CN102827063B - 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法 - Google Patents
一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，以1，2，3，6四氢邻苯二甲酰亚胺(IX)为起始原料，依次经过N原子上保护基、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，合成路线简单，产率较高，产物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物作为一类重要的医药中间体，广泛适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的两条合成方法。
背景技术
氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]derivatives)是一类非常重要的化工中间体，具有非常高的医药应用价值。在最近几年的报道的一些新药物中，如治疗糖尿病用丝氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制剂(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2010，20,3565-3568)，是具有氮杂双环[3.3.0]辛烷结构。现有技术中氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法的主要包括：方法之一如方程式(a)所示，是将(7S,8R)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-7,8-dicarboxylic acid dimethyl ester与二级胺于190℃下封管反应16小时得到(J.Org.Chem.1989，54,5115-5122和WO2004／087142)。该方法条件苛刻，在工业放大规模化生产中难以实现。另一种方法是以dimethyl2-allyl-2-(prop-2-ynyl)malonate在金属催化下通过Pauson-Khand反应成环，然后还原烯键得到，如方程式(b)所示(OrganicLetters，2002，4,3983-3988，J.Org.Chem.2002，67,1233-246和US2004／44029)，该方法是以剧毒的金属试剂Co2(CO)8为原料。
发明内容
本发明克服现有技术上述缺陷，提出一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]的合成方法，该方法产率高、操作简单、适于工业化规模生产。
本发明提出的式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，是以式(IX)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，依次经过N原子上保护基反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；
其反应路线示为：
其中，PG是
其中，R1是H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH3CH2、OCH3、或OCH3CH2在苯环上的一取代，二取代或三取代。
R2是CH3、CH3CH2、(CH2)2、(CH2CH2CH2)、(CH2C(CH2)2CH2)。
其中，所述N原子上保护基反应是以式(IX)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，在碱性条件下的卤代保护基反应，生成式(VIII)化合物。其中，所述上保护基反应中所用的碱是K2CO3，KHCO3，KOH，KOMe，KOEt，KOtBu，KOPr，KOipr，Na2CO3，NaHCO3，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOipr，NaH，KH，CaH2，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺。
其中，所述氧化反应是将式(VIII)化合物经氧化剂氧化成式(VII)的二羧酸结构。优选地，所述氧化剂是强氧化剂。优选地，所述氧化剂是H2O2，O3，KMnO4或K2Cr2O7。
其中，所述环化脱羧反应是在所述氧化反应之后进行，是在酸性溶剂中环化脱羧生成式(VI)化合物；其中，所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸。
其中，所述羰基缩酮保护反应是在溶剂中在酸的催化下，式(VI)化合物与对应的醇反应生成缩酮形式的式(V)化合物；其中，所述溶剂为苯或甲苯。所述的酸为HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，AcOH，CF3COOH，TsOH或草酸。所述醇为甲醇，乙醇，丙醇，乙二醇，丙二醇或2,2-二甲基丙二醇。
其中，所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式(V)化合物的羰基还原为亚甲基，生成式(IV)化合物。所述非质子溶剂是四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯。所述还原剂为LiAlH4。
其中，所述脱去取代苄基反应的一种方法是：在极性溶剂中，在金属催化下，通过H2将式(IV)化合物还原脱去，得到式(III)化合物；其中，所述极性溶剂为甲醇或乙醇。所述金属为Pd／C，Pd(OH)2／C。
其中，所述脱去取代苄基反应的另一方法是：在乙腈／水的混合溶剂中，在氧化剂的作用下将R1为甲氧基的保护基氧化脱去，得到式(III)化合物；其中，所述氧化剂为CAN(硝酸铈铵)或DDQ(二氯二氰基苯醌)。
其中，所述N原子上PG反应是在THF溶剂中，碱性条件下，式(III)化合物与PG的卤代物反应得到式(II)化合物。其中，所述碱为K2CO3，KHCO3，KOH，KOMe，KOEt，KOtBu，KOPr，KOipr，Na2CO3，NaHCO3，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOipr，NaH，KH，CaH2，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺。
其中，所述脱缩酮保护基反应是在乙酸乙酯的混合溶剂中，以酸为催化剂加热回流的条件下进行的，得到式(I)化合物。其中，所述的酸为为HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，AcOH，CH3COOH，CF3COOH，TsOH或草酸。
本发明合成方法的条件温和，原料易得价廉，合成路线简单，产率较高，产物式(I)化合物作为重要的一类医药中间体，广泛适用于工业化规模生产。本发明合成路线将整个路线关键反应(还原反应，成本最高)设置在反应路线的较靠后的位置，大大地节省成本，在工业生产上具有重大的意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
称取1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺IX(4540.0mg，30.0mmol)，K2CO3(12440.0mg，90.0mmol)，TBAB(970.0mg，3.0mmol)于250mL圆底烧瓶内，加入50.0mL DMF溶解。称取氯化苄(4940.0mg，39.0mmol)，搅拌下缓慢的滴加到反应瓶内。5h后反应完毕，加入50.0mL水淬灭反应。然后加入100.0mL乙酸乙酯萃取，分液后有机相用饱和食盐水洗涤(40.0mL×5)，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去硫酸钠，旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到白色固体粗产品。用乙酸乙酯／正己烷重结晶得到5740.0mg目标化合物，收率79.3％。质谱分析MS(ESI，m／s)：241。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.30～7.27(m，5H)，5.88～5.87(t，2H)，4.62(s，2H)，3.10～3.08(t，2H)，2.63～2.58(m，2H)，2.25～2.19(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.8，135.8，128.5，128.3，127.8，127.7，42.5，39.1，23.5。
实施例2
操作同实施例1。产率85.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：272(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.27～7.25(d，2H)，6.83～6.81(d，2H)，5.87～5.86(t，2H)，4.56(s，2H)，3.78(s，3H)，3.07～3.06(t，2H)，2.62～2.58(t，2H)，2.25～2.19(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.8，159.0，129.7，128.0，127.7，113.8，55.1，41.8，39.0，23.4。
实施例3
将120.0mL化合物VIII(a)(8542.7mg，35.4mmol)的丙酮溶液缓慢滴加到200.0mL的KMnO4(16780.0mg，106.2mmol)水溶液中，于室温下搅拌反应3小时，TLC监测原料消失。加入亚硫酸钠和浓盐酸，将反应液中得二氯甲烷旋转蒸发后，用乙酸乙酯萃取4次。合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，得到9393.0mg白色泡沫状固体粗产品。直接投入下步反应。
称取醋酸钠(3.788.0mg)于上述的粗产品内，加入50.0mL醋酸酐，然后再加热到120℃反应3小时反应结束。抽干醋酸酐，冷却到室温，加入50.0mL水，分多次加入固体碳酸钠使pH值为9左右。用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，柱层析得到4453.0mg目标化合物。产率：51.7％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：243(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.37～7.31(m，5H)，4.66(s，2H)，3.56～3.52(m，2H)，2.82～2.74(m，2H)，2.59～2.53(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)212.7，177.7，135.3，128.8，128.7，128.2，42.8，40.7，39.1。
实施例4
操作同实施例3。产率85.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：273。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.33～7.29(m，2H)，6.85～6.81(m，2H)，4.60(s，2H)，3.78(s，3H)，3.53～3.49(m，2H)，2.80～2.72(m，2H)，2.57～2.51(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)212.7，177.8，159.5，130.3，127.6，114.1，55.3，42.3，40.7，39.1。
实施例5
称取化合物VI(a)(973.2mg)，乙二醇(744.0mg)和对甲基苯磺酸(76.1mg)于50.0mL带分水器的单口反应瓶内，加入30.0mL苯。加热到60℃分水，大约6小时反应基本结束。抽干剩余的溶剂，加入30.0mL乙酸乙酯稀释，用10.0mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后用10.0mL饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥，柱层析得到1103.2mg目标化合物。产率：96.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：287。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.33～7.31(d，2H)，7.24～7.18(m，3H)，4.58(s，2H)，3.78～3.75(t，2H)，3.61～3.58(t，2H)，3.14～3.12(m，2H)，2.10～2.03(m，4H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.5，135.6，128.8，128.2，127.6，65.4，64.1，42.7，41.6，37.5。
实施例6
操作同实施例5。产率95.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：288(M-H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.37～7.35(d，2H)，7.28～7.17(m，3H)，4.54(s，2H)，3.11(s，3H)，3.09～3.06(q，2H)，2.54(s，3H)，2.36～2.33(m，2H)，1.89～1.83(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.5，135.7，129.2，128.4，127.7，108.5，50.8，48.1，42.6，41.7,35.8。
实施例7
操作同实施例5。产率95.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m/s)：317(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.42～7.40(d，2H)，7.32～7.27(m，3H)，4.60(s，2H)，3.51～3.45(q，2H)，3.22～3.12(m，4H)，2.49～2.42(m，2H)，2.03～1.93(m，2H)，1.17～1.14(t，2H)，0.85～0.81(t，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.7，135.8，129.0，128.6，127.8，106.1，58.7，56.6，42.5，41.9，36.7，15.3，14.9。
实施例8
操作同实施例5。产率94.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m/s)：301。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.43～7.41(d，2H)，7.33～7.24(m，3H)，4.61(s，2H)，3.82～3.79(t，2H)，3.30～3.27(t，2H)，3.21～3.15(m，2H)，2.67～2.64(d，2H)，1.99～1.93(m，2H)，1.60～1.55(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.6，135.7，129.1，128.4，127.6，106.0，62.8，60.0，42.6，41.5,36.3,24.9。
实施例9
操作同实施例5。产率96.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：329。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.41～7.39(d，2H)，7.32～7.24(m，3H)，4.60(s，2H)，3.40(s，2H)，3.20～3.15(m，2H)，2.90(s，2H)，2.66～2.62(d，2H)，0.84(s，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.7，135.7，129.0，128.3，127.6，105.7，73.2，70.5，42.6，41.5，35.9，29.8，22.3。
实施例10
操作同实施例5。产率96.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：317。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.35～7.33(d，2H)，6.84～6.82(d，2H)，4.59(s，2H)，3.86～3.83(t，2H)，3.79(s，3H)，3.69～3.18(t，2H)，3.22～3.17(m，2H)，2.17～2.13(m，4H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)179.6，159.1，130.4，128.0，114.6，113.6，65.4，64.2，55.3，42.2,41.7,37.9。
实施例11
称取LiAlH4(304.0mg)于100mL带回流冷凝管的双口瓶内，抽空换氮气，加入20.0mLTHF。称取化合物V(aa)(1149.2mg)用20.0mL THF溶解，缓慢滴加到双口瓶内。滴加完毕后，加热回流，TLC检测原料基本消失。冷却到室温，用20％NaOH水溶液淬灭反应，然后再加入THF稀释，用无水硫酸钠干燥。得到无色油状粗产品。产率99.0％，产物足够纯，无需纯化直接投入下步反应。质谱分析MS(ESI，m／s)：260(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.34～7.29(m，4H)，7.24～7.21(q，lH)，3.91(s，4H)，3.58(s，2H)，2.67～2.58(m，2H)，2.49～2.42(m，4H)，1.98～1.93(m，2H)，1.74～1.69(q，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)139.5，128.6，128.1，126.7，118.8，64.7，63.9，60.6，59.6，40.7,39.1。
实施例12
操作同实施例11。产率99.0％，无色油状。质谱分析MS(ESI，m／s)：262(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.27～7.22(m，4H)，7.18～7.13(m，1H)，3.51(s，2H)，3.15(s，3H)，3.10(s，3H)，2.53～2.43(m，2H)，2.41～2.38(m，2H)，2.32～2.28(m，2H)，2.07～2.02(m，2H)，1.54～1.49(q，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)139.3，128.6，128.1，126.7，111.9，60.2，59.5，50.2，48.6，39.2,39.0。
实施例13
操作同实施例11。产率99.0％，无色油状。质谱分析MS(ESI，m／s)：290(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.34～7.28(m，4H)，7.25～7.21(m，1H)，3.58(s，2H)，3.54～3.42(m，4H)，2.62～2.54(m，2H)，2.47～2.45(q，2H)，2.39～2.35(m，2H)，2.16～2.11(t，2H)，1.63～1.58(m，2H)，1.21～1.15(q，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)139.4，128.6，128.1，126.7，111.4，60.2，59.7，57.9，56.3，40.0,39.3,15.6,15.5。
实施例14
操作同实施例11。产率99.0％，无色油状。质谱分析MS(ESI，m／s)：273。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.35～7.30(m，4H)，7.25～7.21(m，1H)，3.90～3.86(q，4H)，3.59(s，2H)，2.63～2.54(m，2H)，2.48～2.39(m，4H)，2.33～2.27(m，2H)，1.74～1.63(m，4H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)139.3，128.6，128.1，126.8，109.9，62.2，60.8，60.3，59.5，39.7,39.0,25.7。
实施例15
操作同实施例11。产率99.0％，白色固体。质谱分析MS(ESI，m／s)：301。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.31～7.21(m，4H)，7.19～7.15(m，1H)，3.53(s，2H)，3.42～3.40(d，4H)，2.58～2.48(m，2H)，2.45～2.36(m，4H)，2.24～2.19(m，2H)，1.61～1.57(m，2H)，0.89(s，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)128.7，128.2，126.9，109.7，72.7，71.5，60.3，59.5，39.2，39.0，30.3，30.1，22.5。
实施例16
操作同实施例11。产率99.0％，无色油状。质谱分析MS(ESI，m／s)：289。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.25～7.23(d，4H)，6.84～6.82(d，2H)，3.90(s，4H)，3.79(s，3H)，3.52(s，2H)，2.62～2.59(m，2H)，2.47～2.39(m，4H)，1.97～1.92(m，2H)，1.72～1.67(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)158.4，131.6，129.7，118.8，113.4，64.7，63.9，60.5，58.9，55.2,40.7,39.1。
实施例17
将Pd／C(21.0mg)加入到5.0mL含化合物IV(aa)(107.7mg)的甲醇溶液中，置于氢气球下于45℃下反应24小时后，GC监测原料消失。过滤除去Pd／C，旋转蒸发除去甲醇溶剂，即得到目标化合物。产率：97％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：168(M-H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)3.88(s，4H)，2.91～2.86(m，2H)，2.74～2.68(m，2H)，2.66～2.58(m，2H)，2.04～1.99(m，2H)，1.57～1.53(q，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)118.6，64.6，64.2，54.6，41.3，41.0。
实施例18
将Pd／C(21.0mg)加入到5.0mL含化合物IV(aa)(107.7mg)的甲醇溶液中，置于氢气球下于45℃下反应24小时后，GC监测原料消失。过滤除去Pd／C，旋转蒸发除去甲醇溶剂，于氮气下加入氯甲酸苄酯(76.3mg)，K2CO3(62.0mg)和10.0mL THF。搅拌反应2小时，旋转蒸发除去THF，加入10.0mL水，用30.0mL乙酸乙酯萃取。然后用无水硫酸钠干燥，柱层析得到105.8mg目标化合物。产率：84.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：303。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，5.12(s，2H)，3.88(s，4H)，3.65～3.57(m，2H)，3.37～3.30(m，2H)，2.78～2.68(m，2H)，2.09～2.04(q，2H)，1.77～1.72(q，4H)。
实施例19
同实施例18。产率81.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：305。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.37～7.28(m，5H)，5.11(s，2H)，3.59～3.54(m，2H)，3.34～3.31(m，2H)，3.18～3.16(d，6H)，2.71～2.68(m，2H)，2.16～2.11(q，2H)，1.66～1.61(q，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)154.8，137.0，128.4，127.9，127.8，112.3，67.0，66.7，50.0，48.8,39.1。
实施例20
操作同实施例18。产率79.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：333。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.37～7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，3.75～3.69(q，4H)，3.40～3.35(m，2H)，3.34～3.31(m，2H)，2.77～2.69(m，2H)，2.20～2.14(q，2H)，1.69～1.64(q，2H)，1.27～1.23(d，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)154.9，137.0，128.4，127.8，127.0，111.7，66.7，58.4，40.1，18.4,15.4。
实施例21
操作同实施例18。产率83.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：317。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.37～7.27(m，5H)，5.11(s，2H)，3.88～3.81(m，4H)，3.61～3.56(q，2H)，3.34～3.31(m，2H)，2.72～2.67(m，2H)，2.30～2.26(m，2H)，1.79～1.68(q，4H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)154.7，136.9，128.3，127.8，127.7，110.1，66.6，62.0，61.0，51.4,40.3,25.4。
实施例22
操作同实施例18。产率82.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：346(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.35～7.27(m，5H)，5.10(s，2H)，3.59～3.55(q，2H)，3.46～3.42(d，4H)，3.32～3.30(m，2H)，2.73～2.66(m，2H)，2.29～2.24(q，2H)，1.76～1.71(q，2H)，0.59(s，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)154.9，136.9，128.5，127.8，127.0，110.0，72.5，71.7，66.7，65.2，51.5，30.0，22.4。
实施例23
操作同实施例18。产率81.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：269。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)3.78(s，4H)，3.53～3.49(q，2H)，3.26～3.19(m，4H)，2.71～2.65(m，2H)，2.07～2.01(q，2H)，1.75～1.70(q，2H)，1.43(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)154.6，118.6，79.1，64.6，64.0，51.3，40.9，28.5。
实施例24
操作同实施例18。产率83.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：303。
实施例25
将CAN(1096.6mg)加入到5.0mL含化合物IV(b)(144.7mg)的乙腈／水(1：1)溶液中，反应8小时后，GC监测原料消失。加入20.0mL水稀释，然后用EA萃取，干燥，旋转蒸发除去溶剂，于氮气下加入CbzCl(93.5mg)，K2CO3(76.0mg)和10.0mL THF。搅拌反应2小时，旋转蒸发除去THF，加入10.0mL水，用30.0mL乙酸乙酯萃取。然后用无水硫酸钠干燥，柱层析得到73.8mg目标化合物。产率：62.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：303。
实施例26
称取化合物II(aa)(910.2mg)和一水对甲基苯磺酸(570.6mg)于50.0mL带分水器的单口反应瓶内，加入20.0mL乙酸乙酯和蒸馏水。加热到60℃，4小时后反应基本结束。分液，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，柱层析得到746.8mg目标化合物。产率：96.0％，浅黄色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：259。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)7.37～7.30(m，5H)，5.13(s，2H)，3.77～3.71(m，2H)，3.35～3.25(m，2H)，2.96.～2.94(m，2H)，2.53～2.47(m，2H)，2.19～2.13(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)217.5，154.8，136.7，128.5，128.1，128.0，67.0，50.7，42.2，39.5,38.6。
实施例27
操作同实施例26。产率99.0％。
实施例28
操作同实施例26。产率99.0％。
实施例29
操作同实施例26。产率99.0％。
实施例30
操作同实施例26。产率99.0％。
实施例31
操作同实施例26。产率99.0％。质谱分析MS(ESI，m／s)：225。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)3.68～3.60(m，2H)，3.24～3.17(m，2H)，2.95～2.88(m，2H)，2.51.～2.44(q，2H)，2.18～2.12(q，2H)，1.45(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)217.8，154.5，79.7，50.7，42.3，38.7，28.5。
实施例32
将Pd／C(21.0mg)加入到5.0mL含化合物IV(aa)(107.7mg)的甲醇溶液中，置于氢气球下于45℃下反应24小时后，GC监测原料消失。过滤除去Pd／C，旋转蒸发除去甲醇溶剂，于氮气下加入dimethylcarbamic chloride(49.0mg)，K2CO3(62.0mg)和10.0mL THF。搅拌反应2小时，旋转蒸发除去THF，加入10.0mL水，用30.0mL乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯浓缩至10.0mL，然后加入5.0mL水和一水对甲基苯磺酸(8.0mg)。加热回流4小时，分液，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，柱层析得到67.6mg目标化合物。产率：83.0％，无色液体。质谱分析MS(ESI，m／s)：196。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)3.71～3.66(m，2H)，3.28～3.23(m，2H)，3.06～2.88(m，4H)，2.83(s，6H)，2.51～2.44(m，2H)，2.19～2.13(m，2H)。
实施例33
操作同实施例32。产率81.0％。质谱分析MS(ESI，m／s)：225(M+H)。
1H-NMR(CDCl3／TMS，400MHz)：δ(ppm)3.68～3.64(d，2H)，3.23～3.15(m，6H)，2.94～2.85(m，2H)，2.50～2.44(m，2H)，2.17～2.11(m，2H)，1.12～1.09(t，6H)。
Claims (1)
1.一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，以式（IX）化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，依次经过N原子上保护基、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式（I）所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；
其反应路线图示为：
其中，PG是
其中，R1是H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH3CH2、或OCH3在苯环上的一取代，二取代或三取代；R2是CH3、CH3CH2；或两个R2共同构成(CH2)2、两个R2共同构成(CH2CH2CH2)；
其中，所述N原子上保护基反应是所述式（IX）化合物在碱性条件下与卤代保护基反应，生成式（VIII）化合物；其中，所述碱是K2CO3，KHCO3，KOH，KOMe，KOEt，KOtBu，KOPr，KOiPr，Na2CO3，NaHCO3，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOiPr，NaH，KH，CaH2，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺；
其中，所述氧化反应是将式（VIII）化合物经过氧化剂氧化成式（VII）的二羧酸；其中，所述氧化剂是H2O2，O3，KMnO4或K2Cr2O7；
其中，所述环化脱羧反应是在酸性溶剂中（VII）的二羧酸环化脱羧生成式（VI）化合物；其中，所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸；
其中，所述羰基缩酮保护反应是在溶剂中在酸的催化下，式（VI）化合物与对应的醇反应生成缩酮形式的式（V）化合物；其中，所述溶剂为苯或甲苯；所述酸为HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，AcOH，CF3COOH，TsOH或草酸；所述醇为甲醇，乙醇，丙醇，乙二醇，丙二醇或2,2-二甲基丙二醇；
其中，所述的还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式（V）化合物的酰亚胺上的羰基还原为亚甲基，生成式（IV）化合物；其中，所述非质子溶剂是四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯；所述还原剂为LiAlH4；
其中，所述脱去取代苄基反应是在极性溶剂中，在金属催化下，通过H2将式（IV）化合物还原脱去，得到式（III）化合物；其中，所述极性溶液为甲醇，乙醇；所述金属为Pd/C，Pd(OH)2/C；或，所述脱去取代苄基反应是在乙腈/水混合溶剂中，在氧化剂的作用下将R2为甲氧基的保护基氧化脱去，得到式（III）化合物；所述氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌；
其中，所述N原子上PG反应是在THF溶剂中碱性条件下，式（III）化合物与PG卤代物反应得到式（II）化合物；其中，所述碱为K2CO3，KHCO3，KOH，KOMe，KOEt，KOtBu，KOPr，KOiPr，Na2CO3，NaHCO3，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOiPr，NaH，KH，CaH2，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺；
其中，所述的脱缩酮保护反应是式（II）化合物在乙酸乙酯和水的混合溶剂中，在酸的催化下脱去保护醇得到式（I）化合物；其中，所述酸为HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，AcOH，CH3COOH，CF3COOH，TsOH或草酸。
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