CN103787969A - 一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2（1h）-异喹啉甲酸酯的制备方法 - Google Patents

一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2（1h）-异喹啉甲酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丙酯（式I化合物）的制备方法，将（(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉（式II化合物），在有机溶剂中，与二氧化碳、烷基化试剂R-LG反应，制备得到，其反应式如下：

Description

一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及药物中间体制备，尤其涉及一种治疗膀胱过度活动症的M3受体拮抗剂索非那新关键中间体(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸酯的制备方法。 
背景技术
索非那新，（3R）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸酯，Solifenacin）及其盐对于毒蕈碱M3受体具有极佳的选择性拮抗作用，可用作泌尿疾病（例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎）以及呼吸疾病（例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎）的预防或治疗剂，其CAS号为242478-37-1，具有以下结构： 
Figure BDA00002330063900011
有关索非那新的合成，已有报道，涉及其制备的关键步骤在于通过 
Figure BDA00002330063900012
将异喹啉片段和奎宁醇片的链接。实现此一步的方法主要有： 
1）三光气（包括光气）法： 
Figure BDA00002330063900013
式II 
Figure BDA00002330063900021
式III 
专利文献，如EP0801067；US6017927；WO2005105795公开了利用三光气引入羰基的链接部分，在强碱的存在下，合成索非那新的方法。而此方法在制备过程中，无可避免地要产生部分剧毒的光气，对安全的工作环境提出了较高的要求，并且，杂质控制较困难，尤其是难以避免双异喹啉羰基化杂质的产生。 
2）氯甲酸酯工艺 
式II                    式I 
Figure BDA00002330063900023
式III 
其中，R为脂肪烷基或者取代的脂肪烷基； 
文献Drugs of the future 24,(8),871-874,1999，专利WO2005075474，WO2007076116、WO2008011462，WO2008019055等公开了此方法，此方法较好的避免了双异喹啉杂质的产生，但是由于在制备中间体（式I化合物）中需要用到氯甲酸酯这一系列剧毒化合物，因此方法对操作安全和环境保护有影响。 
3）其他 
专利US2010029944公开了通过羰基二咪唑（CDI）、CN101711248公开了通过羰基三唑（CDT），引入索非那新的羰基链接部分，由于CDI和CDT成本的相对昂贵，其较大的分子量，无论从化学经济性还是成本考虑，此方法难以实现大规模工业化生产。 
文献Monatsh Chem(2011)142:1181-1186以及专利WO2010103529公开了 二（4-硝基苯基）碳酸酯（NPC）作为羰基引入试剂的工艺，但是，该试剂刺激性、危害性大，因此，不利于工业化应用。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计利于环保，成本低，操作简便，收率较高的索非那新中间体的制备方法。 
本发明提供了一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸酯化合物（式I化合物）的制备方法，将（(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉（式II化合物），在有机溶剂中，与二氧化碳、烷基化试剂R-LG反应，制备式I化合物，其反应式如下： 
Figure BDA00002330063900031
式II                    式I 
其中，R为脂肪烷基或者取代的脂肪烷基； 
LG为离去基团； 
R优选为C1-C4的脂肪烷基基团；优选为甲基、乙基或丙基； 
LG为离去基团；LG基团优选为Cl、Br或I； 
烷基化试剂R-LG与式II化合物的摩尔比为1.0-5.0:1； 
本发明反应中二氧化碳的压力为小于等于1.0MPa； 
所述碱为无机碳酸盐或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的一种或几种；无机碳酸盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的一种或几种； 
所述碱和式II化合物的摩尔比为1.0-10.0:1；优选为2.0-7.0:1； 
有机溶剂选自非质子极性溶剂；优选为N,N-甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种； 
反应温度为0-50℃；优选为15-30℃。 
反应时间1-10小时；优选1-5小时。 
在反应过程中，在相应的反应温度下，通过加入二氧化碳气体至所需反应压强；另一个可选的二氧化碳加入方式为加入固态二氧化碳（干冰）。 
本发明人对于上述方法进行了创造性的设计，获得了成功。 
本发明人在研究索非那新的制备中，被其中难以在生产中规避的有毒有害试剂比如三光气、氯甲酸酯所困扰。因而，本发明人曾经试图通过碳酸二甲酯（DMC），来实现中间体（式I化合物）的合成，尽管可以实现，但是，由于其相对较高的成本，以及碳酸二甲酯较弱的反应活性，较长的反应时间，较高的反应温度，促使本发明人试图尝试使用比碳酸二甲酯更有利于环境保护，价格更便宜的二氧化碳。本发明人惊奇地发现，在碱的存在下，有机溶剂中，通入二氧化碳气体或者直接加入干冰，就能很容易地使式II化合物转化形成氨基甲酸盐（RR’NHCO2 -+NH2 RR’，文献J.Org.Chem.,1995,60,2820-2830;J.Org.Chem.,1998,67,1337-1338；也有专利认为形成的中间态可能也有碳酸盐，US4542214）反应迅速并完全，而且反应条件温和，转化率几乎达到100%。 
尤其，令人惊奇的是，本发明人发现，式II化合物与二氧化碳形成的氨基甲酸盐在极性有机溶剂中溶解度良好，后续烷基化反应活性好，较低的反应温度即能以高的转化率和高的纯度得到式I化合物，此式I化合物中间体无需进一步纯化，即可用于通过酯交换制备索非那新。 
本发明方法利于环保，成本低，操作简便，收率较高，杂质控制容易，无需使用催化剂、能够很容易地实现工业化生产，有较大的应用价值。 
具体实施方式
本发明所公开的具体实施例和方法均是示例性而非限制性的。 
本发明所示实施例的高压反应，均可以在容积为500毫升的不锈钢反应釜中进行。 
在反应过程中，在相应的反应温度下，通过加入二氧化碳至所需反应压强；另一个可选的二氧化碳加入方式为加入固态二氧化碳（干冰） 
实施例所涉及的二氧化碳气体（钢瓶）和干冰（固体二氧化碳）均购自上海毅智工业气体有限公司 
实施例1 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(10克,30mmol)，室温（25℃）下通入二氧化碳气 体1小时，滴加正丙基溴（2克,16.3mmol）,继续通入二氧化碳气体至反应压强为0.1M Pa，反应4.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，用水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丙酯粗品1.4g，收率93.4%。 
产品经检测确证。 
HPLC纯度:98.4% 
手性纯度:99% 
MS(ESI):m/z;（M+H+）296.2；（M+Na+）318.2； 
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.08（m,9H）,6.47(brs,1H)，4.16-4.07(m,3H,),3.32-3.27(m,1H),3.03(m,1H),2.82-2.77(m,1H),1.72-1.71(m,2H)，0.99(t,3H) 
实施例2 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05g,5mmol)溶于10ml乙腈中，加入碳酸钾(5.5g,40mmol)，加热并保持反应温度为40°C，通入二氧化碳气体1小时，滴加正丙基溴（2g,16.3mmol）,继续通入二氧化碳至反应压强为1.0MPa，反应5.0小时，过滤，减压除去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丙酯粗品1.28g,收率76.9%; 
产品经检测确证。 
HPLC纯度:88.7%。 
实施例3 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05g,5mmol)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钠(3.2g,30mmol)，通入二氧化碳气体1小时，滴加溴乙烷（2.7g,25mmol）,加热并保持反应温度为50℃，继续通入二氧化碳气体至反应压强为0.5MPa，反应9.0小时。过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸乙酯粗品1.0克，收率：70.0%。 
产品经检测确证。 
HPLC纯度:97.2% 
手性纯度:99% 
MS(ESI):m/z;（M+H+）282.2；（M+Na+）304.1； 
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.07（m,9H）,6.47(br,1H),4.25-4.14(m,2H,)，4.14-4.06(br,1H)，3.31-3.24（m,1H），3.02(m,1H)，1.33-1.29(t,3H) 
实施例4 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(16.3克,50mmol)，室温（30℃）下通入二氧化碳气体1小时，滴加碘甲烷（2.8克,20mmol）,继续通入二氧化碳至反应压强为0.2MPa，反应2.0小时。过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸甲酯粗品1.12克，收率82.2%。 
产品经检测确证。 
HPLC纯度:98.0% 
手性纯度:99% 
MS(ESI):m/z;（M+H+）268.2；（M+Na+）291.2； 
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.07（m,9H）,6.47(br,1H),4.14-4.06(br,1H)，3.794（s，1H），3.32-3.25（m，1H），3.01(m,1H)，2.82-2.76(m,1H) 
实施例5 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10毫升乙腈中，加入碳酸锂(1.48克,20mmol)，室温（20℃）下通入二氧化碳气体1小时，滴加碘甲烷（1.4克,10mmol）,加热并保持反应温度为50℃，继续通入二氧化碳气体至反应压强为0.2MPa，反应7.0小时。过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸甲酯粗品1.09克，收率81.6%。 
产品经检测确证。 
实施例6 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(1.38克,10mmol)，室温（25℃）下通入二氧化碳气体1小时，滴加正丙基溴（0.6克,5mmol）,继续通入二氧化碳至反应压强为0.1M Pa，反应4.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丙酯粗品1.18克，收率80.2%。 
产品经检测确证。 
实施例7 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10毫升四氢呋喃中，加入碳酸钠(2.65克,25mmol)，冰水浴保温15℃温度下，通入二氧化碳气体1小时，滴加1-溴代丁烷（2.01克,15mmol）,继续通入二氧化碳至反应压强为0.1M Pa，反应5.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丁酯粗品1.30克，收率82.6%。 
产品经检测确证。 
HPLC纯度:98.0% 
手性纯度:99% 
MS(ESI):m/z;（M+H+）310.1；（M+Na+）332.2； 
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.07（m,9H）,6.47(brs,1H)，4.15-4.07（m，3H），3.32-3.26（m，1H），3.01（m，1H），2.81-2.78(m,1H,)，1.73-1.63(m,4H)，0.96(t,3H) 
实施例8 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10毫升二氧六环中，加入碳酸钠(2.65克,25mmol)，室温（25℃）下通入二氧化碳气体1小时，滴加溴乙烷（1.1克,10mmol）,继续通入二氧化碳至反应压强为0.1M Pa，反应4.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，水15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸乙酯粗品1.17克，收率84.0%。 
产品经检测确证。 
实施例9 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU4.56克,30mmol)，室温（25℃）下通入二氧化碳气体1小时，滴加正丙基溴（2克,16.3mmol）,继续通入二氧化碳气体至反应压强为0.15M Pa，反应7.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，每次15毫升的1N的稀盐酸洗三次，每次15毫升的1水洗三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丙酯粗品0.7g，收率46.7%。 
产品经检测确证。 
实施例10 
将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉(1.05克,5mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(10克,30mmol)，室温（20℃）下加入干冰（固体二氧化碳）至反应压强为0.1M Pa，搅拌1小时，滴加正丙基溴（2克,16.3mmol）,反应1.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯，每次15毫升的1N的稀盐酸洗三次，每次15毫升的水洗三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丙酯粗品1.38克,收率93.1%。 
产品经检测确证。 
实施例11 
索利那新的制备 
将R-奎宁醇(0.66克,5.2mmol)和钠氢（0.21克,5.2mmol,60%)溶于无水甲苯置于在反应瓶内，加热到80℃下搅拌反应1小时，滴加将上述(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸丙酯(1.4克,4.75mmol)的10毫升甲苯溶液中，加热至回流反应18小时，不断用甲苯分出生成的丙醇（甲苯可适当补加），TLC监控原料丙酯消失。冷至室温，水洗，分去水层，有机层用1摩尔/升盐酸10毫升， 分去有机层，水层加入饱和碳酸氢钠水溶液20毫升，加入20毫升乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到黄色油状索非那新游离碱粗品1.1g，收率63.9%，经检测确证。 
HPLC纯度:95.8%。 
手性纯度:99% 
MS(ESI):m/z;（M+H+）:363.2 
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.07（m,9H）,6.55-6.17(m,1H),4.20--2.90(m,1H),3.36-2.86(m,10H),2.18-147（m,5H)。 

Claims (10)

1.一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸酯的制备方法，其特征在于，该方法将（(1S)-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉式II化合物，在有机溶剂中，与二氧化碳、烷基化试剂反应制备得到，其反应式如下：
Figure FDA00002330063800011
式II            式I
其中，R-LG为烷基化试剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R为脂肪烷基或取代的脂肪烷基；LG为离去基团。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R为C1-C4的脂肪烷基基团；优选为甲基、乙基或丙基；LG基团为Cl、Br或I。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，烷基化试剂R-LG与式II化合物的摩尔比为1.0-5.0:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二氧化碳为气体或固态二氧化碳；反应中二氧化碳的压力为小于或等于1.0Mpa。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱选自无机碳酸盐或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的一种或几种。
7.根据权利要求1或6任一项所述的方法，其特征在于，碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的一种或者几种。
8.根据权利要求1或6任一项所述的方法，其特征在于，所述碱和式II化合物的摩尔比为1.0-10.0:1；优选为2.0-7.0:1；有机溶剂为非质子极性溶剂。
9.根据根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为0-50℃；优选为15-30℃；反应时间1-10小时；优选1-5小时。
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