효과적으로 그리고 정확하게 DPPIV 활성을 감소시키는 것은 당뇨병의 증후를 효과적으로 개선하기 위하여 혈액 인슐린 함량을 향상시키고 혈액의 당 수치를 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 최근 연구는 DPP8, DPP9, QPP 와 FAP 및 기타등을 포함하는, 활성과 구조에서 DPPIV 단백질과 유사한 다수의 단백질(DASH)이 존재함을 보여준다. 전임상연구는 이러한 DASH 멤버들의 활성의 저해는 독성, 심지어는 죽음을 유발할 것이라는 것을 보여준다. 따라서, 높은 선택성과 효율을 갖는 DPPⅣ 저해제의 탐색은 당뇨병의 치료에 중요한 가치가 있다.
방법:
곤충 발현 시스템을 이용하여, DPPIV, DPP8, DPP9 및 QPP의 재조합 단백질을 얻었다. 상기 5개 효소의 활성은 형광 기질에 의해 검출되었다. 화합물의 저해 효과는 효소 활성을 저해하는 다른 화합물의 효과에 의해 평가되었다. 양성 대조 화합물(Positive reference compound)은 LAF237이었다.
결과:
화합물의 IC50
Figure 112009051490057-pct00030
결론:
상기 두 개의 화합물은 명백히 DPPⅣ의 활성을 저해할 수 있으며, QPP 에 대한 현저한 선택성을 갖고, DPP8, DPP9 및 FAP에 대한 여러 정도의 선택성을 갖는다.
DPP Ⅳ 저해제의 저혈당 효과의 예비적인 평가
목적:
정상 ICR 마우스에서 DPPⅣ 저해제 SHR1039(실시예 1) 및 SHR1040(실시예 2)의 경구 포도당 부하에 대한 영향을 관찰하기 위하여, 생체내에서 혈당강하 효과를 평가하였다.
시험 동물:
종, 세포주: ICR 마우스
출처: Chinese Academy of Sciences, Shanghai Laboratory Animal Center, Qualified No.: SYXK (Shanghai) 2004-2005
체중: 25-30g
성별: 남성 동물
동물 수: 40
사육 조건: SPF-class animal room raising, 온도: 22-24 ℃, 습도: 45-80 %, 조도: 150-300 Lx, 12 시간 간격으로 밤과 낮의 주기
약물:
명칭: SHR1039 (실시예 1)
Lot Number: 01
색상, 형태: 백색 분말
순도: 96.97 %
공급처: Shanghai Hengrui Medicine Co., Ltd.
제조 방법: 화합물의 중량을 정확히 측정하여 증류수에 용해하였다. 각각 0.5, 0.15 및 0.05 mg/㎖ 의 현탁액을 준비하였다. (주의: 물질의 지침에는 시험 화합물은 물에 용해된다고 나타나 있으나, 실험에서 물에 대한 용해성이 좋지 않았으며, 즉, 낮은 농도에서 용해될 수 있었으며, 0.5mg/㎖의 농도에서는 여전히 육안으로 입자가 관찰되었다. 1% CMC 는 화합물을 현탁하였으나, 재증류수(doule distilled water)보다는 좋지 못하였다.)
용량: 1, 3, 10 mg/kg 경구투여(gavage). 부피는 20 ㎖/kg.
명칭: SHR1040 (실시예 2)
Lot Number: 01
색상, 형태: 백색 분말
순도: 96.62 %
공급처: Shanghai Hengrui Medicine Co., Ltd.
제조 방법: 화합물의 중량을 정확히 측정하여 재증류수에 용해하고, 1.5 mg/㎖으의 용액을 제조하기 위하여 완전히 혼합한 뒤, 각각 0.5, 0.15 및 0.05 mg/㎖의 투명한 용액으로 희석하였다.
용량: 1, 3, 10 mg/kg 경구투여. 부피는 20 ㎖/kg.
방법:
1. 정상 ICR 마우스의 혈당( blood glucose )에 대한 화합물의 효과
정상 ICR 마우스를 체중에 따라 각 그룹당 6 마리로 임의적으로 그룹화하였다. 상기 그룹에는 다음과 같이 여러 용량의 치료 그룹뿐만 아니라 대조군(blank control)그룹도 포함되었다:
실험 1:
대조군(blank control): 재증류수 경구투여
Group 1: SHR1039 (실시예 1) 1mg/kg 경구투여
SHR1039 (실시예 1) 3mg/kg 경구투여.
SHR1039 (실시예 1) 10mg/kg 경구투여.
Group 2: SHR1040 (실시예 2) 1mg/kg 경구투여.
SHR1040 (실시예 2) 3mg/kg 경구투여.
SHR1040 (실시예 2) 10mg/kg 경구투여.
실험 2:
대조군: 재증류수 경구투여.
Group 1: SHR1039 (실시예 1) 1mg/kg 경구투여.
SHR1039 (실시예 1) 3mg/kg 경구투여.
SHR1039 (실시예 1) 10mg/kg 경구투여.
Group 2: SHR1040 (실시예 2) 1mg/kg 경구투여.
SHR1040 (실시예 2) 3mg/kg 경구투여.
SHR1040 (실시예 2) 10mg/kg 경구투여.
각 그룹의 동물들을 6 시간동안 금식시킨 후에, 각각 일 회 투여로 경구 투여를 통해 화합물 또는 재증류수로 전처리하였다. 30 분 후에, 동물들에게 경구투여로 2.5 g/kg의 포도당을 투여하였다. 포도당 투여 전 또는 투여 후 30, 60 및 120 분에, 혈청 포도당 수치를 측정하기 위해 혈액을 채취하였다.
2. 혈청 포도당 (Serum glucose)의 측정:
혈청 포도당은 포도당 키트로 측정하였다. 250 ㎕ 작업 효소 용액을 취한 뒤, 5 ㎕ 혈청을 용액에 첨가하였다. 대조 튜브(blank tube)(5 ㎕의 재증류수가 첨가된다) 및 표준 튜브(standard tube)(5 ㎕의 포도당 표준 용액이 첨가된다)를 각각 37 ℃수조에서 20 분 동안 교반하면서 동시에 제조하였다. 대조 튜브로 조절한 후에, OD505nm 에서 비색 분석(colorimetric assay)으로 측정하였다.
혈청 포도당 농도(BG, mmol/ℓ) = OD 시료 튜브 / OD 표준 튜브×5.55
결과 처리 및 통계적 분석:
1. 평균±SD 및 Student -t test 를 결과의 통계적 분석에 사용하였다.
2. 곡선(AUC) 하부의 면적뿐만 아니라 당 투여후 30 분에 혈당의 감소율을 계산하였다.
결과:
실험 1:
남성 ICR 마우스를 6시간동안 금식시킨 후에, 재증류수, 여러 용량의 실시예 1 및 실시예 2 의 시험 화합물을 경구투여하여 처리하였다. 투여 30분후에, 경구 포도당 부하 시험을 실시하였다. 결과는 2.5 g/kg 포도당을 경구투여로 투여한 후 컨트롤 그룹에서 혈당치(blood glucose level)는 현저히 증가하였으며, 30 분에 최고치에 이름을 나타내었다. 실시예 1 의 화합물의 소, 중 및 고용량에서, 혈당은 30 분에 컨트롤 그룹보다 현저히 낮았으며, 이의 혈당율은 각각 19.16 %, 22.85 및 31.85 %까지 감소하였다. 실시예 2 의 화합물의 각 용량에서, 혈당은 포도당 투여 30분 후에 컨트롤 그룹보다 현저히 낮았다(P<0.01). 컨트롤 그룹과 비교시 이의 혈당율은 25.54%, 25.92 및 26.93%까지 감소하였다.
실험 2:
남성 ICR 마우스를 6 시간 동안 금식시킨 후에, 재증류수, 여러 용량의 SHR1039(실시예 1) 및 SHR1040(실시예 2)의 시험화합물을 경구투여하여 처리하였다. 투여 30 분 후에, 경구 포도당 부하 시험을 행하였다. 결과는 2.5 g/kg 포도당을 경구투여로 투여한 후 컨트롤 그룹에서 혈당치는 현저히 증가하였으며, 30 분에 최고치에 이름을 나타내었다. SHR1039의 각 용량에서, 혈당은 포도당 투여 30 분 후에 대조 그룹보다 현저히 낮았고(P<0.01), 이의 혈당율은 각각 26.10%, 30.24 및 32.05% 까지 감소하였다. 소, 중 및 고용량의 SHR1040에서, 혈당은 30분에 컨트롤 그룹보다 현저히 낮았고(P<0.01), 이의 혈당율은 24.51%, 26.96% 및 27.75%까지 감소하였다.
결론:
이 보고서의 두 개의 실험결과는 시험 화합물 SHR1039(실시예 1), SHR1040(실시예 2)은 정상 ICR 마우스에서 경구 포도당 부하 시험에 대해 현저한 혈당강하 효과가 있음을 보여준다. 또한, 시험 화합물 SHR1039(실시예 1)은 더 큰 용량 영향 관계(dose-effect relationship)를 나타내었고, 시험 화합물 SHR1040(실시예 2) 은 용량 영향 관계가 더 작았다.
KKAy 마우스에서 경구 포도당 부하에 대한 DPP Ⅳ 저해제의 효과
목적:
타입 Ⅱ 당뇨병 KKAy 마우스에서 경구 포도당 부하에 대한 DPPIV 저해제 SHR1039(실시예 1) 및 SHR1040(실시예 2)의 영향을 관찰하기 위해, 생체내에서 이의 혈당강하 효과의 예비적인 평가를 수행하였다.
시험 동물:
종, 세포주: KKAy 마우스
출처: Shanghai Laboratory Animal Center, Chinese Academy of Sciences. Qualified No. : SYXK (Shanghai) 2004-2005
체중: 40~55g
성별: female:52; male: 33
사육 조건: SPF grade animal room raising, 온도: 22-24 ℃; 습도: 45-80%; 조도: 150-300Lx, 12 시간 간격의 밤과 낮의 주기.
약물:
명칭: SHR1039(실시예 1) 및 SHR1040(실시예 2)
제조 방법: 화합물의 질량을 정확히 측정하여 재증류수에 용해하고, 3 mg/㎖의 현탁액을 제조하기 위하여 완전히 혼합한 후에, 각각 1, 0.3, 0.1 mg/㎖ 의 투명 용액으로 희석하였다.
용량: 1, 3, 10, 30 mg/kg 경구투여. 부피 10 ㎖/kg.
방법:
KKAy 마우스에서 혈당에 대한 화합물의 영향
정상 KKAy 마우스를 6 시간 동안 금식시키고, 각 그룹당 5 마리로 체중 및 공복혈당에 따라 임의로 그룹화하였다. 상기 그룹은 하기와 같이 여러 용량의 치료 그룹뿐만 아니라 대조군(blank control) 그룹을 포함한다:
실험 1: 남성 0704
대조군(Blank control): 재증류 경구투여
SHR1039: SHR1039(실시예 1) 10mg/kg 경구투여
SHR1039(실시예 1) 30mg/kg 경구투여
실험 2: 여성 0816
대조군: 재증류수 경구투여
SHR1039: SHR1039(실시예 1) 3mg/kg 경구투여
SHR1039(실시예 1) 10mg/kg 경구투여
실험 3: 남성 0712
대조군: 재증류수 경구투여
SHR1040: SHR1040(실시예 2) 10mg/kg 경구투여
SHR1040(실시예 2) 30mg/kg 경구투여
실험 4: 여성 0907
대조군: 재증류수 경구투여
SHR1040: SHR1040(실시예 2) 3mg/kg 경구투여
SHR1040(실시예 2) 10mg/kg 경구투여
각 그룹의 동물들을 6 시간동안 금식시키고, 일 회의 투여로 경구투여를 통해 각각 화합물 또는 재증류수로 전처리하였다. 30 분후에, 동물에게 2.5g/kg (여성 KKAy 마우스) 또는 1.5g/kg (남성 KKAy 마우스)포도당을 경구투여로 투여하였다. 포도당 투여 30, 60 및 120 분 후에, 혈청 포도당 수치를 글구코미터(Glucometer)로 측정하였다.
결과 처리 및 통계학적 분석:
3. 평균±SD 및 Student -t test 또는 Anova가 결과의 통계분석에 사용하였다.
4. 곡선(AUC)하부의 면적뿐만 아니라 당(sugrar) 투여후 30 분에 혈당 감소율을 계산하였다.
결과:
1. 화합물 SHR1039 ( 실시예 1): 실험 1, 2
남성 KKAy 마우스를 6 시간 동안 금식시키고, 경구투여에 의해 재증류수 및 여러 용량의 시험 화합물 SHR1039(실시예 1)로 처리하였다. 투여 30 분 후에, 경구 포도당 부하 시험을 수행하였다. 결과는 1.5 g/kg의 포도당을 경구투여로 투여한 후에 컨트롤 그룹에서 혈당치는 현저히 증가하였고, 30 분에 최고치에 이름을 나타내었다. 10 mg/kg 및 30 mg/kg 용량의 SHR1039(실시예 1) 그룹에서, 이의 혈당치는 포도당 투여 30 분후에 모두 컨트롤 그룹보다 낮았다. 컨트롤 그룹과 비교시, 이의 혈당율은 각각 16.22 % 및 17.15 % 까지 감소하였다.
여성 KKAy 마우스를 6 시간 동안 금식시킨 후에, 경구투여에 의해 재증류수 및 여러 용량의 시험 화합물 SHR1039(실시예 1)로 처리하였다. 투여 30 분 후에, 경구 포도당 부하 시험을 수행하였다. 결과는 경구투여로 2.5 g/kg의 포도당을 투여한 후에 컨트롤 그룹에서 혈당치는 현저히 증가하였고, 30 분에 최고치에 이름을 보여주었다. 3 mg/kg 및 10 mg/kg 용량의 SHR1039(실시예 1) 그룹에서, 이의 혈당치는 포도당 투여 30 분 후에 모두 대조군보다 현저히 낮았다. 이의 혈당율은 각각 40.63 % 및 24.68 % 까지 감소하였다.
2. 화합물 SHR1040 ( 실시예 2): 실험 3, 4
남성 KKAy 마우스를 6 시간동안 금식시키고, 경구투여에 의해 재증류수 및 다른 용량의 시험 화합물 SHR1040(실시예 2)로 처리하였다. 투여 30 분 후에, 경구 포도당 부하 시험을 수행하였다. 결과는 경구투여로 1.5 g/kg의 포도당을 투여한 후 컨트롤 그룹에서 혈당치는 현저히 증가하였고, 30 분에 최고치에 이름을 보여주었다. 10mg/kg 및 30mg/kg 용량의 SHR1040(실시예 2) 그룹에서, 포도당 투여 30 분 후에 이의 혈당치는 모두 컨트롤 그룹보다 낮았다. 컨트롤 그룹과 비교시, 이의 혈당율은 각각 13.79 % 및 12.23 % 까지 감소하였다.
여성 KKAy 마우스를 6 시간 동안 금식시키고, 경구투여로 재증류수 및 여러 용량의 시험 화합물 SHR1040(실시예 2)로 처리하였다. 투여 30 분 후에, 경구 포도당 부하 시험을 수행하였다. 결과는 2.5 g/kg의 포도당을 경구투여로 투여한 후에 컨트롤 그룹에서 혈당치는 현저히 증가하였고, 30 분에 최고치에 도달함을 나타내었다. 10 mg/kg 용량의 SHR1040(실시예 2) 그룹에서, 포도당 투여 30 분 후에 혈당치는 컨트롤 그룹보다 낮았다(P=0.075, anova). 이의 혈당율은 21.55 %까지 감소하였다. 그러나, 마우스에서 큰 개체의 차가 존재하기 때문에 결과에 유의적인 차이는 없었다.
결론:
시험된 화합물 SHR1039(실시예 1) 및 SHR1040(실시예 2)는 모두 타입 II 당뇨병 KKAy 마우스에서 경구 포도당 부하 시험에 대해 혈당 강하 효과가 있었다.

Claims (14)

  1. 식 (ⅠB)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 712014003218975-pct00034
    여기서 R은 하기 식으로 표현되며:
    Figure 712014003218975-pct00035
    R1은 -C(O)NR3R4, -C(O)R3 및 -C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4 는 수소 및 C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 히드록실 그룹으로 치환되고; 또는
    R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 5 내지 6 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 5 내지 6 원소의 헤테로 고리는 N 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
    R5 는 수소이며;
    R6은 시아노이고;
    R7은 수소이고; 및
    W 는 CH2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염이 염산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 말레인산, 락트산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 형성된 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 산이 p-톨루엔설폰산, 염산 또는 트리플루오로아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014029242828-pct00043
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014029242828-pct00044
  6. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 포함하고, 당뇨병 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 당뇨병은 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항의 화합물의 합성에서 중간체로 하기 식 (Ⅰ-1c)로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712014003218975-pct00039
    여기서:
    R1 은 -C(O)NR3R4이고;
    R3 및 R4는 수소 및 C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬은 비치환 또는 하나의 히드록실 그룹으로 치환되고; 또는
    R3 및 R4 는 N 원자에 함께 결합되어 5 내지 6 원소의 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 상기 5 내지 6 원소의 헤테로 고리는 N 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  9. 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 식 (ⅠB)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112014029242828-pct00040
    헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트(I-1b)를 얻기 위해 냉수조에서 디클로로메탄 용매내에서 출발 물질 5-옥소-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르(I-1a)를 트리플루오로아세트산과 반응시키는 단계;
    Figure 112014029242828-pct00041
    식 (Ⅰ-1c)의 화합물을 얻기 위해 염기의 존재하에 헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-5-온 트리플루테이트(I-1b)를 아실 클로라이드 또는 에스테르와 반응시키는 단계;
    Figure 112014029242828-pct00042
    식 (ⅠB)의 화합물을 얻기 위해 상온에서 메탄올 용매내에서 상기 식 (Ⅰ-1c)의 화합물을 동량의 여러 아민, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 및 트리에틸아민과 반응시키는 단계;
    여기서:
    R 및 R1은 제1항에 정의된 것과 같다.
  10. 제1항에 있어서,
    당뇨병 치료로 사용되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 당뇨병은 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 삭제
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